MX2012009068A - Composicion portadora. - Google Patents

Composicion portadora.

Info

Publication number
MX2012009068A
MX2012009068A MX2012009068A MX2012009068A MX2012009068A MX 2012009068 A MX2012009068 A MX 2012009068A MX 2012009068 A MX2012009068 A MX 2012009068A MX 2012009068 A MX2012009068 A MX 2012009068A MX 2012009068 A MX2012009068 A MX 2012009068A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phosphate
carrier composition
tocopheryl
biologically active
isopropyl
Prior art date
Application number
MX2012009068A
Other languages
English (en)
Inventor
Roksan Libinaki
Paul David Gavin
Mahmoud El-Tamimy
Mohammad Reza Mozafari
Original Assignee
Phosphagenics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2010900463A external-priority patent/AU2010900463A0/en
Application filed by Phosphagenics Ltd filed Critical Phosphagenics Ltd
Publication of MX2012009068A publication Critical patent/MX2012009068A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una composición portadora que comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones y un solvente aprótico polar. Los compuestos biológicamente activos formulados con la composición portadora han demostrado tener propiedades mejoradas.

Description

COMPOSICION PORTADORA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a composiciones portadoras para el suministro de compuestos biológicamente activos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En esta descripción cuando se haga referencia o se describa un documento, acto o elemento de conocimiento, esta referencia o descripción no es una admisión de que el documento, acto o elemento de conocimiento o cualquier combinación del mismo estaba en la fecha de prioridad disponible públicamente, era conocido para el público, parte de conocimiento general común; o conocido como relevante para un intento para resolver cualquier problema con el cual esta descripción está relacionada.
El suministro de fármacos es el método o proceso de administrar un compuesto farmacéutico para lograr un efecto terapéutico en humanos y animales.
Se han desarrollado tecnologías de suministro de fármacos para mejorar la biodisponibilidad, seguridad, duración, inicio o liberación, del compuesto farmacéutico.
Cuando se desarrollan tecnologías de suministro de fármacos, problemas que tal vez pueden encontrarse incluyen compatibilidad del sistema de suministro de fármacos y el compuesto farmacéutico, mantener una duración adecuada y efectiva, potencial de efectos secundarios y satisfacer la conveniencia y cooperación del paciente.
Como una consecuencia, muchas tecnologías de suministro de fármacos se quedan cortas de las mej oras y requerimientos deseados .
En consecuencia, aún sigue habiendo una necesidad por sistemas de suministro de fármacos alternativos que suministren fármacos de manera efectiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una composición portadora que comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones y un solvente puede suministrar de manera efectiva un compuesto biológico activo.
De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona una composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo que comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones seleccionado del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di-(tocoferilo) , sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo), o una mezcla de los mismos y un solvente seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetil-formamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilacetamida-(DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, propilen carbonato, gamma-butirolacetona, acetato de éter monometílico, lactato de etilo, 1 ,3 -dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo o DMI), miristato de isopropilo, ricinoleato de propilen-glicol, isononanoato de isononilo y ésteres ésteres de sucrosa de ácidos grasos, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, glicol caprilílico, escualeno, bisabolol, alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isonnonanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo, en donde la concentración de solvente es de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 30% p/p de la concentración total de la composición portadora.
También se proporciona el uso del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones y el solvente en la preparación de una composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo.
Se proporciona además un proceso para la preparación de la composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo que comprende la etapa de combinar el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones y el solvente.
Cuando la composición portadora comprende una mezcla de un fosfato de mono-(tocoferilo) a un fosfato de di-(tocoferilo), la relación puede ser de al menos 2 : 1 , dentro del intervalo de aprox imadamente 4: 1 a alrededor de 1 :4, o dentro del intervalo de aproximadamente 6: 4 a alrededor de 8 :2. En algunas modalidades la relación es aproximadamente 6:4 o alrededor de 8 :2.
La composición portadora comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 % p/p a alrededor de 20% p/p, aproximadamente 0.01 % p/p a alrededor de 10% p/p, aproximadamente 0.01 % p/p a alrededor de 5% p/p, o aproximadamente 0.05 % p/p a alrededor de 2% p/p, de la concentración total de la composición portadora. En algunas modalidades la composición portadora comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad de aproximadamente 0. 1 % p/p, alrededor de 1 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
La composición portadora puede tener una concentración de solvente (con base en el grupo de solventes seleccionado definido arriba) de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 50% p/p, hasta alrededor de 40% p/p, hasta alrededor de 30% p/p, hasta alrededor de 20% p/p, hasta alrededor de 10% p/p, hasta alrededor de 5 % p/p, hasta alrededor de 3 % p/p, hasta alrededor de 2% p/p, o hasta alrededor de 1 % p/p.
En un segundo aspecto, se proporciona una formulación que comprende la composición portadora y un compuesto biológicamente activo .
También se proporciona un proceso para la preparación de la formulación que comprende la etapa de añadir un compuesto biológicamente activo a la composición portadora.
El compuesto biológicamente activo puede ser un derivado farmacéutico o farmacéuticamente aceptable del mismo, un nutracéutico o derivado nutracéuticamente aceptable del mismo, o un cosmecéutico o derivados cosmecéuticamente aceptables del mismo.
El compuesto biológicamente activo puede estar presente en una cantidad de alrededor de 0.001 % p/p hasta aproximadamente 15 % p/p, hasta alrededor de 10% p/p, hasta aproximadamente 5 % p/p, hasta alrededor de 2% p/p o hasta aproximadamente 1 % p/p, o dentro del rango de alrededor de 0.001 % p/p hasta aproximadamente 0.05 % p/p, hasta alrededor de 1 % p/p, hasta aproximadamente 2% p/p, o hasta alrededor de 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
En un tercer aspecto, se proporciona el uso de la composición portadora para mej orar el suministro del compuesto biológicamente activo. La composición portadora puede mejorar y/o hacer posible el suministro de un compuesto biológicamente activo, particularmente por medio de rutas de administración entérales o parenterales .
La composición portadora puede mejorar también la biodisponibilidad de un compuesto biológicamente activo en un suj eto.
Una composición portadora de la presente invención también se puede usar en un método para tratar un suj eto para una condición patológica, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto biológicamente activo en la composición portadora. Las condiciones patológicas incluyen aquellas que pueden ser tratadas por el compuesto biológicamente activo formulado con la compos ición portadora.
En un cuarto aspecto, se proporciona el uso del solvente para incrementar la solubilidad y/o estabilidad del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones, particularmente en una composición portadora.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición portadora que comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones y un solvente. Los compuestos biológicamente activos formulados con la composición portadora han demostrado tener propiedades mejoradas .
Compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones El término "agente de transferencia de electrones" se refiere a un compuesto que puede ser fosforilado y el cual , en la forma no fosforilada, puede aceptar un electrón para generar un radical molecular relativamente estable o puede aceptar dos electrones para permitir que el compuesto participe en un sistema de óxido reducción reversible. Ej emplos de agentes de transferencia de electrones incluyen antioxidantes y derivados de los mismos.
El término "antioxidante" se refiere a una molécula capaz de hacer más lenta o prevenir la oxidación de otras moléculas. La oxidación es una reacción química que transfiere electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidación pueden producir radicales libres, los cuales empiezan reacciones en cadena que dañan células . Los antioxidantes terminan estas reacciones en cadena al remover los intermedios de radicales libres , e inhiben otras reacciones de oxidación al ser a su vez oxidados. Como resultado, los antioxidantes comúnmente son agentes reductores .
Los antioxidantes se clasifican generalmente en dos divisiones amplias , dependiendo de si son solubles en agua (hidrófilos) o en lípidos (hidrófobos). El ácido ascórbico (vitamina C) es un ejemplo de un antioxidante soluble en agua. Los carotenos, tocoferol (vitamina E), retinol (vitamina A), ubiquinol (la forma reducida de coenzima Q) y calciferol (vitamina D) son ejemplos de antioxidantes solubles en lípidos .
Los carotenos son carotenoides que no contienen oxígeno. Los carotenoides se basan en carotenos con uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un grupo hidroxilo y/o algunos pares de átomos de hidrógeno son sustituidos por átomos de oxígeno. El término "hidroxi carotenoides" se refiere a carotenos sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Criptoxantina es un ej emplo de un hidroxi carotenoide. Está estrechamente relacionado con beta-caroteno con sólo la adición de un grupo hidroxilo.
La vitamina E existe en muchas formas diferentes, en particular cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. Todos incorporan un anillo de cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir radicales libres y una cadena lateral hidrófoba que permite la penetración en membranas biológicas. Estos derivados de vitamina E pueden clasificarse como "hidroxi crómanos". Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinados por el número y ubicación de los grupos metilo en el anillo de cromano. Los tocotrienoles difieren de los tocoferoles análogos por la presencia de tres dobles enlaces en la cadena lateral hidrófoba. Las diferentes formas de vitamina E se muestran por la fórmula (I): El retinol pertenece a la familia de compuestos químicos conocidos como retinoides. Existen tres generaciones de retinoides . Los retinoides de primera generación incluyen retinol , retinal , tretinoína (ácido retinoico, Retin-A), isotretinoína y alitretinoína. Los retinoides de segunda generación incluyen etretinato y su metabolito acitretina. Los retinoides de tercera generación incluyen tazaroteno, bexaroteno y adapaleno.
El ubiquinol es un benzoquinol y es la forma reducida de ubiquinona (coenzima Q i o)- El calciferol (vitamina D) viene en varias formas. Las dos formas principales son vitamina D2 (por ej emplo, ergocalciferol) y vitamina D3 (por ej emplo, calcitriol, colecalciferol). Las demás formas incluyen vitamina D i (compuesto molecular de ergocalciferol con lumisterol, 1 : 1 ), vitamina D4 (22-dihidroergocalciferol) y vitamina D5 (sitocalciferol , hecho a partir de 7-deshidrositosterol).
Cualquier antioxidante o derivado del mismo descrito en la presente sería adecuado para la presente invención. Los antioxidantes preferidos y derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste en carotenoides , hidroxi crómanos, carotenoides, retinoides , benzoquinoles y calcitrioles . Se prefieren los hidroxi crómanos . Tocóles tales como un tocoferol, en cualquier forma, se prefieren más .
El término "compuesto de fosfato" se refiere a un compuesto fosforilado, en donde un enlace covalente se forma entre un átomo de oxígeno (que se origine típicamente a partir de un grupo hidroxilo) del compuesto y el átomo de fósforo de un grupo de fosfato (P04): en este contexto, el compuesto es un agente de transferencia de electrones.
El compuesto de fosfato puede ser un mono-éster de fosfato, di-éster de fosfato, tri-éster de fosfato, mono-éster de pirofosfato, di-éster de pirofosfato, o una sal o derivado de los mismos, o una mezcla de los mismos . Los di- y tri- ésteres pueden comprender el mismo agente de transferencia de electrones o diferentes agentes de transferencia de electrones .
Las "sales" incluyen sales metálicas tales como sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas, por ejemplo sales sodio, magnesio, potasio y calcio. Se prefieren las sales sodio y potasio.
Los "derivados" incluyen compuestos de fosfato en donde uno o más protones de fosfato son reemplazados por un sustituyeme. Algunos ej emplos no limitativos de derivados incluyen derivados de fosfatidilo en donde un protón de fosfato es sustituido con un grupo amino-alquilo, derivados de azúcar en donde un protón de fosfato es sustituido con un azúcar tal como glucosa.
El término "grupo amino-alquilo" se refiere a un grupo que comprende un grupo amino (-NH2) y un grupo alquilo. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Ej emplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, íer-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Se prefieren más los derivados de fosfatidil colina.
Cuando el agente de transferencia de electrones es tocoferol, ej emplos de los compuestos de fosfato de tocoferol incluyen pero no están limitados a fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo) o una mezcla de los mismos . Estos compuestos de fosfato pueden ser derivados de la forma alfa, beta, gamma o delta de tocoferol, o una combinación de las mismas .
En algunas modalidades, puede ser deseable, particularmente para el suministro de activos neutracéuticos y comecéuticos, usar una forma no neutralizada de los compuestos de fosfato de tocoferol . El pH del fosfato de tocoferilo no neutralizado puede estar en la escala de aproximadamente 2 a alrededor de 4, o aproximadamente 2 a alrededor de 3. En algunas modalidades, el pH de fosfato de tocoferilono neutralizado es aproximadamente 2 o alrededor de 3.
Cuando la composición portadora contiene una mezcla de un éster de mono-fosfato y un éster de di-fosfato, por ejemplo un fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) (el cual puede ser llamado "TPM" en la presente), la relación puede ser de al menos 2: 1 , dentro del intervalo de aproximadamente 4: 1 a alrededor de 1 :4, o dentro del intervalo de aproximadamente 6 :4 a aproximadamente 8 : 2. En algunas modalidades la relación puede ser de alrededor de 6:4 o aproximadamente 8 : 2.
La composición portadora comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro de la escala de aproximadamente 10% p/p, alrededor de 0.01 % p/p a aproximadamente 5 % p/p, o alrededor de 0.05 % p/p a aproximadamente 2% p/p, de la concentración total de la composición portadora. En algunas modalidades la composición portadora comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad de aproximadamente 0. 1 % p/p, alrededor de 1 % p/p o aproximadamente 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
Solvente En química, los solventes pueden ser agrupados en solventes apróticos no polares, apróticos polares y próticos polares, ordenados por polaridad ascendente. La polaridad de un solvente determina qué tipo de compuestos es capaz de disolver y con qué otros solventes o compuestos líquidos es miscible. Generalmente, los solventes polares disuelven compuestos polares mejor y los solventes no polares disuelven compuestos no polares mejor, es decir, "similar disuelve similar".
La composición portadora comprende un solvente seleccionado del grupo que consiste en ?,?-dimetil-formamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida dioxano, carbonato de propileno, gamma-butirolacetona, acetato de éter monometílico, lactato de etilo, 1 ,3 -dimetil-2-imidazolidinona (isosorbida de dimetilo, o DMI), miristato de isopropilo, glicolricinoleato de propileno, isononanoato de isononilo y ésteres de sucrosa de ácidos grasos , miristato de isorpopilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleated, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol, escualeno, bisabolol, alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetrastearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilgicol, isononanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo.
La composición portadora puede comprender sólo un solvente definido arriba; sin embargo, también se puede usar una mezcla o combinación de esos solventes . Para evitar cualquier duda, se debe notar que las formas singulares "uno", "una", "el" y "la" se deben leer como abarcando formas plurales, a menos que el contexto claramente indique lo contrario.
En modalidades preferidas, el solvente tendría un nivel de hidrofobicidad relativamente alto, pero aún siendo miscible en agua. Se prefieren particularmente aquellos que tienen la capacidad de incrementar la solubilidad de moléculas solubles en lípidos , tales como fosfato de tocoferilo, en un ambiente acuoso.
Aunque la concentración de solvente (con base en el grupo de solventes seleccionado definido arriba) en la composición portadora variará dependiendo del solvente usado y/o del compuesto biológicamente activo que se formulará con la composición portadora, se ha encontrado sorprendentemente que sólo una cantidad relativamente pequeña será necesaria para lograr el resultado deseado. En algunas modalidades, la composición portadora puede tener una concentración de solvente (con base en el grupo de solventes seleccionado definido arriba) de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 30% p/p, hasta aproximadamente 20% p/p, hasta alrededor de 10% p/p, hasta aproximadamente 5 % p/p, hasta alrededor de 3 % p/p, hasta aproximadamente 2% p/p o hasta alrededor de 1 % p/p.
Compuesto biológicamente activo El término "compuesto biológicamente activo se refiere a cualquier sustancia química que tenga un efecto biológico en humanos o animales para propósitos médicos, terapéuticos, cosméticos y veterinarios , y abarca farmacéuticos que incluyen fármacos, cosmecéuticos , nutracéuticos y agentes nutricionales. Se apreciará que algunos de los compuestos biológicamente activos pueden ser clasificados en más de una de estas clases .
Una amplia variedad de compuestos biológicamente activos pueden suministrarse con la composición portadora de la presente invención. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fármacos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio o antagonistas de calcio) y agentes antiarrítmicos ; farmacéuticos para insuficiencia cardiaca congestiva; agentes inotrópicos ; vasodilatadores ; inhibidores de ACE; diuréticos ; inhibidores de anhidrasa carbónica; glicósidos cardiacos ; inhibidores de fosfodiesterasa; a-bloqueadores; ß-bloqueadores ; bloqueadores de canales de sodio; bloqueadores de canales de potasio; agonistas ß-adrenérgicos ; inhibidores de plaquetas ; antagonistas de angiotensina II, anticoagulantes ; agentes trombolíticos ; tratamientos para hemorragia; tratamientos para anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasíticos ; agentes antibacterianos ; insulina; hormona y péptidos de crecimiento humano; vacunas ; agentes antiinflamatorios ; en particular agentes antiinfl amatorios no esteroides (AINDSs), más particularmente inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroides ; agentes antiinflamatorios profilácticos ; agentes antiglaucoma; estabilizadores de células de mastocitos ; midriáticos ; agentes que afectan el sistema respiratorio; farmacéuticos para rinitis alérgica; agonistas alfa-adrenérgicos ; corticosterodes; farmacéuticos para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas ; inhibidores de xantina-oxidasa; agentes antiartritis ; tratamientos de gota; autacoides y antagonistas autacoides ; agentes antimicobacterianos; agentes antifúngicos ; agentes antiprotozoarios; agentes antielmínticos; agentes antivirales especialmente para cimegalovirus respiratorio, herpes , virus de inmunodeficiencia humana e infecciones por hepatitis ; tratamientos de leucemia y sarcoma de Kaposi, agentes para el manejo del dolor en particular anestésicos y analgésicos, opioides incluyendo agonistas del receptor opioide, agonistas parciales del receptor opioide, antagonista de opioide o agonistas-antagonistas mixtos del receptor de opioides ; neurolépticos ; farmacéuticos simpatomiméticos ; agonistas adrenérgicos ; fármacos que afectan la absorción o liberación de neurotransmisores ; farmacéuticos anticolinérgicos ; tratamientos antihemorroides ; agentes para evitar o tratar efectos de radiación o quimioterapéuticos ; fármacos de liopgenisis ; tratamientos de reducción de grasa; péptidos anti-obesidad; agentes anti-obesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpatomiméticos ; tratamientos para úlceras gástricas e inflamación tales como inhibidores de bomba de protones ; prostaglandinas ; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas ; fármacos que afectan el sistema nervioso central (SNC) tales como fármacos antiepilépticos y antiataques antipsicóticos (anticonvulsivos), fármacos psicoactivos , estimulantes, fármacos antiansiedad e hipnóticos, fármacos antidepresivos ; farmacéuticos anti-Parkinson; hormonas y fragmentos de las mismas tales como hormonas sexuales ; antagonistas de hormona de crecimiento; hormonas de liberación de gonadotropina y análogos de la misma; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores de estrógenos selectivos ; factores de crecimiento; farmacéuticos antidiabéticos tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos tipo glucagón y agentes hipoglucémicos ; antihistaminas H l , H2, H3 y H4; farmacéuticos de péptidos, proteínas , polipéptidos , ácidos nucleicos y oligonucleótidos ; análogos, fragmentos y variantes de proteínas naturales, polipéptidos , oligonucleótidos y ácidos nucleicos y compuestos similares ; agentes usados para tratar migraña, dolores de cabeza; farmacéuticos para el asma; antagonistas colinérgicos ; glucocorticoides ; andrógenos ; antiandrógenos ; inhibidores de biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para osteoporosis tales como bisfosfonatos ; farmacéuticos antitiroides ; filtros solares, protectores solares y filtros ; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; fármacos anticáncer; fármacos antiAlzheimer; inhibidores de HMGCoA reductasa; fibratos ; inhibidores de absorción de colesterol ; agentes de elevación de colesterol HDL; agentes reductores de triglicéridos ; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas ; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos ; agentes anti acné; antioxidantes ; tratamientos para el pelo y agentes de blanqueamiento de piel ; filtros solares, protectores solares y filtros ; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para la generación de hormonas ; proteínas y péptidos de las mismas ; aminoácidos ; extractos vegetales tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas ; agentes nutricionales incluyendo vitaminas, fitosteroles y glicósidos iridoides, lactonas de sesquiterpeno, terpenos, glicósidos fenólicos, triterpenos , derivados de hidroquinona, fenilalcanonas ; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides incluyendo ácido retinoico y coenzima Q 10; ácidos grados omega-3 ; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, farmacéuticos antisentido; enzimas ; citocinas ; análogo de citocina; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; inmunoglobulinas ; anticuerpos ; farmacéuticos de anticuerpos ; terapias génicas ; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas ; agentes terapéuticos de molécula pequeña y grande para el tratamiento o prevención de enfermedades en humanos y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes , deterioro de crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas , epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasíticas , enfermedades de G, obesidad y enfermedades hematológicas .
Algunos ej emplos no limitativos específicos de compuestos biológicamente activos adecuados incluyen: anestésicos incluyendo anestésicos de amino-éster y amino-amida tales como benzocaína, cloroprocaína, cocaína, reserpina, guanetidina, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, propoxicaína, procaína/novocaína, proparacaína, tetracaína/ametocaína; articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína/dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína/lignocaína, mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína, propofol, halotano, barbituratos de enflurano, benzodiacepinas, neostigmina y quetamina. agentes alquilantes: incluyendo camustina, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozotocina y mecloretamina. bloqueadores de canales de calcio: incluyendo amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, clinidipino, clevidipino, cronidipino, darodipino, dexniguldipino, efonidipino, elnadipino, elgodipino, felodipino, flordipino, fumidipino, iganidipino, isradipino, lacidipino, lemildipino, lercanidipino, manidipino, mesuldipino, nicardipino, nifedipino, niludipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, olradipino, oxodipino, palonidipino, pranidipino, sagandipino, somidipino, teludipino, tiamdipino, trombodipino, watanidipino, verapamilo, galopamilo, benzotiazepino, diltiazem, mibefradilo, bepridilo, fluspirileno y fendilino. agentes antiarrítmicos y anti-angina : incluyendo amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, nitroglicerina, ranolazina, amiodarona, isosorbida y alteplasa. agentes antibacterianos, antibióticos y antiacné: incluyendo amoxicilina, ampicilina, azitromicina, benetamina, penicilina, bleomicina, peróxido de benzoilo, cinoxacin, cloranfenicol, claunorrubicina, plicamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, clindesse, clofazimina, gluconato de clorohexidina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, indometacina, l imociclina, minociclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, penicilina, rifampicina, espiramicina, limiciclina de sodio, minociclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, penicilina, rifampicina, espiramicina, sulfacetamida de sodio, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, cefalexina, cefdinir, triclosan, ofloxacina, vancocina, gliburida, mupirocina, cefprozil, cefuroxima axetilo, norfloxacino, isoniazid, lupulona, D-penicilamina, levofloxacina, gatifoxacino y trimetoprima. anticáncer: incluyendo doxorrubicina, 6-tioguanina, paclitaxel, docetaxel, canptotecina, acetato de megestrol , navelbina, citarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, 5 -fluorouracilo, tenipósido, vinblastina, vincristina, cisplatino, colchicina, carboplatino, procarbazina y etopósido. antidepresivos, antipsicóticos y antiansiedad: incluyendo alprazolam, amoxapina, bentazepam, bromazepam, clorazipina, clobzam, clotiazepam, diazepam, lorazepam, flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, medazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, maprotilina, mianserina, nortriptilina, risperidona, sertralina, trazodona, baloperidol, fluoxetina de maleato de trimipramina, ondansetron, midazolam, clorpromazina, haloperidol, triazolam, clozapina, fluopromazina, flufenazina, decanoato, fluanisona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, tioridazina, paroxitina, citalopram, bupropion, fenelzina, olanzapina, divalproex sódico y venlafaxina. opioides: incluyendo agonistas y antagonistas de receptor opioide, compuestos que exhiben actividad agonista/antagonista mixta y compuestos que exhiben actividad agonista parcial, incluyendo morfina, depomorfina, etorfina, diacetilmorfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, metadona, levometadilo, meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, codeína, hidrocodona, oxicodona, tebaína, desomorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina, etilmorfina, petidina, metadona, tramadol, dextropropoxifeno, naloxona y naltrexona; buprenorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina y etilcetociclazocina. tricíclicos: incluyendo azotiopina, amitriptilina, famotidina, prometazina, paroxatina, oxcarbazapina y mertazapina. antidiabéticos: incluyendo acetohexamida, clorpropamida, glibenclaraida, gliclazida, glipizida, metformina, tolazamida, gluburida, glimepirida y tolbutamida. antiepilépticos: incluyendo beclamida, carbamazepina, gapapentina, tiagabina, vigabatrin, topiramato, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloína, fensuximida, primidona, sultiamina fenitoína sódica, nirofurantoína monohidratada, gabapentina, lamotrigina, zonisamida, etosuximida y ácido alproico. hipnóticos/sedantes y relajantes musculares: incluyendo tartrato de zolpidem, amilobarbitona, barbitona, butobarbitona, pentobarbitona, brotizolam, carbromal, clordiazepóxido, clometiazol , etinamato, meprobamato, metacualoma, ciclobenzapreno, ciclobenzaprina, tizanidina, baclofen, butalbital, zopiclona, atracurium, tubocurarina y fenobarbital. agentes antifúngicos, antiprotozoarios y antiparasíticos: incluyendo anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terconazol, tioconazol y ácido undecenoico, benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, omidazol, terbinafina, clotrimazol, cloroquina, mefloquina, itraconazol, pirimetamina, prazicuantel, quinacrina, mebendazol y tinidazol. agentes antihipertensivos y terapéuticos cardiacos: inclueyendo candesartán, hidralazina, clonidina, triamtereno, felodipina, gemfibrozilo, fenofibrato, nifedical, prazosina, mecamilamina, doxazosina, dobutamina y cilexetilo. agentes antimigraña: incluyendo mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifen y succinato de sumatriptán. agentes antimuscarínicos: incluyendo atropina, benzhexol, biperiden, etopropazina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxibutinina, oxifencilcimina y tropicamida. agentes antineoplásicos (o inmunosupresores): incluyendo aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfan, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina, citrato de tamoxifen, testolactona, tacrolimus, mercaptopurina y sirolimus . agentes anti-parkinsonianos: incluyendo mesilato de bromocriptina, levodopa, tolcapona, ropinirol , bromocriptina, agentes hipoglicaémicos tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, taiazol idinodionas, cabergolina, carbidopa y maleato de lisurida. agentes antitiroides: incluyendo carbimazol y propiltiouracilo. fármacos antivirales: incluyendo amantadina, retinovir, cidofovir, aciclovir, famciclovir, ribavirina, amprenavir, indinavirm, rimantadina y efevirenz, penciclovir, ganciclovir, vidarabina, abacavir, adefovir, apmrenavir, delavirdina, didanos ina, stavudina, zalcitabina, zidovudina, enfuvirtida e interferón. agentes inotrópicos cardiacos: incuyendo amrinona, milrinona, digitoxin, digoxin, enoximona, lanatósido C y medigoxin. agentes hipo e hiper lipidémicos: incluyendo fenofibrato, clofibrato, probucol, ezetimibe y torcetrapib. antiinflamatorios: incluyendo meoxicam, tiamcinolona, cromolin, nedocromilo, hidroxicloroquina, montelukast, zileuton, zafirlukast y meloxicam. anhihistamínicos: incluyendo fexofenadina, hidrato de cloral, hidroxicina, prometazina, cetirazina, cimetidina, cliclizina, meclizina, dimenhidrinato, loratadina, nizatadina y prometazina. antiúlcera: incluyendo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y ranitidina. diuréticos: incluyendo hidroclorotiazida, amilorida, acetazolamida, frosemida y torsemida.
AINES: incluyendo el subgrupo de clase de ácido arilalcanoico que incluye diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, indometacina famesil, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac y tolmetin, subgrupo de clase de ácido 2-arilpropiónico (profenos) que incluye alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexquetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, suprofeno, tarenflurbil y el subgrupo de clase de ácido N-arilantranílico (ácido fenámico) que incluye ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico; trometamina, celecoxib, nepafenac, aspirina, rofecoxib, naproxeno, sulindac, piroxicam, fenilbutazona, tolmetina, indometacina, acetominofen (paracetamol), tramadol y propoxifeno. retinoides: incluyendo retinoides de primera generación tales como retinol, retinal, tretinoína (ácido retinoico, Retin-A), isotretinoína y alitretinoína; retinoides de segunda generación tales como etretinato y su metabolito acitretina, retinoides de tercera generación tales como tarzaroteno, bexaroteno y adapaleno. hormonas y esferoides: incluyendo hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona antidiurética (vasopresina), factor atrial-nartreurético (ANF), péptido atrial-nartreurético (ANP), beclometasona, cortisona, escopolamina, dopamina, epinefrina, cateclolaminas, colecistoquinina, citrato de clomifeno, danazol , dexametasona, dietilestilbestrol (DES), etinil estradiol , fludrocortisona, finastérido, hormona estimuladora de folículos, gastrina, hidroxiprogesterona, hormona de crecimiento, insul ina, leptina, hormona leuteinizante, acetato de medroxiprogesterona, maestranol, quinestrol, metilestosterona, nandrolona, noretindrona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, oxandrolona, oxitocina, prednisona, progesterona, prolactina, protaglandinas, somatostatina, estanozolol, estibestrol, tiroxina, fosfato de prednisolona, triamcinolona, acetónido de mifepristona, budesonida, levotiroxina, testosterona, cipionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, furoato de mometasona, ciproterona, flurometalona, goserelina, leuprolida, calcitonina, halobetasol, hidrocortisol y tibolona. estatinas y derivados: incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, rosuvastatina, pravastatina, orlistat y simvastatina. estimulantes: incluyendo anfetamina, fentermina, tiramina, efedrina, metaraminol, fenilefrina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, nicotina, cafeína y mazindol. vasoconstrictores: incluyendo desmopresina. vasodilatadores: incluyendo carvedilol, terazosina, fentolamina y mentol. anti-Alzheimer: incluyendo levetiracetam, levitracetam y donepezilo. inhibidores de ACE: incluyendo benzapril, enalapril, ramipril, fosinopril sódico, l is inopril, minoxidil, isoorbida, rampril y quinapril . antagonistas de beta adrenorreceptores: incluyendo atenolol, timolol, pindolol, clorhidrato de propanolol, bisoprolol, esmolol, succinato de metoprolol, metoprolol y tartrato de metoprolol. antagonistas de angiotensina II: incluyendo losartán. inhibidores de plaquetas: incluyendo abciximab, clopidrogel, tirofiban y aspirina. alcoholes y fenoles: incluyendo tramadol , clorhidrato de tramadol, alopurinol, calcitriol, cilostazol , soltalol, urasodiol, bromperidol, droperidol, flupentixol, decanoato, albuterol, sulfato de albuterol, carisoprodol , clobetasol, ropinirol, labetalol y metocarbamol. cetonas y ésteres: incluyendo amioderona, fluticasona, espironolactona, prednisona, triazodona, desoximetasona, metil prednisona, benzonatato nabumetona y buspirona. antieméticos: incluyendo metoclopramida. tratamientos oculares: incluyendo dorzolamida, brimoridina, olopatadina, ciclopentolato, pilocarpina y ecotiofato. agentes anticoagulantes y antitrombóticos: incluyendo warfarina, enoxaparina y lepirudina. tratamientos para gota: incluyendo probenecid y sulfinpirazona. tratamientos para EPOC y asma: incluyendo ipratropio. tratamientos para osteoporosis: incluyendo raloxifeno, pamidronato y risedronato. péptidos cosméticos: incluyendo acetil hexapéptido-3 , acetil hexapéptido-8, acetil octapéptido y 1-carnosina. vacunas: incluyendo vacunas que comprenden toxoides (compuestos tóxicos inactivados); proteínas, subunidades y polipéptidos de proteínas ; polinucleótidos tales como ADN y ARN; conj ugados ; adyuvantes tales como saponinas, virosomas , adyuvantes inorgánicos orgánicos, por ejemplo zostavax. activos nutracéuticos y cosmecéuticos: incluyendo coenzima Q i o (o ubiquinona), ubiquinol o resveratrol, un carotenoide tal como a, ß o ?-caroteno, licopeno, luteína, zeaxantina y astaxantina; un fitonutriente, tal como licopeno, luteína y zeaxantina; un ácido graso insaturado tal como ácido l inoleico, ácido linoleico conj ugado, ácido linolénico, ácidos grasos omega-3 incluyendo pero no limitados a ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentanoico (EPA) y sus ésteres glicerólicos; vitaminas solubles en grasa incluyendo vitamina D (D2, D3 y sus derivados), vitamina E ( , ß, ?, d-tocoferoles o a, ß, ?, d-tocotrienoles), vitamina A (retinol, retinal, ácido retinoico y derivados), vitamina (K i , K2, K3 y sus derivados) triglicéridos cápricos/caprílicos , ácido fólico, hierro, niacina, linoleato de glicerilo, ácidos grasos omega 6, vitamina F, selenio, cianocobalamina, aloe vera, beta glucano, bisabolol, extracto de camellia thea (té verde), triglicéridos cápricos/caprílicos, extracto de centella asiática (gotu cola), olivato de cetearilo, clorofila, esencia de citrus sinensis (naranja), cocoil prolina, éter dicaprílico, fosfatos de tocoferilo de lauriminodipropionato disódico (fosfatos de vitamina E), glicerina, oleato de glicerilo, extracto de raíz de glycyrrhiza glabra (regaliz), extracto de hamamelis virgiana (agua de hamamelis), ácido láctico, lecitina, luteína, aceite de semilla de macadamia integrifolia (macadamia), extracto de matricaria camomila (manzanilla), esencia de oenothera biennis (onagra), extracto de hoj a de olea europaea (ol iva), aceite de salvado de arroz, aceite de persea gratissima (aguacate), extracto de polygonum multiflorum, esteróles de granada, resveratrol, esencia de rosa eglanteria (escaramujo), esencia de santalum spicatum (sándalo), dióxido de titanio, ácido fólico, glicerina, linoleato de glicerilo (ácidos grasos omega 6 vitamina F), palmitato de vitamina A, esencia de vitis vinifera (semilla de uva), halobetasol, adenosina, trifosfato de adenosina, ácido alfa hidroxi, alantoína, ácido hialurónico y derivados, isolutrol , ácido tranexámico, ácido glicólico, arginina, ascorbil glucosamina, palmitato de ascorbilo, ácido salicílico, ácido carnósico, ácido alfa lipoico, ácido gamma linolénico (GLA), pantenol, propionato de retinilo, palmitato de retinilo, furfuriladenina, retinaldehído, péptidos de cobre, idebenona, dimetilaminoetanol (DMAE), niacinamida, beta-glucano, pentapéptido-4 de palmitoilo, oligopéptido/tetrapéptido-7 de palmitoilo, etocina, ceramidas, fenilalanina, glucuronolactona, L-carnitina, hidroxilapatita, tripéptido-3 de palmitoilo, forscolina, ózido de zinc, a-bisabolol, eugenol, silvina, isoflavonas de soya, aucubina, catalpol, pseudoguayanólido de Arnica chamissonis, ácido rosmarínico, rosmanol, salicilatos por ejemplo salicina, saligenina y ácido salicíclico, taxasterol, a-lactucerol, isolactucerol, taraxacosida, ceremidas , arbutina, gingeroles, sagaoles, hipercina, elastina, colágeno y péptidos de los mismos .
Los compuestos biológicamente activos que se prefieren particularmente incluyen lidocaína, diclofenaco, ketoralaco, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol y combinaciones de los mismos .
S e debe entender que derivados farmacéuticamente, neutracéuticamente o cosmocéuticamente aceptables de compuestos biológicamente activos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término "derivados farmacéutica, neutracéutica o cos mecéuticamente aceptables" incluyen , pero no están l imitados a , sales , ésteres , sales de éstos ésteres , éteres farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables o cual quier otro derivado incluyendo profármacos y metabolitos, los cuales después de su administración a un suj eto (por ej emplo paciente, humano o animal ) que lo requiera sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto biológicamente activo como de otra manera descrito en la presente.
S egún se usa en la presente, el término "s al farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a aquellas s ales que son, dentro del alcance de j uicio médico correcto , adecuadas para usarse en contacto con los tej idos de humanos y animales inferiores s in toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y s imilares , y que vayan de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables se conocen en la técnica. Por ej emplo , S . M . Berge, et al. describen sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables en detalle en J . Pharmaceutical S ciences , 66 : 1 - 19 , 1977. Ej emplos de s ales de adición con ácidos no tóxicas farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables son s ales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxál ico, ácido maleico, ácido tartárico , ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares . Las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares . Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y aril sulfonato.
El término "éster farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que son hidrolizados in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dej ar el compuesto de origen o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo adecuadamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ej emplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos , propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables" según se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos biológicamente activos que son, dentro del alcance de juicio médico correcto, adecuados para usarse en contacto con los tej idos de un suj eto sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, junto con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso deseado, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Una descripción detallada se proporciona en T. Higuchi y V . Stella, Pro-drugs as Novel Delivery S istems , vol. 14 of the A.C.S . Symposium Series, y en Edward B . Roche, ed. , B ioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Un compuesto biológicamente activo puede estar presente en cualquier cantidad necesaria para lograr el efecto biológico deseado. Típicamente, el compuesto biológicamente activo estará presente en una cantidad de alrededor de 0.001 % p/p hasta aproximadamente 15 % p/p, hasta alrededor de 10% p/p, hasta aproximadamente 5% p/p, hasta alrededor de 2% p/p, hasta aproximadamente 1 % p/p, o dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 % p/p hasta alrededor de 0.05 % p/p, hasta aproximadamente 0. 1 % p/p hasta alrededor de 1 % p/p, hasta aproximadamente 2% p/p, hasta alrededor de 5 % p/p, o aproximadamente 1 % p/p, alrededor de 2% p/p o aproximadamente 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
Ventajas Se ha encontrado sorprendentemente que la presencia de un solvente seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetil-formamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), ?,?-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, carbonato de propileno, garama-butirolacetona, acetato de éter monometílico, lactato de etilo, 1 ,3 -dimetil-2- imidazolidinona (dimetil isosorbida, o DMI), miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya de maleato, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol , escualeno, bisabolol, alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, gl icéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetrastearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isononanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo puede incrementar la solubilidad del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones en comparación con composiciones portadoras que comprenden el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones con otros tipos de solventes tales como etanol , o agentes tensioactivos que tienen regiones polares y no polares bien definidas .
También se ha encontrado que el solvente puede incrementar la estabilidad de un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones, particularmente cuando se usa como una composición portadora para un compuesto biológicamente activo.
En consecuencia, las composiciones portadoras de la presente invención hacen posible de manera efectiva: (a) que el contenido del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones sea incrementado, cuando sea necesario. Una cantidad incrementada del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones puede incrementar la penetración efectiva del compuesto biológicamente activo. (b) que la concentración de solvente (con base en el grupo de solvente seleccionado definido arriba) se reduzca con relación a la fase acuosa. Esto es benéfico para la fidelidad estructural de molécul as hidrófilas (como proteínas) que pueden desnaturalizarse y/o precipitarse en presencia de solventes orgánicos . El incremento relativo en la fase acuosa también hace posible un incremento en la concentración de compuestos biológicamente activos que son hidrófilos que de otra manera tendrían solubilidad más deficiente en una formulación etanólica comparativa. (c) un ambiente de trabajo potencialmente más seguro y más fácil toda vez que los solventes no son inflamables. (d) una solución solvente más estable para almacenamiento de los compuestos de fosfato de agentes de transferencia de electrones.
En consecuencia, una composición portadora de la presente invención puede mej orar el suministro de un compuesto biológico activo, particularmente aquellos suministrados por medio de rutas entérales o parenterales . La composición portadora también puede hacer posible el suministro de un compuesto biológico activo por medio de rutas de administración enteral o parenteral cuando previamente esto no era fácilmente posible.
Una composición portadora de la presente invención también puede mejorar la biodisponibilidad de un compuesto biológicamente activo en un sujeto.
Una composición portadora de la presente invención también se puede usar en un método para tratar a un suj eto para una condición patológica, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto biológicamente activo en una composición portadora de la presente invención. La composición portadora también se puede usar para suministrar un compuesto biológicamente activo para tratar una afección patológica en un sujeto. Las afecciones patológicas incluyen aquellas que pueden ser tratadas por el compuesto biológicamente activo formulado por la composición portadora.
Generalmente, el término "tratar" significa afectar un suj eto, tej ido o célula para obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado e incluye: (a) inhibir la infección o enfermedad, tal como detener su desarrollo o desarrollo adicional ; (b) aliviar o reducir los efectos de la infección o enfermedad, tal como al causar regresión de los efectos de la infección o enfermedad; (c) reducir la incidencia de la infección o enfermedad o (d) impedir que ocurra la infección o enfermedad en un sujeto, tej ido o célula predispuesto a la infección o enfermedad o en riesgo de la misma, pero que aún no haya sido diagnosticado con un efecto farmacológico y/o fisiológico protector de tal manera que la infección o enfermedad no se desarrolle o se presente en el sujeto, tej ido o célula.
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, en particular mamíferos tales como humanos , que tenga una enfermedad que requiera tratamiento con el compuesto de la fórmula (I).
El término "administrar" debe entenderse que significa proporcionar un compuesto o composición farmacéutica de la invención a un suj eto que sufra de o esté en riesgo de la enfermedad o afección que será tratada o prevenida.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la fórmula (I) que desarrollará la respuesta biológica o médica de un sujeto, tejido o célula que se busque por el investigador, veterinario, doctor, médico u otro médico.
Rutas de administración Un compuesto biológicamente activo puede ser suministrado mediante cualquier ruta de administración.
Las rutas de administración pueden dividirse ampliamente en tres categorías por efecto, en particular, "tópica" en donde el efecto deseado es local, por lo que sustancia se aplica directamente en donde se desea su acción, "enteral" en donde el efecto deseado es sistémico (no local) por lo que la sustancia se da por medio del tracto digestivo, y "parenteral" en donde el efecto deseado es sistémico, por lo que la sustancia se da por rutas que no son el tracto digestivo.
La Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos reconoce 1 1 1 rutas de administración distintas . La siguiente es una l ista no limitativa de ej emplos de rutas de administración.
Ejemplos de rutas tópicas de administración que tienen un efecto local incluyen epicutánea (sobre la piel) e intravítrea (sobre el ojo) .
Ejemplos de rutas de administración enteral que tienen un efecto sistémico (no local) incluyen cualquier forma de administración que implique cualquier parte del tracto gastrointestinal , tal como oral (en la boca), intranasal (en la nariz), rectal (en el recto) y vaginal (en la vagina) .
Ej emplos de rutas de administración parenteral por inyección, infus ión o difusión que tienen un efecto sistémico incluyen intravenosa (en una vena), intraarterial (en una arteria), intramuscular (en un músculo), intracardiaca (en el corazón), subcutánea (bajo la piel), percutánea (mediante punción con aguj a en la piel), intradérmica (dentro de la propia piel), intratecal (dentro del canal espinal), intraperitoneal (infusión o inyección en el peritoneo), infusión intravesical (infusión en la vej iga urinaria), epidural (inyección o infusión en el espacio epidural) , transdérmica o transcutánea (difusión a través de la piel intacta), transmucosal (difusión a través de una membrana mucosa), insuflación (difusión a través de la nariz), inhalacional (difusión a través de la boca), sublingual (bajo la lengua) y bucal (absorbida a través del cachete cerca de la línea de la encía) .
Ya que la presencia del solvente puede incrementar la solubilidad del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones, lo cual a su vez puede incrementar la penetración efectiva de un compuesto biológicamente activo, se prefieren las rutas de administración parenteral. S in embargo, el portador de la presente invención también puede ser adecuado para administración enteral.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en cualquier forma de administración adecuada (véase, por ej emplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B . Lippincott Company, Filadelfia, Pa., B anker and Chalmers, eds . , páginas 238-250 ( 1982)). Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia tal como el descrito en Remington J . P. , The Science and Practice of Pharmacy, ed. , A. R. Gennaro, 20° edición, Lippincott, Williams and Wilkins Baltimore, Md. (2000). Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto biológicamente activo con el portador, y luego, si es necesario, configurar la formulación en el producto deseado.
Forma de dosificación Las formulaciones que comprenden la composición portadora y un compuesto biológicamente activo pueden prepararse en cualquier forma de dosificación adecuada para administración enteral o parenteral .
Una persona experta en la técnica apreciará fácilmente lo que podría ser una forma de dosificación adecuada para administración enteral o parenteral.
Las formas de dosificación adecuadas para administración enteral incluirían pero no están limitadas a cápsulas, tabletas , pildoras, o tabletas especiales tales como tabletas bucales, sublinguales, masticables o tabletas oralmente desintegrables . Otro ejemplo de una forma de dosificación adecuada sería películas delgadas comestibles .
Otras formas de dosificación adecuadas para administración enteral incluyen soluciones o suspensiones líquidas . Las formas de dosificación en solución o suspensión líquida adecuadas pueden estar en forma de una bebida, tales como bebidas deportivas que contengan electrol itos (por ejemplo, Gatorade®), o j arabe y elíxires . Otras formas de dosificación en solución o suspensión líquida adecuada incluyen soluciones para suministro nasal y suspensiones orales .
La forma de dosificación para administración enteral también puede ser un polvo o cristal sólido que pueda ser ya sea disuelto o suspendido en un líquido antes de su administración. Como alternativa, el polvo puede ser consumido directamente o añadido a un alimento o producto bebestible para su consumo.
En otro ej emplo, la forma de dosificación para administración enteral puede ser un alimento al cual se añada la composición antes de que el alimento se consuma. Por ejemplo, el producto alimenticio puede ser por ejemplo una barra tal como una barra saludable, un cereal, pan tal como pan fortificado, una galleta, untable tal como mantequilla, un producto lácteo tal como queso o leche, o cualquier otro producto alimenticio adecuado.
Cuando la composición tiene un sabor desagradable, aditivos con saborizante suficiente para disfrazar el mal sabor pueden ser añadidos a la forma de dosificación (por ejemplo, agentes de enmascaramiento) .
Ejemplos de formas de dosificación adecuadas para administración parenteral incluyen pero no están limitadas a inyectables (es decir, soluciones, suspensiones, emulsiones y polvos secos para reconstitución), infusiones intramamarias , sistemas de suministro intravaginal , depósitos y otros parches e implantes.
Preparación de una composición portadora Una composición portadora de la presente invención se puede preparar mediante una variedad de técnicas .
Un método para preparar la composición portadora incluye combinar el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones con el solvente y luego añadir agua. Dependiendo de la solubilidad y estabilidad del compuesto biológicamente activo, puede ser j disuelto ya sea en la fase acuosa o de solvente. Generalmente, el solvente se calienta hasta una temperatura de 30°C o más y el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones se disuelve en el j solvente. Si el compuesto biológicamente activo es soluble en el J solvente, entonces éste se añade cuando el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones y el solvente se combinan y el resto de la formulación se constituye de agua.
La composición portadora puede comprender opcionalmente además uno o más excipientes. Una persona experta en la técnica de la invención apreciará los excipientes adecuados que podrían ser incluidos j con una composición portadora o una formulación de la presente invención. La elección de otros excipientes dependerá de las características del compuesto biológicamente activo y de la forma de administración usada. Ej emplos de otros excipientes incluyen agua, agentes espesantes o gelificantes , agentes tensioactivos, reguladores de pH, emolientes (solventes orgánicos), edulcorantes , desintegrantes , saborizantes , colorantes , fragancias, electrolitos, modificadores de pH, modificadores de apariencia, polímeros de formación de película y similares. Los edulcorantes adecuados incluyen sucrosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantánica, bentonita, ácido algínico o agar. Los saborizantes adecuados incluyen esencia de menta, esencia de algarrobo, esencia de gaulteria, saborizante de cereza, naranj a o frambuesa. La concentración relativamente alta en solvente orgánico puede evitar la necesidad de que se tenga que añadir un conservador adicional; sin embargo si se considera necesario, puede añadirse cualquier conservador conocido por una persona experta en la técnica incluyendo pero no limitado a benzoato de sodio, metil parabeno, propil parabeno y bisulfito de sodio. Los excipientes pueden añadirse durante cualquier etapa del proceso de preparación, normalmente después de la adición del agua.
La cantidad de excipiente o excipientes presente es de 0% p/p hasta aproximadamente 10% p/p, hasta alrededor de 5 % p/p, hasta aproximadamente 3 % p/p, o dentro de la escala de aproximadamente 3 % p/p a alrededor de 5 % p/p, de la concentración total de la compos ición portadora.
FIGURAS Los ejemplos se describirán con referencia a las figuras acompañantes en las cuales : La figura 1 es una gráfica que proporciona resultados relevantes al estudio comparativo del ejemplo 1.
La figura 2 es una gráfica que proporciona resultados relevantes al ej emplo 2.
La figura 3 es una gráfica que proporciona resultados relevantes al ej emplo 2.
La figura 4 es una gráfica que proporciona resultados relevantes para el ejemplo 3.
EJEMPLOS Varias modalidades/aspectos de la presente invención se describirán ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos .
E jemplo 1 : In vestigación sobre la absorción dérmica de coenzima Q10 ( Co Ql O) formulada con composiciones portadoras que comprenden fosfato de tocoferilo ( TPM) y varios solventes .
Método Se determinó que Nivea Visage® (control) comprende 0.05 p/p% de CoQ l O .
Con base en esto, se probaron las siguientes tres formulaciones , preparadas de acuerdo con el método descrito arriba.
Formulación etanólica comparativa (pH 4.5) Componente cantidad (p/p%) CoQ l O 0.05 TPM 1 Etanol 10 Carbopol en agua 0.5 Formulación (Al fpH 4.5) Componente cantidad (p/p %) CoQ l O 0.05 TPM 1 N-metil-2-pirrolidona (NMP) Carbopol en agua Formulación (B ) (pH 4.5) Componente cantidad (p/p %) CoQ l O 0.05 TPM 1 Isosorburo de dimetilo (DMI) 10 Carbopol en agua 0.5 Pruebas in vitro de la formulación usando celdas de difusión de Franz Piel humana de grosor completo se obtuvo de procedimientos de abdominoplastia para usarse en celdas de difusión de Franz verticales de 12 mi (Permegear, PA). Todo el tej ido graso y conectivo subyacente fue retirado. La piel se congeló plana entre láminas de hoja de aluminio y se almacenó a -20°C hasta la mañana del experimento.
Las celdas de Franz usaron PB S como la solución receptora ( 12 mi) y tenían un área superficial de 1.77 cm2. Durante experimentos, las celdas se mantuvieron a 32°C. Una dosificación finita (40 µ ? por celda) de cada formulación se usó para aproximar una gran dosis usada in vivo. Veinticuatro celdas fueron usadas, con n=4-5 celdas por grupo de tratamiento. Las soluciones receptoras fueron mostradas regularmente durante 4 horas para determinar la absorción de CoQ l O percutánea. Al concluir el periodo de 4 horas la piel se retiró de las celdas de Franz y el fármaco no absorbido que permanecía sobre la superficie se enjuagó cuidadosamente. La CoQ l O absorbida se extrajo después de la piel usando 1 -propanol . Puntos de tiempo a partir de las celdas de difusión y extracto de piel se cargaron en placas UPLC para cuantificación del contenido de CoQ l O usando un método validado.
Tabla I Resultados La formulación etanólica comparativa y las formulaciones de la presente invención (A) y (B) incrementaron la cantidad de CoQ lO detectada en la piel en comparación con niveles endógenos dentro de las muestras de piel no tratadas (véase figura 1 ). Estos incrementos estuvieron en la escala de 106-238% (refiérase a la tabla I arriba) y fueron estadísticamente significativos (p<0.005). En comparación los niveles de CoQ l O promedio después del tratamiento con Nivea Visage® se incrementaron sólo en - 10% , lo cual no se considera significativo. La formulación etanólica comparativa y las formulaciones de la presente invención (A) y (B ) produjeron incrementos significativos (p<0.002) en la cantidad de CoQ suministrada a la piel sobre la Nivea Visage® (véase tabla). Estos incrementos variaron de 190-3 10% .
Conclusión Este ejemplo demostró que las composiciones portadoras que comprenden TPM y un solvente de la invención proporcionan una alternativa útil y más estable para una composición portadora que comprende TPM y etanol.
EJEMPLO 2 Investigación sobre la farmacodinámica de insulina formulada con TPM y lactato de etilo.
Método Control negativo - Jalea KY.
Se usó para monitorear la reducción de glucosa en sangre causada por el proceso físico de frotar una formulación tópica sobre una rata. El estrés puede causar ampl ias fluctuaciones en la glucosa en sangre.
Control positivo - TPM/insulina usando etanol como solvente Una formulación de TPM/insulina estándar creada por Phosphagenics usada en pruebas clínicas de fase I y II para eficacia. Esta formulación reduce de manera reproducible la glucosa en sangre en el modelo de rata STZ. Esta formulación contenía 2.26 mg/ml de insulina, 30% de etanol como el solvente, 2% de TPM (2 : 1 ) y 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
TPM/insulina EL 1 -3 Tres formulaciones de TPM/insulina diferentes fueron probadas l as cuales contenían lactato de etilo como un sustituto para etanol . Las formulaciones (todas pH 7) contenían: IN#1 : 12 mg/ml de insulina, 4% de acetato de etilo, 4% de TPM (2 : 1 ) y 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
IN#2 : 12 mg/ml de insulina, 15% de lactato de etilo, 2% de TPM (2 : 1 ) y 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
IN#3 : 2.26 mg/ml de insulina, 4% de lactato de etilo, 4% de TPM (2 : 1 ) y 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
Aplicación del tratamiento Este estudio se diseñó para probar el efecto de una nueva formulación de TPM/insulina que contenía lactato de etilo en la homeostasis de glucosa en ratas diabéticas tratadas con estreptozotocina para de esta manera determinar la dosis óptima. Los animales (n= 15) eran macho y de 10- 12 semanas de edad. Todos los animales eran >300 g en peso, y tenían concentraciones de glucosa circulantes de > 10 mmol/L en el estado ayunado (la concentración de gl ucosa en ayunas promedio fue de 22.20±2.96 mmol/L) . El criterio clave del estudio fue los niveles de glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia a insulina de 5 horas, llevada a cabo como se describe a continuación.
Administración de estreptozotocina Se induj o diabetes mediante la administración de una sola inyección intraperitoneal de estreptozotocina (STZ) 50 mg/kg (Sigma Chemicals) disuelta en regulador de pH de citrato de sodio (0. 1 mol/L, pH 4.5) inmediatamente antes de usar. Se consideró que las ratas eran diabéticas y se incluyeron en el estudio si su glucosa en sangre era mayor que 16 mmol/L 24 horas después de la inyección de STZ. En todos los grupos se hicieron mediciones de glucosa en sangre al obtener una muestra de punto de la punta de la cola. Los animales se dej aron durante 5 días después de la administración de STZ antes de las pruebas.
Aplicación del gel 24 Horas antes de la aplicación de las formulaciones los animales fueron anestesiados y -30 cm2 del pelaje se rasuraron de la espalda, evitando cualquier daño a la piel que pudiera incrementar la absorción de las formulaciones. TPM/insulina se aplicó a una dosis de 12 mg/cm a través del área rasurada. Las pruebas de tolerancia a insulina se llevaron a cabo 24 horas después de remover el pelaj e. Después de cada tratamiento, los animales se dej aron recuperar durante 3 días antes del siguiente tratamiento.
ITT (prueba de tolerancia a insulina) Los animales fueron ayunados durante 2 horas antes de la aplicación de insulina o formulaciones de control . Se tomaron muestras de sangre por puntos de la cola a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la aplicación de las formulaciones . Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los mismos puntos de tiempo usando tiras de glucosa (AccuChek, Roche Diagnostics).
Resultados Todas las formulaciones de TPM/insulina causaron reducciones significativas en las concentraciones de glucosa en sangre en las ratas diabéticas (véase figura 2). La glucosa en sangre se redujo significativamente (p<0.05) a partir de los valores iniciales de 30 minutos después de la aplicación y permaneció reducida durante la duración del experimento. No hubo diferencia en la reducción de glucosa en sangre entre las formulaciones probadas aquí, como lo demuestra el área bajo la curva (véase figura 3 ). Las concentraciones de lactato de etilo tan baj as como de 4%, parecerían entonces como concentraciones etanólicas de 30% . La fase hidrófila incrementada de la formulación de lactato de etilo permite también una concentración de proteína incrementada, aunque en esta formulación particular el contenido de insul ina incrementado no se traduce en eficacia incrementada.
Conclusión El lactato de etilo es capaz de reemplazar etanol en las formulaciones de TPM/insulina sin deterioro en el suministro transdérmico. En forma significativa, las concentraciones de lactato de etilo tan baj as como de 2 ó 4% pueden usarse para reemplazar 30% de etanol, lo cual permite potencialmente concentraciones de fármacos hidrófilos más altas y un ambiente más acuoso para asegurar la fidelidad de las moléculas inestables tales como proteínas .
EJEMPLO 3 Investigación sobre el suministro transdérmico de diclofenaco formulado con TPM y lactato de etilo Método Cuatro formulaciones de diclofenaco diferentes fueron probadas las cuales contenían TP y lactato de etilo. Se usaron ambas formas de diclofenaco dietilamina (D) y sal sodio (DNa). Las formulaciones fueron como sigue: DICLO#l : 5 % de diclofenaco dietilamina, 1 % de TPM (6 :4), 2% de lactato de etilo, 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
DICLO#2 : 5 % de diclofenaco sal sodio, 1 % de TPM (6:4), 12% de lactato de etilo, 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
DICLO#3 , 5 % de diclofenaco sal sodio, 1 % de TPM (6 :4), 22% de lactato de etilo, 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
DICLO#4: 5 % de diclofenaco dietilamina, 1 % de TPM (6 :4), 12% de lactato de etilo, 1 % de hidroxipropilcelulosa H en agua.
Pruebas in vitro de las formulaciones usando celdas de difusión de Franz La aprobación para los experimentos con animales fue concedida por el Comité de Ética en Animales de las Escuela de Ciencias B iológicas de la Universidad de Monash (protocolos BAM/B/2006/3 1 ). Piel abdominal de rata de grosor completo se usó en celdas de difusión de Franz verticales de 12 mi (Permegear, PA). Las ratas fueron sacrificadas por asfixia usando gas C02 y el área abdominal se rasuró y extirpó cuidadosamente. Todo el tej ido graso y conectivo subyacente fue retirado. La piel se congeló plana entre hoj as de papel aluminio y se almacenó a -20°C hasta la mañana del experimento.
Las celdas de Franz usaron PBS como la solución receptora ( 12 mi) y tenían un área superficial de 1.77 cm2. Durante los experimentos, las celdas se mantuvieron a 32°C. Se usó dosificación finita (40 µ ? por celda) de cada formulación para aproximar una gran dosis usada in vivo. Veinticuatro celdas fueron usadas, con n=4-5 celdas por grupo de tratamiento. Las soluciones receptoras fueron mostradas regularmente durante 4 horas para determinar la absorción de diclofenaco percutánea. Los puntos de tiempo a partir de las celdas de difusión y extracto de piel se cargaron en placas UPLC para cuantificación del contenido de diclofenaco usando un método validado.
Resultados Las formulaciones que contenían lactato de etilo fueron capaces de inducir suministro transdérmico de diclofenaco. Tanto las formas dietilamina como sodio de la molécula fueron capaces de pasar la piel . De manera interesante, la formulación con la concentración más baj a de lactato de etilo (2%) fue capaz de producir el mejor suministro trandérmico.
EJEMPLO 4 Ejemplos de formulación Los siguientes son tres ej emplos de formulación. 1. Crema de día Aqua (agua purificada) Octapéptido-3 de acetilo Metoxicinnamato de etilhexilo Glicerina B enzoato de alquilo de C 12- 15 Alcohol cetearílico (y) Ceteareth-20 Benzofenona-3 Salicilato de octilo Propilenglicol Fosfatos de d-alfa-tocoferilo (mezcla de mono y di fosfatos) Estearato de glicerilo (y) PEG- 100 estearato Dimeticona Caprilil gicol Fenoxietanol Tocoferol Goma xantánica Hidroxietilcelulosa Esencia de Citrus Aurantium Dulcís (naranja) Carnosina Retinol Polisorbato 20 Extracto de Camellia Sinensis (té verde) Esencia de Santalum Album (sándalo) EDTA disódico Ubiquinona d-Limoneno Farnesol Linalool 2. Crema para noche Aqua (agua purificada) Glicerina Benzoato de alquilo de C 12- 15 Alcohol cetearílico (y) Ceteareth-20 Triglicérido caprílico/cáprico Octapéptido-3 de acetilo D imeticona Fosfato de d-alfa-tocoferilo (mezcla de mono y di fosfatos) Alcohol cetílico Caprilil glicol Tocoferol Retinol Pol isorbato 20 Carnosina Hidroxietilcelulosa Trietanolamina Goma xantánica S ilicato de magnes io aluminio Ubiquinona Fenoxietanol EDTA disódico 3. Congelación de arrugas Agua [aqua] Aloe barbardensis [aloe vera] Olivato de cetearilo Oleato de glicerol Cuvato de decilo Fosfato de d-alfa-tocoferilo (mezcla de mono y di fosfatos) Escualeno [oliva] Foafatos de tocoferilo de laurininodipropionato disódico Tocoferol [alfa, delta, gamma, beta vitamina natural E] Pululano Aceite de salvado de Oryza Sativa [arroz] (y) tocotrienoles Beta caroteno [vitamina A] Linoleato de glicerilo [ácidos grasos omega 6 vitamina F] Ácido aminobutírico Monostearato de glicerilo B isabolol Reservatrol Palmitato de vitamina A Colecalciferol [Vitamina D3] Carragenina Megaquinona [vitamina K] Palmitato de ascorbilo [vitamina C] Ácido láctico Fenoxietanol Alcohol bencílico Ácido deshidroacético En esta descripción, excepto cuando el contexto claramente requiera lo contrario, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" significa "incluyen", "incluye" y "que incluye" respectivamente, es decir, cuando la invención se describe o define como comprendiendo características específicas, varias modalidades de la misma invención también pueden incluir características adicionales .
Aunque esta invención ha sido descrita a manera de ej emplo y con referencia a una posible modalidad de la misma, debe entenderse que pueden hacerse a la misma modificaciones o mejoras sin alej arse del alcance de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo, caracterizada porque comprende un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones seleccionado del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de di-(tocoferilo), fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo) o una mezcla de los mismos y un solvente seleccionado del grupo que consiste en ?,?-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, carbonato de propileno, gamma-butirolacetona, éter acetato de monometilo , lactato de etilo , 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo o DMI), miristato de isopropilo, ricinoleato de propilenglicol, isononanoato de isononilo y ésteres de sucrosa de ácidos grasos , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol, escualeno, bisabolol , alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isoninoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo, en donde la concentración de sol vente es de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 30% p/p de la concentración total de la composición portadora.
2. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el fosfato de tocoferilo es una forma no neutralizada.
3. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el fosfato de tocoferilo no neutralizado tiene un pH en la escala de aproximadamente 2 a alrededor de 4, aproximadamente 2 a alrededor de 3 , aproximadamente 2 o aproximadamente 3.
4. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición portadora comprende una mezcla de un fosfato de mono-(tocoferilo) a un fosfato de di-(tocoferilo) en una relación de al menos 2 : 1 , dentro del intervalo de aproximadamente 4: 1 a alrededor de 1 :4, dentro del intervalo de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2 , alrededor de 6:4, o aproximadamente 8 : 2.
5. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones está en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 % p/p a alrededor de 20% p/p, alrededor de 0.01 % p/p a aproximadamente 10% p/p, alrededor de 0.01 % p/p a alrededor de 5 % p/p, o aproximadamente 0.05 % p/p a alrededor de 2% p/p, de la concentración total de la composición portadora.
6. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones está en una cantidad de aproximadamente 0. 1 % p/p, alrededor de 1 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
7. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el solvente es N-metil-2-pirrolidona (NMP), lactato de etilo o l ,3 -dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo, o DMI).
8. La composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la concentración de solvente es de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 20% p/p, hasta aproximadamente 10% p/p, hasta alrededor de 5 % p/p, hasta aproximadamente 3 % p/p, hasta alrededor de 2% p/p, o hasta aproximadamente 1 % p/p.
9. Uso de un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones seleccionado del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo), o una mezcla de los mismos y un solvente seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), ?,?-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, carbonato de propileno, gamma-butirolacetona, éter acetato de monometilo, lactato de etilo, 1 ,3 -dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo o DMI), miristato de isopropilo, ricinoleato de propilenglicol, isononanoato de isononilo y ésteres de sucrosa de ácidos grasos, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol, escualeno, bisabolol, alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol , isoninoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo, en la preparación de una composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo, en donde la concentración de solvente es de aproximadamente 0.05 % p/p hasta aproximadamente 30% p/p de la concentración total de la composición portadora.
10. Un proceso para la preparación de una composición portadora para el suministro de un compuesto biológicamente activo, caracterizado porque comprende la etapa de combinar un compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones seleccionado del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo), o una mezcla de los mismos y un solvente seleccionado del grupo que consiste en ?,?-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, carbonato de propileno, gamma-butirolacetona, éter acetato de monometilo, lactato de etilo, l ,3-dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo o DMI), miristato de isopropilo, ricinoleato de propilenglicol, isononanoato de isononilo y ésteres de sucrosa de ácidos grasos, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol, escualeno, bisabolol , alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isonínoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo, en donde la concentración de solvente es de aproximadamente 0.05 % p/p hasta alrededor de 30% p/p de la concentración total de la composición portadora.
1 1. Una formulación caracterizada porque comprende la composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 y un compuesto biológicamente activo.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el compuesto biológicamente activo es un derivado farmacéutico o farmacéuticamente aceptable del mismo, un nutracéutico o derivado nutracéuticamente aceptable del mismo, o un cosmecéutico o derivados cosmecéuticamente aceptable de los mismos .
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el compuesto biológicamente activo es lidocaína, diclofenaco, ketorolaco, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol o combinaciones de los mismos .
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad de alrededor de 0.001 % p/p hasta aproximadamente 15 % p/p, hasta alrededor de 10% p/p, hasta aproximadamente 5 % p/p, hasta alrededor de 2% p/p, o hasta aproximadamente 1 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad dentro de la escala de aproximadamente 0.001 % p/p hasta alrededor de 0.05 % p/p, hasta aproximadamente 0. 1 % p/p, hasta alrededor de 1 % p/p, hasta aproximadamente 2% p/p, hasta alrededor de 5% p/p, o aproximadamente 1 % p/p, alrededor de 2% p/p o aproximadamente 5 % p/p, de la concentración total de la composición portadora.
16. Un proceso para la preparación de la formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque comprende la etapa de añadir un compuesto biológicamente activo a la composición portadora de conformidad con l a reivindicación 1 .
17. Un método para tratar un suj eto para una afección patológica, el método se caracteriza porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto biológicamente activo en la composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 .
18. Uso de la composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 para suministrar un compuesto biológicamente activo para tratar una afección patológica en un sujeto.
19. Uso de la composición portadora de conformidad con la reivindicación 1 para mejorar el suministro y/o biodisponibilidad de un compuesto biológicamente activo.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el suministro es una ruta de administración enteral o parenteral .
21 . Uso de un solvente seleccionado del grupo que consiste en ?,?-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), ?,?-dimetilacetamida (DMAC), sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida de dioxano, carbonato de propileno, gamma-butirolacetona, éter acetato de monometilo, lactato de etilo, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (isosorburo de dimetilo o DMI), miristato de isopropilo, ricinoleato de propilenglicol, isononanoato de isononilo y ésteres de sucrosa de ácidos grasos, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, lactato de cetilo, glicerina, caprilil glicol, escualeno, b isabolol , alcohol bencílico, ricinoleato de cetilo, acetato de cetilo, glicéridos de germen de trigo, lactato de miristilo, oleato de decilo, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, isoninoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, octil dodecanol e hidroxiestearato de octilo, en una cantidad de 0.05 % p/p hasta alrededor de 30% p/p para incrementar la solubilidad y/o estabilidad del compuesto de fosfato del agente de transferencia de electrones .
MX2012009068A 2010-02-05 2011-02-04 Composicion portadora. MX2012009068A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2010900463A AU2010900463A0 (en) 2010-02-05 Composition
US30611510P 2010-02-19 2010-02-19
AU2010902463A AU2010902463A0 (en) 2010-06-04 Carrier Composition
PCT/AU2011/000122 WO2011094822A1 (en) 2010-02-05 2011-02-04 Carrier composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012009068A true MX2012009068A (es) 2012-09-07

Family

ID=44354822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012009068A MX2012009068A (es) 2010-02-05 2011-02-04 Composicion portadora.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20120283233A1 (es)
EP (1) EP2531219A4 (es)
JP (3) JP5859981B2 (es)
KR (1) KR20120115991A (es)
CN (1) CN102740891B (es)
AU (1) AU2011213484B2 (es)
BR (1) BR112012019508A2 (es)
CA (1) CA2788675C (es)
IL (1) IL221185A (es)
MX (1) MX2012009068A (es)
NZ (1) NZ601528A (es)
RU (1) RU2012133467A (es)
SG (1) SG182836A1 (es)
WO (1) WO2011094822A1 (es)
ZA (1) ZA201205832B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
RU2553350C2 (ru) 2010-03-30 2015-06-10 Фосфейдженикс Лимитед Трансдермальные пластыри
EP2685992A4 (en) 2011-03-15 2014-09-10 Phosphagenics Ltd AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS
CN104042502B (zh) * 2014-06-10 2016-04-27 刘佰岭 一种深层渗透吸收并促进新陈代谢延缓衰老的护肤组合物
MA41688A (fr) * 2014-10-16 2017-08-22 Honeywell Int Inc Procédé de séparation de fluorure d'hydrogène de mélanges fluorure d'hydrogène/hydrocarbures halogénés au moyen de liquides ioniques
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
JP6992057B2 (ja) 2016-06-10 2022-01-13 クラリティ コスメティックス インコーポレイテッド 非面皰形成性の毛髪および頭皮ケア製剤ならびにその使用方法
US20190330260A1 (en) 2016-12-21 2019-10-31 Avecho Biotechnology Limited Process
US11337963B2 (en) * 2018-01-29 2022-05-24 Duke University Compositions and methods of enhancing 5-hydroxytryptophan bioavailability
EP4087559A4 (en) * 2020-01-10 2024-04-17 Briori Biotech, LLC TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ROFECOXIB, AND METHODS OF MANUFACTURE AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2457932A (en) * 1949-01-04 Salts of tocopheryl phosphoric
US4977282A (en) * 1984-04-17 1990-12-11 Henkel Corporation Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
FR2714595B1 (fr) * 1993-12-30 1996-02-02 Oreal Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement.
AU2455199A (en) * 1998-01-12 1999-07-26 Betagene, Inc. Compositions and methods for regulated secretion from neuroendocrine cell lines
FR2777179A1 (fr) * 1998-04-09 1999-10-15 Lvmh Rech Compositions cosmetiques ou dermatologiques comprenant un vehicule a base d'un liquide hydrophobe
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
AU2002214820B2 (en) * 2000-11-14 2003-08-14 Vital Health Sciences Pty Ltd Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents
WO2002040034A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Vital Health Sciences Pty Ltd. Complexes of phosphate derivatives
TW576859B (en) * 2001-05-11 2004-02-21 Shipley Co Llc Antireflective coating compositions
WO2002102385A1 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Sampad Bhattacharya Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis
JP4745608B2 (ja) * 2001-07-27 2011-08-10 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 電子伝達剤のリン酸誘導体を用いた皮膚治療
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
CA2458279A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Vital Health Sciences Pty Ltd. Modulation of vitamin storage
AU2002950713A0 (en) * 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20050152858A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-14 Isp Investments Inc. Solubilizing agents for active or functional organic compounds
US7207669B2 (en) * 2003-12-19 2007-04-24 Arizona Chemical Company Jet printing inks containing polymerized fatty acid-based polyamides
EP1783209B1 (en) * 2004-06-29 2010-04-14 Japan Science and Technology Agency Selective culture method and separation method for small hepatocytes with the use of hyaluronic acid
EP2269650A3 (en) * 2004-08-03 2012-05-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. Carrier for enteral administration
JP4523388B2 (ja) * 2004-11-19 2010-08-11 日本メナード化粧品株式会社 コラーゲン合成促進剤及び皮膚外用剤
US20060120979A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Joel Rubin Skin care composition comprising hydroquinone and a substantially anhydrous base
US20060228395A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 Robert Lamb Vitamin E phosphate/phosphatidylcholine liposomes to protect from or ameliorate cell damage
JP5221343B2 (ja) * 2005-06-17 2013-06-26 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 担体
US20080029910A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Edwards David L Layout of array of electrical interconnect to increase i/o density packaging
WO2008034178A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Salvatore Iemma Topical depilating composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011094822A1 (en) 2011-08-11
AU2011213484B2 (en) 2015-07-09
JP2013518822A (ja) 2013-05-23
RU2012133467A (ru) 2014-02-10
NZ601528A (en) 2015-04-24
ZA201205832B (en) 2013-05-29
CN102740891A (zh) 2012-10-17
JP2017141294A (ja) 2017-08-17
US20120283233A1 (en) 2012-11-08
EP2531219A1 (en) 2012-12-12
EP2531219A4 (en) 2015-01-14
CA2788675C (en) 2018-01-16
BR112012019508A2 (pt) 2018-03-13
CA2788675A1 (en) 2011-08-11
SG182836A1 (en) 2012-09-27
US20190298834A1 (en) 2019-10-03
IL221185A (en) 2017-12-31
US20160375136A1 (en) 2016-12-29
JP2015193640A (ja) 2015-11-05
AU2011213484A1 (en) 2012-08-23
CN102740891B (zh) 2016-08-10
KR20120115991A (ko) 2012-10-19
JP5859981B2 (ja) 2016-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190298834A1 (en) Carrier composition
TWI507193B (zh) 經皮輸送貼劑
EP2516011B1 (en) Carrier composition for delivery of a biologically active compound
TW201141522A (en) Carrier composition
CN104415024B (zh) 含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法