DE60219174T2

DE60219174T2 - Mikronährstoff-phosphate als nahrungsergänzungsmittel und mittel zur förderung der gesundheit

Info

Publication number: DE60219174T2
Application number: DE60219174T
Authority: DE
Inventors: Simon Michael Williamstown WEST; David Belgrave South KANNAR
Original assignee: Vital Health Sciences Pty Ltd
Current assignee: Vital Health Sciences Pty Ltd
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-08-07
Also published as: BR0212013A; EP1414470A4; ATE357919T1; US20050009787A1; EP1414470A1; EP1414470B1; CA2453884A1; ES2284900T3; JP2005506972A; US20090186856A1; MXPA04000819A; ZA200400187B; WO2003013550A1; DE60219174D1; AUPR684801A0

Description

Die Erfindung betrifft Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel für die verbesserte Zufuhr von Mikronährstoffverbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel für die verbesserte Zufuhr von Mikronährstoffverbindungen, die Elektronenübertragungsmittel sind.
Hintergrund der Erfindung
Wenn in dieser Beschreibung auf ein Dokument, eine Handlung oder einen Wissensgegenstand Bezug genommen oder diskutiert wird, ist dies Bezugnahme oder Diskussion kein Eingeständnis, daß das Dokument, die Handlung oder der Wissensgegenstand oder jegliche Kombination daraus beim Prioritätsdatum

(a) Teil des allgemeinen Wissens war; oder
(b) als Versuch zur Lösung irgendeines Problems als relevant bekannt war, das diese Beschreibung betrifft.

Während die folgende Diskussion vor allem Ubiquinol und Tocopherol betrifft, ist diese nur illustrativ zu verstehen und die Erfindung ist nicht auf diese Elektronenübertragungsmittel beschränkt.
Coenzym Q10 (CoQ₁₀) oder Ubiquinon ist lipophil, weil es zehn sich wiederholende Isopreneinheiten hat. Es ist ein endogener essentieller zellulärer Bestandteil, der in jeder Zelle des Körpers anwesend ist und als ein Coenzym bei mehreren wichtigen Stufen der Energiegewinnung innerhalb der Zelle dient. Man betrachtet CoQ₁₀ als grundlegend wichtig, da von ihm berichtet wird, daß es eine wichtige physiologische Rolle beim Elektronentransport der Mitochondrien und bei der Energiegewinnung innerhalb der Mitochondrien spielt.
CoQ₁₀ wird dem Körper durch endogene Biosynthese und die Aufnahme mit der Nahrung zur Verfügung gestellt. Folkers schlägt vor, daß ein CoQ₁₀-Mangel, der zur Symptomatik eines klinisch signifikanten Krankheitszustands führt, auftreten kann wegen

• unzureichendem CoQ₁₀ in der Nahrung
• gestörter CoQ₁₀-Biosynthese
• exzessivem Verbrauch von CoQ₁₀ durch den Körper

₁₀

Da CoQ₁₀ die Atmungskette der Zelle verbessert und die Membranen der Mitochondrien stabilisiert, hat es potenziell eine Rolle bei einigen Herzinsuffizienzkrankheiten, die mit dem Alter assoziiert sind. Von CoQ₁₀ ist bekannt, daß es in Herzmuskelzellen wegen des hohen Energiebedarfs dieses Zelltyps hoch konzentriert ist. Ob primär oder sekundär oder beides, kann der CoQ₁₀-Mangel ein wichtiger behandelbarer Faktor bei dem ansonsten unausweichlichen Verlauf des Herzversagens sein. Andere Nährstoffe, von denen berichtet wird, daß sie potentiell bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen von Nutzen sind, einschließlich Vitamin E, Inosin, Cytochrom C, oder die Behandlung von Hyperhomocysteinämie mit oralem Folgt, Betain und/oder die Pyridoxintherapie könnten auch in Betracht gezogen werden. Diese Nährstoffe könnten auch bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten helfen, die mit dem Alter zusammenhängen, und die endogene CoQ₁₀-Produktion stimulieren.
Nahrungsergänzungsmittel
CoQ₁₀ zeigt eine hohe Variabilität bei seiner Absorption, wobei einige Individuen bei 100 mg pro Tag gute Blutspiegel an CoQ₁₀ erreichen, während andere das zwei- bis dreifache dieser Menge brauchen, um dieselben Blutspiegel zu erreichen. Das gesamte, gegenwärtig in den Vereinigten Staaten verfügbare CoQ₁₀ wird in Japan hergestellt und durch eine Reihe von Firmen vertrieben, die CoQ₁₀ in gepreßten Tabletten, pulvergefüllten Kapseln oder Weichgelkapseln auf Ölbasis einbringen. CoQ₁₀ ist fettlöslich und die Absorption sollte bei der Verabreichung mit Nahrungsfett verbessert werden. Die publizierten Daten zur Dosierung von CoQ₁₀ betreffen fast ausschließlich die Behandlung von Krankheitszuständen. Es gibt keine Information für die Verwendung von CoQ₁₀ zur Vorbeugung von Krankheit. Dies ist eine äußerst wichtige Frage, die bis heute keine Antwort hat.
Es wird berichtet, daß die Absorption durch:

(a) die Bildung von Mizellen mit Gallensäuresalzen in ähnlicher Weise wie Vitamin A; oder
(b) durch passiven Transport nach direkter Adhäsion von CoQ₁₀ an die Darmmembran (was durch das hohe Molekulargewicht stark inhibiert ist); und/oder
(c) Lipoproteintransport erfolgt.

Wenn es jedoch oral verabreicht wird, ist die Absorption sehr variabel und abhängig von Formulierungsparametern.
CoQ₁₀ ist ein schlecht lösliches Chinon. Die Absorption im Darm kann durch eine effektive Formulierung verbessert werden. Es gibt Hinweise, daß fettlösliche Nährstoffe aus wäßrigen oder emulgierten Vehikeln besser absorbiert werden als aus öligen Zubereitungen.
Trotz dieser Steigerungen der Bioverfügbarkeit ist es wichtig festzuhalten, daß die absolute Absorption immer noch nicht optimal ist. Es wird vorgeschlagen, daß das Anwachsen bei der Bioverfügbarkeit, die in der vorstehenden Tabelle zu bemerken ist, auf dem System Ölemulsion-oberflächenaktives Mittel beruht, das die Löslichkeit und das Ausmaß der Auflösung erhöht, oder auf der Fähigkeit von oberflächenaktiven Mitteln, in biologische Membranen einzudringen und sie zu zerstören, was die Permeabilität der Wirkstoffbeladung erhöht. Dies setzt voraus, daß die Aufnahme durch die Darmmembran ein passiver Prozeß ist.
Eine führende amerikanische CoQ₁₀-Weichgelatinekapsel verwendet eine geschützte Rezeptur, die CoQ₁₀ in einer Mischung aus Sorbitanmonooleat, Polysorbat 80, mittelkettigen Triglyceriden (MCTs), Propylenglycol, d-alpha Tocopherol, PVP (Plasdone) und Annatosamenextrakt enthält, von der berichtet wurde, daß sie die Bioverfügbarkeit von CoQ₁₀ im Vergleich mit anderen kommerziellen Formulierungen im US-Patent No. 6,056,971 erhöht.
Über andere Verfahren für die Solubilisierung von CoQ₁₀ ist berichtet worden, einschließlich hydriertem Rizinusöl (HCO-60) und Ethanol-Wasser (1:5 im Vol.) und anderen Wirkstoffverabreichungssystemen auf Lipidbasis die stabile Partikel im Submikron-Bereich in Lecithin, wie im US-Patent No. 5,989,583 diskutiert einschließen. Lipidmikrosphären können die Absorption von CoQ₁₀ erhöhen.
Andere Parameter, die für die Absorption von CoQ₁₀ wichtig sind, umfassen:

(a) Kenntnis der Mizellengröße als Funktion der Bioverfügbarkeit,
(b) den HLB-Wert der oberflächenaktiven Stoffe als eine Funktion der Bioverfügbarkeit, wobei hohe HLB-Zahlen die Bioverfügbarkeit verbessern können (Pozzi et al. 1991. Weis et al. 1994), und
(c) die Größe der CoQ₁₀-Granula.

Die Absorption von fettlöslichen Wirkstoffen im Darm kann durch die orale Darreichungsform deutlich beeinflußt werden ebenso wie durch die Formulierungsfaktoren. Viele kommerzielle Vitaminpräparate werden in der Form von verpreßten Tabletten, Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln formuliert, die eine komplexe Matrix an Exzipienten, Füllmitteln und anderen Adjuvantien enthalten. Verbindungen, die in Weichgelatinekapseln formuliert werden und die flüssige Füllungen darstellen, tendieren dazu, besser absorbiert zu werden als Hartgelatinekapseln, die eine trockene Pulvermischung verkapseln, es wurde jedoch historisch der Bioverfügbarkeit von Nahrungsergänzungsmitteln wenig Aufmerksamkeit geschenkt.
Bei einer kürzlichen Untersuchung, die von Walhqvist durchgeführt wurde, wurde die Bioverfügbarkeit von CoQ₁₀ aus zwei verschiedenen Zubereitungen verglichen, um zu ermitteln, ob das emulgierte Präparat eine höhere Bioverfügbarkeit von CoQ₁₀ hatte als ein pulverförmiges Präparat. Zwei verschiedene Gelatinekapseln, die 50 mg CoQ₁₀ enthielten, wurden bei dieser Untersuchung verwendet. Die erste Zubereitung war kristallines CoQ₁₀ mit Dicalciumphosphat als Füllmittel und Magnesiumstearat als Exzipienten, gefüllt in eine Hartgelatinekapsel. Die andere enthielt CoQ₁₀ als eine komplexe Mizelle in einer Emulsion, die in einer Weichgelatinekapsel verkapselt war. Die Folgerung der Untersuchung war, daß die emulgierte Weichgelkapsel eine höhere Bioverfügbarkeit hatte als das Pulver in der Hartgelformulierung, die bei dieser Untersuchung verwendet wurde. Die Anwesenheit von oberflächenaktiven Mitteln in der Weichgelformulierung würde zu der erhöhten Solubilisierung und Freisetzung von CoQ₁₀ beitragen.
Trotz all dieser Forschung bezüglich der Verabreichung von CoQ₁₀ sind die Absorptionsspiegel, die erreicht wurden, noch nicht optimal.
Nahrungsmittel mit zusätzlichen Mikronährstoffen
Aus einer Anzahl von Gründen ist die Wertschätzung der Aufnahme von CoQ₁₀ mit der Nahrung wichtig, wenn man die Formulierung von Nahrungsergänzungsmitteln und funktionellen Nahrungsmitteln erwägt. Die Chemie der Verbindung ist auch wichtig und kann auf bevorzugte Formen hinweisen, die vom Körper verwendet werden. Vitamin B6 kann zum Beispiel in der freien Form gefunden werden (Pyrodoxin), als ein Glycosid (Pyrodoxamin) und es kann in Nahrungsergänzungsmitteln als ein Hydrochloridsalz (Pyrodoxinhydrochlorid) bereitgestellt werden. In Nahrungsmitteln existiert das Vitamin vor allem als ein Phosphat (Pyridoxal-5-phosphat). Die Bioverfügbarkeit variiert in Abhängigkeit von der Art des Nahrungsmittels und des Herstellungsverfahrens, aber typischerweise wird das Phosphat besser aufgenommen.
Fertigproduktformulierungen sollten repräsentativ sein für die ursprüngliche Nahrungsmittelquelle, um sicher zu sein, daß andere Verbindungen, die das ursprünglich im Nahrungsmittel vorhandene CoQ₁₀ begleiten, anwesend sind. Es ist wichtig, daß diese Verbindungen im Nahrungsmittel berücksichtigt werden, da sie die Bioverfügbarkeit des Fertigproduktes dramatisch ändern können. So sollten, wo es möglich ist, Überlegungen angestellt werden, welche Verbindungen auch anwesend sind. Zum Beispiel sind Lebensmittel, die reich an CoQ₁₀ sind, typischerweise fett eg: öliger Fisch und Sojaöl. Es ist daher dann nicht überraschend, daß berichtet wird, daß die Bioverfügbarkeit von CoQ₁₀ verbessert wird, wenn es mit einem Lipidvehikel formuliert wird.
Überlegungen zu Nahrungsmittelquellen, die reich an CoQ₁₀ sind, werden bei der Identifikation von normalen Aufnahmeniveaus mit der Nahrung helfen. Bei der Durchsicht einschlägiger Literatur gibt es eine gewisse Varianz bei der Meinung, was eine adäquate oder effektive Dosis an CoQ₁₀ darstellt, und gewisse Überlegungen, daß die Aufnahme mit der Nahrung einheitlich niedrig sein könnten.
Es ist auch wichtig, die Zubereitung der Nahrung zu bedenken, und das Wissen, wie diese Verfahren die Absorption beeinflussen, kann hilfreich sein. Zum Beispiel ist die Wirkung der Zubereitung so, daß beim Braten 14–32% des CoQ₁₀ zerstört werden und es beim Kochen keine nachweisbare Zerstörung gibt. Dies legt nahe, daß CoQ₁₀ wahrscheinlich hitzestabil ist, in heißen Getränken verwendet werden kann und wahrscheinlich durch gemäßigte Hitzextraktion erfolgreich konzentriert wird.
Es ist wichtig, die normale Aufnahme mit der Nahrung zu berücksichtigen und sie zeigt, daß bei normalen Individuen eine niedrige Aufnahme ausreichend ist oder daß die Bioverfügbarkeit optimal ist, weil natürlicherweise gleichzeitig aufgenommener Verbindungen, die in der Nahrung vorhanden sind, die Absorption verbessern.
Es wurde berichtet, daß reduziertes CoQ₁₀ (Ubiquinol), das in Ergänzungsmitteln zugeführt wurde, die Spiegel an reduziertem CoQ₁₀ im Kreislauf erhöht. Wie das Molekül in eine oxidierte Form umgewandelt wird, wird allmählich klarer. Weder wurde die Analyse der tatsächlichen Form von Ubiquinol in Nahrungsmitteln durchgeführt, noch ist es klar, welche Form vom Körper bevorzugt wird. Man nimmt jedoch an, daß CoQ₁₀ in der reduzierten Form bleiben muß, damit es effektiv als Elektronentransfermittel wirken kann.
Somit besteht ein Bedarf an verbesserten Verabreichungssystemen für Mikronährstoffverbindungen wie reduziertes CoQ₁₀ und andere wichtige Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel.
Vitamin E
Vitamin E ist ein potentes Elektronentransfermittel, das in der Lage ist, die vielfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) innerhalb der Phospholipide von biologischen Membranen und Plasmalipoproteinen zu schützen. Vitamin E stabilisiert auch Membranen, moduliert die Aktivität der Proteinkinase C und beeinflußt die Immunantwort positiv. Obwohl die Ergänzung populär ist, ist nur eine höherer Verbrauch mit der Nahrung zuverlässig assoziiert mit einem niedrigeren Risiko von koronarer Herzerkrankung bei Männern und Frauen in allen Kulturkreisen.
Wenn es als Ergänzungsmittel bereitgestellt wird, wird Vitamin E als Tocopherol bereitgestellt. Wenn es als ein isoliertes Nahrungsmittel bereitgestellt wird, wird Vitamin E wegen seiner Fettlöslichkeit schlecht aufgenommen und es ist wegen der primären Oxidation der Phenolgruppe chemisch instabil. Um die Verabreichung zu verbessern, wird Vitamin E verestert und als einfach substituierte Ester angeboten – entweder Succinat- oder Acetatderivate. Während diese Prowirkstoffstrategie primär verfolgt wird, um die Oxidation der Phenolgruppe zu verhindern, kann es viele Wochen dauern, bis der lymphatische Transport verbessert wird, die Stabilität erhöht und das Tocopherol im Gewebe erhöht wird.
Obwohl die Ergänzung der Nahrung mit Ester von Vitamin E – insbesondere der natürlichen Form – RRR-Stereosiomeren den Gehalt von α-Tocopherol im Blutplasma und den Erythrozyten erhöhen kann, ist die Bioverfügbarkeit noch deutlich weniger als optimal, wobei die Blutspiegel einer großen Variabilität zwischen den Patienten unterliegen und die klinische Wirksamkeit enttäuschend ist.
Luminalereignisse bei der gastrointestinalen Verdauung wurden gut untersucht und es wurde eine Mizellen-Hypothese der Fettabsorption etabliert. Es wurden daher eine Reihe von Versuchen unternommen, den lymphatischen Transport von α-Tocopherolacetat mittels einer Lipidformulierung zu erhöhen. Trotz Verbesserungen kann die Nahrung immer noch eine deutliche Auswirkung auf die Erhöhung der Absorption von α-Tocopherolestern nach oraler Verabreichung haben, was anzeigt, daß andere Faktoren als die Dispersion, die Verdauung und die Solubilisierung für die Aufnahme von Vitamin E im Darm verantwortlich sein können. Andere lipophile Wirk- und Nährstoffe unterliegen ebenfalls schlechten und variablen Absorptionseigenschaften nach oraler Verabreichung, einschließlich Vitamin A, was anzeigt, daß die gegenwärtigen Ansätze mit selbst emulgierenden Wirkstoffverabreichungsformulierungen ebenso wie andere Formulierungen auf Lipidbasis bei der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen Lipidverbindungen von beschränktem Wert sein können.
Da Vitamin E von fundamentaler Bedeutung für die Zellviabilität ist, muß es effizient transportiert und bei Bedarf mobilisiert werden, um als Elektronentransfermittel zu wirken, und es darf keine zu hohe Konzentration erreichen, um eine pro-Oxidationsmittel zu werden. Das empfindliche biologische Gleichgewicht muß mit dem effektiven Transport über die Schleimhaut des Dünndarms beginnen, aber dieser Vorgang ist gegenwärtig nicht gut verstanden.
Tocopherylphosphat (TP) ist ein wasserlöslicheres Analogon von Tocopherol und es wird vorgeschlagen, daß es eine höhere Bioverfügbarkeit hat als Tocopherylacetat (TA), höchstwahrscheinlich wegen einer effizienteren Aufnahme im Darm. Als ein wasserlösliches Analogon ist TP in funktionellen Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln leichter zu formulieren, aber viele Enzyme im Verdauungstrakt haben Phosphorylase-Aktivität und reduzieren die Menge an TP, die in den Dünndarm gelangt. TP bildet auch saure unlösliche Komplexe, die die Menge an Produkt reduzieren, die für den Transport über die Dünndarmwand zur Verfügung steht.
Es besteht Bedarf an einem Verabreichungssystem, das effektiv eine verbesserte Verabreichung eines Teils der täglichen Ration von Mikronährstoffverbindungen wie Vitamin E und CoQ₁₀ bereitstellt.
EP-A-0 430 045 betrifft ein Arzneimittel als Inhibitoren der Maillard's Reaktion, das einen Ascorbinsäure-Tocopherylphosphatdiester in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
US-A-5 776 915 offenbart neue Retinoidphosphocholine, die Anti-Tumor-, Anti-Psoriasis- und Anti-Entzündungsaktivitäten zeigen.
US-A-4 684 520 betrifft neue Arzneimittel, die Ubiquinon enthalten, insbesondere Coenzym Q10, und Gemische von Phospholipiden, die organischen oder pflanzlichen Ursprungs sind, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Der Artikel von Fracalossi DM et al. (J. of Nutrition, Bd. 128, Nr. 10, Oktober 1998, S. 1745-1751) lehrt, daß Vitamin C ein essentieller Nährstoff für einen Zierfisch des Amazonas ist. Vitamin C wird als L-Ascorbyl-2-polyphosphat bereitgestellt, einer Mischung von Phosphatestern von Ascorbat, die gegenüber der Oxidation stabiler ist als Ascorbinsäure.
Der Artikel von Blom JH et al. (Biology of Reproduction, Bd. 52, Nr. 5, Mai 1995, S. 1073-1080) betrifft die erfolgreiche Reproduktion von weiblichen Regenbogenforellen als Reaktion auf gestaffelte Ascorbylmonophosphatspiegel in der Nahrung.
EP-B-0 565 007 betrifft ein Bademittel, das L-Ascorbinsäuretocopherolphosphatdiester enthält, welches den Effekt der Beseitigung und der Vorbeugung von Hautjucken und der Vorbeugung des Alters der Haut hat.
EP-A-0 684 043 offenbart eine Arzneimittel für Störungen der Hornhaut, das eine Ascorbyltocopherylphosphatverbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält.
EP-A-0 845 216 betrifft ein Tocopherylphosphat, ein Salz davon und eine Zusammensetzung, die das Tocopherylphosphat oder das Salz davon als eine Quelle von Vitamin E für die Verabreichung an Tiere enthält.
US-A-5 114 957 betrifft ein Verfahren für die Inhibition der viralen und retroviralen Replikation über die Verabreichung von Zusammensetzungen, die Vitamin E, Tocopherol oder ein Tocopherolderivat enthalten und insbesondere Zusammensetzungen, die α-Tocopherol oder einen pharmazeutisch effektiven Prowirkstoff davon enthalten.
US-A-5 603 949 und die US-A-5 643 597 offenbaren die Verwendung eines anderen Tocopherolphosphats als α-Tocopherolphosphat für die Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen.
WO 93 15731 A betrifft Phosphat-substituiertes Vitamin E für den Schutz von Zellen gegen die Wirkungen des Alters und gegen chemisch induzierte Schäden der Zellen und für die Stimulierung der Zellreparatur.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde entdeckt, daß die Bereitstellung eines Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel, das Mikronährstoffverbindungen enthält, bei Verwendung der Mikronährstoffe in der Form von Phosphatderivaten wesentlich verbessert wird.
Gemäß der Erfindung ist der Mikronährstoff das Reaktionsprodukt von (a) einem oder mehreren Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Tocotrienol, Tocopherol und Mischungen davon, und (b) einem oder mehreren komplexierenden Stoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus amphoteren oberflächenaktiven Stoffen, kationischen oberflächenaktiven Stoffen, Aminosäuren mit Stickstoff-funktionalen Gruppen und Proteinen, die reich an diese Aminosäuren sind.
Der Ausdruck "Phosphatderivate" umfaßt Verbindungen, die mittels eines Sauerstoffs kovalent an das Phosphoratom der Phosphatgruppe gebunden sind. Das Sauerstoffatom ist üblicherweise von einer Hydoxylgruppe des Mikronährstoffs abgeleitet. Das Phosphatderivat kann in der Form einer freien Phosphatsäure existieren, eines Salzes davon, eines Phosphatesters, der zwei Moleküle des Mikronährstoffs hat, eines gemischten Phosphatesters, der verschiedene Mikronährstoffe hat, einer Phosphatidylverbindung, wobei der freie Phosphatsauerstoff eine Bindung mit einer Alkyl- oder einer substituierten Alkylgruppe bildet und von Komplexen mit amphoteren oberflächenaktiven Stoffen, kationischen oberflächenaktiven Stoffen, Aminosäuren mit Stickstoff-funktionalen Gruppen und Proteinen, die reich an diese Aminosäuren sind.
Vorzugsweise bestehen die Phosphatgemische aus einem Mono-Mikronährstoffphosphatderivat und einem Di-Mikronährstoffphosphatderivat, wobei die Menge an Mono-Mikronährstoffphosphatderivaten nicht weniger als äquimolar zu der Menge an Di-Mikronährstoffphosphatderivaten ist, wie in der internationalen Patentanmeldung No. PCT/AU01/01475 offenbart. Zum Beispiel ein Gemisch, das 70% Ubiquinylphosphat und 26% Di-Ubiquinylphosphat enthält.
Die Phosphorylierung kann mittels jedes geeigneten Verfahrens erreicht werden. Vorzugsweise wird der die Hydoxylgruppe enthaltende Mikronährstoff unter Verwendung von P₄O₁₀ gemäß dem Verfahren in der internationalen Patentanmeldung No. PCT/AU00/00452 phophoryliert. Überschüssige Diphosphatderivate können unter Verwendung von Verfahren hydrolysiert werden, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet bekannt sind.
In einigen Situationen kann es erforderlich sein, Phosphatderivate wie ein Phosphatid zu verwenden, bei denen zusätzliche Eigenschaften wie eine verbesserte Wasserlöslichkeit bevorzugt sind. Phosphatidylderivate sind Aminoalkylderivate von organischen Phosphaten. Diese Derivate können aus Aminen hergestellt werden, die die Struktur R₁R₂N(CH₂)_nOH haben, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist und R₁ und R₂ entweder H oder eine kurze Alkylkette mit 3 oder weniger Kohlenstoffatomen ist. R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein. Die Phosphatidylderivate werden durch Ersatz des Hydroxylprotons des Mikronährstoffs durch eine Phosphateinheit hergestellt, das dann mit einem Amin wie Ethanolamin oder N,N'-Dimetylethanolamin zur Reaktion gebracht wird, um das Phosphatidylderivat des Mikronährstoffs zu erzeugen. Ein Verfahren für die Herstellung von Phosphatidylderivaten verwendet ein basisches Lösungsmittel wie Pyridin oder Triethylamin mit Phosphoroxychlorid, um das Zwischenprodukt zu bilden, das dann mit der Hydroxygruppe des Amins zur Reaktion gebracht wird, um das entsprechende Phosphatidylderivat zu bilden, wie P-Cholyly-P-ubiquinyldihydrogenphosphat.
Gemäß der Erfindung wird ein Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel bereitgestelt, das eine effektive Menge eines Mikronährstoffs enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Komplexen von Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Retinol, Tocotrienol, Tocopherol und Gemischen davon, verabreicht mit einem verträglichen Träger.
Der Ausdruck "Komplexe von Phosphatderivaten eines Mikronährstoffs" betrifft das Reaktionsprodukt von (a) einem oder mehreren Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Tocotrienol, Retinol, Tocopherol und Mischungen davon, und (b) einem oder mehreren komplexierenden Stoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus amphoteren oberflächenaktiven Stoffen, kationischen oberflächenaktiven Stoffen, Aminosäuren mit Stickstoff-funktionalen Gruppen und Proteinen, die reich an diese Aminosäuren sind, wie in der internationalen Patentanmeldung No. PCT/AU01/01476 offenbart.
Die bevorzugten komplexierenden Mittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arginin, Lysin und tertiären substituierten Aminen, wie diejenigen gemäß der folgenden Formel: NR¹R²R³ wobei R¹ ausgewählt aus ist der Gruppe umfassend gemischte Alkylradikale mit geraden oder verzweigten Ketten von C6 bis C22 und Carbonylderivate davon;
R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend H, CH₂COOX, CH₂CHOHCH₂SO₃X, CH₂CHOHCH₂OPO₃X, CH₂CH₂COOX, CH₂COOX, CH₂CH₂CHOHCH₂SO₃X oder CH₂CH₂CHOHCH₂OPO₃X und X ist H, Na, K oder Alkanolamin, mit der Maßgabe, daß R² und R³ nicht beide H sind; und
wobei, wenn R¹ RCO ist, R² CH₃ sein kann und R³ (CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)-H₂CHOPO₃ sein kann oder R² und R³ zusammen N(CH₂)₂)N(C₂H₄OH)CH₂COO- sein können.
Beispiele von solchen Komplexen von Phosphatderivaten eines Mikronährstoffs werden durch Reaktion irgendeiner Kombination von A) Tocopherylphosphat, Retinylphosphat, Ascorbylphosphat, Tocotrienylphosphat, Ubiquinylphosphat oder Gemischen davon mit B) Arginin, Lysin oder Lauryliminodipropionsäure gebildet, wobei die Komplexbildung zwischen dem alkalischen Stickstoffzentrum und dem Phophorsäureester abläuft, um einen stabilen Komplex zu bilden.
Der Ausdruck "wirksame Menge" betrifft einen Teil oder ein vielfaches der täglichen Ration von jedem Mikronährstoff, der dem Individuum einen bioaktiven Effekt bereitstellt. Es wird anerkannt, daß lipophile Substanzen nicht leicht ausgeschieden oder metabolisiert werden, so daß es unüblich ist, eine hohe Vielzahl der empfohlenen täglichen Dosis (RDA) in einer Nahrungsquelle bereitzustellen. Es wird empfohlen, daß typischerweise jede nichtmedizinische Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln weniger als die empfohlenen RDA enthalten sollte und typischerweise ein Drittel der RDA. Es wird jedoch anerkannt, daß es bei der chronischen medizinischen Verwendung erwünscht ist, eine hohe Vielzahl der RDA für die rasch fortschreitende Genesung bereitzustellen.
Die effektive Menge des einen oder der mehr Phosphatderivate eines Mikronährstoffs kann mit einer Konzentration im Bereich von 10 ppm bis 10.000 ppm (Gew./Gew.) des Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittels sein. Vorzugsweise werden das eine oder mehr der Phosphatderivate eines Mikronährstoffs mit einer Konzentration von 50 ppm bis zu 1.000 ppm (Gew./Gew.) gemäß des Bedarfs zugegeben, um die empfohlene tägliche Dosis oder ein kleines Vielfaches davon bereitzustellen.
Der Ausdruck "Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, betrifft alle Formen der Bereitstellung von Mikronährstoffverbindungen. Zum Beispiel Tabletten, Pulver, Kautabletten, Kapseln, Lösungen zur nasalen Verabreichung, Nahrungsmittelzusätze, orale Suspensionen, Formulierungen für Kinder, enterale Nahrung, parenterale Ernährung (zum Beispiel intravenöse Ernährung), Gesundheits- und funktionelle Nahrungsmittel. Vorzugsweise ist das Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel in einer Form ausgewählt aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe, die besteht aus Kapsel, Tablette, Pulver und Nahrungsmittel wie Keksen, Brötchen, Frühstückszerealien, Sportgetränken und Sportnahrungsriegeln. Der Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet kennt die verträglichen Träger und anderen Exzipienten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden könnten. Wenn eines oder mehrere Phosphatderivate eines Mikronährstoffs, wie Ubiquinylphosphat, lipophil sind, dann wird typischerweise ein Lipidträger verwendet, wie mittelkettige Triglyceride.
Die Verwendung einer effektiven Menge eines Mikronährstoffs zusammen mit einem verträglichen Träger bei der Herstellung eines Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel für die Ergänzung der Aufnahme der täglichen Ration eines Mikronährstoffs durch ein Individuum, wobei der Mikronährstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Komplexen von Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Retinol, Tocotrienol, Tocopherol und Mischungen davon.
Wenn ein Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel für die Ergänzung der Aufnahme eines Mikronährstoffs durch ein Individuum verwendet wird, wird das Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel eine wirksame Menge von Komplexen von Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Retinol, Tocotrienol, Tocopherol und Mischungen davon und einen verträglichen Träger enthalten.
Beispiele
Die Erfindung wird nun weiterhin erklärt und illustriert durch Bezugnahme auf die begleitenden, nicht einschränkenden Beispiele.
Beispiel 1 (dieses Beispiel ist nur zum Zwecke der Information)
100 g Ubiquinol wurden auf 100°C erhitzt und 33 g P₄O₁₀ zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann wurden 500 ml Wasser langsam in das Gemisch eingebracht. Die Temperatur der Umsetzung wurde eine weitere Stunde gerade unterhalb des Siedepunktes gehalten. Die Entfernung des Wassers ergab Ubiquinylphosphat und anorganische Phosphate. Die anorganischen Phosphate wurden durch weitere Waschvorgänge mit heißem Wasser entfernt. Das verbleibende amorphe Material wurde dann mit 100 ml nativem Canolaöl gemischt, das mindestens 1 bis 5% Lecithin enthielt. Das endgültige Gemisch aus Ubiquinylphosphat in Canolaöl mit einer Konzentration von 1 mg/ml wurde in Träger wie Kapseln und funktionelle Nahrungsmittel eingebracht.
Beispiel 2
Das Herstellungsverfahren für den Komplex aus Tocopherolphosphat und Arginin ist wie folgt:
Das molare Verhältnis der Verbindungen Arginin, NaOH und einem Gemisch von Tocopherylphosphat/Ditocopherylphosphat (freie Säureform) ist nominal 1:1:1, es wurde aber ein leichter Überschuß an Arginin und NaOH verwendet. Eine gesättigte Lösung von NaOH (60 % Gew.Gew.) wurde zu dem trockenen Arginin zugegeben und 20 Minuten bei 70°C gerührt. Es wurde Wasser (30 ml pro 150 g an verwendetem TP/TP₂) zugegeben, um das bessere Mischen zu erleichtern. Das Gemisch Tocopherylphosphat/Ditocopherylphosphat wurde zu der Lösung zugegeben und mit einem Mischer mit hoher Scherkraft 1 Stunde bei 70°C heftig gerührt.
Beispiel 3
Bei diesem Beispiel wurde die Stabilität des Komplexes aus Tocopherylphosphat und Arginin (TP) in einem Getränk untersucht.
Der Komplex aus Tocopherylphosphat und Arginin (Äquivalent des Gehalts an α-Tocopherol von 50 mg/500 ml) wurde zu kommerziell erhältlichen Musashi-Drinks (Musashi, Australien) zugegeben, einer blauen Variante und einer orangen Variante.
Eine 2%-ige (Gew./Vol.) Vorratslösung an Komplex aus Tocopherylphosphat und Arginin wurde in Wasser hergestellt und unter Verwendung eines Millipore Millex-GP 25 mm, einem Filter mit einem Durchmesser von 0,22 μm und einer sterilen hypodermischen Spritze sterilisiert. Zu jeder Flasche mit 500 ml wurden vier ml unter Verwendung von sterilen Bedingungen zugegeben.
Es wurden drei Behandlungsgruppen für jedes Getränk verwendet: 4°C, 37°C und Raumtemperatur (RT). Die Drinks wurden auf wöchentlicher Basis hinsichtlich bakteriellem Wachstum und Verunreinigung überprüft, visuell und durch Ausplattieren einer Probe auf LB-Agarplatten, die 48 Stunden bei 37°C gezüchtet wurden.
Die Resultate zeigten, daß es bei keiner der Proben innerhalb jeder Behandlungsgruppe eine bakterielle oder fungale Verunreinigung gab.
A^H-Ergebnisse
Trübungsmessungen
Die Getränke werden sauer gemacht, um die mikrobielle Stabilität sicher zu stellen. Bei niedrigem pH-Wert gibt es eine nachweisbare Trübung. Bei dem pH-Wert jedoch, der für die biologische Stabilität erforderlich ist, war das Ausmaß des Abbaus des Komplexes aus Tocopherylphosphat und Arginin vernachlässigbar. Diese Form einer Ergänzung mit Vitamin E ist für solche Getränke von Nutzen.

Claims

Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel mit einer effektiven Menge an einem Mikronährstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Komplexen von Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Retinol, Tocotrienol, Tocopherol und Mischungen davon, die mit einem akzeptablen Träger abgegeben werden, wobei der Mikronährstoff das Reaktionsprodukt ist aus (a) einem oder mehreren Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Tocotrienol, Retinol, Tocopherol und Mischungen davon, und (b) einem oder mehreren komplexbildenden Stoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus amphoteren oberflächenaktiven Stoffen, kationischen oberflächenaktiven Stoffen, Aminosäuren mit Stickstoff-funktionalen Gruppen, sowie Proteinen, die reich an diesen Aminosäuren sind.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 1, bei welchem der Mikronährstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Reaktionsprodukt aus (a) einem Mikronährstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tocopherylphosphat, Retinylphosphat, Ascorbylphosphat, Tocotrienylphosphat, Ubiquinylphosphat oder Mischungen daraus; und (b) einem komplexbildenden Stoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arginin, Lysin oder Lauryliminodipropionsäure.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 2, bei welchem der Mikronährstoff ein Ubiquinylphosphat-Arginin-Komplex ist.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 2, bei welchem der Mikronährstoff ein Tocopherylphosphat-Arginin-Komplex ist.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 1, bei welchem die Komplexe aus den Phosphatderivaten eines Mikronährstoffes mit einer Konzentration von 10 ppm bis 10.000 ppm % (w/w) hinzugefügt werden.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 5, bei welchem der Mikronährstoff mit einer Konzentration von 50 ppm bis 1,000 ppm % (w/w) hinzugefügt wird.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 1, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Kapsel, Tablette, Pulver, Nahrungsergänzungsstoffen, Keksen, Brötchen, Frühstückszerealien, Sportgetränken und Sportnahrungsriegeln.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 7, das eine Kapsel ist.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 7, das ein Sportgetränk ist.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach Anspruch 7, das ein Keks ist, der Ubiquinylphosphat enthält.
Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, das einen Tocopherylphosphat-Arginin-Komplex enthält.
Verwendung einer effektiven Menge eines Mikronährstoffes, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Komplexen von Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Retinol, Tocotrienol, Tocopherol und Mischungen davon, zusammen mit einem akzeptablen Träger für die Herstellung eines Nahrungs- oder Gesundheitsergänzungsmittels zur Ergänzung der Aufnahme einer täglich empfohlenen Menge des Mikronährstoffes für eine Person, wobei der Mikronährstoff das Reaktionsprodukt ist aus (a) einem oder mehreren Phosphatderivaten von Ubiquinol, Ascorbinsäure, Tocotrienol, Retinol, Tocopherol und Mischungen davon, und (b) einem oder mehreren komplexbildenden Stoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus amphoteren oberflächenaktiven Stoffen, kationischen oberflächenaktiven Stoffen, Aminosäuren mit Stickstoff-funktionalen Gruppen und Proteinen, die reich an diesen Aminosäuren sind.
Verwendung nach Anspruch 12, bei welcher der Mikronährstoff Tocopherylphosphat-Arginin-Komplexeaufweist.