KR20160075524A - 콜린 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 용도 및 그의 제조방법 - Google Patents

콜린 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 용도 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린 및 그의 수용성 유도체를 포함하는 조성물, 천연 공급원으로부터의 이의 제조를 위한 방법 및 이의 용도를 제공한다.

Description

콜린 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 용도 및 그의 제조방법{COMPOSITIONS COMPRISING CHOLINE AND DERIVATIVES THEREOF, USES THEREOF AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 콜린 및 그의 수용성 유도체를 포함하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도를 제공한다.
여기 기술된 주제에 대한 배경으로서 연관되는 것으로 여겨지는 참고문헌들을 하기에 나열한다:
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12. WO 2007010892 A1 - Novel phospholipid processing agent.
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여기에서 상기 참고문헌들을 인정하는 것이 이들이 어떠한 방법으로도 여기 기술된 주제의 특허성에 연관되는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
발명의 배경
포유동물이 소량으로 합성할 수 있다는 사실에도 불구하고, 콜린은 필수 식이 성분이고 그의 소비는 건강을 유지하는 데 도움이 된다. 포스포콜린(PCh), 글리세로포스포콜린(GPC) 및 콜린(유리 콜린 및 콜린염) 등과 같은 수용성 콜린 화합물은 세포 막의 구조적 완전성의 보전, 세포 신호전달, 신경 펄스 전달, 지질 (지방) 수송 및 대사를 포함하여 다수의 필수적인 생물학적 기능을 제공하고, 또한 메틸기의 공급원이기도 하다.
1998년, 의약협회의 식품영양위원회 (FNB)는 콜린에 대한 적정 섭취 수준을 정하였다 (표 1). 콜린에 대한 적정 섭취량을 구축하기 위한 주요 기준은 간 손상의 방지이었다.
콜린에 대한 적정 섭취량 (AI)
모집단 연령 적정 섭취량(㎎/일) 상한(g/일)
영아
0 내지 6월령 125
약 18㎎/㎏		 구축하는 것이 불가능
섭취원은 유아용 유동식 및 식품으로만 한정됨
7 내지 12월령 150
약 17㎎/㎏
유소년

1 내지 3세 200 1
4 내지 8세 250 1
9 내지 13세 375 2
남성
14 내지 18세 550 3
19세 이상 550 3.5
여성
14 내지 18세 400 3
19세 이상 425 3.5
임신부 전 연령 450 연령-적정 상한
수유부 전 연령 550 연령-적정 상한
GPC, PCh 및 콜린의 현재 획득가능한 상용적인 공급원은 천연적으로 발생한 것 또는 합성된 것들이다. 천연적으로 발생한 공급원은 고도로 가변적이고 최소 수준의 GPC, 콜린 및 PCh를 포함하는 유의미한 단점을 갖고(USDA Database for the Choline Content of Common Foods, 2008을 참조하시오) 따라서 식이보충제로 적절하지 않다.
따라서, 제어되고, 농축되고 정제된 형태로 보여지는 GPC, 콜린 및 PCh의 유일한 획득가능한 공급원은 합성 공급원이다. 콜린, GPC 및 PCh의 합성 공급원은 서로 다른 출발 물질로부터의 화학 및 효소 방법에 의해 형성되고 대개는 식품 응용을 위한, 특히 영아 영양을 위한 합성 제품에의 사용을 제한할 수 있는 바람직하지 않은 출발 물질 또는 촉매의 사용을 포함한다.
이러한 합성 제품의 사용의 제한 외에도, 이전 데이터는 PCh 및 GPC를 포함하여 인산-에스테르 화합물이 잠재적으로 손상되기 쉬운 화합물이고, 따라서 고온, 산소 및 물에의 노출 동안 불안정할 것으로 여겨진다. 게다가, 금속 이온이 인산 상의 음전하를 중화시켜 이를 친핵성 공격에 영향을 받기 쉽게 만든다는 것이 연구에서 밝혀졌다. 금속 이온은 또한 하기: (a) 배위에 의한 유리기(RO-)를 안정화시키고, (b) 생리학적 pH에서 유효한 OH- 친핵체를 제공하고 그리고 (c) 반응물 H2O 및 ROPO3 -2를 조직하여 반응이 유효하게 분자 내 반응으로 만드는 것 중의 어느 하나 또는 전부에 의해, 그러나 하기들로 제한되는 것을 바람이 없이, 인산에스테르 가수분해의 속도를 촉진시킬 수 있을 것이다. 예를 들면, 제조 공정 동안, 영아용 유동식은 PCh 및 GPC 화합물들에 대한 이들 문제가 되는 위험한 매개변수들의 전부 - 수화, 고온, 산소 및 금속 이온을 포함하는 환경에 적용된다. 따라서, 만일 영아용 유동식에 첨가되는 경우 이러한 화합물은 증가된 열화의 위험에 처하게 된다.
모유로부터 수집된 데이터는 수용성 콜린 화합물 농도가 서로 다른 콜린 화합물들 간의 비율과 관련하여 일치하지 않는다는 것을 입증하고 있다. 일부 연구들이 PCh가 콜린의 주요 화합물이고 그 다음이 GPC이라는 것을 입증하고 있는 반면, 다른 연구들은 반대를 입증하고 있다. 비록 PCh 및 GPC가 모유에서 가장 흔한 콜린 화합물이기는 하나, 이러한 수용성 화합물의 보충에 관한 추천 또는 제한이 정의되지는 않았다. 영아용 유동식은 이들이 대개는 콜린염 - 특히 콜린타르타레이트 및 콜린클로라이드로만 보충되기 때문에 모유에 비하여 유의미하게 높은 수준의 콜린을 포함한다.
여러 연구들에서 콜린이 장관 내균에 의해 대사되어 대사산물: 트리메틸아민 (TMA) 밑 트리메틸아민 N-옥사이드 (TMAO)를 형성한다는 것이 입증되었기 때문에 콜린 보충은 역효과를 촉진시킬 수 있다. 이들 분자들이 독립적인 대규모 임상 집단에서의 CVD에 대한 위험을 예기하고 죽상경화증 및 CVD 위험에 연관된 다중 마크로파지 스캐빈저 수용기의 상향-조절을 촉진시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 하나의 태양에 있어서, GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며; 여기에서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 적어도 하나의 천연 공급원으로부터 유도된 것이고, 여기에서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 농도가 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%이다.
용어 "중량/중량 퍼센트(w/w percentage)" 또는 "중량/ 중량% ( % w/w)"는 건조물 중량 중의 중량 백분율을 의미한다.
용어 "수용성 콜린 화합물(water soluble choline compound)"은 예를 들어 콜린 (유리 콜린 및 콜린염(예를 들면, 콜린클로라이드, 콜린타르타레이트 및 콜린시트레이트) 둘 다를 포함), PCh, GPC 및 이들의 임의의 유도체를 포함하는 화합물 등과 같이 물에 가용성인 임의의 콜린 유도체를 의미한다.
용어 "적어도 하나의 수용성 콜린 화합물(at least one water soluble choline compound)"은 상기 언급한 바와 같은 단일의 수용성 콜린 화합물 또는 수용성 콜린 화합물 유도체들의 임의의 조합을 의미한다. 따라서, 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물은 콜린, PCh, GPC로부터 선택되는 하나의 수용성 콜린 화합물을; 또는 2개의 수용성 콜린 화합물들(콜린과 PCh 또는 콜린과 GPC 또는 GPC와 PCh)을; 또는 3개의 수용성 콜린 화합물들(콜린, PCh 및 GPC)을 의미한다.
본 발명 전반에 걸쳐, 용어 "조성물(composition)"은 산업적인 수단으로 생산되고 일부 구체예들에 있어서 천연의 공급원으로부터 유도될 수 있으나, 천연 생성물은 아니고 예를 들면 모유 등과 같은 천연적으로 발생하는 임의의 조성물을 포함하는 것으로 이해될 수 없는, 투여 및 대상체에 의한 대사를 위한 임의의 형태의 약제학적, 영양학적, 식품 조성물 또는 보충제를 포함한다는 것에 주의하는 것이 중요하다.
본 발명의 첫번째의 양태에서 언급된 바와 같이, 단일 화합물 또는 수용성 콜린 화합물 유도체들의 조합인지의 여부에 무관하게, 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 농도는 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물은 조성물의 적어도 1 중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 5 중량/중량%, 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 10 중량/중량% 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20 중량/중량%이다.
일부 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 GPC, PCh, 콜린 또는 이들의 임의의 조합 (즉 콜린과 GPC; 콜린과 PCh; GPC와 PCh 조합들 중의 임의의 하나)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 수용성 콜린 화합물들의 조합을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 3가지 수용성 콜린 화합물들의 조합을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 여기에서 상기 수용성 콜린 화합물은 그의 농도가 조성물의 적어도 0.2 중량/중량%인 PCh를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 본 발명의 조성물 중의 PCh의 농도는 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 1 중량/중량%, 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 2 중량/중량% 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 5 중량/중량%이다.
일부 구체예들에 있어서, 여기에서 상기 수용성 콜린 화합물은 그의 농도가 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%인 GPC를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 본 발명의 조성물 중의 GPC의 농도는 조성물의 적어도 1 중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 3 중량/중량%, 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 5 중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 10 중량/중량% 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20 중량/중량%이다.
다른 구체예들에 있어서, 여기에서 상기 조성물은 상기 수용성 콜린 화합물로서 2 이상의 수용성 콜린 화합물들의 조합을 포함하고, 여기에서 하나의 수용성 콜린 화합물이 GPC이고, 상기 GPC가 상기 수용성 콜린 화합물의 적어도 20중량/중량%를 구성한다. 다른 구체예들에 있어서, GPC는 수용성 콜린 화합물의 약 20중량/중량% 내지 약 70중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, GPC는 수용성 콜린 화합물의 약 30중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 40중량/중량% 내지 약 50중량/중량%를 포함한다.
일부 다른 구체예들에 있어서, 여기에서 상기 조성물은 상기 수용성 콜린 화합물로서 PCh와 콜린의 조합 (일부 다른 구체예들에 있어서 GPC, PCh 및 콜린을 함께)을 포함하며, PCh와 콜린은 함께 수용성 콜린 화합물의 적어도 1중량/중량%를 구성한다. 다른 구체예들에 있어서, PCh와 콜린은 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, PCh와 콜린은 수용성 콜린 화합물의 약 10중량/중량% 내지 약 50중량/중량%를 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 20중량/중량% 내지 약 40중량/중량%를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 상기 수용성 콜린 화합물로서 GPC 와 PCh 그리고 선택적으로 콜린의 조합 또는 GPC와 콜린 그리고 선택적으로 PCh의 조합을 포함하고 PCh와 콜린은 함께 수용성 콜린 화합물의 적어도 1중량/중량%를 구성한다. 다른 구체예들에 있어서, PCh와 콜린은 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, PCh와 콜린은 수용성 콜린 화합물의 약 10중량/중량% 내지 약 50중량/중량%를 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 20중량/중량% 내지 약 40중량/중량%를 포함한다.
상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 "천연 공급원으로부터 유도된(derived from natural source)" 것이라는 사실을 의미하는 경우, 이는 상기 수용성 콜린 화합물이 합성 공급원이 아닌 천연 공급원으로부터 유래된 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 천연 공급원은 식물 공급원, 포유동물의 젖, 동물 공급원, 계란, 해양 공급원, 미생물 또는 수산양식 유기체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예들에 있어서 천연 공급원은 포유동물의 젖 (우유, 산양유, 양젖, 물소젖 등)을 포함하고; 일부 구체예들에 있어서 천연 공급원은 우유를 포함한다.
용어 "천연 공급원(natural source)"은 또한 공급원 (예를 들면, 우유, 탈지 우유 분말 등으로부터 유도된 유청 단백질)으로부터 유도된 임의의 통상의 그리고 공지된 제품 또는 식품을 포함할 수 있다. 통상의 식품에 대해서는 이는 식량으로 통상적으로 섭취되는 물질을 의미한다. 그러나, 이러한 통상의 식품은 선택적으로 제조 동안에 이들에 첨가되는 다른 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 유청 단백질은 치즈 제조 공정 동안에 첨가된 보다 높은 수준이 NaCl을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 1 ppm으로 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 10 ppm으로 포함한다. 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 20 ppm으로 그리고 또 다른 구체예에서는 최대 50ppm으로 포함한다.
따라서, 본 발명은, 적어도 일부 구체예들에 있어서, 천연의, 비-합성의 공급원으로부터 정제되고 따라서 합성 제제들에 대하여 사용된 전구체(예를 들면, 에틸렌옥사이드, 글리시돌, TMA 등)가 없는, 따라서 또한 해로운 부산물을 생성하거나 최종 제품에서 잔량으로 잔류할 수 있는 촉매 (화학의 또는 효소의) 등과 같이 이러한 제제들을 합성하는 데 요구된 물질들이 없는, 농축된 수용성 콜린 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것에 의하여 선행기술의 단점들을 극복한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 (i) 콜린의 적어도 하나의 천연 공급원을 제공하고; (ii) 상기 콜린의 적어도 하나의 천연 공급원을 정제하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물을 포함하며, 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 적어도 하나의 천연 공급원으로부터 유도되고, 그리고 여기에서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%인 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
기존의 수용성 콜린 화합물의 천연 공급원은 매우 낮은 그리고 고도로 가변적인 농도의 화합물을 포함한다. 따라서, 이를 수용성 콜린 화합물의 투여를 위하여 사용하는 것은 상용적으로 실제적이지 않다.
본 발명자들은 혼합물의 소부분(예를 들면, 혼합물의 50% 이하)인 오염물의 제거를 위한 기술이 또한 이들 물질들을 출발물질의 50% 초과, 바람직하게는 혼합물의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과로 제거하여 매우 낮은 잔존 수준으로부터 정제하는 데 효과적이라는 것을 입증하였다.
본 발명의 방법의 일부 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원은 0.5 중량/중량 GPC, 0.5 중량/중량% PCh 및/또는 0.5 중량/중량% 콜린을 포함한다. 본 발명의 방법의 다른 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원은 최대 1 중량/중량% GPC, 0.5 중량/중량% PCh 및/또는 0.5 중량/중량% 콜린을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원은 최대 0.4 중량/중량% GPC, 0.4 중량/중량% PCh 및/또는 0.4중량/중량% 콜린을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원은 최대 0.3 중량/중량% GPC, 0.3 중량/중량% PCh 및/또는 0.3 중량/중량% 콜린을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원은 최대 0.2 중량/중량% GPC, 0.2 중량/중량% PCh 및/또는 0.2 중량/중량% 콜린을 포함한다.
본 발명의 방법의 다른 구체예들에 있어서 상기 정제에는 추출, 결정화, 크로마토그래피, 이온교환 정제, 막 정제, 한외여과, 나노 여과, 마이크로 여과, 전기투석 또는 수세(water wash)가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서 본 발명의 방법은 (iii) 상기 천연 공급원을 1 내지 4개의 탄소원자의 알코올을 포함하는 유기용제로 추출하는 단계를 더 포함한다.
다른 구체예에 있어서 본 발명의 방법은 상기 수용성 콜린 화합물의 제어가능한 농도를 갖는 조성물의 결과를 가져온다. "제어가능한(controllable)"에 대하여는 이는 농도가 예를 들면 선택적으로 조성물의 수요 또는 그의 최종 용도 (대상체에 의한 섭취 등과 같은)에 따라 증가되거나 감소될 수 있다는 것을 의미한다.
다른 한 양태에 있어서, 본 발명은 GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2가지의 수용성 콜린 화합물들을 포함하는 조성물을 제공하며; 여기에서 상기 적어도 2가지의 수용성 콜린 화합물들은 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%를 포함하고; 여기에서 PCh 및 콜린은 함께 상기 수용성 콜린 화합물의 적어도 1 중량/중량%를 포함한다.
조성물이 PCh 또는 콜린 중의 하나를 포함하지 않는 경우 그들의 농도는 0임을 주의하여야 한다. 따라서, 일부 구체예들에 있어서, 용어 "PCh 및 콜린(PCh and choline)"은 2가지 수용성 콜린 화합물을 의미하고, 다른 구체예들에 있어서 PCh가 조성물의 수용성 콜린 화합물의 일부가 아닌 경우 용어는 단지 콜린에 관한 것이고; 또 다른 구체예들에 있어서 콜린이 조성물의 수용성 콜린 화합물의 일부가 아닌 경우 용어는 단지 PCh에 관한 것이다.
일부 구체예들에 있어서, 조성물은 GPC, PCh 및 콜린을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 수용성 콜린 화합물은 상기 조성물의 약 1중량/중량% 내지 100중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 수용성 콜린 화합물은 조성물의 적어도 1중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서 상기 수용성 콜린 화합물은 조성물의 적어도 3중량/중량%, 다른 구체예에 있어서 5중량/중량%, 또 다른 구체예에 있어서 조성물의 적어도 10중량/중량% 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20%를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, PCh 농도는 조성물의 적어도 0.2중량/중량%이다. 일부 구체예들에 있어서 본 발명의 조성물에서의 PCh의 농도는 조성물의 적어도 0.5중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 1중량/중량%, 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 2중량/중량% 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 5중량/중량%이다.
일부 다른 구체예들에 있어서, GPC 농도는 조성물의 적어도 0.5중량/중량%이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 조성물에서의 GPC의 농도는 조성물의 적어도 1중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 3중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 5중량/중량%, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 10중량/중량% 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20중량/중량%이다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 GPC는 상기 수용성 콜린 화합물의 적어도 20중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 GPC는 상기 수용성 콜린 화합물의 20중량/중량% 내지 약 70중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 GPC는 수용성 콜린 화합물의 약 30중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 40중량/중량% 내지 약 50중량/중량%를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 PCh는 상기 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 70중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 PCh는 수용성 콜린 화합물의 약 20중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 30중량/중량% 내지 약 40중량/중량%를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 콜린은 상기 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 25중량/중량%를 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 콜린 화합물은 수용성 콜린 화합물의 약 5중량/중량% 내지 약 20중량/중량% 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 수용성 콜린 화합물의 약 10중량/중량% 내지 약 15중량/중량%를 포함한다.
이러한 양태 하에서, 상기 수용성 콜린 화합물은 콜린 또는 그의 구성성분들의 임의의 획득가능한 공급원으로부터 유도된다. 일부 구체예들에 있어서. 상기 GPC, PCh 또는 콜린 중의 적어도 하나는 천연 공급원으로부터 유도된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 GPC, PCh 또는 콜린의 상기 적어도 하나는 합성 공급원으로부터 유도된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 1 ppm으로 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 10 ppm으로 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 20 ppm으로 포함한다. 상기 조성물은 TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합의 적어도 하나를 최대 30 ppm 그리고 또 다른 구체예들에 있어서 최대 50 ppm으로 포함한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 GPC 및 PCh를 포함하는 조성물을 제공하고; 여기에서 PCh의 몰 농도는 GPC의 몰 농도보다 더 크다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 GPC 및 PCh를 포함하는 조성물을 제공하고; 여기에서 PCh의 몰 농도는 GPC의 몰 농도와 동등하다.
일부 구체예들에 있어서, GPC 및 PCh는 조성물의 적어도 0.05중량/중량%를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 GPC 및 PCh는 조성물의 적어도 0.1중량/중량%를; 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 0.5중량/중량%를; 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 1중량/중량%를, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 2중량/중량%를 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 5중량/중량%를, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 10중량/중량%를 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20중량/중량%를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 콜린을 더 포함하고 여기에서 GPC, PCh 및 콜린은 조성물의 적어도 0.05중량/중량%를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 GPC, PCh 및 콜린은 조성물의 적어도 0.1중량/중량%를; 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 0.5중량/중량%를; 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 1중량/중량%를, 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 2중량/중량%를 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 5중량/중량%를 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 10중량/중량%를 그리고 다른 구체예들에 있어서 조성물의 적어도 20중량/중량%를 포함한다.
일부 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 20 내지 30℃의 저장 온도에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정한 것일 수 있다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 23 내지 27℃의 저장 온도에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정한 것일 수 있다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 25℃의 저장 온도에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정한 것일 수 있다.
다른 구체예들에 있어서 GPC 및 PCh 수준은 42℃ 까지에서 적어도 3개월 동안 20% 이하의 열화로 안정하다. 다른 구체예에 있어서 GPC 및 PCh 수준은 38 내지 42℃에서 적어도 3개월 동안 안정하다. 선택적으로 수준은 적어도 4개월 동안 안정하다. 선택적으로 수준은 6개월까지 안정하다.
다른 구체예에 있어서, 상기 안정성은 20중량/중량% 이하의 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 열화 수준을 의미한다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 15중량/중량% 이하의 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 열화 수준을 갖는다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 10중량/중량% 이하 그리고 또 다른 구체예에 있어서 5% 이하의 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 열화 수준을 갖는다.
다른 구체예에 있어서, 상기 안정성은 20중량/중량% 또는 그 이하의 GPC 및/또는 PCh의 열화 수준을 의미한다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 15중량/중량% 또는 그 이하의 GPC 및/또는 PCh의 열화 수준을 갖는다. 다른 구체예들에 있어서 상기 조성물은 10중량/중량% 또는 그 이하 그리고 또 다른 구체예에 있어서 5% 또는 그 이하, 바람직하게는 1% 또는 그 이하의 GPC 및/또는 PCh의 열화 수준을 갖는다.
일부 다른 구체예들에 있어서, GPC의 몰 농도는 콜린의 몰 농도 보다 더 크다 (즉, [PCh] > [GPC] > [콜린]). 다른 구체예들에 있어서, 콜린의 몰 농도는 GPC의 몰 농도 보다 더 크고 PCh의 몰 농도 보다 더 작다 (즉, [PCh] > [콜린] > [GPC]). 또 다른 구체예에 있어서, 콜린의 몰 농도는 PCh의 몰 농도 보다 더 크다 (즉, [콜린] > [PCh] > [GPC]). 다른 구체예들에 있어서, PCh의 몰 농도는 콜린의 몰 농도 보다 더 크다.
다른 구체예들에 있어서, GPC에 대한 PCh의 중량비는 적어도 약 0.70이다. 일부 구체예들에 있어서, GPC에 대한 PCh의 중량비는 적어도 약 0.8이다. 다른 구체예들에 있어서, GPC에 대한 PCh의 중량비는 적어도 약 1이다. 다른 구체예들에 있어서, GPC에 대한 PCh의 중량비는 적어도 약 1.1 또는 1.2, 다른 구체예들에 있어서 적어도 1.5, 다른 구체예들에 있어서 적어도 2 그리고 또 다른 구체예에 있어서 적어도 약 3이다.
본 발명의 일부 구체예들에 있어서 조성물은 베타인을 더 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 본 발명의 상기 조성물은 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 영양 조성물 또는 준의약(neutraceutical) 조성물로 제형화된다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 영양 조성물 또는 준의약 조성물의 제조에 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 조성물을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 영양 조성물 또는 준의약 조성물을 제공한다.
여기에서 사용된 바와 같은 의료식품은 일상 식사 단독으로는 만족하기 어려운 독특한 영양학적 요구를 갖는 질환, 장애 또는 상태로 고통받는 대상체의 식생활 관리를 위하여 제형화되고 의도된 임의의 식료품이다.
본 발명의 특정한 다른 비-제한적인 구체예들에 있어서, 본 발명의 조성물은 비스킷, 페스츄리, 케이크, 빵, 시리얼, 바, 스낵, 알약, 정제, 펠릿, 당과, 캡슐, 소프트 젤, 시럽, 영아용 유동식, 유아용 유동식, 아기(toddler)용 음식, 성인용 유동식, 의료영양식품, 캔디, 검 또는 사탕과자로부터 선택되는 식품 또는 식이보충제로 제형화된다.
경구 투여용으로 적절한 약제학적 조성물 및 식이보충제는 알약, 정제, 캡슐 등과 같은 또는 분말 또는 과립 등과 같은 또는 용액 또는 현탁액 등과 같은 이산 투여량(discrete dosage) 단위로 제공될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 유동식을 제공한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유동식은 생리학적으로 수용가능한 지질, 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 아미노산, 뉴클레오티드 및 활성 또는 비-활성 첨가제 중의 적어도 하나를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 유동식은 영아용 유동식이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 유동식은 후속 유동식(follow on formula) 또는 아기용 유동식이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 유동식은 어린이(child)용 유동식이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 유동식은 성인용 유동식이다.
적어도 일부의 구체예들에 따르면, 수용성 콜린 화합물이 그의 안정성을 유지하는 분무 건조 공정을 포함하는 여기에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 영양학적 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 유동식 제조 동안, 균질화 및 분무 건조 또는 다른 방법 이전에 본 발명의 조성물에 모든 다른 미네랄 및 비타민이 첨가된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 지질은 팜유 및 팜핵유, 대두유, 팜올레인유, 코코넛유, 카놀라유, 올리브유, 면실유, 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 유, 해바라기유, 고올레인산 해바라기유, 홍화유, 고올레인산 홍화유, 해조오일(algal oil), 해양오일(marine oil) 및 이들의 조합들 중의 하나 이상을 포함하고; 여기에서 상기 단백질은 가수분해되거나, 부분적으로 가수분해되거나, 비-가수분해되거나 또는 무손상의 단백질 및 이들의 임의의 조합들을 포함하고; 여기에서 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 카르니틴, 아스파르트산, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 타우린, 티로신, 발린 및 이들의 조합들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 탄수화물은 가수분해되거나, 무손상의, 천연적으로 및/또는 화학적으로 변성된 옥수수전분, 말토덱스트린, 글루코스 중합체, 슈크로스, 옥수수시럽, 옥수수시럽 고형분, 쌀 또는 감자 유래 탄수화물, 글루코스, 프룩토스, 락토오스, 고과당 옥수수시럽 및 프락토올리고당 (FOS), 갈락토올리고당 (GOS) 등과 같은 난소화성 올리고당 및 이들의 조합들 중의 하나 이상을 포함한다.
적어도 일부 구체예들에 따르면, 여기에서 기술된 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인지질 합성 또는 지단백 합성을 개선하거나, 촉진하거나 인지질 합성 또는 지단백 합성의 발달을 유지하는 방법이 제공된다.
적어도 일부 구체예들에 따르면, 여기에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 황 아미노산 대사를 개선하거나, 촉진하거나 적절한 황 아미노산 대사를 유지하는 방법이 제공된다.
적어도 일부 구체예들에 따르면, 여기에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 콜린 혈장 수준을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법이 제공된다.
적어도 일부 구체예들에 따르면, 여기에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 삼투압조절을 개선하거나, 촉진하거나 삼투압조절 향상을 유지하는 방법이 제공된다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 성장 호르몬 또는 케톤체 중의 하나 또는 둘 다의 혈장 수준을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 미네랄, 흔적량 원소, 금속 또는 비타민의 장관 흡수를 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 콜린 혈장 수준을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인지 기능을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 미네랄 또는 금속 흡수를 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 장관 내균 균형을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴화 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 치매, 뇌졸증, 인지력 감퇴, 화학요법-연관 인지력 감퇴, 영양실조 또는 영양불균형, 불충분한 경구 음식 섭취, 간 질환, 간 기능장애, 알코올성 간 질환 또는 신 기능장애의 증후군을 예방하거나 치료하거나 개선시키거나 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서 본 발명은 대상체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 조성물의 투여에 의하여 상기 대상체의 소화관, 혈장, 소변, 뇌, 간 및 장 내 또는 혈장 내의 TMA 및 TMAO 수준이 유지되거나 감소된다.
본 발명의 일부 구체예들에 있어서 상기 대상체는 영아이다.
여기에서 사용된 바와 같은 영아는 신생아, 조산아 또는 만삭아, 미숙 영아, 예를 들면 위장관 또는 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 공지된 임의의 다른 건강상 위험의, 특히 일반적인 미숙을 갖는 초저체중 (VLBW) 또는 극저체중(ELBW) 영아를 포함하나 이들로 제한되지 않는 인간 영아를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 구체예들에 있어서 상기 대상체는 토들러이다. 본 발명의 일부 구체예들에 있어서 상기 대상체는 어린이이다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 대상체는 성인 (남성, 임신 전 후의 가임기 여성, 십대, 장년, 노년 대상체를 포함)이다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 대상체는 임신부 또는 수유부이다.
실시예 1: 본 발명에 따른 조성물의 생산
A. 분말 제품을 수득하기 위하여 용매로서 에탄올을 사용하는 수용성 콜린 화합물의 추출 및 농축.
물의 증발에 의하여 유제품 생산으로부터의 유청 스트림을 농축시키고 계속해서 결정화시켜 그 모액으로부터의 여과에 의하여 분리된 락토오스 결정을 수득하였다. 나노여과막에 의하여 모액을 부분적으로 탈미네랄화시키고 분무 건조에 의하여 건조시켜 건조 분말을 수득하였다.
10g의 건조된 분말을 90% 에탄올 (10% 물과 함께) 200 ㎖과 함께 2 시간 동안 40℃에서 혼합시켜 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 부흐너 필터(Buchner filter)를 통하여 여과시켜 여액과 고체로 분리시켰다. 여액을 회전증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 건조 분말을 수득하였다. 수득된 건조 분말은 5.5% GPC 및 0.52% PCh를 포함하였다 (31P-NMR로 결정된 바와 같음).
B. 이온교환컬럼을 사용하는 GPC 풍부화 .
실시예 1A로부터의 최종 생성물 (5.5% GPC 및 0.52% PCh를 포함) 10g을 40 ㎖의 물에 용해시키고 계속해서 100 ㎖의 강한 음이온교환수지 (Doc2001)를 포함하는 글래스컬럼을 통과시켰다. 첫 번째 컬럼에서 나오는 용액을 계속해서 강한 양이온 수지 (001 x 7) 컬럼을 통하여 옮기고 약한 음이온성 수지 (D301) 컬럼으로 중화시켜 미네랄을 제거하여 중화된 여액을 수득하였다. 모든 수지들은 JIANGSU SUQING WATER TREATMENT ENGINEERING GROUP CO.로부터 수득되었다. 마지막으로, 중화된 여액을 회전증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 20.5% GPC 및 0.03%의 PCh (31P-NMR로 결정된 바와 같음)를 포함하는 생성물을 수령하였다.
C. 실리카 크로마토그래피 절차를 사용하는 GPC 풍부화
실시예 1A로부터의 최종 생성물 (5.5% GPC를 포함) 10g을 20 ㎖의 에탄올:물 (80:20용적/용적%) 용액에 용해시키고 Grace Company로부터 획득한 Davisil "LC60A 20-45㎛" 70g으로 충진된 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 적하시켰다. 계속해서 컬럼을 통하여 500 ㎖의 에탄올:물 (80:20용적/용적%)로 옮겨 GPC 함유 분획으로부터 락토오스 함유 분획을 분리시켰다. 처음의 200 ㎖의 에탄올 함유 용매를 컬럼에 적용시킨 후, 여액의 GPC 함유 분획의 수집을 개시하였다. 계속해서 GPC 함유 분획을 회전증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 건조 분말을 수득하였다. 수득된 건조된 분말을 동일한 농도의 실시예 1A의 생성물의 샘플에 대한 ELS 검출기를 수반하는 HPLC에 주입시켰다. GPC의 상대 피크면적은 실시예 1A의 생성물에 비하여 정제된 생성물에서 약 5배 더 높았다.
D. 분말 생성물을 수득하기 위한 용매로서 메탄올로의 유청 스트림으로부터 의 콜린 화합물의 정제.
유제품 생산으로부터의 유청 스트림을 사용하여 한외여과막을 사용하는 투석여과에 의하여 유청 단백질 농축물을 생산하였다. 막으로부터의 투과액을 전기투석에 의하여 탈미네랄화시켰다. 무-미네랄 스트림을 분무 건조에 의하여 건조시켜 분말을 생산하였다. 이 건조된 분말 5g을 40 ㎖의 메탄올과 2시간 동안 25 ℃에서 혼합시켰다. 계속해서 전체 샘플을 5 분 동안 6,000 RPM에서 원심분리시켜 용액과 고형분을 분리시켰다. 용액을 회전증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 건조 분말을 수령하였다. 수득된 건조 분말은 7.6% GPC 및 0.4% PCh (31P-NMR에 의함)를 포함하였다.
E. " Lactosalt Optitase " 로부터의 GPC의 정제
약 85%의 염, 5% 수분 및 0.5% 단백질을 포함하는 "Lactosalt Optitase" (Armor)라 불리우는 유제품 염(dairy salt) 분획을 전기투석에 의해 정제시켰다. PCCell ED 64-4 전기투석 셀 유닛을 사용하여 정제를 수행하였다. 이 유닛은 10개의 병렬 셀 페어 스택 구조를 갖는다. 각 막의 실제 크기는 8X8 ㎝ (0.0064 ㎡의 활성 면적)이다. 따라서, 총 활성면적은 0.064 ㎡이다.
전해질 회로에 대하여는, 황산나트륨의 0.25M 용액이 사용되었다. 양극액(anolyte) 및 음극액(catholyte) 챔버들을 직렬로 연결시켰다. 순환하는 NaCl 용액이 농축물로서 기능하였다. 그의 초기 농도는 대략 1000 ㎎/ℓ이었다. 탈이온수에 용해된 10g의 "Lactosalt Optitase"를 포함하는 용액 1 ℓ를 순환 챔버에 공급하였다. 전압을 그의 최고값 (스택 당 36.5 V)으로 사전-설정하였다. 염 용액 중에서의 전도성에서 추가의 유의미한 감소가 더 이상 주목되지 않는 경우에 재순환을 중단시켰다. 정제된 용액의 샘플을 회전증발기로 감압 하에서 건조상태로 건조시켰다. 수득된 건조된 생성물을 동일한 농도의 원래의 "Lactosalt Optitase"의 샘플에 대한 ELS 검출기를 수반하는 HPLC에 주입시켰다. GPC의 상대 피크면적은 원료 물질에 비하여 정제된 생성물에서 약 10배 더 높았다.
F. Krill meal로부터의 GPC의 정제
200 g의 Superba Krill meal을 1 ℓ의 메탄올과 함께 1 시간 동안 25 ℃에서 혼합시켰다. 계속해서 전체 용액을 부흐너 필터를 통하여 여과하여 여액과 고형분을 분리시켰다. 여액을 회전증발기를 사용하여 증발시켜 35 g의 오일을 수득하였다. 35 ㎖의 정제수와 35 ㎖의 부탄올을 오일에 첨가하고 용액을 수 분 동안 혼합시켰다. 분액 깔대기로 상분리를 달성하였다. 바닥상을 증발시켜 7.1% GPC를 포함 (31P-NMR에 의함)한 2.78 g을 수득하였다.
G. GPC를 함유하는 Gummy bear의 제조
0.4 g의 시트르산 및 0.37 g의 구연산나트륨을 교반을 사용하여 30 ㎖의 물에 용해시켰다. 용액을 75 ℃ 까지 가열시키고 후속하여 5 g의 정백당 (슈크로스) 및 1.5 g의 감귤류 펙틴을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 까지 가열시키고, 100 ℃ 에서 2 내지 3 분 동안 교반시켰다. 80% 글루코스 시럽 30 g, 정백당 (슈크로스) 50 g을 첨가하고 혼합물을 연속 교반 하에서 전체 용해가 될 때까지 108 ℃ 까지 가열시켜 78°Bx를 달성하였다 (약 40 내지 50 분). 용액을 100 ℃ 까지 냉각시키고 실시예 1A의 생성물 1.06 g을 첨가하였다. 교반을 100 ℃에서 2 내지 3 분 동안 지속시키고, 후속하여 향미제 및 착색제를 첨가하였다: 0.5 g의 아디프산, 0.15 g의 딸기향 에센스, 0.5 ㎖의 레몬 쥬스, 0.15 g의 쉐이드 루비 레드 에센스(shade ruby red essence), 0.77 g의 50% 시트르산. 교반을 100 ℃에서 2 내지 3 분 동안 지속시키고, 계속해서 열원을 정지시키고 수득된 생성물을 주형 내로 90 내지 100 ℃에서 부어넣었다. 주형을 공조실 내에 약 48 시간 동안 위치시켜 건조시켰다.
실시예 2: 위장 모델 중에서의 천연 대 합성 콜린 조성물의 GPC 안정성
90% 이상의 경구로 투여된 GPC가 장에서 흡수되었다. 일단 흡수되면, GPC는 신속하게 모든 기관에로 순환되고 세포 내로 흡수되었다. 따라서 GPC가 위장관 조건에 최소로 영향을 받을 수 있고 그의 활성 및 효능에 영향을 줄 수 있는 어떠한 변형도 없이 손상되지 않은 채로 남아있을 수 있다는 것이 바람직하다.
합성의, 통상 콜린 화합물과 비교하여 본 발명에 따른 천연 수용성 콜린 화합물의 위장관 안정성을 시험하기 위하여, 시험관 내 위장 (위) 모델이 사용되었다.
앞서 Kanner and Lapidot 2001에 의해 기술된 바와 같이 위장 조건을 나타내도록 의도된 인공 용해 매질로서 모조 위액 (SGF)을 사용하여 시험관 내 위장 모델을 수행하였다. 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia)에 따라 pH 약 1.2의 산성의 물 중에 0.2중량/중량% 염화나트륨 및 0.32중량/중량%의 정제된 펩신 (돼지의 위 점막으로부터 유래됨)을 용해시키는 것에 의하여 SGF를 제조하였다.
콜린 화합물을 모액으로부터 락토오스 결정화로 정제하였다. 정제에는 2단계들: 막 정제의 첫 번째 단계와 결정화의 두 번째 단계가 포함된다.
합성 수용성 콜린 화합물을 대두 레시틴으로부터 촉매로서 소듐메톡사이드를 사용하는 반응에 의하여 생산하여 GPC 및 메틸에스테르를 수득하였다. 여러 정제 단계들을 수행하여 메틸에스테르와 GPC를 분리시켰다. 게다가, 철 이온 교환기를 사용하여 미네랄 제거 단계가 수행되었다.
천연 및 합성 수용성 콜린 화합물 둘 다 (조성물들이 표 2에 상술되었다)를 SGF와 함께 37℃에서 진탕수조 내에서 180 분 동안 배양시키고 계속해서 샘플들을 HPLC로 GPC 수준에 대하여 분석하였다.
표 2에 제공된 결과들은 유제품 공급원으로부터의 약 5중량/중량%의 천연의, 수용성 콜린 화합물을 포함하는 조성물이 위장 모델 중에서의 180 분 배양 후에 어떠한 GPC 열화 (GPC 수준이 일정하게 잔류함)도 입증하지 못하였음을 나타내고 있다. 반면에, 합성의, 수용성 콜린 화합물을 포함한 조성물은 약 5.4%의 GPC의 열화 (30.50 ㎎ GPC로부터 28.84 ㎎ GPC로)를 입증하였다.
이러한 결과는 본 발명에 따른 수용성 콜린 화합물을 포함하는 조성물이 위장 조건 중에서 통상의 콜린 화합물을 포함하는 다른 조성물들에 비해 보다 더 안정하다는 것을 입증하고 있다.
조성물 A B
수용성 콜린 화합물의 공급원 천연 (유제품) 합성
기저선에서의 총 콜린 화합물로부터의 % PCh 및 콜린(중량/중량) 12.5% <1%
0분 180분후 0분 180분후
GPC (㎎ GPC/㎖ SGF) 35.35 35.48 30.50 28.84
GPC 열화 % 0 5.4
실시예 3 - 콜린의 생체이용률에 대한 서로 다른 수용성 콜린 화합물의 영향
실험 설계
서로 다른 수용성 콜린 화합물의 생체이용률을 3 내지 5일령의 신생 스프라그 다우리 랫트의 동물 모델에서 조사하였다. 동물들을 무작위로 3개의 식이군 중의 하나로 군 당 12개체의 랫트로 할당하였다. 한 배의 동물들을 무작위로 치료들에 교차하여 할당하였다.
시험군들은:
A군: 콜린을 포함하는 유동식
염화콜린을 Sigma Chemical Company로부터 구입하였다.
B군: GPC 및 포스포콜린을 포함하는 유동식 (포스포콜린 > GPC)
합성의 수용성 콜린 화합물을 대두 레시틴으로부터 촉매로서 소듐메톡사이드를 사용하는 반응에 의하여 생산하여 GPC 및 메틸에스테르를 수득하였다. 여러 정제 단계들을 수행하여 메틸에스테르와 GPC를 분리시켰다. 게다가, 철 이온 교환기를 사용하여 미네랄 제거 단계가 수행되었다. 포스포콜린 클로라이드 칼슘염을 Sigma Chemical Company로부터 구입하였다.
C군: GPC를 포함하는 유동식 (GPC > 포스포콜린)
콜린 화합물을 모액으로부터 락토오스 결정화로 정제하였다. 정제에는 2단계들: 강한 양이온성 수지 (001 x 7) 컬럼 및 약한 음이온성 수지 (D301) 컬럼을 사용하는 이온교환 정제 (모든 수지들은 JIANGSU SUQING WATER TREATMENT ENGINEERING GROUP CO.로부터 수득됨) 및 Diaion company로부터의 UBK535K 수지에 기초한 크로마토그래피 정제가 포함되었다.
모든 식이들은 서로 다른 수용성 콜린 화합물로부터 유래된 동일하게 첨가된 콜린 당량 수준을 포함하였다. 각 식이의 수용성 콜린 화합물 조성을 표 3에 상술하였다.
A군 B군 C군
콜린 화합물의 공급원 합성 합성 천연
총 콜린 당량 ㎎/ℓ 유동식 679 680 679
콜린 ㎎/ℓ 유동식 678.4 NA NA
콜린 마이크로몰 6525 NA NA
GPC ㎎/ℓ 유동식 NA 826.65 1676
GPC 마이크로몰 NA 3217 6525
포스포콜린 ㎎/ℓ 유동식 NA 610.4 0.67
포스포콜린 마이크로몰 NA 3317 2
조성물 중의 콜린 화합물 % 74.8 69 24.8
콜린 화합물 중의 콜린+ 포스포콜린 % 100 41.9 <1
NA = 적용 없음
위루관 공급 영아 랫트 : 위루관 공급 랫트 새끼가 신생 랫트의 젖병-수유의 곤란성을 극복하기 위하여 관 공급을 사용하는 영아 공급 유동식을 모방하기 위한 모델이다. 유아용 조유(milk formula)는 연구 목적에 부합하도록 성분들이 조정된 랫트 밀크를 기반으로 하였다. 모델은 용적 및 그에 따른 영양 섭취의 완전한 제어가 가능하다. 이는 처치 군들 간의 변동가능한 섭취로 인한 어떠한 곤란도 피하도록 한다. 동물들을 3 내지 5일령으로부터 18 내지 20일령까지 밀크 급이로 사육하였다. 밀크 용적은 동물 체중을 기준으로 일간으로 산출하였다.
혈장 및 조직 수집: 혈액 샘플을 2000 g x 10 분에서 원심분리시키고, 혈장을 회수하였다. 개개 동물로부터의 조직 샘플 위치를 표준화하기 위하여, 조직 샘플 수확을 동일한 규약에 따라 수행하였다.
분석 목록: 혈장에서: 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 트리글리세리드, TMA/TMAO, 유리 콜린, 글리세로포스포콜린, 포스포콜린, 베타인, DMG, 호모시스테인, 메티오닌, 시스테인, VLDL+LDL, HDL 콜레스테롤, TAG, 성장호르몬, 인슐린 성장인자 1 (IGF-1), 케토체, 엽산.
소변에서: TMA/TMAO.
간에서: S 아데노실 메티오닌 및 S 아데노실 호모시스테인, 트리글리세리드.
결과
콜린 수준에 대하여 혈장 샘플을 분석하였다. 결과들을 표 4에 제공하였으며 A군에 비하여 B군에서 더 나은 콜린의 생체이용률이 입증된다.
콜린 (혈장 중의 μM )
A군 10.8±1.2
B군 12.3±0.8
C군
게다가, A군과 비교하여, B군 및 C군은: 혈장 및 소변에서 낮은 TMA 및 TMAO 수준, 증가된 포스파티딜콜린 합성, 인지질/트리글리세리드 비율 및 주요 지질 (예를 들면 콜레스테롤, 지용성 비타민, 호르몬 및 카로테노이드)의 흡수, 비교에서의 감소된 유미구 입자 크기, 개선된 혈장 지질 프로파일, 간 및 혈장에서 보다 높은 메티오닌 수준 및 보다 낮은 호모시스테인 수준, 증가된 성장 호르몬 분비, 지방간 간 산화, 케톤체 수준 및 미네랄 및 금속 흡수를 갖는다. 이들은 CVD 및 죽상동맥경화증으로의 발달의 위험을 낮추고 개선된 인지 능력 및 중추신경계 (CNS) 기능에 연관된다.
결론
상기 결과는 본 발명의 조성물을 포함한 유동식으로 급이된 동물 (B군)이 대조 유동식으로 급이된 동물 (A군)에 비하여 더 나은 콜린의 생체이용률을 가졌다는 것을 입증하고 있다.
실시예 4 - 통상의 수용성 콜린 화합물을 포함하는 영아 유동식에 비한 본 발명에 따른 수용성 콜린 화합물을 포함하는 영아 유동식 중의 GPC 안정성.
하기 방법으로 파일럿 규모로 2가지 형태의 영아 유동식을 제조하였다: 탈지유 분말, 락토오스 및 농축된 유청 단백질 (80%)을 증류수에 고속 교반기로 혼합시키고 65 내지 70℃까지 가온시켰다. 혼합 5 분 후, 서로 다른 처방의 수용성 콜린 화합물, 미네랄, 뉴클레오티드, 아미노산 및 비타민을 첨가하였다. 추가 15 분 후, ARA (아라키돈산) 오일 및 DHA (도코사헥사에논산) 오일을 포함하는 식물유를 첨가하였다. 추가의 15 분 동안 혼합을 지속시켰다. 계속해서, 혼합물을 "APV Rannie pressure homogenizer"로 단계 1에서의 70 바(Bar) 및 단계 2에서의 240 바의 2-단 어셈블리로 균질화시켰다. 그 다음, 균질화된 혼합물을 전형적인 "분무 건조기(Spray Dryer)"로 20 ℓ/시간의 속도로 약 180℃의 공기인입온도 및 80℃의 공기인출온도로 분무 건조시켰다. 건조된 분말을 수집하고 미네랄 및 elemental substance의 프리믹스 (약 0.37%)와 건식 혼합시켰다.
이 단계의 마지막에서 두 유동식들은 콜린 화합물의 서로 다른 조성을 포함하였으며: 348-80-1이 GPC > PCh의 몰비를 포함한 반면, 유동식 번호 348-80-6은 GPC < PCh의 몰비를 포함하였다.
각 유동식으로부터의 100 g의 분획을 질소 환경 하에서 밀봉된 기밀 알루미늄 포장 내에 포장하고 온도 및 습도 조절된 저장 챔버 내에서 25℃ ± 2 (습도 60% ± 5%)에서 저장하였다. 기저선 및 저장 12 개월 후, GPC 및 PCh 함량에 대하여 샘플을 분석하였다.
표 5는 25℃ ± 2 (습도 60% ± 5%)에서 12 개월 후의 안정성 결과를 나타내고 있다. PCh > GPC 비율을 포함하는 샘플 348-80-6이 낮은 GPC 열화 수준 (약 4%)을 입증한 반면, GPC > PCh 비율을 포함하는 유동식 348-80-1은 약 38%의 GPC 열화의 결과를 가져왔다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 수용성 콜린 화합물을 포함하는 조성물이 통상의 콜린 화합물을 포함하는 다른 조성물에 비해 더 안정하다는 것을 입증하고 있다.
유동식 348-80-1 348-80-6
GPC - 포스포콜린 비율 GPC>포스포콜린 GPC<포스포콜린
수용성 콜린 화합물 중의 PCh 및 콜린 중량/중량% >1 >1
콜린 중량/ 중량% 0.09 0.013
PCh T0 중량/ 중량% NA 0.09
25℃ ± 2에서의 저장 12 개 월 후 PCh 중량/중량% NA 0.09
GPC T0 중량/ 중량% 0.037 0.024
25℃ ± 2에서의 저장 12 개 월 후 GPC 중량/중량% 0.023 0.023
25℃ ± 2에서의 저장 12 개 월 후 GPC 열화 38 4.2
25℃ ± 2에서의 저장 12 개 월 후 PCh 열화 NA 0
NA = 적용 없음 T0 = 기저선 값

Claims (49)

  1. GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물을 포함하며; 여기에서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 적어도 하나의 천연 공급원으로부터 유도된 것이고, 여기에서 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 농도가 조성물의 적어도 0.5 중량/중량%인 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 천연 공급원이 식물 공급원, 포유동물의 젖, 동물 공급원, 계란, 해양 공급원, 미생물 또는 수산양식 유기체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물이 GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, PCh가 조성물의 적어도 0.2중량/중량%를 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서, GPC가 조성물의 적어도 0.5중량/중량%를 포함하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, GPC가 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 적어도 20중량/중량%를 포함하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, GPC가 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 약 20중량/중량% 내지 약 70중량/중량%를 포함하는 조성물.
  8. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, PCh 및 콜린이 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 적어도 1중량/중량%를 포함하는 조성물.
  9. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, PCh 및 콜린이 적어도 하나의 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 약 60중량/중량%를 포함하는 조성물.
  10. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, TMA, TMAO, 에틸렌옥사이드, 글리시돌 및 이들의 임의의 조합 중의 적어도 하나를 최대 50 ppm으로 포함하는 조성물.
  11. (i) 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원을 제공하는 단계; (ii) 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원을 정제하는 단계를 포함하는 청구항 제 1 항 내지 제 10 항의 조성물을 제조하기 위한 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 콜린의 천연 공급원이 0.5중량/중량% GPC, 0.5중량/중량% PCh 및/또는 0.5중량/중량% 콜린 이하를 포함하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서 정제 방법이 추출, 결정화, 크로마토그래피, 이온교환 정제, 막 정제, 한외여과, 나노 여과, 마이크로 여과, 전기투석 또는 수세를 포함하는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항에 있어서, (iii) 상기 천연 공급원을 1 내지 4개의 탄소원자의 알코올을 포함하는 유기용제로 추출하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. GPC, PCh 및 콜린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 2개의 수용성 콜린 화합물을 포함하며; 여기에서 상기 적어도 2개의 수용성 콜린 화합물이 조성물의 적어도 0.5중량/중량%를 포함하고; 여기에서 PCh 및 콜린이 상기 수용성 콜린 화합물의 적어도 1중량/중량%를 포함하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 적어도 2개의 수용성 콜린 화합물이 조성물의 적어도 1중량/중량%를 포함하는 조성물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, GPC, PCh 및 콜린을 포함하는 조성물.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항에 있어서, 상기 GPC가 상기 콜린 화합물의 적어도 20중량/중량%를 포함하는 조성물.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GPC가 상기 수용성 콜린 화합물의 20중량/중량% 내지 약 70중량/중량%를 포함하는 조성물.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서, PCh가 상기 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 70중량/중량%를 포함하는 조성물.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서, 콜린이 상기 수용성 콜린 화합물의 약 1중량/중량% 내지 25중량/중량%를 포함하는 조성물.
  22. 제 15 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GPC, PCh 또는 콜린 중의 적어도 하나가 천연 공급원으로부터 유도되는 조성물.
  23. 제 15 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GPC, PCh 또는 콜린 중의 적어도 하나가 합성 공급원으로부터 유도되는 조성물.
  24. 제 15 항 내지 제 23 항에 있어서, PCh의 몰 농도가 GPC의 몰 농도 보다 더 큰 조성물.
  25. GPC 및 PCh를 포함하며; 여기에서 PCh의 몰 농도가 GPC의 몰 농도와 같거나 더 큰 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, GPC 및 PCh의 농도가 조성물의 적어도 0.05중량/중량%인 조성물.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 콜린을 더 포함하고; 여기에서 GPC, PCh 및 콜린의 농도가 조성물의 적어도 0.05중량/중량%인 조성물.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항에 있어서, 20 내지 30℃의 저장 온도에서 적어도 12 개월 동안 화학적으로 안정한 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 수용성 콜린 화합물 각각의 20중량/중량% 이하의 열화 수준을 갖는 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, GPC의 몰 농도가 콜린의 몰 농도 보다 더 큰 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 콜린의 몰 농도가 GPC의 몰 농도 보다 더 크고 PCh의 농도 보다 더 낮은 조성물.
  32. 제 27 항에 있어서, 콜린의 몰 농도가 PCh의 몰 농도 보다 더 큰 조성물.
  33. 제 27 항에 있어서, PCh의 몰 농도가 콜린의 몰 농도 보다 더 큰 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항에 있어서, PCh/GPC 중량비가 적어도 약 0.70인 조성물.
  35. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 베타인을 더 포함하는 조성물.
  36. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 또는 준의약 조성물인 조성물.
  37. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 또는 준의약 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도의 조성물.
  38. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약제학적 조성물, 식이보충제 조성물, 의료식품 조성물 또는 준의약 조성물.
  39. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 영아 유동식.
  40. 제 38 항에 있어서, 생리학적으로 수용가능한 지질, 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 아미노산, 뉴클레오티드 및 활성 또는 비-활성 첨가제 중의 적어도 하나를 더 포함하는 유동식.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 지질이 팜유 및 팜핵유, 대두유, 팜올레인유, 코코넛유, 카놀라유, 올리브유, 면실유, 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 유, 해바라기유, 고올레인산 해바라기유, 홍화유, 고올레인산 홍화유, 해조오일, 해양오일 및 이들의 조합들 중의 하나 이상을 포함하고; 여기에서 상기 단백질이 가수분해되거나, 부분적으로 가수분해되거나, 비-가수분해되거나 또는 무손상의 단백질 및 이들의 임의의 조합들을 포함하고; 여기에서 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 카르니틴, 아스파르트산, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 타우린, 티로신, 발린 및 이들의 조합들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 탄수화물이 가수분해되거나, 무손상의, 천연적으로 및/또는 화학적으로 변성된 옥수수전분, 말토덱스트린, 글루코스 중합체, 슈크로스, 옥수수시럽, 옥수수시럽 고형분, 쌀 또는 감자 유래 탄수화물, 글루코스, 프룩토스, 락토오스, 고과당 옥수수시럽 및 프락토올리고당 (FOS), 갈락토올리고당 (GOS) 등과 같은 난소화성 올리고당 및 이들의 조합들 중의 하나 이상을 포함하는 유동식.
  42. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 성장 호르몬 또는 케톤체 중의 하나 또는 둘 다의 혈장 수준을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법.
  43. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 콜린 혈장 수준을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법.
  44. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인지 기능을 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법.
  45. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 미네랄 또는 금속 흡수를 개선하거나, 촉진하거나 유지하는 방법.
  46. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴화 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 치매, 뇌졸증, 인지력 감퇴, 화학요법-연관 인지력 감퇴, 영양실조 또는 영양불균형, 불충분한 경구 음식 섭취 간 질환, 간 기능장애, 알코올성 간 질환 또는 신 기능장애의 증후군을 예방하거나 치료하거나 개선시키거나 감소시키는 방법
  47. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서 대상체가 영아인 방법.
  48. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서 대상체가 성인인 방법.
  49. 상기 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서 대상체가 임신부 또는 수유부인 방법.
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