CN108938628A - 一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用，其有效药物成分为一种噻唑衍生物，可加入多种药物载体制备成多种剂型的药物，在不同给药途经下均能够有效清除和抑制疟原虫感染，有效治疗疟疾，与已知的抗疟药物无交叉耐药性并且可用于疟疾流行且治疗无效地区的疟疾治疗。

Description

一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物制备领域，特别涉及一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用。
背景技术
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。
疟疾病原的治疗目的是既要杀灭红内期的疟原虫以控制发作，又要杀灭红外期的疟原虫以防止复发，并要杀灭配子体以防止传播。间日疟、三日疟和卵形疟治疗：包括现症病例和间日疟复发病例，须用血内裂殖体杀灭药如氯喹，杀灭红内期的原虫，迅速退热，并用组织期裂殖体杀灭药亦称根治药或抗复发药进行根治或称抗复发治疗，杀灭红外期的原虫，常用氯喹与伯氨喹联合治疗。恶性疟治疗：对氯喹尚未产生抗性地区，仍可用氯喹杀灭红细胞内期的原虫，同时须加用配子体杀灭药，成人口服氯喹加伯氨喹。
目前，疟原虫正对氯喹等常用抗疟药物产生耐药性，1961年穆尔(Moore)首次报告南美洲出现恶性疟原虫对氯喹敏感性减低的现象。以后康塔科斯(Contacos)报告东南亚地区存在抗氯喹的恶性疟原虫。1973年我组发现云南省动定地区恶性疟原虫对氯喹产生抗药性，随后进一步在德宏州昔马、碗叮，西双版纳州动棒等地进行调查，均证实有抗氯喹恶性疟原虫存在。所以开发一种抗疟效果好，且与已知的抗疟药物无交叉耐药性的药物迫在眉睫。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对目前抗疟药物研发中存在的疟疾耐药性问题及新型抗疟药物的研发瓶颈，本发明提供一种具有抗疟疾活性的组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供以下的技术方案：
一种具有抗疟疾活性的组合物，包含一种具有抗疟疾活性的噻唑衍生物，其化学结钩式如下：
化学结构式中R1代表一种低级烷基基团，R2代表一种低级烷基基团或烷基基团，R3代表一个氢原子或一个低级烷基基团，当R3为氢原子时，R1和R2不全为乙烷基，当R3为甲基时，R1和R2不全是甲基或乙基。
优选地，所述噻唑衍生物化学结构式为结构式(I)，其中R1为一个低级烷基基团，R2为一个低级烷基基团或苯基，R3为一个氢原子或一个低级烷基基团，当R3为一个氢原子时，R1和R2不全是乙基，当R3为一个甲基时，R1和R2不全是甲基或乙基。
优选地，所述噻唑衍生物中的R1和R2都为甲基或丙基，且R3为一个氢原子或一个甲基并位于4号位上。
优选地，所述低级烷基包含至多4个碳原子的直链和支链烃基；所述结构式(I)的化合物存在化学式相同的互变异构体。
优选地，所述直链和支链烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基。
优选地，所述噻唑衍生物为1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲、1-甲基-1-苯基-3-(2-噻唑)-2-硫脲或1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲中的一种。
优选地，所述组合物包含有效剂量的噻唑衍生物和/或一种药学上可接受的酸及其盐。
优选地，所述组合物以噻唑衍生物作为有效成分，必要时加入可接受的药物载体用于制备抗疟药物，所述药物载体包括有机和无机载体，口服和肠道给药途经适合加入载体，包括淀粉、乳糖、氧化钙硬脂酸盐、滑石粉、植物油、有机增溶剂，所述有机增溶剂包括聚乙二醇、甘油、水溶性的有机和无机碱，组合物可被制成固体形式或液体形式，这些各种形式的组合物可被灭菌和/或加入部分佐剂，药物中也可包含其他有治疗价值的底物。
进一步优选地，所述固体形式包括片剂、糖衣药丸、栓剂或胶囊；所述液体形式包括注射液或乳剂；所述佐剂包括包括防护剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂。
一种具有抗疟疾活性的组合物可应用于人类或动物的疟疾治疗，用于人类治疗疟疾时，组合物的给药方式为口服，灌肠或非肠道途经，口服给药途经适用于疟疾的预防和治疗，非肠道给药途经用于疟疾重症患者的治疗。
本发明获得的有益效果：
本发明通过制备成多种剂型的药物，在不同给药途经下均能够有效清除和抑制疟原虫感染，有效治疗疟疾，与已知的抗疟药物无交叉耐药性并且可用于疟疾流行且治疗无效地区的疟疾治疗。
具体实施方式
下面通过对实施例的描述，对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解。
实施例1：按如下方法制备噻唑衍生物：
化合物(I)可以通过现有技术制备，有如下几种方法：
(a)通过化合物A和B反应制得，A和B的结构如下：
(b)或由化合物C与二硫化碳和化合物B反应制备，C的结构如下：
(c)或由化合物C与二氯硫化碳和化合物B反应制备；
(d)或由化合物D与C反应制得，D的结构如下：
(e)或由化合物C与F反应制得，F的结构如下：
(f)或由化合物B与G反应制得，G的结构如下：
且如果需要，可将产物转化进入一种药物可接受的酸及其盐的溶液中。
当R1和R2都是甲基，R3为氢原子，X代表1个6～12个碳原子的低级烷基基团，Y代表一个氯或溴原子，n为1或2时，产物为1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲；
当R1为甲基，R2为苯基，R3为氢原子，X代表1个6～12个碳原子的低级烷基基团，Y代表一个氯或溴原子，n为1或2时，产物为1-甲基-1-苯基-3-(2-噻唑)-2-硫脲；
当R1和R2都是丙基，R3为氢原子，X代表1个6～12个碳原子的低级烷基基团，Y代表一个氯或溴原子，n为1或2时，产物为1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲；
实施例2：固体组合物的制备
按如下配方制备组合物片剂：
1-甲基-1-苯基-3-(2-噻唑)-2-硫脲和乳糖通过玉米淀粉糊粘结形成颗粒，干燥后，加入玉米淀粉和氧化钙硬脂酸盐，混合物被制片机压制成1.5毫米厚，600mg重，6～8SCE硬度的片剂。
实施例3：固体组合物的制备
按如下配方制备组合物栓剂：
组分 含量
1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲 250mg
滑石粉 250mg
植物油 30mg
碳酸氢钠 20mg
平均分子量为8000的聚乙二醇 50mg
共计 600mg
按照常规药物制剂方法制备以1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲为主要活性成分的栓剂。
实施例4：固体组合物的制备
按如下配方制备组合物胶囊：
组分 含量
1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲 250mg
滑石粉 250mg
氢氧化四甲基铵 5mg
氧化钙硬脂酸盐 95mg
共计 600mg
以食用明胶作为胶囊壳，按照常规药物制剂方法制备以1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲为主要活性成分的胶囊。
实施例5：组合物注射液的制备
组合物配方如下：
组分 含量
1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲 500mg
甘油 0.5mL
二乙醇胺 0.076mL
水 0.5mL
各组分充分混合制备完成后过滤除菌，并加入1wt‰尼泊金甲酯后装入填充有氮气的安瓿瓶中，或者不加入防腐剂，直接装入安瓿瓶中灭菌。
实施例6：组合物乳剂的制备
组合物配方如下：
组分 含量
1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲 1000mg
甘油 0.2mL
生理盐水 1.1mL
力保肪宁 0.9mL
将1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲溶于生理盐水中，再加入甘油和力保肪宁充分搅拌后分装，辐照灭菌。
实施例7：组合物乳剂的制备
组分 含量
1-甲基-1-苯基-3-(2-噻唑)-2-硫脲 800mg
甘油 0.2mL
生理盐水 1.1mL
力保肪宁 0.9mL
制备方法同实施例6。
实施例8：组合物通过口服途经给药在治疗疟疾上的应用。
实验材料：18～22g ICR小鼠160只，雌雄各半，疟原虫为间日疟原虫；将噻唑衍生物组合物溶于无菌生理盐水中，使终浓度为0.5mg/mL，0.22微米滤膜过滤后无菌分装，4℃保存备用。
实验方法：设置空白对照组、模型组、实施例2给药组、实施例3给药组，实施例4给药组，其中每个组合物给药组设置给药剂量梯度为1、3、5、7、9、11mg/kg，灌胃给药，共20组，每组8只小鼠，雌雄各半。
每只小鼠腹腔注射3×107个被疟原虫寄生的小鼠红细胞进行疟疾造模，噻唑衍生物组合物给药点为造模前4小时首次给药，造模后24、48和72小时分别给药一次，共给药四次；末次给药后24h所有小鼠采血，制备血液涂片并进行吉姆萨染色。显微镜下比较未治疗的疟疾模型组和各组感染程度。以能够减少一半疟原虫寄生红细胞的药物剂量作为DE50。
实验结果如下：
实施例9：噻唑衍生物通过灌肠途经给药在治疗疟疾上的应用
实验材料：18～22g ICR小鼠160只，雌雄各半，疟原虫为间日疟原虫；将噻唑衍生物溶于0.1M柠檬酸钠缓冲液中，使终浓度为0.5mg/mL，0.22微米滤膜过滤后无菌分装，4℃保存备用。
实验方法：设置空白对照组、模型组、实施例2给药组、实施例3给药组，实施例4给药组，其中每个噻唑衍生物组合物给药组设置给药剂量梯度为0.1、1、5、10、15、20mg/kg，灌肠给药，共20组，每组8只小鼠，雌雄各半。
每只小鼠腹腔注射3×107个被疟原虫寄生的小鼠红细胞进行疟疾造模，噻唑衍生物组合物给药点为造模前4小时首次给药，造模后24、48和72小时分别给药一次，共给药四次；末次给药后24h所有小鼠采血，制备血液涂片并进行吉姆萨染色。显微镜下比较未治疗的疟疾模型组和各组感染程度。以能够减少一半疟原虫寄生红细胞的药物剂量作为DE50。
实验结果如下：
实施例10：组合物通过静脉注射途经给药在治疗疟疾上的应用。
实验材料：18～22g ICR小鼠160只，雌雄各半，疟原虫为间日疟原虫；使用实施例5-7中制备的组合物注射液或乳剂作为试验药品。
实验方法：设置空白对照组、模型组、实施例2给药组、实施例3给药组，实施例4给药组，其中每个组合物给药组设置给药剂量梯度为0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2mg/kg，尾静脉注射给药，共20组，每组8只小鼠，雌雄各半。
每只小鼠腹腔注射108个被疟原虫寄生的小鼠红细胞进行疟疾造模，噻唑衍生物组合物给药点为造模前4小时首次给药，造模后24、48分别给药一次，共给药三次；末次给药后24h所有小鼠采血，制备血液涂片并进行吉姆萨染色。显微镜下比较未治疗的疟疾模型组和各组感染程度。以能够减少一半疟原虫寄生红细胞的药物剂量作为DE50。
实验结果如下：
实施例11：组合物通过皮下注射途经给药在治疗疟疾上的应用。
实验材料：18～22g ICR小鼠160只，雌雄各半，疟原虫为间日疟原虫；使用实施例5-7中制备的组合物注射液作为试验药品。
实验方法：设置空白对照组、模型组、实施例2给药组、实施例3给药组，实施例4给药组，其中每个组合物给药组设置给药剂量梯度为1、2、4、8、16、32mg/kg，皮下注射给药，共20组，每组8只小鼠，雌雄各半。
每只小鼠腹腔注射108个被疟原虫寄生的小鼠红细胞进行疟疾造模，噻唑衍生物组合物给药点为造模前4小时首次给药，造模后24、48分别给药一次，共给药三次；末次给药后24h所有小鼠采血，制备血液涂片并进行吉姆萨染色。显微镜下比较未治疗的疟疾模型组和各组感染程度。以能够减少一半疟原虫寄生红细胞的药物剂量作为DE50。
实验结果如下：
实施例12：组合物的交叉耐药性实验
实验材料：18～22g ICR小鼠162只，雌雄各半，疟原虫为恶性疟原虫耐药株；使用实施例5-7中制备的组合物注射液作为试验药品。
实验方法：设置空白对照组、模型组、氯喹组、实施例2给药组、实施例3给药组，实施例4给药组，其中每个组合物给药组设置给药剂量梯度为1、2、4、8、16、32mg/kg，氯喹采用2mL/支规格的盐酸氯喹注射液，每支含129mg盐酸氯喹(盐基80mg)，设置给药剂量梯度为10、20、40、80、160、320mg/kg皮下注射给药，共27组，每组6只小鼠，雌雄各半。
每只小鼠腹腔注射108个被疟原虫寄生的小鼠红细胞进行疟疾造模，噻唑衍生物组合物给药点为造模前4小时首次给药，造模后24、48分别给药一次，共给药三次；末次给药后24h所有小鼠采血，制备血液涂片并进行吉姆萨染色。显微镜下比较未治疗的疟疾模型组和各组感染程度。以能够减少一半疟原虫寄生红细胞的药物剂量作为DE50。
实验结果如下：
本发明与氯喹相比对恶性疟原虫耐药株有极低的DE50，与氯喹不存在交叉耐药性，可高效抑制和杀灭氯喹耐药性疟原虫，有效治疗疟疾。
综上所述，本发明通过制备成多种剂型的抗疟疾药物，在不同给药途经下均能够有效清除和抑制疟原虫感染，有效治疗疟疾，与已知的抗疟药物无交叉耐药性并且可用于疟疾流行且治疗无效地区的疟疾治疗。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内；本发明未涉及的技术均可通过现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：包含一种具有抗疟疾活性的噻唑衍生物，其化学结钩式如下：
化学结构式中R1代表一种低级烷基基团，R2代表一种低级烷基基团或烷基基团，R3代表一个氢原子或一个低级烷基基团，当R3为氢原子时，R1和R2不全为乙烷基，当R3为甲基时，R1和R2不全是甲基或乙基。
2.根据权利要求1中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述噻唑衍生物化学结构式为结构式(I)，其中R1为一个低级烷基基团，R2为一个低级烷基基团或苯基，R3为一个氢原子或一个低级烷基基团，当R3为一个氢原子时，R1和R2不全是乙基，当R3为一个甲基时，R1和R2不全是甲基或乙基。
3.根据权利要求1中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述噻唑衍生物中的R1和R2都为甲基或丙基，且R3为一个氢原子或一个甲基并位于4号位上。
4.根据权利要求1中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述低级烷基包含至多4个碳原子的直链和支链烃基；所述结构式(I)的化合物存在化学式相同的互变异构体。
5.根据权利要求4中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述直链和支链烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基。
6.根据权利要求1中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述噻唑衍生物为1，1-二甲基-3-(2-噻唑)-2-硫脲、1-甲基-1-苯基-3-(2-噻唑)-2-硫脲或1，1-二丙基-3-(2-噻唑)-2-硫脲中的任意一种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述组合物包含有效剂量的噻唑衍生物和/或一种药学上可接受的酸及其盐。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述组合物以噻唑衍生物作为有效成分，必要时加入可接受的药物载体用于制备抗疟药物，所述药物载体包括有机和无机载体，口服和肠道给药途经适合加入载体，包括淀粉、乳糖、氧化钙硬脂酸盐、滑石粉、植物油、有机增溶剂，所述有机增溶剂包括聚乙二醇、甘油、水溶性的有机和无机碱，组合物可被制成固体形式或液体形式，这些各种形式的组合物可被灭菌和/或加入部分佐剂，药物中也可包含其他有治疗价值的底物。
9.根据权利要求8中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物，其特征在于：所述固体形式包括片剂、糖衣药丸、栓剂或胶囊；所述液体形式包括注射液或乳剂；所述佐剂包括包括防护剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂。
10.应用权利要求8中所述的一种具有抗疟疾活性的组合物治疗人类或动物疟疾，其特征在于：用于人类治疗疟疾时，组合物的给药方式为口服，灌肠或非肠道途经，口服给药途经适用于疟疾的预防和治疗，非肠道给药途经用于疟疾重症患者的治疗。
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