CN101095659A - 一种脂质体组合药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质体组合药物及其制备方法。本发明提供的脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是包裹有克林霉素与氟罗沙星、左氧氟罗沙星、环丙沙星中的任意一种或几种的任意比例混合物的脂质体。本发明还提供所述脂质体组合药物的制备方法。本发明所提供的脂质体组合药物毒副作用小，药效高，有效防止了致病微生物的抗药性的产生。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体组合药物及其制备方法。
背景技术
现有抗微生物药物克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星均为广谱高效抗菌药物。但它们在临床上使用面临两大危机：一是剂量越来越大，二是毒副作用明显。现有克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物品种在临床上暴露出来的严重毒副作用有：胃肠道的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠炎；对肝、肾的毒性引发的肝、肾功能不正常，甚至损害；对血液系统的毒性引发的血液白细胞和血小板减少；过敏反应引起皮疹、皮肤搔痒、寻麻疹、呼吸困难，甚至过敏性休克；注射给药时，疼痛感较强，而且容易引起静脉炎。上述毒副作用大都与剂量正相关。而随着致病微生物抗药性的增强，这些药物的剂量也有不断增大的趋势。
发明内容
针对现有克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物品种存在的上述问题，本发明提供一种新型脂质体组合药物及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是包裹有克林霉素与氟罗沙星、左氧氟罗沙星、环丙沙星中的任意一种或几种的任意比例混合物的脂质体。
所述克林霉素可以是盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、克林霉素棕榈酸酯中的一种或任意几种的组合；左氧氟罗沙星可以是盐酸左氧氟罗沙星、乳酸氟罗沙星的任意组合；环丙沙星可以是盐酸环丙沙星与乳酸环丙沙星的任意组合。
所述脂质体组合药物是由如下原料药制备而成的：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物 0.05-0.02mol；
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1-2∶1) 0.05-0.02mol；
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抗氧化剂 20-30g；
聚乙二醇6000 0.005-0.002mol；
谷氨酸钠 30-50g。
所述大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物中，大豆卵磷脂与二棕榈酰胆碱的摩尔比为3-5∶1。
所述胆固醇和β-谷甾醇混合物中，胆固醇和β-谷甾醇的摩尔比为1-2∶1。
所述脂质体组合药物是将所述原料药物溶解于1000ml 0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液。
所述脂质体组合药物中还包含有羟丙基甲纤维素、pluronicF68的任意比混合物，浓度为0.2-0.7％g/ml。
所述抗微生物药物是克林霉素和氟罗沙星的任意比例混合物或克林霉素和左氧氟沙星的任意比混合物或克林霉素和环丙沙星任意比的混合物；所述克林霉素是盐酸克林霉素或克林霉素的磷酸酯或克林霉素棕榈酸酯；所述左氧氟沙星是盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星；所述环丙沙星是盐酸环丙沙星或乳酸环丙沙星；所述抗氧化剂是还原型谷胱甘肽与硫普罗宁摩尔比1∶3-5的混合物。
所述脂质体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物及胆固醇和β-谷甾醇混合物溶于适量的氯仿，制成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液，15-29℃温度下蒸除氯仿，真空干燥5-10小时，制得干燥的磷脂膜；
(3)向步骤(2)制得的磷脂膜中加入0.015M、pH值3.0-5.5的磷酸盐缓冲液，使磷脂的浓度为0.02M，于25-35℃，水浴中超声波振荡5-15分钟，用0.2um膜滤过，制得粒径小于200nm的脂质体溶液；
(4)将抗微生物药物溶于步骤(3)制得的脂质体溶液，超声波处理5-15分钟，调节pH值到3.0-5.5；
(5)加入0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液至终体积为1000ml，搅拌，加入抗氧化剂、聚乙二醇6000、谷氨酸钠、羟丙基甲纤维素，搅拌溶解完全，调pH值3.0-5.5；
(6)将步骤(5)制得的药物溶液经0.2um的滤膜过滤；
(7)将步骤(6)制得的滤液分装，冻干，或者将步骤(5)制得药物溶液中加入氯化钠或葡萄糖或木糖醇制成等渗溶液，调节pH值3.0-5.5，制成输液或小容量注射剂，并在100-115℃流通蒸汽灭菌20-30分钟。
本发明所实现的技术效果如下：
1.由本发明药物采用克林霉素与盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星任意比例混合，克林霉素与氟罗沙星任意比例混合，所以，抗微生物药物不同作用机理相互协调，协同作用，使微生物产生耐药性的几率大大降低。因而扭转了抗微生物药物剂量越来越大的趋势。
2.本发明药物制成脂质体药物，脂质体对病原微生物细胞的亲和性大大增强，进入病原微生物细胞内的药物量大大增加，疗效显著增强，从而减小了对人体的毒副作用。
3.由于本发明药物脂质体的靶向作用，集中分布于循环体系及炎症部位，而消化系统、排泄系统的药物分布量大大减少，因而大大降低了药物对消化系统和排泄系统的毒副作用。
4.由于本发明药物脂质体的保护，以及用药剂量的减少，使得药物对血液循环系统的毒性大大降低。
5.由于本发明所提供药物制成长循环脂质体，大大减少了用药次数。
6.由于本发明药物加入了体外抗光氧化剂及体内抗过氧化、抗过敏剂，所以本发明所提供药物的用药安全性大大提高。
克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物的毒副作用产生有两大原因，一是药物本身对人体的毒副作用，与剂量呈正相关；二是药物在生产、贮存、运输和使用过程中发生光氧化、氧化剂氧化，或者在体内被过氧化物氧化产生的杂质、相关物质或代谢产物产生的对人体的毒副作用。
针对上述原因，本发明提供一种新型脂质体组合药物，将克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物包裹到脂质体内，制成复合药物。可以有效提高疗效指数，减少药物剂量，同时，脂质体复合药物经过肾、胃肠道的药物量大大减少，从而减少了药物对肾、胃肠道的毒副作用，脂质体复合药物由于脂质体的包裹，有效防止了药物的氧化。
本发明采用加入抗光氧化剂、抗过敏剂谷胱甘肽与体内抗药物过敏剂、体内抗过氧化剂、体内肝细胞保护剂硫普罗宁的混合物，消除了药物的光氧化、过氧化对人体的毒副作用，尤其是消除了药物对人体肝脏的损伤。
本发明采用大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱的混合物作为磷脂材料，以胆固醇和β-谷甾醇的混合物为脂质体的“封堵”材料。使药物紧密的包裹在脂质体内。由于脂质体材料和致病菌的细胞物质相同，因而脂质体作为药物载体直接靶向细菌细胞并易进入细菌细胞内，从而增强了药物的靶向性，提高了药物的利用率，降低了药物的剂量，减小了药物对人体的毒副作用。
由于侵犯人体的病原微生物主要存在于人体血液系统及炎症部位，本发明药物脂质体制成长循环脂质体，采用聚乙二醇6000和羟丙基甲纤维素混合物包被着药物脂质体表面，从而减少被血管内皮系统吞噬的可能，明显提高了药物在循环系统的存在时间，延长了药物在体内的消除半衰期，减少了给药次数。
由于人体炎症部位毛细血管通透性高，所以制成特殊粒径范围的脂质体药物载体进入炎症部位的细胞，进一步提高了药物的疗效，减少了药物对人体正常细胞的侵犯。
为了应对病原微生物的耐药性，本发明将克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物制备成复方制剂，实行抗微生物药物的优势互补，各种药物在治疗过程中发挥协同作用，有效提高了疗效，降低了药物的使用剂量，减少了药物的毒副作用。
为了制成冻干粉剂，本发明采用谷氨酸钠作为赋型剂。
为了增加氟罗沙星在水中的溶解度，本发明采用羟丙基-β-环糊精对其进行包含，然后再进入脂质体的中心位置，以降低其在脂质体中的泄漏率。
本发明药物制成冻干针剂、注射剂
具体实施方式
实施例1：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(3∶1) 0.05mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1∶1) 0.05mol
盐酸克林霉素和乳酸左氧氟沙星任意比混合物 200mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶3) 20g
聚乙二醇6000 0.005mol
谷氨酸钠 30g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的盐酸克林霉素和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：
(1)将大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物及胆固醇和β-谷甾醇混合物溶于适量的氯仿，制成溶液。
(2)将步骤(1)制得的溶液，在旋转蒸发议中，以15-29℃温度下蒸除氯仿，并在室温下真空干燥5-10小时，制得干燥的磷脂膜。
(3)向步骤(2)制得的磷脂膜中加入0.015M、pH值3.0-5.5的磷酸盐缓冲液，使磷脂的浓度为0.02M，于25-35℃，水浴中超声波振荡5-15分钟，用0.2um膜滤过，制得粒径小于200nm的脂质体溶液。
(4)搅拌下，将抗微生物药物溶于步骤(3)制得的脂质体溶液，超声波处理5-15分钟，调节pH值到3.0-5.5。
(5)在搅拌下加入剩下体积的磷酸盐缓冲液，搅拌，加入抗氧化剂还原型谷胱甘肽和硫普罗宁的混合物，加入聚乙二醇6000、谷氨酸钠、羟丙基甲纤维素，搅拌溶解完全，调pH值3.0-5.5。
(6)将步骤(5)制得的药物溶液经0.2um的滤膜过滤。
(7)将步骤(6)制得的滤液分装。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物盐酸克林霉素注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例2：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(5∶1) 0.1mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(2∶1) 0.1mol
盐酸克林霉素和盐酸左氧氟沙星任意比混合物 400mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶5) 30g
聚乙二醇6000 0.001mol
谷氨酸钠 40g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的盐酸克林霉素和盐酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参照实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物盐酸左氧氟沙星冻干针剂。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为40mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例3：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物4∶1) 0.2mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(2∶1) 0.2mol
克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物 600mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶4) 30g
聚乙二醇6000 0.02mol
谷氨酸钠 50g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物乳酸左氧氟沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例4：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物3∶1) 0.1mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1∶1) 0.1mol
克林霉素棕榈酸酯和盐酸左氧氟沙星任意比混合物 150mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶3.6) 16g
聚乙二醇6000 0.01mol
谷氨酸钠 36g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物乳酸左氧氟沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例5：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(2.5∶1) 0.18mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1.5∶1) 0.18mol
盐酸克林霉素和盐酸左氧氟沙星任意比混合物 560mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶4) 27g
聚乙二醇6000 0.018mol
谷氨酸钠 47g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物乳酸左氧氟沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实胞例6：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(3∶1) 0.13mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1∶1) 0.13mol
克林霉素磷酸酯和乳酸环丙沙星任意比混合物 380mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶4) 23g
聚乙二醇6000 0.016mol
谷氨酸钠 22g
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数
0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物乳酸环丙沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例8：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(3∶1) 0.1mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(3∶1) 0.1mol
盐酸克林霉素和氟罗沙星任意比混合物 160mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶4) 15g
聚乙二醇6000 0.013mol
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物氟罗沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例9：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(4∶1) 0.15mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(2∶1) 0.15mol
克林霉素磷酸酯和氟罗沙星任意比混合物 256mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶3) 24g
聚乙二醇6000 0.016mol
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物氟罗沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
实施例10：
本实施例所采用的配方如下：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物(5∶1) 0.2mol
胆固醇和β-谷甾醇混合物(2∶1) 0.2mol
克林霉素棕榈酸酯和氟罗沙星任意比混合物 450mg
还原型谷胱甘肽和硫普罗宁混合物(摩尔比1∶3) 28g
聚乙二醇6000 0.02mol
Pluronic F68与羟丙基甲纤维素任意比混合物在100ml药液中含有的克数0.2％-0.7％g/ml
磷酸盐缓冲液0.015M pH3.0-5.5加至1000ml
所述的克林霉素磷酸酯和乳酸左氧氟沙星任意比混合物200mg是以克林霉素和左氧氟沙星的量计算的。
制备步骤：参见实施例1。
药效学验证试验：
用肺炎球菌感染小鼠模型，感染后6小时，经脉注射给药，每天一次。对照组每次用药剂量为60mg/kg的现有抗微生物药物氟罗沙星注射液。另设不给药组作为空白对照。治疗组用本发明药物，用药量为30mg/kg。治疗周期为一周。
治疗效果如下：
Claims (10)
1.一种脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是包裹有克林霉素与氟罗沙星、左氧氟罗沙星、环丙沙星中的任意一种或几种的任意比例混合物的脂质体。
2.根据权利要求1所述的脂质体组合药物，其特征在于，所述克林霉素可以是盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、克林霉素棕榈酸酯中的一种或任意几种的组合；左氧氟罗沙星可以是盐酸左氧氟罗沙星、乳酸氟罗沙星的任意组合；环丙沙星可以是盐酸环丙沙星与乳酸环丙沙星的任意组合。
3.根据权利要求1所述脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是由如下原料药制备而成的：
大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物 0.05-0.02mol；
胆固醇和β-谷甾醇混合物(1-2∶1) 0.05-0.02mol；
抗微生物药物 200-600mg；
抗氧化剂 20-30g；
聚乙二醇6000 0.005-0.002mol；
谷氨酸钠 30-50g。
4.根据权利要求3所述脂质体组合药物，其特征在于，所述大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物中，大豆卵磷脂与二棕榈酰胆碱的摩尔比为3-5∶1。
5.根据权利要求3所述脂质体组合药物，其特征在于，所述胆固醇和β-谷甾醇混合物中，胆固醇和β-谷甾醇的摩尔比为1-2∶1。
6.根据权利要求3所述脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是将所述原料药物溶解于1000ml 0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求6所述脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物中还包含有羟丙基甲纤维素、pluronicF68的任意比混合物，浓度为0.2-0.7％g/ml。
8.根据权利要求3所述脂质体组合药物，其特征在于，所述抗微生物药物是克林霉素和氟罗沙星的任意比例混合物或克林霉素和左氧氟沙星的任意比混合物或克林霉素和环丙沙星任意比的混合物；所述克林霉素是盐酸克林霉素或克林霉素的磷酸酯或克林霉素棕榈酸酯；所述左氧氟沙星是盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星；所述环丙沙星是盐酸环丙沙星或乳酸环丙沙星；所述抗氧化剂是还原型谷胱甘肽与硫普罗宁摩尔比1∶3-5的混合物。
9.权利要求1-8任意一项所述脂质体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物及胆固醇和β-谷甾醇混合物溶于适量的氯仿，制成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液，15-29℃温度下蒸除氯仿，真空干燥5-10小时，制得干燥的磷脂膜；
(3)向步骤(2)制得的磷脂膜中加入0.015M、pH值3.0-5.5的磷酸盐缓冲液，使磷脂的浓度为0.02M，于25-35℃，水浴中超声波振荡5-15分钟，用0.2um膜滤过，制得粒径小于200nm的脂质体溶液；
(4)将抗微生物药物溶于步骤(3)制得的脂质体溶液，超声波处理5-15分钟，调节pH值到3.0-5.5；
(5)加入0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液至终体积为1000ml，搅拌，加入抗氧化剂、聚乙二醇6000、谷氨酸钠、羟丙基甲纤维素，搅拌溶解完全，调pH值3.0-5.5；
(6)将步骤(5)制得的药物溶液经0.2um的滤膜过滤；
(7)将步骤(6)制得的滤液分装，冻干。
10.根据权利要求9所述的脂质体药物组合物的制备方法，其特征在于，将步骤(5)制得药物溶液中加入氯化钠或葡萄糖或木糖醇制成等渗溶液，调节pH值3.0-5.5，制成输液或小容量注射剂，并在100-115℃流通蒸汽灭菌20-30分钟。
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