CN103169755B - 一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液三种。使用时为先用脂肪乳注射液溶解注射用水溶性维生素和注射用脂溶性维生素，再加入脂肪乳注射液中静脉输注。本发明的组合应用包装对人体所需要的维生素和必需脂肪酸进行了全方面的补充，避免了使用单一维生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治疗效果。

Description

一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种注射用维生素和脂肪乳的药物组合物，具体涉及一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。

背景技术

维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。

维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原（维生素前体）的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克（mg）或微克（μg）计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸（一种B族维生素），但生成量不敷需要；维生素C除灵长类（包括人类）及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。

维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。

维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。

维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼（ChristianEijkman）在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔·冯克（KazimierzFunk）鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类（一类含氮的化合物），它是维持生命所必需的，所以建议命名为“Vitamine”。即Vital（生命的）amine（胺），中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括：泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素B1（硫胺素）、维生素B2（核黄素）、吡哆醇（维生素B6）和氰钴胺（维生素B12）。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸（对氨基苯甲酸）、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。

维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。

由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。

目前，维生素类药物的制剂种类很多，但是以口服为多，可供注射的制剂少。其中可供静脉注射的复合维生素有复方脂溶性维生素制剂，如脂肪乳剂和复方水溶性维生素制剂。但是单纯的脂溶性或水溶性注射液在治疗维生素缺乏和肠外营养给药的患者时，混合使用的过程当中容易出现浑浊、生成混悬物或沉淀等现象。因此，对复合维生素注射剂进行研究非常必要。

现有技术中CN200910061812.6公开了一种注射用复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制而成。CN200810138322.7公开了一种含脂溶性维生素和水溶性维生素的稳定水溶液制剂。CN200710190669.1公开了本发明公开了一种13种复合维生素注射剂的制备方法及生产工艺，该注射剂采用双支剂型。上述混合制剂，实际上并未很好地解决维生素稳定性的技术难题，而且还导致维生素的疗效降低。

脂溶性维生素是人体必需的营养素，在临床上危重病人急需补充。脂溶性维生素包括A、D、E、K1四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低。目前已经上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液，见卫生部药品标准(二部)，第五册，第85-89页。此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用，患者顺应性较差，且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，需加入脂肪乳后进行静滴，临床使用不便。而且上述的脂溶性维生素的注射液的储存条件为2-10度，加上安瓶易碎，使得药品的储存及运输不方便。为此需要更方便患者使用的制剂。

脂肪乳是一种由精制大豆油和精制卵磷脂所组成的既均匀又稳定的脂肪乳剂，它治疗的重要性在于非肠道给养下提供高能量和必需的脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。

脂肪乳注射液是静脉滴注用的乳剂，含有精制卵磷脂乳化的大豆油，其中大约60%的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。

脂肪乳进入血液后与血中载脂蛋白C结合，在载脂蛋白酶的作用下，甘油三酯分解成为游离脂肪酸，提供机体能量和必需脂肪酸，游离脂肪酸亦可与血浆中白蛋白结合，或经肝脏氧化，或转化为极低密度脂蛋白，再进入血流。

现有技术的说明书中提到注射用水溶性维生素和注射用脂溶性维生素均可以用脂肪乳注射液溶解，然后加入脂肪乳注射液中，再经静脉输注。可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的组合包装出现在市场上合医疗机构内。

申请人将本发明的注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且将多种维生素同时应用，治疗效果更好，制剂的稳定性也更好。

发明内容

为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的注射用水溶性维生素的无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素无菌粉针剂加脂肪乳注射液溶解后，再经静脉输注体内，不仅能全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸；更为重要地，申请人出人预料地发现采用无菌粉针剂的水溶性维生素较水溶性维生素注射液，加入本发明的组合物中，具有更好的疗效和稳定性。

本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物，其中，注射用脂溶性维生素为无菌粉针剂，包括注射用脂溶性维生素（I）和注射用脂溶性维生素（II），注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌乳液。

本发明的目的之一，提供了一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合应用包装，其中，注射用脂溶性维生素为无菌粉针剂，包括注射用脂溶性维生素（I）和注射用脂溶性维生素（II），注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌乳液。

本发明提供的组合应用包装，用法为先用脂肪乳注射液溶解注射用水溶性维生素和注射用脂溶性维生素的无菌粉针剂，再加入到脂肪乳注射液中静脉输注。

本发明的组合应用包装中，注射用脂溶性维生素包括注射用脂溶性维生素（I）和注射用脂溶性维生素（II）。

其中，注射用脂溶性维生素（I）每单位剂量含维生素A0.69mg、维生素D₂10μg、维生素E6.4mg、维生素K₁0.2mg；注射用脂溶性维生素（II）每单位剂量含维生素A0.99mg、维生素D₂5μg、维生素E9.1mg、维生素K₁0.15mg。

优选地，其中，注射用脂溶性维生素（I）每单位剂量含维生素A0.69mg、维生素D₂10μg、维生素E6.4mg、维生素K₁0.2mg，添加150mg吐温80、50mg吐温20和160mg甘露醇制成；注射用脂溶性维生素（II）每单位剂量含维生素A0.99mg、维生素D₂5μg、维生素E9.1mg、维生素K₁0.15mg，添加200mg吐温80、60mg吐温20和160mg甘露醇制成。

本发明的组合应用包装中，注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素B₁3.1mg、维生素B₂4.9mg、烟酰胺40mg、维生素B₆4.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B₁₂5μg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成。

本发明的组合应用包装中，脂肪乳注射液由注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至1000ml制成。系由注射用大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体。

作为具体的实施方案之一，以注射用大豆油的重量体积比计算，包括10%、20%和30%三种浓度，具体组分及用量如下：

具体规格包括：

（1）100ml：10g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；

（2）100ml：20g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；

（3）100ml：30g（大豆油）、1.2g（卵磷脂）；

（4）250ml：25g（大豆油）、3g（卵磷脂）；

（5）250ml：50g（大豆油）、3g（卵磷脂）；

（6）250ml：75g（大豆油）、3g（卵磷脂）；

（7）250ml：25g（大豆油）、1.5g（卵磷脂）；

（8）500ml：50g（大豆油）、6g（卵磷脂）；

（9）500ml：100g（大豆油）、6g（卵磷脂）；

（10）500ml：50g（大豆油）、3g（卵磷脂）；

本发明的另一个目的是提供了一种注射用脂溶性维生素的无菌粉针剂制法，包括以下步骤：

（1）称取处方量的维生素A、维生素E、维生素D₂、维生素K₁、和吐温80、吐温20和无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入90%的注射用水，充分搅拌均匀，加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至全量；

（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-6.5之间，加入0.03%(g/ml)的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；

（3）精滤，分装；

（4）冷冻干燥。

作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为：

a、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10～15℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

优选地：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

本发明的另一个目的是提供一种注射用水溶性维生素的无菌粉针剂的制法，包括以下步骤：

（1）分别称取处方量的原辅料，加入80%的注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.8左右，原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，加入0.03%（g/ml）的活性炭进行吸附，过滤脱碳；

（2）精滤，分装；

（3）冷冻干燥。

作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为：

a、预冻：将分装好的药液按1～3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10～15℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

优选地：

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

本发明还提供了一种制备脂肪乳注射液的方法，具体步骤为：

（1）将处方量的甘油溶于水，在60℃条件下，制成水相；

（2）将卵磷脂溶于处方量的大豆油中，制成油相；

（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为7.8-8.2，补加注射用水至全量，经过高压匀质制成乳剂；

（4）灌装，封口；

（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。

本发明还提供了一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物在制备治疗维生素类营养补充药物中的应用，用以满足成人每日对维生素的生理需要，为机体提供能量和必需脂肪酸。

注射用脂溶性维生素（I）适用于11岁以下儿童及婴儿，每日每公斤体重十分之一瓶，每日最大剂量1瓶。使用前在无菌条件下，用脂肪乳注射液将本品溶解后加入到脂肪乳注射液内（100ml或以上量），轻摇摇匀后输注，并在24小时内用完。

注射用脂溶性维生素（II）适用于成人和十一岁以上儿童，每日1瓶。使用前在无菌条件下，用脂肪乳注射液将本品溶解后加入到脂肪乳注射液内（100ml或以上量），轻摇摇匀后输注，并在24小时内用完。

注射用水溶性维生素，成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童，每日需要量为每公斤体重1ml（用下列溶液10ml溶解后），静脉滴注。在无菌条件下，在配伍性得到保证时本品可用下列溶液10ml加以溶解：（1）脂溶性维生素注射液（Ⅱ）（供成人和十一岁以上的儿童使用）；（2）脂溶性维生素注射液（I）（供十一岁以下儿童使用）；（3）脂肪乳注射液；（4）无电解质的葡萄糖注射液；（5）注射用水；用上述（1）、（2）或（3）配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法（4）或（5）配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再经静脉输注。本品溶解后，应在无菌条件下立即加入输液中，并在24小时内用完。

脂肪乳注射液可单独输注或用于配制含葡萄糖、脂肪、氨基酸、电解质、维生素和微量元素等的“全合一”营养混合液。在无菌操作条件下，下列药品可加入本品内。1、脂溶性维生素注射液（II）（成人）/脂溶性维生素注射液（I）（儿童）。2、注射用水溶性维生素。

根据以上注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素（I）、（II）和脂肪乳注射液的用法用量可以看出，三者混合应用更加全面的补充了人体对维生素和必需脂肪酸的需要，也是目前临床上应用较多的一种组合用药，根据这种情况，发明人提出了一种将注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物进行组合应用包装，对人体所需要的维生素和必需脂肪酸进行了全方面的补充，这样不仅方便了患者临床上的应用，避免了使用单一维生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治疗效果。

本发明益处：

（1）本发明的组合应用包装大大方便了患者临床上的应用，提高了患者应用的安全性。

（2）本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。

（3）本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。

（4）本发明的组合应用包装不仅可以可以全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。

（5）本发明的组合包装产生了难以预料的稳定性和疗效。

附图说明

图1是三组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线图；

图2是三组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线图。

具体实施方式

实施例1注射用脂溶性维生素（I）无菌粉针剂的制备

（1）称取维生素A0.69g、维生素E6.4g、维生素D₂10mg、维生素K₁0.2g、150g吐温80、50g吐温20和80g无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入1800ml注射用水，充分搅拌均匀，加入160g甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至2000ml；

（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为5.8，加入0.6g的活性炭搅拌吸附，过滤脱炭；

（3）精滤，分装，2ml/瓶；

（4）冷冻干燥，

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

实施例2注射用脂溶性维生素（II）无菌粉针剂的制备

（1）称取维生素A0.99g、维生素E9.1g、维生素D₂5mg、维生素K₁0.15g、200g吐温80、60g吐温20和120g无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入1800ml注射用水，充分搅拌均匀，加入160g甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至2000ml；

（2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为5.9，加入0.6g的活性炭搅拌吸附，过滤脱炭；

（3）精滤，分装，2ml/瓶；

（4）冷冻干燥，

a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

实施例3注射用水溶性维生素无菌粉针剂的制备

（1）分别称取维生素B₁3.1g、维生素B₂4.9g、烟酰胺40g、维生素B₆4.9g、泛酸钠16.5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0.4g、维生素B₁₂5mg、甘氨酸300g、乙二胺四醋酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g，加入2400ml注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至6.1，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入0.9g的活性炭进行吸附，过滤脱碳；

（2）精滤，分装，3ml/瓶；

（3）冷冻干燥：a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

对比例1水溶性维生素注射液的制备

（1）分别称取维生素B₁3.1g、维生素B₂4.9g、烟酰胺40g、维生素B₆4.9g、泛酸钠16.5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0.4g、维生素B₁₂5mg、甘氨酸300g、乙二胺四醋酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g，加入2400ml注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至6.0，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入0.9g的活性炭进行吸附，过滤脱碳；

（2）精滤，分装，3ml/瓶；

（3）灭菌，121℃湿热灭菌15分钟。

实施例4脂肪乳注射液的制备

（1）将220g甘油溶于水，在60℃条件下，制成水相；

（2）将120g卵磷脂溶于1000g大豆油中，制成油相；

（3）将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0，补加注射用水至10000ml，经过高压匀质制成乳剂；

（4）灌装，100ml/瓶或250ml/瓶或500ml/瓶，封口；

（5）灭菌：121℃热压灭菌15min。

实施例5组合包装药物的制备

组合1：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的注射用脂溶性维生素（I）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液100ml。

组合2：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的注射用脂溶性维生素（I）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液250ml。

组合3：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例1的注射用脂溶性维生素（I）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液500ml。

组合4：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的注射用脂溶性维生素（II）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液100ml。

组合5：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的注射用脂溶性维生素（II）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液250ml。

组合6：实施例3的注射用水溶性维生素1瓶+实施例2的注射用脂溶性维生素（II）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液500ml。

组合7：对比例1的水溶性维生素注射液1瓶+实施例1的注射用脂溶性维生素（I）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液100ml。

组合8：对比例1的水溶性维生素注射液1瓶+实施例2的注射用脂溶性维生素（II）1瓶+实施例4的脂肪乳注射液100ml。

实施例6稳定性试验

将实施例5制备的8种组合包装分别进行配伍混合，然后检测混合液在0h和6h时维生素的含量、混合溶液的性状、溶液的澄清度与颜色和pH值的变化，结果如表1和表2。

表1配伍溶液稳定性试验结果（0h）

组分

组合1

组合2

组合3

组合4

组合5

组合6

组合7

组合8

维生素A

0.69mg

0.68mg

0.69mg

0.98mg

0.99mg

0.99mg

0.71mg

0.98mg

维生素E

6.4mg

6.5mg

6.3mg

8.9mg

9.0mg

9.1mg

6.6mg

9.0mg

维生素D2

9.8μg

9.9μg

9.8μg

5.1μg

4.9μg

4.9μg

9.6μg

4.7μg

维生素K1

0.2mg

0.19mg

0.19mg

0.14mg

0.15mg

0.14mg

0.18mg

0.13mg

维生素B1

3.1mg

3.0mg

3.0mg

3.0mg

3.0mg

3.0mg

2.9mg

3.0mg

维生素B2

4.8mg

4.7mg

4.8mg

4.8mg

4.8mg

4.7mg

4.5mg

4.4mg

烟酰胺

40mg

41mg

39mg

38mg

39mg

39mg

37mg

34mg

维生素B6

4.8mg

4.7mg

4.8mg

4.8mg

4.9mg

4.8mg

4.6mg

4.5mg

泛酸钠

16.5mg

16.4mg

16.4mg

16.5mg

16.4mg

16.5mg

16.4mg

16.0mg

维生素C钠

113mg

112mg

112mg

112mg

113mg

111mg

111mg

110mg

生物素

60μg

61μg

59μg

59μg

59μg

60μg

59μg

56μg

叶酸

0.40mg

0.39mg

0.37mg

0.40mg

0.39mg

0.39mg

0.38mg

0.37mg

维生素B12

4.9μg

5.0μg

4.9μg

4.8μg

4.9μg

4.9μg

4.7μg

4.8μg

性状

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

pH值

7.5

7.6

7.6

7.4

7.5

7.6

7.3

7.4

表2配伍溶液稳定性试验结果（6h）

组分

组合1

组合2

组合3

组合4

组合5

组合6

组合7

组合8

维生素A

0.68mg

0.67mg

0.68mg

0.98mg

0.97mg

0.97mg

0.65mg

0.92mg

维生素E

6.3mg

6.5mg

6.3mg

8.8mg

9.0mg

9.0mg

6.2mg

8.4mg

维生素D2

9.8μg

9.7μg

9.7μg

5.2μg

4.8μg

4.8μg

9.4μg

4.0μg

维生素K1

0.2mg

0.19mg

0.18mg

0.14mg

0.15mg

0.13mg

0.15mg

0.10mg

维生素B1

3.1mg

3.0mg

2.9mg

3.0mg

3.0mg

2.9mg

2.5mg

2.4mg

维生素B2

4.8mg

4.7mg

4.8mg

4.7mg

4.6mg

4.5mg

4.4mg

4.1mg

烟酰胺

39mg

40mg

39mg

36mg

38mg

39mg

30mg

31mg

维生素B6

4.8mg

4.6mg

4.7mg

4.6mg

4.8mg

4.7mg

3.8mg

4.0mg

泛酸钠

16.4mg

16.3mg

16.3mg

16.5mg

16.2mg

16.4mg

14.4mg

14.3mg

维生素C钠

110mg

111mg

112mg

110mg

112mg

111mg

88mg

84mg

生物素

60μg

61μg

58μg

57μg

59μg

60μg

50μg

49μg

叶酸

0.39mg

0.38mg

0.37mg

0.40mg

0.39mg

0.38mg

0.27mg

0.26mg

维生素B12

4.9μg

5.0μg

4.8μg

4.7μg

4.8μg

4.9μg

3.6μg

3.5μg

性状

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

微黄乳状液

pH值

7.5

7.6

7.6

7.4

7.5

7.6

7.0

7.1

结论，由以上试验结果可以看出，组合1～组合6的配伍混合液6小时各种维生素含量变化很小，组合7～组合8的配伍混合液各种维生素的含量明显降低；说明本发明组合包装配伍混合液的稳定性远远好于对比例的组合包装，因此，本发明的组合包装在临床使用过程中对各种维生素的稳定性大有好处，保障了产品质量。

实施例7血药浓度的测定（I）

将40只大鼠随机分成3组，其中第一组静脉注射实施例3制备的注射用水溶性维生素1瓶和实施例1制备的注射用脂溶性维生素（I）1瓶与市售品5%葡萄糖注射液100ml（批号：20120901，山东华鲁制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射本发明实施例5制备的药物组合包装1。第三组静脉注射本发明实施例5制备的药物组合包装7。

注射剂量为10ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定总维生素的血药浓度。绘制三组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。

由图1可知，三组配伍溶液中，第2组溶液静脉注射具有以下优点：总维生素的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。

实施例8血药浓度的测定(II)

将40只大鼠随机分成3组，其中第一组静脉注射实施例3制备的注射用水溶性维生素1瓶和实施例2制备的注射用脂溶性维生素（II）1瓶与市售品5%葡萄糖注射液100ml（批号：20120901，山东华鲁制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射本发明实施例5制备的药物组合包装4。第三组静脉注射本发明实施例5制备的药物组合包装8。

注射剂量为10ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定总维生素的血药浓度。绘制三组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。

由图2可知，三组配伍溶液中，第2组溶液静脉注射具有以下优点：总维生素的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。

工业实用性

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (2)

1.一种包含注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素（I）和脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素（I）为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌注射液；其中，

注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素B₁3.1mg、维生素B₂4.9mg、烟酰胺40mg、维生素B₆4.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B₁₂5μg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成；

注射用脂溶性维生素（I）每单位剂量含维生素A0.69mg、维生素D₂10μg、维生素E6.4mg、维生素K₁0.2mg；脂肪乳注射液由注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至1000ml制成。

2.一种包含注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素（II）和脂肪乳注射液的药物组合物，其特征在于注射用水溶性维生素为无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素（II）为无菌粉针剂，脂肪乳注射液为无菌注射液；其中，

注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素B₁3.1mg、维生素B₂4.9mg、烟酰胺40mg、维生素B₆4.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B₁₂5μg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成；

注射用脂溶性维生素（II）每单位剂量含维生素A0.99mg、维生素D₂5μg、维生素E9.1mg、维生素K10.15mg；

脂肪乳注射液由注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至1000ml制成。

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