ES2284900T3 - Fosfatos micronutrientes como complementos dieteticos y para la salud. - Google Patents
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Abstract
Complemento dietético o para la salud que comprende una cantidad eficaz de un micronutriente seleccionado del grupo que consiste en complejos de derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico, retinol, tocotrienol, tocoferol y mezclas de los mismos administrados con un vehículo aceptable, en el que el micronutriente es el producto de reacción de (a) uno o más derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico, tocotrienol, retinol, tocoferol y mezclas de los mismos y (b) uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.
Description
Fosfatos micronutrientes como complementos
dietéticos y para la salud.
La invención se refiere a complementos
dietéticos o para la salud para la administración mejorada de
compuestos micronutrientes. Más particularmente, la invención se
refiere a complementos dietéticos o para la salud para la
administración mejorada de compuestos micronutrientes que son
agentes de transferencia electrónica.
En esta memoria descriptiva, en la que se hace
referencia a o se trata un documento, acción o conocimiento, esta
referencia o discusión no es una admisión de que el documento,
acción o conocimiento o cualquier combinación de los mismos era en
la fecha de prioridad:
(a) una parte del conocimiento general común;
o
(b) conocido por ser relevante en un intento por
resolver cualquier problema con el que esta memoria descriptiva
está relacionada.
Aunque la siguiente discusión se refiere
principalmente a ubiquinol y tocoferol, debe entenderse que esto es
meramente ilustrativo y que la invención no está limitada a estos
agentes de transferencia electrónica.
La coenzima Q10 (CoQ_{10}) o ubiquinona es
lipófila debido a que tiene diez unidades de repetición de isopreno.
Es un constituyente celular esencial endógeno que está presente en
cada célula del cuerpo y sirve como coenzima para varias etapas
clave en la producción de energía en el interior de la célula. La
CoQ_{10} se considera que es de fundamental importancia dado que
se ha notificado que desempeña un papel fisiológico importante en
el transporte mitocondrial de electrones y en la producción de
energía en el interior de las mitocondrias de cada cé-
lula.
lula.
CoQ_{10} se pone a disposición del organismo
mediante biosíntesis endógena e ingesta en la dieta. Folkers
sugiere que una deficiencia de CoQ_{10} que conduce a pruebas de
un estado patológico clínicamente significativo puede producirse
por:
\bullet CoQ_{10} en la dieta
insuficiente
\bullet alteración en la biosíntesis de
CoQ_{10},
\bullet utilización excesiva de CoQ_{10}
por el organismo,
o cualquier combinación de las tres. Dado que
CoQ_{10} es esencial para la función óptima de todos los tipos de
células, no resulta sorprendente encontrar un número aparentemente
diverso de estados patológicos que responden favorablemente a la
complementación con CoQ_{10}. Por tanto, todos los tejidos
metabólicamente activos pueden
ser sumamente sensibles a deficiencia de CoQ_{10}. Resulta razonable suponer que la nutrición óptima (que puede incluir en el futuro niveles óptimos de CoQ_{10}) generalmente es beneficiosa en muchos estados patológicos.
ser sumamente sensibles a deficiencia de CoQ_{10}. Resulta razonable suponer que la nutrición óptima (que puede incluir en el futuro niveles óptimos de CoQ_{10}) generalmente es beneficiosa en muchos estados patológicos.
Dado que CoQ_{10} mejora la cadena
respiratoria celular y estabiliza las membranas mitocondriales,
tiene un posible papel en algunas enfermedades de insuficiencias
cardiacas asociadas con el envejecimiento. Se sabe que CoQ_{10}
se concentra enormemente en las células del músculo cardiaco debido
a las elevadas necesidades energéticas de este tipo de células. Ya
sea primaria, secundaria o ambas, esta deficiencia de CoQ_{10}
puede ser un factor principal que se puede tratar en la progresión
de otra manera inexorable de la insuficiencia cardiaca. También
podrían considerarse otros nutrientes que se ha notificado que son
de posible uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
incluyendo vitamina E, inosina, citocromo C, o el tratamiento de la
hiperhomocisteinemia con terapia con betaína, piridoxina y/o folato
oral. Estos nutrientes pueden ayudar a tratar una variedad de
enfermedades asociadas con la edad y estimulan la producción de
CoQ_{10} endógena.
\vskip1.000000\baselineskip
La CoQ_{10} muestra una alta variabilidad en
su absorción, logrando algunos sujetos buenos niveles en sangre de
CoQ_{10} con 100 mg al día mientras que otros necesitan dos o tres
veces esta cantidad para lograr el mismo nivel en sangre. Toda la
CoQ_{10} disponible actualmente en los Estados Unidos se fabrica
en Japón y se distribuye por varias compañías que colocan la
CoQ_{10} o bien en comprimidos fabricados por compresión, bien en
cápsulas rellenas de polvo, o bien en cápsulas de gel blando a base
de aceite. CoQ_{10} es liposoluble y debe mejorarse la absorción
cuando se administra con grasa de la dieta. Los datos publicados
sobre la dosificación de CoQ_{10} se refieren casi exclusivamente
al tratamiento de estados patológicos. No existe información sobre
el uso de CoQ_{10} para la prevención de enfermedades. Esta es una
cuestión extremadamente importante que, hasta la fecha, no tiene
respues-
ta.
ta.
Se ha notificado que la absorción tiene lugar
mediante:
(a) la formación de micelas con sales biliares
de una forma similar a la vitamina A; o
(b) tras la adhesión directa de CoQ_{10} a la
membrana intestinal, por transporte pasivo (que está fuertemente
inhibido por su elevado peso molecular); y/o
(c) transporte de lipoproteínas. Sin embargo,
cuando se administra por vía oral, la absorción es sumamente
variable y depende de los parámetros de formulación.
La CoQ_{10} es una quinona escasamente
soluble. Puede mejorarse la absorción intestinal de CoQ_{10} con
una formulación eficaz. Existen pruebas de que los nutrientes
liposolubles se absorben mejor desde vehículos acuosos o
emulsionados que desde preparaciones oleaginosas.
\vskip1.000000\baselineskip
A pesar de estos aumentos en la
biodisponibilidad, es importante observar que la absorción absoluta
todavía continúa siendo inferior a la óptima. Se sugiere que el
aumento en biodisponibilidad observado en la tabla anterior es
debido al sistema de tensioactivo de emulsión en aceite que aumenta
la solubilidad y velocidad de disolución, o la capacidad de los
tensioactivos de penetrar y alterar las membranas biológicas que
aumenta la permeabilidad de la carga de fármaco. Esto supone que la
captación a través de la membrana intestinal es un proceso
pasivo.
Una cápsula de gelatina blanda de CoQ_{10}
(Q-Gel) de una empresa líder americana usa una
formula patentada que contiene CoQ_{10} en una combinación de
monooleato de sorbitano, polisorbato 80, triglicéridos de cadena
media (TCM), propilenglicol,
d-alfa-tocoferol, PVP (Plasdone) y
extracto de semilla de bija que se ha notificado que aumenta la
biodisponibilidad de CoQ_{10} comparado con otras formulaciones
comerciales en la patente estadounidense número 6.056.971.
Se han notificado otros métodos de
solubilización de CoQ_{10} incluyendo aceite de ricino hidrogenado
(HCO-60) y etanol-agua (1:5 en
volumen) y otros sistemas de administración de fármacos lipoideos
que incorporan partículas en el intervalo submicrométrico estables
en lecitina tal como se describe en la patente estadounidense número
5.989.583. Las microesferas lipídicas pueden potenciar la absorción
de CoQ_{10}.
Otros parámetros importantes para la absorción
de CoQ_{10} incluyen:
(a) conciencia del tamaño de la micela como una
función de la biodisponibilidad,
(b) valor de HLB de los tensioactivos como una
función de la biodisponibilidad, dado que valores elevados de HLB
pueden mejorar la biodisponibilidad (Pozzi et al. 1991. Weis
et al. 1994), y
(c) tamaño de gránulo de CoQ_{10}.
La absorción intestinal de los fármacos
liposolubles puede estar fuertemente influenciada por la forma
farmacéutica oral así como por los factores de formulación. Muchas
preparaciones de vitaminas comerciales se formulan como comprimidos
fabricados por compresión, cápsulas de gelatina de cubierta dura o
cápsulas de gelatina blanda que contienen una matriz compleja de
excipientes, cargas y otros adyuvantes. Los compuestos formulados en
cápsulas de gelatina blanda que representan cargas líquidas tienden
a absorberse mejor que las cápsulas de gelatina dura, las cuales
encapsulan una combinación de polvo seco, sin embargo históricamente
se ha prestado poca atención a la biodisponibilidad de los
complementos dietéticos.
En un estudio reciente realizado por Walhqvist,
se comparó la biodisponibilidad de CoQ_{10} a partir de dos
preparaciones diferentes con el fin de establecer si la preparación
tenía una biodisponibilidad superior de CoQ_{10} que una
preparación en polvo. En este estudio se usaron dos cápsulas de
gelatina diferentes que contenían 50 mg de CoQ_{10}. La primera
preparación era CoQ_{10} cristalina con fosfato de dicalcio como
carga y estearato de magnesio como excipiente, llenados en una
cápsula de gelatina dura. La otra contenía CoQ_{10} como una
micela compleja en una emulsión encapsulada en una cápsula de
gelatina blanda. La conclusión del estudio fue que la cápsula de
gel blando emulsionada tenía una bioidisponibilidad superior que el
polvo en la formulación en gel duro usada en este estudio. La
presencia de tensioactivos en la formulación en gel blando podría
contribuir a la solubilización y liberación potenciadas de
CoQ_{10}.
A pesar de toda esta investigación sobre la
administración de CoQ_{10}, los niveles de absorción que se han
alcanzado todavía no son óptimos.
La apreciación de la ingesta de CoQ_{10} en la
dieta es importante cuando se considera la formulación de
complementos dietéticos y alimentos funcionales por varias razones.
La química del compuesto también es importante y puede indicar
formas preferidas utilizadas por el organismo. La vitamina B6 por
ejemplo, puede encontrarse en la forma libre (piridoxina), un
glucósido (piridoxamina) y suministrarse en complementos dietéticos
como sal de clorhidrato (clorhidrato de piridoxina). En los
alimentos, la vitamina existe fundamentalmente como un fosfato
(5-fosfato de piridoxal). La biodisponibilidad varía
dependiendo del tipo de alimento y del método de preparación pero
normalmente se ingiere mejor el fosfato.
Las formulaciones de producto terminado deben
ser representativas de la fuente de alimento original para estar
seguros de que están presentes otros compuestos que acompañan a la
CoQ_{10} originalmente presentes en el alimento. Es importante
considerar estos compuestos dietéticos ya que pueden drásticamente
tras la biodisponibilidad del producto terminado. Por tanto, cuando
sea posible se deben tener en cuenta qué compuestos también están
presentes. Por ejemplo, los alimentos ricos en CoQ_{10}
normalmente son grasos, por ejemplo: pescado graso y aceite de
soja. Por tanto, no resulta sorprendente que se notifica que la
biodisponibilidad de CoQ_{10} mejora cuando se formula con un
vehículo lipídico.
La consideración de las fuentes de alimentos
ricas en CoQ_{10} ayudará a identificar los niveles de ingesta en
la dieta normales. En la bibliografía revisada por un grupo de
expertos existe alguna variación en cuanto a la opinión de lo que
constituye una dosis adecuada o eficaz de CoQ_{10} y algunos
piensan que la ingesta diaria podría ser uniformemente baja.
También es importante considerar la preparación
del alimento y puede ayudar al conocimiento de cómo estos métodos
afectan a la absorción. Por ejemplo, el efecto de cocinar es una
destrucción del 14-32% de CoQ_{10} al freír, y no
existe destrucción detectable cuando se hierve. Esto sugiere que
CoQ_{10} es probable que sea estable térmicamente, puede
utilizarse en bebidas calientes y es probable que se concentre
satisfactoriamente mediante extracción térmica moderada.
Es importante considerar las ingestas de
alimentos regulares e indicar que en individuos normales una ingesta
baja es adecuada o que la biodisponibilidad es óptima porque los
compuestos coadministrados de manera natural presentes en los
alimentos mejoran la absorción.
Se ha notificado que la administración de
CoQ_{10} (ubiquinol) reducida en complementos aumenta los niveles
circulantes de CoQ_{10} reducida. Está quedando más claro cómo la
molécula cambia a una forma oxidada. No se ha realizado un análisis
de la forma real del ubiquinol en los alimentos, ni tampoco está
claro qué forma es la preferida por el organismo. Sin embargo, se
piensa que para que actúe de manera eficaz como un agente de
transferencia electrónica CoQ_{10} debe permanecer en una forma
reducida.
Por tanto, existe una necesidad de un sistema de
administración mejorado para compuestos micronutrientes tales como
CoQ_{10} reducida y otros complementos dietéticos o para la salud
importantes.
La vitamina E es un potente agente de
transferencia electrónica que puede proteger los ácidos grasos
poliinsaturados (AGPI) en fosfolípidos de membranas biológicas y
lipoproteínas plasmáticas. La vitamina E también estabiliza
membranas, modula la actividad de proteína cinasa C e influye
positivamente en la respuesta inmunitaria. Aunque la
complementación es popular, sólo un consumo superior en la dieta
está asociado de manera fiable con un riesgo menor de enfermedades
cardiacas coronarias tanto en hombres como en mujeres en una base
cultural cruzada.
Cuando se proporciona como un complemento, la
vitamina E se proporciona como tocoferol. Cuando se administra como
un nutriente aislado, la vitamina E se absorbe escasamente debido a
su liposolubilidad y es químicamente inestable debido a la
oxidación primaria del grupo fenólico. Para mejorar la
administración, se esterifica la vitamina E y se presenta como
ésteres sustituidos sencillos, derivados de o bien succinato o bien
acetato. Aunque se emprende principalmente esta estrategia de
profármaco para evitar la oxidación del grupo fenólico, mejorar el
transporte linfático, y aumentar la estabilidad, el aumento en el
tocoferol tisular puede tardar muchas semanas en lograrse.
Aunque la complementación dietética con ésteres
de vitamina E, particularmente la forma natural, estereoisómero
RRR, puede aumentar el contenido de
\alpha-tocoferol en eritrocitos y plasma
sanguíneo, la biodisponibilidad todavía es significativamente
inferior a la óptima estando los niveles en sangre sujetos a una
amplia variabilidad entre pacientes y eficacia clínica
decepcionante.
Se han estudiado bien los acontecimientos
luminales en la digestión de lípidos gastrointestinal y se ha
establecido una hipótesis micelar sobre la absorción de grasas. Por
lo tanto, se han llevado a cabo varios intentos para potenciar el
transporte linfático de acetato de
\alpha-tocoferol mediante enfoques de formulación
lipídica. A pesar de las mejoras, los alimentos todavía pueden
tener un impacto significativo aumentando el grado de la absorción
de éster de \alpha-tocoferilo tras la
administración oral, lo que indica que factores diferentes a la
dispersión, digestión y solubilización pueden ser responsables de la
captación intestinal de la vitamina E. También están sujetos a
propiedades de absorción escasa y variable otros nutrientes y
fármacos lipófilos tras la administración oral incluyendo la
vitamina A, lo que indica que los enfoques de formulación de
administración de fármaco autoemulsionante actuales así como otras
formulaciones basadas en lípidos pueden tener un valor limitado en
el aumento de la biodisponibilidad de compuestos lipídicos
escasamente solubles.
Siendo fundamentalmente importante para la
viabilidad celular, debe transportarse eficazmente la vitamina E y
movilizarse según demanda para actuar como un agente de
transferencia electrónica y no alcanzar una concentración demasiado
elevada para volverse prooxidante. Este delicado equilibrio
biológico debe empezar con el transporte eficaz a través de la
mucosa del intestino delgado, aunque actualmente este proceso aún no
se entiende bien.
El fosfato de tocoferilo (FT) es un análogo de
tocoferol más soluble en agua y se ha propuesto que es más probable
que tenga una mayor biodisponibilidad que el acetato de tocoferilo
(AT) por su captación intestinal más eficaz. Como análogo soluble
en agua FT es más fácil de formular en alimentos funcionales, y
complementos dietéticos pero muchas enzimas en el tracto
gastrointestinal presentan actividad fosforilasa y reducen la
cantidad de FT administrada al intestino delgado. FT también forma
complejos insolubles ácidos que pueden reducir la cantidad de
producto disponible para el transporte a través de la pared
intestinal.
Existe una necesidad de un sistema de
administración que proporcione eficazmente la administración
mejorada de una parte de la cantidad diaria de compuestos
micronutrientes tales como la vitamina E y CoQ_{10}.
El documento
EP-A-0 430 045 se refiere a
composiciones farmacéuticas como inhibidores de la reacción de
Maillard que comprenden una mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, un diéster de fosfato de tocoferilo y
ácido ascórbico.
El documento
US-A-5 776 915 describe fosfocolinas
retinoides novedosas que muestran actividades antitumorales,
antipsoriásicas y antiinflamatorias.
El documento
US-A-4 684 520 se refiere a
composiciones farmacéuticas novedosas que contienen ubiquinona,
particularmente coenzima Q10, y mezclas de fosfolípidos que tienen
origen orgánico o vegetal, junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
El artículo de Fracalossi DM et al. (J.
of Nutrition, Vol. 128, nº 10, octubre de 1998, págs.
1745-1751) enseña que la vitamina C es un nutriente
esencial para un pez ornamental de la Amazonia. La vitamina C se
complementa como 2-polifosfato de
L-ascorbilo, una mezcla de ésteres fosfato de
ascorbato, que es más estable frente a la oxidación que el ácido
ascórbico.
El artículo de Blom JH et al. (Biology of
Reproduction, Vol. 52, nº 5, mayo de 1995, págs.
1073-1080) se refiere al éxito reproductor de la
trucha arco iris hembra en respuesta a niveles de monofosfato de
ascorbilo en la dieta graduales.
El documento
EP-B-0 565 007 se refiere a un
agente de baño que contiene diéster de fosfato de tocoferol y ácido
L-ascórbico, que tiene el efecto de eliminar y
prevenir el picor cutáneo y prevenir el envejecimiento cutáneo.
El documento
EP-A-0 684 043 describe una
composición terapéutica para las alteraciones de la córnea que
contiene un compuesto de fosfato de tocoferilo y ascorbilo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El documento
EP-A-0 845 216 se refiere a fosfato
de tocoferilo, una sal del mismo y una composición que contiene el
fosfato de tocoferilo o una sal del mismo como fuente de vitamina E
para su administración a animales.
El documento
US-A-5 114 957 se refiere a métodos
para inhibir la replicación viral y retroviral mediante la
administración de composiciones que contienen vitamina E, tocoferol,
o un derivado de tocoferol y, más particularmente, composiciones
que contienen \alpha-tocoferol o un profármaco
farmacéuticamente eficaz del mismo.
Los documentos
US-A-5 603 949 y
US-A-5 643 597 describen el uso de
un éter de fosfato de tocoferol en lugar de fosfato de
alfa-tocoferol para la preparación de composiciones
cosméticas o farmacéuticas.
El documento WO 93 15731 A se refiere a vitamina
E sustituida con fosfato para proteger células de los efectos del
envejecimiento y de la lesión celular inducida químicamente y para
estimular la reparación celular.
Se ha descubierto que la provisión de un
complemento dietético o para la salud que comprende compuestos
micronutrientes se mejora marcadamente mediante el uso del
micronutriente en forma de derivados de fosfato.
Según la invención, el micronutriente es el
producto de reacción de (a) uno o más derivados de fosfato de
ubiquinol, ácido ascórbico, tocotrienol, retinol, tocoferol y
mezclas de los mismos y (b) uno o más agentes complejantes
seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros,
tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales
de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.
El término "derivados de fosfato" comprende
compuestos unidos covalentemente por medio de un oxígeno al átomo
de fósforo de un grupo fosfato. El átomo de oxígeno se deriva
normalmente de un grupo hidroxilo en el micronutriente. El derivado
de fosfato puede existir en forma de un ácido de fosfato libre, una
sal del mismo, un éster de fosfato que tiene dos moléculas de
micronutriente, un éster de fosfato mixto que tiene dos
micronutrientes diferentes, un compuesto de fosfatidilo en el que
el oxígeno de fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o
alquilo sustituido y se compleja con tensioactivos anfóteros,
tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales
de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.
Preferiblemente, las mezclas de fosfato
consisten en un derivado de monofosfato micronutriente y un derivado
de difosfato micronutriente en los que la cantidad de derivado de
monofosfato micronutriente no es inferior a la cantidad equimolar
con respecto a la cantidad del derivado de difosfato micronutriente
tal como se describe en la solicitud de patente internacional
número pCT/AU01/01475. Por ejemplo, una mezcla que contiene el 70%
de fosfato de ubiquinilo y el 26% de difosfato de ubiquinilo.
Puede lograrse la fosforilación mediante
cualquier método adecuado. Preferiblemente, se fosforila el
micronutriente que contiene un grupo hidroxilo usando
P_{4}O_{10} según el método en la solicitud de patente
internacional número PCT/AU00/00452. Pueden hidrolizarse los
derivados de difosfato en exceso usando métodos conocidos por los
expertos en la técnica.
En algunas situaciones, puede ser necesario usar
un derivado de fosfato tal como un fosfátido en el que se prefieren
propiedades adicionales tales como solubilidad en agua aumentada.
Los derivados de fosfatidilo son derivados de aminoalquilo de
fosfatos orgánicos. Pueden prepararse estos derivados a partir de
aminas que tienen una estructura de
R_{1}R_{2}N(CH_{2})_{n}OH en la que n es un
número entero de entre 1 y 6 y R_{1} y R_{2} pueden ser o bien
H o bien cadenas de alquilo cortas con 3 carbonos o menos. R_{1} y
R_{3} pueden ser iguales o diferentes. Se preparan los derivados
de fosfatidilo desplazando el protón del hidroxilo del
micronutriente por una entidad fosfato que se hace reaccionar
después con una amina, tal como etanolamina o
N,N'-dimetiletanolamina, para generar el derivado de
fosfatidilo del micronutriente. Un método de preparación de los
derivados de fosfatidilo usa un disolvente básico tal como piridina
o trietilamina con oxicloruro de fósforo para preparar el producto
intermedio que se hace reaccionar con el grupo hidroxilo de la
amina para producir el correspondiente derivado de fosfatidilo, tal
como dihidrógenofosfato de P-colilo y
P-ubiquinilo.
Según la invención, se proporciona un
complemento dietético o para la salud que comprende una cantidad
eficaz de un micronutriente seleccionado del grupo que consiste en
complejos de derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico,
retinol, tocotrienol, tocoferol y mezclas de los mismos
administrados con un vehículo aceptable.
El término "complejos de derivados de fosfato
de un micronutriente" se refiere al producto de reacción de (a)
uno o más derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico,
tocotrienol, retinol, tocoferol y mezclas de los mismos y (b) uno o
más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en
tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que
tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos
aminoácidos, tal como se describe en la solicitud de patente
internacional número PCT/AU01/01476.
Los agentes complejantes preferidos se
seleccionan del grupo que consiste en arginina, lisina y aminas
terciarias sustituidas, tales como aquellas según la siguiente
fórmula:
NR_{1}R_{2}R_{3}
en la que R_{1} se elige del
grupo que comprende radicales alquilo mixtos de cadena lineal o
ramificada desde C6 hasta C22 y derivados de carbonilo de los
mismos;
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende H, CH_{2}COOX,
CH_{2}CHOHCH_{2}SO_{3}X, CH_{2}
CHOHCH_{2}OPO_{3}X, CH_{2}CH_{2}COOX, CH_{2}COOX, CH_{2}CH_{2}CHOHCH_{2}SO_{3}X o CH_{2}CH_{2}CHOHCH_{2}OPO_{3}X y X es H, Na, K o alcanolamina siempre que R_{2} y R_{3} no sean ambos H; y en la que cuando R_{1} es RCO entonces R_{2} puede ser CH_{3} y R_{3} puede ser (CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)-H_{2}CHOPO_{3} o R_{2} y R_{3} pueden ser juntos N(CH_{2})_{2}N(C_{2}H_{4}OH)CH_{2}COO^{-}.
CHOHCH_{2}OPO_{3}X, CH_{2}CH_{2}COOX, CH_{2}COOX, CH_{2}CH_{2}CHOHCH_{2}SO_{3}X o CH_{2}CH_{2}CHOHCH_{2}OPO_{3}X y X es H, Na, K o alcanolamina siempre que R_{2} y R_{3} no sean ambos H; y en la que cuando R_{1} es RCO entonces R_{2} puede ser CH_{3} y R_{3} puede ser (CH_{2}CH_{2})N(C_{2}H_{4}OH)-H_{2}CHOPO_{3} o R_{2} y R_{3} pueden ser juntos N(CH_{2})_{2}N(C_{2}H_{4}OH)CH_{2}COO^{-}.
Se forman ejemplos de tales complejos de
derivados de fosfato de un micronutriente mediante la reacción de
cualquier combinación de A) fosfato de tocoferilo, fosfato de
retinilo, fosfato de ascorbilo, fosfato de tocotrienilo, fosfato de
ubiquinilo o mezclas de los mismos con B) arginina, lisina o ácido
lauriliminodipropiónico en los que se produce la complejación entre
al centro de nitrógeno alcalino y el éster de ácido fosfórico para
formar un complejo estable.
El término "cantidad eficaz" se refiere a
una parte o múltiples de la cantidad diaria de cada micronutriente
que proporciona un efecto bioactivo en el sujeto. Se reconoce que
las sustancias lipófilas no se metabolizan o excretan fácilmente,
por lo que no es común suministrar grandes múltiplos de la cantidad
diaria recomendada (CDR) en una fuente de alimento. Se recomienda
que normalmente cualquier uso no médico de los complementos
dietéticos debe contener menos que lo recomendado en la CDR y
normalmente un tercio de la CDR. Pero se reconoce que para usos
médicos crónicos, es deseable suministrar grandes múltiplos de la
CDR para un rápido aumento en la recupera-
ción.
ción.
La cantidad eficaz del uno o más derivados de
fosfato de un micronutriente puede ser una concentración en el
intervalo de desde 10 ppm hasta 10.000 ppm (p/p) del complemento
dietético o para la salud. Preferiblemente, el uno o más derivados
de fosfato de un micronutriente se añaden en una concentración de 50
ppm a 1.000 ppm (p/p) según la necesidad de suministrar la cantidad
diaria recomendada o un pequeño múltiplo de la misma.
El término "complemento dietético o para la
salud" tal como se usa en esta descripción se refiere a todas
las formas de suministrar compuestos micronutrientes. Por ejemplo,
comprimidos, polvos, comprimidos masticables, cápsulas,
disoluciones para la administración nasal, aditivos alimentarios,
suspensiones orales, formulaciones para niños, alimentaciones
enterales, nutrición parenteral (por ejemplo, necesidades
intravenosas), alimentos nutracéuticos y funcionales.
Preferiblemente, los complementos dietéticos o para la salud en una
forma seleccionada pero sin limitarse al grupo que consiste en
cápsula, comprimido, polvo y alimentos tales como galletas,
bizcochos, cereales para el desayuno, bebidas deportivas y barritas
energéticas deportivas. Un experto en la técnica conocerá los
vehículos y otros excipientes aceptables que podrían usarse en la
invención. Normalmente, si el uno o más derivados de fosfato de un
micronutriente, tal como fosfato de ubiquinilo, es lipófilo entonces
se usa un vehículo lipídico tal como triglicéridos de cadena
media.
El uso de una cantidad eficaz de un
micronutriente junto con un vehículo aceptable en la fabricación de
un complemento dietético o para la salud para complementar la
ingesta de un sujeto de una cantidad diaria del micronutriente, en
el que el micronutriente se selecciona del grupo que consiste en
complejos de derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico,
retinol, tocotrienol, tocoferol y mezclas de los mismos.
Cuando se usa un complemento dietético o para la
salud para complementar la ingesta de un sujeto de micronutriente,
el complemento dietético o para la salud que comprende una cantidad
eficaz de uno o más complejos de derivados de fosfato de ubiquinol,
ácido ascórbico, retinol, tocotrienol, tocoferol y mezclas de los
mismos y un vehículo aceptable.
La invención se explicara e ilustrará ahora
adicionalmente mediante referencia de los ejemplos no limitantes
adjuntos.
(Este ejemplo es sólo con fines
informativos)
En este ejemplo, se preparó fosfato de
ubiquinilo. Se calentaron 100 g de ubiquinol hasta 100ºC y se
añadieron 33 g de P_{4}O_{10}. Se agitó la mezcla durante 3
horas y después se introdujeron lentamente 500 ml de agua en la
mezcla. Se mantuvo la temperatura de la reacción justo por debajo
del punto de ebullición durante 1 hora más. La eliminación del agua
dio como resultado fosfato de ubiquinilo y fosfatos inorgánicos. Se
eliminaron los fosfatos inorgánicos mediante lavados adicionales
con agua caliente. Se mezcló entonces el material amorfo restante
con 100 l de aceite de canola de grado virgen que contenía al menos
del 1 al 5% de lecitina. Se incorporó la mezcla final de fosfato de
ubiquinilo en aceite de canola a una concentración de 1 mg/ml en
complementos tales como cápsulas y alimentos funcio-
nales.
nales.
El método de preparación para el complejo de
fosfato de tocoferilo-arginina es tal como
sigue:
La razón molar de los compuestos de arginina,
NaOH y mezcla de fosfato de tocoferilo/difosfato de tocoferilo
(forma de ácido libre) es nominalmente de 1:1:1, pero se empleó un
ligero exceso de arginina y NaOH. Se añadió una disolución saturada
de NaOH (al 60% p/p) a la arginina seca y se agitó a 70ºC durante 20
minutos. Se añadió agua (30 ml por cada 150 g de FT/FT_{2} que
iban a usarse) para facilitar un mejor mezclado. Se añadió la
mezcla de fosfato de tocoferilo/difosfato de tocoferilo a la
disolución y se agitó vigorosamente con un mezclador de alta
cizalladura a 70ºC durante 1 hora.
En este ejemplo, se investigó la estabilidad del
complejo de fosfato de tocoferilo-arginina (FT) en
una bebida.
Se añadió el complejo de fosfato de
tocoferilo-arginina (contenido de
\alpha-tocoferol equivalente de 50 mg/500 ml) a
bebidas Musashi disponibles comercialmente (Musashi, Australia) una
variedad azul y una variedad naranja.
Se preparó una disolución madre de complejo de
fosfato de tocoferilo-arginina al 2% (p/v) en agua y
se esterilizó por filtración usando un filtro Millipore
Millex-GP de 25 mm, diámetro 0,22 \mum y jeringa
hipodérmica estéril. Se añadieron cuatro ml a cada botella de 500
ml usando condiciones estériles.
Se usaron tres grupos de tratamiento para cada
bebida: 4ºC, 37ºC y temperatura ambiente (TA). Se monitorizaron las
bebidas para determinar el crecimiento bacteriano y la contaminación
de manera semanal, tanto visualmente como colocando la muestra
sobre placas de agar LB, que se hicieron crecer durante 48 horas a
37ºC.
Los resultados mostraron que no había
contaminación bacteriana ni fúngica en ninguna de las muestras en
cada grupo de tratamiento.
Las bebidas se prepararon ácidas para garantizar
la estabilidad microbiana. Existe una variación de turbidez
detectable a pH bajo. Sin embargo, al pH necesario para la
estabilidad biológica, la cantidad de degradación del complejo de
fosfato de tocoferilo-arginina era despreciable.
Esta forma de complementación con vitamina E es útil para tales
bebidas.
Claims (13)
1. Complemento dietético o para la salud que
comprende una cantidad eficaz de un micronutriente seleccionado del
grupo que consiste en complejos de derivados de fosfato de
ubiquinol, ácido ascórbico, retinol, tocotrienol, tocoferol y
mezclas de los mismos administrados con un vehículo aceptable, en el
que el micronutriente es el producto de reacción de (a) uno o más
derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico, tocotrienol,
retinol, tocoferol y mezclas de los mismos y (b) uno o más agentes
complejantes seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos
anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos
funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos
aminoácidos.
2. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 1, en la que el micronutriente se selecciona del
grupo que consiste en el producto de reacción de
(a) un micronutriente seleccionado del grupo que
consiste en fosfato de tocoferilo, fosfato de retinilo, fosfato de
ascorbilo, fosfato de tocotrienilo, fosfato de ubiquinilo o mezclas
de los mismos; y
(b) un agente complejante seleccionado del grupo
que consiste en arginina, lisina o ácido
lauriliminodipropiónico.
3. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 2, en el que el micronutriente es complejo de
fosfato de ubiquinilo-arginina.
4. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 2, en el que el micronutriente es complejo de
fosfato de tocoferilo-arginina.
5. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 1, en el que los complejos de derivados de
fosfato de un micronutriente se añaden en una concentración de desde
10 ppm hasta 10.000 ppm en % (p/p).
6. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 5, en el que el micronutriente se añade en una
concentración de desde 50 ppm hasta 1.000 ppm en % (p/p).
7. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
cápsula, comprimido, polvo, aditivos alimentarios, galletas,
bizcochos, cereales para el desayuno, bebidas deportivas y barritas
energéticas deportivas.
8. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 7, que es una cápsula.
9. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 7, que es una bebida deportiva.
10. Complemento dietético o para la salud según
la reivindicación 7, que es una galleta que contiene fosfato de
ubiquinilo.
11. Complemento dietético o para la salud según
una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que contiene
complejo de fosfato de tocoferilo-arginina.
12. Uso de una cantidad eficaz de un
micronutriente seleccionado del grupo que consiste en complejos de
derivados de fosfato de ubiquinol, ácido ascórbico, retinol,
tocotrienol, tocoferol y mezclas de los mismos con un vehículo
aceptable en la fabricación de un complemento dietético o para la
salud para complementar la ingesta de un sujeto de una cantidad
diaria del micronutriente, en el que el micronutriente es el
producto de reacción de (a) uno o más derivados de fosfato de
ubiquinol, ácido ascórbico, tocotrienol, retinol, tocoferol y
mezclas de los mismos y (b) uno o más agentes complejantes
seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros,
tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales
de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
micronutriente comprende complejos de fosfato de
tocoferilo-arginina.
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