CN107529805A

CN107529805A - 包含胆碱及其衍生物的组合物，其制备方法和用途

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Publication number: CN107529805A
Application number: CN201580078684.XA
Authority: CN
Inventors: A·韦德伯格; R·努马; G·本-德罗尔; F·巴尔-约瑟夫; I·沙法特
Original assignee: Enzymotec Ltd
Current assignee: Enzymotec Ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2018-01-02
Also published as: EP3285602A1; US20180228819A1; WO2016170388A1

Abstract

本发明提供了包含胆碱及其水溶性衍生物的组合物，其制备方法和用途。

Description

包含胆碱及其衍生物的组合物，其制备方法和用途

技术领域

背景技术

被认为与当前公开的主题背景相关的参考文献如下：

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本文中的上述参考文献的确认不应被推断为意味着这些以任何方式与本发明的主题的可专利性相关。

背景

胆碱是一种必不可少的饮食成分，需要消耗它以维持健康，尽管事实上哺乳动物可以少量合成。水溶性胆碱化合物如磷酸胆碱(PCh)，甘油磷酸胆碱(GPC)和胆碱(游离胆碱和胆碱盐)可用于多种基本生物功能，包括保持细胞膜结构完整性、细胞信号传导、神经脉冲传递、脂质(脂肪)运输和代谢，也是甲基的来源。

1998年，医学研究所的食物和营养委员会(FNB)为胆碱设置了足够的摄入量(AI)水平(表1)。建立胆碱AI的主要标准是预防肝损害。

表1足够的摄入量(AI)水平

目前可用的商业来源的GPC、PCh和胆碱是天然存在的或合成的。天然存在的来源具有的显著缺点为含有高度可变和最低水平的GPC、胆碱和PCh(参见USDA日常食物胆碱含量数据库，2008)，因此不适合于膳食补充。

因此，以受控、浓缩和纯化形式出现的GPC、胆碱和PCh的唯一可用来源来自合成来源。胆碱、GPC和PCh的合成来源是通过不同起始原料的化学或酶方法而形成的，并且通常涉及使用不合需要的起始原料或催化剂，这些原料或催化剂可能会限制这些合成产品用于食品应用，特别是婴儿营养品。

除了这些合成产品的使用限制之外，先前的数据显示，磷酸酯化合物-包括PCh和GPC-是潜在的易受攻击的化合物，因此预期在暴露于高温、氧气和水中时是不稳定的。此外，研究表明，金属离子中和磷酸盐上的负电荷，使其更容易受到亲核攻击。金属离子也可以通过以下任何一种或全部来加速磷酸酯水解的速率，而不希望受以下限制：(a)通过配位稳定离去基团(RO-)，(b)提供在生理pH下有效的OH-亲核试剂和(c)组织反应物H₂O和ROPO₃ ^-2以使反应在分子内有效地进行。例如，在生产过程中，婴儿配方奶粉经受的环境包括对PCh和GPC化合物的所有这些有问题的且有风险的参数-水合、高温、氧气和金属离子化。因此，如果添加到婴儿配方奶粉中，这些化合物的降解风险就会升高。

从人乳中收集的数据表明，水溶性胆碱化合物浓度与不同胆碱化合物之间的比例不一致。然而一些研究表明，PCh是主要的胆碱化合物，随后是GPC，其他研究则表明相反。虽然PCh和GPC是人乳中最普遍的胆碱化合物，但是没有关于补充这些水溶性胆碱化合物的建议或规定。婴儿配方奶粉相比人乳含有显著高水平的胆碱，因为它们通常仅由胆碱盐补充-特别是酒石酸胆碱和氯化胆碱。

胆碱补充可能会促进副作用，因为几项研究表明胆碱被肠道菌群代谢，形成代谢物：三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物(TMAO)。这些分子被证明可以预测独立的大型临床队列中的心血管疾病(CVD)风险，并促进与动脉粥样硬化和CVD风险相关的多种巨噬细胞消除受体的上调。

发明内容

本发明首次公开了确定水溶性胆碱化合物，在改善特定参数和条件方面优于其他水溶性胆碱化合物。

在本发明的第一方面，提供一种组合物，其包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱的一种或多种的水溶性胆碱化合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w。

如上文和下文所用，术语“w/w百分数”或“％w/w”是指干物质重量的重量百分数。

如上文和下文所用的术语“水溶性胆碱化合物”是指可溶于水的任何胆碱衍生物，例如包括胆碱(包括游离胆碱和胆碱盐(例如，氯化胆碱、酒石酸胆碱和柠檬酸胆碱))、PCh、GPC及其衍生物的化合物。

如上文和下文所用的术语“至少一种水溶性胆碱化合物”，是指如上所述的单一水溶性胆碱化合物或水溶性胆碱化合物衍生物的任何组合。因此，至少一种水溶性胆碱化合物可以指选自胆碱、PCh、GPC的一种水溶性胆碱化合物；或指两种水溶性胆碱化合物(胆碱和PCh或胆碱和GPC或GPC和PCh)；或指三种水溶性胆碱化合物(胆碱、PCh和GPC)。

在整个发明中，重要的是应注意，术语“组合物”包括由工业方法产生的并且在一些实施方案中可衍生自天然来源的，用于主体给药和代谢的任何类型的药物、营养药物、食物组合物或补充物，然而，不是天然产物，并且不能被理解为包括任何天然存在的组合物，例如人乳。

如本发明的第一方面所述，所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度，无论是单一化合物还是水溶性胆碱化合物衍生物的组合，至少为组合物的0.5％w/w。

在本发明的一些实施方案中，至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的1％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的3％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的5％w/w，在另外的实施方案中至少为组合物的10％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的20％。在进一步的实施方案中至少为组合物的24％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的30％。

在一些实施方案中，水溶性胆碱化合物包括约1％w/w至100％w/w的所述组合物。

在一些其他实施方案中，所述组合物包括至少两种选自GPC、PCh、胆碱中的一种或多种或其任何组合的水溶性胆碱化合物的组合(即，胆碱和GPC；胆碱和PCh；GPC和PCh组合中的任何一种)。在其它实施方案中，所述组合物包括由GPC、PCh和胆碱组成的三种水溶性胆碱化合物的组合。

在一些实施方案中，其中所述水溶性胆碱化合物包括PCh，其浓度至少为组合物的0.02％w/w。在一些实施方案中，本发明组合物中PCh的浓度至少为组合物的0.2％w/w。在一些实施方案中，本发明组合物中PCh的浓度至少为组合物的0.5％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的1％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的2％w/w和在进一步的实施方案中至少为组合物的5％w/w。

在一些其它实施方案中，其中所述水溶性胆碱化合物包括GPC，其浓度至少为组合物的0.5％w/w。在一些实施方案中本发明组合物中GPC的浓度至少为组合物的1％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的3％w/w，在进一步实施方案中至少为组合物的5％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的10％w/w和在进一步的实施方案中至少为组合物的20％w/w。

在进一步的实施方案中，其中所述组合物包括，作为所述水溶性胆碱化合物，两种或多种水溶性胆碱化合物的组合，其中一种水溶性胆碱化合物是GPC，所述GPC包括至少20％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约20％w/w至约100％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约20％w/w至约90％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约20％w/w至约80％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约20％w/w至约70％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约30％w/w至约60％w/w的水溶性胆碱化合物，在进一步的实施方案中为约40％w/w至约50％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，GPC包括约85％的水溶性胆碱化合物。

在一些实施方案中，其中所述组合物包括，作为所述水溶性胆碱化合物，PCh和胆碱的组合(在一些其它实施方案中，GPC、PCh和胆碱组合在一起)，PCh和胆碱一起构成至少1％w/w的水溶性胆碱化合物。在进一步的实施方案中，PCh和胆碱包括约1％w/w至约60％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，PCh和胆碱包括约10％w/w至约50％w/w的水溶性胆碱化合物，在进一步的实施方案中为约20％w/w至约40％w/w的水溶性胆碱化合物。

在一些实施方案中，其中所述组合物包括，作为所述水溶性胆碱化合物，GPC和PCh和可选的胆碱的组合或GPC和胆碱和可选的PCh、PCh和胆碱的组合，一起构成水溶性胆碱化合物的至少1％w/w。在进一步的实施方案中，PCh和胆碱包括约1％w/w至约60％w/w的水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，PCh和胆碱包括约10％w/w至约50％w/w的水溶性胆碱化合物和在进一步的实施方案中为约20％w/w至约40％w/w的水溶性胆碱化合物。

在整个发明中，当涉及至少一种水溶性胆碱化合物“衍生自天然来源”的事实时，应理解为包括所述水溶性胆碱化合物来源于天然来源，即，不是合成来源。在一些实施方案中，所述至少一种天然来源选自植物来源、哺乳动物奶、动物来源、卵、洋来源、微生物或水产养殖生物中的一种或多种及其任何组合。

在一些实施方案中，天然来源包括哺乳动物乳(牛奶、山羊奶、绵羊奶、水牛奶和类似物)；在一些实施方案中，天然来源包括牛奶。

在整个发明中，术语“天然来源”还可以包括源自来源的任何常见和已知的产品或食物(例如，来自牛奶的乳清蛋白、脱脂牛奶粉等)。通常的食物是指通常作为食物食用的材料。然而，这种常见食物可以可选地含有在制备过程中加入其中的其它物质。例如，在奶酪制备过程中，乳清蛋白可能含有加入的较高水平的NaCl。

在一些实施方案中，所述组合物包括至多1ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在其它实施方案中，所述组合物包括至多10ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包括至多20ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包括至多30ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合，并且在进一步的实施方案中至多为50ppm。

不希望受任何理论束缚，分子如TMA和TMAO被证明可预测CVD的风险，并促进与动脉粥样硬化和CVD风险相关的多种巨噬细胞消除受体的上调。因此，本发明的组合物在这方面可能具有有益效果，例如，可能用于治疗或预防这些疾病或对主体施加同样的方式降低患有这些疾病的风险。

因此，在至少一些实施方案中，本发明通过提供含有从天然的、非合成来源纯化的浓缩水溶性胆碱化合物的组合物来克服现有技术的缺点，因此不含用于合成制剂的前驱体(例如，环氧乙烷，缩水甘油，TMA，等)，并且因此也不含合成这些制备所需的物质，例如可能产生有害副产物或残留在最终产品中的催化剂(化学或酶促)。

应当注意，上文详细描述的实施方案结合本发明的第一方面与下文详述的进一步的方面相关，其涉及包括施用所述组合物和所述组合物的各种用途的方法。

在进一步的一个方面，本发明提供了制备包括至少一种水溶性胆碱化合物的组合物的方法；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的所述浓度至少为组合物的0.5％w/w；所述方法包括步骤：

(i)提供至少一种胆碱的天然来源；

(ii)纯化所述至少一种胆碱的天然来源。

水溶性胆碱化合物的现有天然来源含有非常低和高度可变的化合物浓度。因此，将它们用于施用水溶性胆碱化合物是不实用的。

本发明的发明人已经证明，为了去除作为混合物少量部分的污染物的技术(例如，小于混合物的50％)，对于从非常低的残留水平纯化这些物质也是有效的，除去起始原料的50％以上，优选混合物的80％以上甚至90％。

在本发明方法的一些实施方案中，所述胆碱的至少一种天然来源含有小于0.5％w/w的GPC，0.5％w/w的PCh和/或0.5％w/w的胆碱。在本发明方法的进一步实施方案中，所述胆碱的至少一种天然来源含有至多1％w/w的GPC，0.5％w/w的PCh和/或0.5％w/w的胆碱。在进一步的实施方案中，所述胆碱的至少一种天然来源含有至多0.4％w/w的GPC，0.4％w/w的PCh和/或0.4％的w/w的胆碱。在其它实施方案中，所述胆碱的至少一种天然来源含有至多0.3％w/w的GPC，0.3％w/w的PCh和/或0.3％w/w胆碱。在其它实施方案中，所述胆碱的至少一种天然来源含有至多0.2％w/w的GPC，0.2％w/w的PCh和/或0.2％的w/w胆碱。

在本发明方法的进一步实施方案中，所述纯化包括，但不限于萃取、结晶、色谱、离子交换纯化、膜纯化、超滤、纳滤、微滤、电渗析或水洗。

在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括以下步骤：(iii)用包括1至4个碳原子的醇的有机溶剂萃取所述天然来源。

在另一个实施方案中，所述方法产生具有可控浓度的所述水溶性胆碱化合物的组合物。“可控制”是指浓度可以增加或减少，例如可以根据组合物的需要或其最终应用(例如主体的摄取)来选择。

本发明进一步提供前述组合物(指本文上述称为本发明的第一方面)的各种用途以及利用其的各种方法。

因此，在本发明的另一个方面，提供了包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自哺乳动物乳，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w，以用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中的铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(IGF)(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

(ii)优化、改善、促进、增加或维持主体中的血浆脂质谱、血浆甘油三酯水平和血浆胆固醇水平中的一种或多种；

(iii)促进主体的最佳生长，改善主体的身高生长或其组合；和

(iv)预防、延缓或减少主体的肥胖，减少主体的体重指数或其组合。

然而，在本发明的另一方面，提供包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自哺乳动物乳，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w，用于以下一种或多种的方法中：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中的铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

然而，在进一步的一个方面，本发明提供了包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w，以用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中的铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

然而，在本发明进一步的一个方面，提供了包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w，用于以下一种或多种的方法中：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)、胰岛素样样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

(ii)优化、改善、促进、增加或维持主体中血浆脂质谱，血浆甘油三酯水平和血浆胆固醇水平中的一种或多种；

然而，在本发明进一步的一个方面，提供了包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为组合物的0.5％w/w，其中所述组合物用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中的铁蛋白、铁、生长激素，胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

(ii)优化、改善、促进、增加或维持主体中的血浆脂质谱，血浆甘油三酯水平和血浆胆固醇水平中的一种或多种；

然而，在本发明的另一个方面，提供了包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物，其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为所述组合物的0.5％w/w，用于制备药物组合物、膳食补充剂、医疗食品、营养或营养保健组合物，用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中的的铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

本发明进一步的另一方面，提供了一种方法，其包括施用组合物，其中所述组合物包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物，其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度至少为所述组合物的0.5％w/w，所述方法用于以下中的一种或多种：

在本发明的一些实施方案中，至少一种天然来源是哺乳动物乳。

在本发明的一些实施方案中，至少一种水溶性胆碱化合物是GPC、PCh和胆碱中的任何一种。

在本发明的一些实施方案中，PCh包括至少0.02％w/w的所述组合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括至少0.5％w/w的所述组合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括约20％w/w至约100％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括约20％w/w至约90％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括约20％w/w至约80％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括约20％w/w至约70％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，GPC包括约85％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，PCh和胆碱包括约1％w/w至约60％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在本发明的一些实施方案中，组合物包括至多50ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种或其任何组合。

在本发明的一些实施方案中，胆固醇选自总胆固醇、LDL胆固醇、VLDL胆固醇、非HDL胆固醇、HDL胆固醇中的一种或多种及其组合。

在本发明的一些实施方案中，主体是婴儿。

在本发明的一些实施方案中，主体是成年人。

在本发明的一些实施方案中，主体是怀孕或哺乳期妇女。

在本发明的另一个方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

应注意，如果组合物不包括PCh或胆碱中的一种，它们的浓度为零。因此，在一些实施方案中，术语“PCh和胆碱”是指两种水溶性胆碱化合物，在其它实施方案中，如果PCh不是组合物的水溶性胆碱化合物的一部分，该术语仅涉及胆碱；在进一步的实施方案中，如果胆碱不是组合物的水溶性胆碱化合物的一部分，该术语仅涉及PCh。

在一些实施方案中，组合物包括GPC、PCh和胆碱。

在一些实施方案中，所述水溶性胆碱化合物包括约1％w/w至100％w/w的所述组合物。在其它实施方案中，所述水溶性胆碱化合物包括至少1％w/w的组合物。在其它实施方案中，所述水溶性胆碱化合物包括至少3％w/w的组合物，在进一步的实施方案中为至少5％w/w的组合物，在进一步的实施方案中包括至少10％w/w的组合物和在其它实施方案中至少为组合物的20％。

在一些实施方案中，PCh浓度至少为组合物的0.2％w/w。在一些实施方案中本发明组合物中PCh的浓度至少为组合物的0.5％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的1％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的2％w/w和进一步的实施方案中至少为组合物的5％w/w。

在一些其它实施方案中，GPC浓度至少为组合物的0.5％w/w。在一些实施方案中，本发明组合物中GPC的浓度至少为组合物的1％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的3％w/w，在其它实施方案中至少为组合物的5％w/w，在其他实施方案中为组合物的至少10％w/w和在进一步的实施方案至少为组合物的20％w/w。

在其它实施方案中，所述GPC包括至少20％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述GPC包括20％w/w至约100％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述GPC包括20％w/w至约90％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述GPC包括20％w/w至约80％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述GPC包括20％w/w至约70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述GPC包括约30％w/w至约60％w/w的水溶性胆碱化合物和在进一步的实施方案中为约40％w/w至约50％w/w的水溶性胆碱化合物。在本发明的一些实施方案中，GPC包括约85％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

在一些实施方案中，所述PCh包括约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述PCh包括约20％w/w至约60％w/w的水溶性胆碱化合物和在进一步的实施方案中为约30％w/w至约40％w/w的水溶性胆碱化合物。

在其它实施方案中，所述胆碱包括约1％w/w至25％w/w的所述水溶性胆碱化合物。在其它实施方案中，所述胆碱包括约5％w/w至约20％w/w的水溶性胆碱化合物和在进一步的实施方案中为约10％w/w至约15％w/w的水溶性胆碱化合物。

应当理解，在该组合物方面，所述水溶性胆碱化合物衍生自任何可用的胆碱或其组分来源。在一些实施方案中，所述GPC、PCh或胆碱中的至少一种衍生自天然来源。在其它实施方案中，所述至少一种所述GPC、PCh或胆碱衍生自合成来源。

在一些实施方案中，所述组合物包括至多1ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在其它实施方案中，所述组合物包括至多10ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在其它实施方案中，所述组合物包括至多20ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合。在一些实施方案中，所述组合物包括至多30ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油中的至少一种及其任何组合和在进一步的实施方案中至多为50ppm。

本发明进一步提供所述组合物的各种用途以及利用如下文详述的各种方法。

应当注意，上文结合本发明的所述组合物详细描述的实施方案也与下文详述的进一步方面有关，指包括施用所述组合物的方法和所述组合物的各种用途。

因此，在本发明的另一个方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物；并且其中PCh包括约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物，以用于以下中的一种或多种：

在本发明的另一个方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物；并且其中PCh包括约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下一种或多种的方法中：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

然而，在本发明进一步的一方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

然而，在本发明进一步的一个方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下一种或多种的方法中：

而，在本发明进一步的一个方面，本发明提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下中的一种或多种：

然而，在本发明的另一个方面，提供了包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物的组合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于制备药物组合物、膳食补充剂、医疗食品、营养或营养保健组合物，用于以下中的一种或多种：

在本发明的另一个方面，提供了一种方法，其包括施用组合物，其中所述组合物包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中的一种或多种的水溶性胆碱化合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱一起包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，所述方法用于以下中的一种或多种：

(i)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，胰岛素样生长因子结合蛋白(例如IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平；

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，PCh包括在本发明组合物中约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，至少两种水溶性胆碱化合物包括至少1％w/w的本发明组合物。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，所述组合物包括GPC、PCh和胆碱。

在本发明的一些实施方案中，GPC在本发明所述的组合物中包括20％w/w至约100％w/w的所述水溶性胆碱化合物。有时为20％w/w至约90％w/w，甚至有时为20％w/w至约80％w/w，并且甚至有时为20％w/w至约70％w/w。在本发明的一些实施方案中，GPC包括本发明组合物中85％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，所述PCh包括1％w/w至约70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，所述胆碱包括本发明组合物中约1％w/w至25％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，所述GPC、PCh或胆碱中的至少一种衍生自天然来源。

在本发明的一些实施方案中，天然来源是哺乳动物乳。

在本发明的一些实施方案中，所述GPC、PCh或胆碱中的至少一种衍生自合成来源。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，组合物中PCh的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度。

在本发明进一步的一个方面，提供包括GPC和PCh的组合物；其中PCh的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度。

在本发明进一步的一个方面，提供包括GPC和PCh的组合物；其中PCh的摩尔浓度等于GPC的摩尔浓度。

在一些实施方案中，GPC和PCh包括至少0.05％w/w的组合物。

在一些实施方案中，所述GPC和PCh包括至少0.1％w/w的组合物；在其它实施方案中至少0.5％w/w的组合物；在进一步的实施方案中，至少1％w/w的组合物，在其它实施方案中至少2％w/w的组合物而且在进一步的实施方案中至少5％w/w的组合物。在其它实施方案中，至少10％w/w的组合物而且在进一步的实施方案中至少20％w/w的组合物。

在进一步的实施方案中，所述组合物进一步包括胆碱，其中GPC、PCh和胆碱包括至少0.05％w/w的组合物。

在一些实施方案中，所述GPC、PCh和胆碱包括至少0.1％w/w的组合物；在其它实施方案中至少为0.5％w/w的组合物；在进一步的实施方案中，至少为1％w/w的组合物，在其它实施方案中至少为2％w/w的组合物而且在进一步的实施方案中至少为5％w/w的组合物。在其它实施方案中，至少为的10％w/w组合物，在进一步的实施方案中至少为20％w/w的组合物。

在进一步的一些实施方案中，所述组合物能够在20-30℃的储存温度下化学稳定至少12个月。在其它实施方案中，所述组合物能够在23-27℃的储存温度下化学稳定至少12个月。在其它实施方案中，所述组合物能够在25℃的储存温度下化学稳定至少12个月。

在另一个实施方案中，GPC和PCh的水平在高达42℃下稳定至少3个月，降解不超过20％。在进一步的一个实施方案中，GPC和PCh的水平在38-42℃下稳定至少3个月。可选地，所述水平稳定至少4个月。可选地，所述水平稳定长达6个月。

在进一步的一个实施方案中，所述稳定性是指至少一种水溶性胆碱化合物的降解水平小于20％w/w。在其它实施方案中，所述组合物具有至少一种水溶性胆碱化合物的降解水平小于15％w/w。在进一步的实施方案中，所述组合物具有至少一种水溶性胆碱化合物的降解水平小于10％w/w而且在另一个实施方案中小于5％。

在进一步的一个实施方案中，所述稳定性是指GPC和/或PCh的降解水平为20％w/w或更低。在其它实施方案中，所述组合物具有GPC和/或PCh的降解水平为15％w/w或以下。在进一步的实施方案中，所述组合物具有GPC和/或PCh的降解水平为10％w/w或以下而且在另一个实施方案中为5％或以下，优选为1％或以下。

在一些进一步的实施方案中，GPC的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度(即[PCh]>[GPC]>[胆碱])。在其他实施方案中，胆碱的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度并且低于PCh的摩尔浓度(即[PCh]>[胆碱]>[GPC])。在其它实施方案中，胆碱的摩尔浓度大于PCh的摩尔浓度(即[胆碱]>[PCh]>[GPC])。在进一步的实施方案中，PCh的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度。

在本发明的进一步的实施方案中，PCh与GPC的重量比至少为约0.70。在一些实施方案中，PCh与GPC的重量比至少为约0.8。在其它实施方案中，PCh与GPC的重量比至少为约1。在进一步的实施方案中，PCh与GPC的重量比至少为约1.1或1.2。在其它实施方案中，至少为1.5，在其它实施方案中至少为2而且在另一个实施方案中至少为约3。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含甜菜碱。

在其它实施方案中，将本发明的组合物配制成药物、膳食补充剂、医疗食品、营养或营养保健组合物。

在本发明的另一方面，提供了如上所述的用于制备药物、膳食补充剂，医疗食品，营养或营养保健组合物的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，提供了包括本发明组合物的药物、膳食补充剂，医药食品、营养或保健组合物。

本文所用的医疗食品是已经被制定并意图用于主体饮食管理的任何食品，主体患有疾病、紊乱或病症，具有独特的营养需要，难以仅以通常的饮食来满足。

在本发明的某些其他非限制性实施方案中，将本发明的组合物配制成食品或膳食补充剂，其选自饼干、糕点、蛋糕、面包、谷物、条状食品、小吃、丸剂、片剂、糖衣丸、糖果、胶囊、软凝胶、糖浆、婴儿配方奶粉、儿童配方奶粉、幼儿食品、成人配方奶粉、医疗营养产品、糖果、胶质糖果或甜品。

适合于口服给药的药物组合物和膳食补充剂可以以离散剂量单位表示，例如丸剂、片剂、胶囊剂、或作为粉剂或颗粒剂、或作为溶液或悬浮液。

本发明进一步提供包括本发明组合物的配方奶粉。在一些实施方案中，所述配方奶粉进一步包括生理上可接受的脂质、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质、氨基酸、核苷酸和活性或非活性添加剂中的至少一种。在一些实施方案中，所述配方奶粉是婴儿配方奶粉。在一些实施方案中，所述配方奶粉是基于配方奶粉(针对6个月以上的幼儿)或幼儿配方奶粉。在一些实施例中，所述配方奶粉是儿童配方奶粉。在一些实施方案中，所述配方奶粉是成人配方奶粉。

在本发明的另一方面，提供了用于生产如本文所述的药物或营养组合物的方法，其包括喷雾干燥方法，其中所述水溶性胆碱化合物保持其稳定性。

根据本发明的一些实施方案，在配方奶粉生产期间，在均化和喷雾干燥或其它方法之前，本发明的组合物加入所有其它的矿物质和维生素。

在一些实施方案中，所述脂质包括棕榈油和棕榈仁油、大豆油、棕榈油精、椰子油、芥花油，橄榄油、棉籽油，中链甘油三酯(MCT)油、葵花油、高油酸葵花油、红花油、高油酸红花油、藻油、海洋油中的一种或多种及其组合；其中所述蛋白质包括水解的、部分水解的、非水解的或完整的蛋白质，及其任何组合；其中氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、肉毒碱、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、牛磺酸、酪氨酸、缬氨酸中的一种或多种及其组合；其中所述碳水化合物包括一种或多种水解、完整、天然和/或化学改性的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、水稻或马铃薯衍生的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆和难消化的低聚糖如低聚果糖(FOS)，低聚半乳糖(GOS)及其组合。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中磷脂合成或脂蛋白合成开发的方法，包括施用本文所述的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中磷脂合成或脂蛋白合成开发的方法中。

在本发明的另一方面，提供了用于改善、促进或维持主体中适当的硫氨基酸代谢的方法，包括施用本文所述的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)改善、促进或维持主体中适当的硫氨基酸代谢。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中胆碱血浆水平的方法，包括施用本文所述的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中胆碱血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中胆碱、磷脂酰胆碱、GPC和PCh血浆水平中的一种或多种的方法，包括施用本文所述的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中一种或多种胆碱、磷脂酰胆碱、GPC和PCh血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中渗透调节的方法，包括施用本文所述的本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中渗透调节。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中的生长激素或酮体中的一种或两种的血浆水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中生长激素或酮体中的一种或两种的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)、IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的的血浆水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子(例如，IGF1)，IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)或酮体中的一种或多种的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子(例如，IGF1)或IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)中一种或两种的血浆水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子(例如，IGF1)或IGF结合蛋白(例如，IGFBP3)中一种或两种血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子(例如，IGF1)的血浆水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子(例如，IGF1)的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)的血浆水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中胰岛素样生长因子结合蛋白(例如，IGFBP3)的血浆水平的方法。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，胰岛素样生长因子是胰岛素样生长因子1。

在本发明的一个或多个方面的一些实施方案中，胰岛素样生长因子结合蛋白是胰岛素样生长因子结合蛋白3。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中铁蛋白和铁血浆水平中的一种或两种的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中铁蛋白和铁中的一种或两种的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白的血浆水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁蛋白血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进、增加或维持主体中铁的血浆水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进、增加或维持主体中铁的血浆水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中矿物质、微量元素、金属或维生素的肠吸收的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中矿物质、微量元素，金属或维生素的肠吸收。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中血浆脂质谱、甘油三酯水平、总胆固醇水平、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇水平，非HDL胆固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中血浆脂质谱，甘油三酯水平、总胆固醇水平、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇水平、非HDL胆固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体血浆中胆碱/甜菜碱的比例的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体血浆中的胆碱/甜菜碱的比例。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、降低或维持主体中二甲基甘氨酸(DMG)水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、降低或维持主体中二甲基甘氨酸(DMG)水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中SAM水平的。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、降低或维持主体中S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、降低或维持主体中SAH水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中半胱氨酸、高半胱氨酸和甲硫氨酸中的一种或多种的水平的方法，其包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中半胱氨酸、高半胱氨酸和甲硫氨酸中的一种或多种的水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中氨基酸谱的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中的氨基酸谱

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中认知功能的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中认知功能。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中矿物质或金属吸收水平的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中矿物质或金属吸收水平。

在本发明的另一方面，提供了用于优化、改善、促进或维持主体中肠道菌群平衡的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)优化、改善、促进或维持主体中肠道菌群平衡。

在本发明的另一方面，提供了用于在主体中促进最佳生长，改善身高生长或其组合的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)在主体中促进最佳生长，改善身高生长或其组合。

在本发明的另一方面，提供促进主体中最佳生长的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)在主体中促进最佳生长。

在本发明的另一方面，提供了改善身高生长的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)在主体中改善身高生长。

如本文所使用的，“最佳生长”被设想为生长速度和增重重量的组成模拟母乳喂养婴儿的生长。

如本文所使用的，“身高生长”被设想为婴儿长度的增长，与肥胖的增长相反，导致较少的未来的肥胖的获得和不健康的身体质量指数(BMI)。

在本发明的另一方面，提供了用于在主体中预防、延缓或减少肥胖症，减少身体质量指数或其组合的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)在主体中预防、延缓或减少肥胖症，减少身体质量指数或其组合。

在本发明的另一方面，提供了用于在主体中预防、延缓或减少的肥胖症的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)在主体中预防、延缓或减少肥胖症。

在本发明的另一方面，提供了减少主体身体质量指数的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的另一方面，如本文所述的本发明的组合物为了(或用于，或用于方法)减少主体身体质量指数。

在本发明进一步的一个方面，提供了预防或治疗或改善或减轻神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、中风、认知衰退、化疗相关认知衰退、营养不良或不平衡营养、口服食物摄取不足、肝脏疾病、肝功能障碍，酒精性肝病或肾功能障碍中的一种或多种症状的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明进一步的一个方面，提供了一种预防或治疗或改善或减轻神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、中风、认知衰退、化疗相关认知衰退、脑震荡、创伤性脑损伤抑郁症、骨关节炎、纤维肌痛、性功能障碍、CVD、缺血性心脏病(IHD)、高血压性心脏病、风湿性心脏病(RHD)、主动脉瘤，心肌病、心房颤动、先天性心脏病、心内膜炎、外周动脉疾病、心绞痛、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、营养不良或不平衡营养、口服食物摄取不足、肝脏疾病、肝功能障碍、酒精性肝病或肾功能障碍中的一种或多种症状的方法，包括施用本发明的组合物。

在本发明的上下文中，术语“治疗”或“治疗”和类似词在本文中用于指对主体获得期望的药理学和生理学效果，包括通过依据“治愈”部分或完全治愈已经存在的不期望的病症来发展和/或治疗预防方法从而依据“预防”或部分预防不期望病症的预防方法。术语“治疗”在本申请的上下文中用于治疗健康和/或患有紊乱、疾病或受损的生理/医学病症的主体。

不希望受任何理论约束，优化和/或改善和/或促进和/或维持和/或减少上文和下文所指出的各种标志物/因子/概况中的一种或多种可能有利于施用于主体的本发明的组合物，例如在预防、治疗或降低发展一种或多种上述或下文详细描述的各种紊乱、疾病、病症和适应症的风险，例如CVD、肥胖和动脉粥样硬化，以及改善认知能力和其他有益功能。

在本发明进一步的一个方面，提供了向主体施用至少一种水溶性胆碱化合物的方法，包括向所述主体施用本发明的组合物，其中在施用所述组合物时，维持或减少所述主体内脏、尿、脑、肝、肠或血浆中的一种或多种的TMA或TMAO水平。

如本文所使用的，术语“主体”是指健康主体或患有特定紊乱或具有发展特定紊乱风险的主体。这些主体的非限制性实例是过早出生的儿童、由剖腹产的婴儿、素食者、自然主义和有限或缺乏营养的主体。

在本发明的各个方面和实施例中，主体可以是儿童。儿童可以是婴儿或幼儿。在一些实施例中，婴儿是由剖腹产传送的。在一些实施方案中，婴儿是新生儿，其可以是早产儿和足月儿。在一些实施方案中，主体是例如与母乳喂养婴儿相比倾向于或处于某种紊乱风险中的婴儿。

进一步的，术语“儿童”表示婴儿(从出生日，新生儿至约12个月，即约1年)以及幼儿(从约一年至约3岁)。

在根据本发明的所有方面的一些实施方案中，所述主体是婴儿。

本文所用的婴儿意在包括人类婴儿，包括但不限于新生儿、早产儿和足月儿、小早产儿、出生体重非常低(VLBW)或极低出生体重(ELBW)的婴儿，特别是那些一般不成熟的人，例如胃肠道或本领域技术人员已知的任何其他健康风险。在一些实施例中，婴儿可以是通过定期运送，剖腹产手术(剖腹产)以及任何其他递送方式而诞生的婴儿。术语“新生儿”包括成熟前婴儿、成熟后婴儿和全期新生儿。

在一些实施方案中，主体是成年人(包括男性、妊娠前或妊娠后胎龄的女性、青少年、老年年长主体)。在其他实施方案中，主体是怀孕或哺乳期妇女。

在一些实施方案中，主体患有生长问题(过度生长或没有或生长不足)、肥胖症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)，痴呆、中风、认知衰退、化学疗法-相关认知衰退、脑震荡、创伤性脑损伤，抑郁症、骨关节炎、纤维肌痛、性功能障碍、CVD、缺血性心脏病(IHD)，高血压性心脏病、风湿性心脏病(RHD)、主动脉瘤、心肌病、心房颤动、先天性心脏病、心内膜炎、外周动脉疾病心绞痛、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、营养不良或不平衡营养、口服食物摄入不足、肝脏疾病、肝功能障碍、酒精性肝病或肾功能障碍。

具体实施方式

实施例1：根据本发明生产组合物

A.使用乙醇作为溶剂提取和浓缩水溶性胆碱化合物，得到粉末产品。

从乳制品生产的乳清液通过蒸发水浓缩，然后结晶，得到乳糖晶体，通过其母液过滤分离。母液用纳滤膜部分脱矿质，经喷雾干燥方法干燥，得到干粉。

将10克干燥粉末与200ml乙醇90％(和10％水)在40℃下混合2小时，得到浆料。通过布氏过滤器过滤浆料，以便在滤液和固体之间分离。在减压下，使用旋转蒸发器蒸发滤液，得到干燥粉末。获得的干燥粉末含有5.5％GPC和0.52％PCh(通过³¹P-NMR测定)。

B.使用离子交换柱富集GPC。

将10克实施例1A的最终产物(含5.5％GPC和0.52％PCh)溶于40ml水中，然后通过含有100ml强阴离子交换树脂(Doc2001)的玻璃柱。然后从第一列出来的溶液通过强阳离子树脂(001×7)柱转移，并用弱阴离子树脂(D301)柱中和，以除去矿物质并得到中和的滤液。所有树脂均获自江苏SUQING水处理工程集团有限公司，最后，用旋转蒸发器减压蒸发中和的滤液，得到含有20.5％GPC和0.03％PCh的产物(通过³¹P-NMR测定)。

C.使用硅胶色谱法进行GPC富集

将10克实施例1A的最终产物(含有5.5％GPC)溶于20ml乙醇：水(80％:20％v/v)溶液中，并装载在填充有70克来自Grace Company的Davisil“LC60A20-45μm”二氧化硅的硅胶色谱柱上。然后将500ml乙醇：水(80％:20％v/v)转移通过柱，以从含有GPC的级分中分离含乳糖的级分。首先将200ml含乙醇的溶剂施加到柱上后，开始收集含有滤液的级分的GPC。然后使用旋转蒸发器在减压下蒸发含GPC的级分，得到干燥粉末。将获得的干燥粉末注射到带有ELS检测器的HPLC中，以相同浓度的实施例1A的产物的样品作为对比。与实施例1A的产物相比，纯化产物中GPC的相对峰面积高约5倍。

D.用甲醇作为溶剂从乳清液中纯化胆碱化合物，得到粉末产物。

使用乳制品的乳清液通过使用超滤膜进行渗滤生产乳清蛋白浓缩物。通过电渗析对来自膜的渗透物进行脱矿质。无矿物流通过喷雾干燥器干燥以产生粉末。将5克干粉与40毫升甲醇在25℃下混合2小时。然后将整个样品以6,000RPM离心5分钟，以便在溶液和固体之间分离。使用旋转蒸发器在减压下蒸发溶液以接收干粉。得到的干燥粉末含有7.6％的GPC和0.4％的PCh(通过³¹P-NMR)。

E.从“乳糖苷酶”纯化GPC

通过电渗析纯化含有约85％盐、5％水分和0.5％蛋白质的称为“乳糖苷酶”(Armor)的乳制品盐的级分。使用PCCell ED 64-4电渗析池单元进行纯化。该单元具有10个并联的池对堆栈结构。每个膜的活性尺寸为8×8cm(有效面积为0.0064m²)。因此，总有效面积为0.064m²。

对于电解质电路，使用0.25M的硫酸钠溶液。阳极电解液和阴极电解液腔室串联连接。循环的NaCl溶液作为浓缩液。其初始浓度约为1000毫克/升。将1升溶解在软化水中的含有10克的“乳糖苷酶”的溶液进料到循环室中。电压预设为最高值(堆栈为36.5伏特)。当在盐溶液中不再发现电导率的进一步显著下降时，停止再循环。将纯化溶液的样品通过旋转蒸发器在减压下干燥。将获得的干燥产物注射到带有ELS检测器的HPLC中，以相同浓度的原始“乳糖苷酶”的样品作为对比。与原料相比，纯化产物的GPC的相对峰面积高约10倍。

F.从磷虾粉中纯化GPC

200克的Superba磷虾粉与1升甲醇在25℃下混合1小时。然后将整个溶液通过布氏过滤器过滤，以在滤液和固体之间分离。使用旋转蒸发器蒸发滤液，得到35克油状物。向该油中加入35毫升净化水和35毫升丁醇，将溶液混合数分钟。在分液漏斗中实现相分离。将底相蒸发得到2.78克，其含有7.1％GPC(通过³¹P-NMR)。

G.制备含有GPC的小熊软糖

使用搅拌将0.4克柠檬酸和0.37克柠檬酸三钠溶于30ml水中。将溶液加热至75℃，然后加入5克白糖(蔗糖)和1.5克柑橘果胶。将混合物加热至100℃，并在100℃下搅拌2-3分钟。加入30克葡萄糖浆80％和50克白糖(蔗糖)，并将混合物在连续搅拌下加热至108℃，直到完全溶解并达到78°Bx(约40-50分钟)。将溶液冷却至100℃，加入实施例1A的1.06克产物。在100℃继续搅拌2-3分钟，加入以下调味剂和着色剂：0.5克己二酸，0.15克草莓香精，0.5毫升柠檬汁，0.15克红宝石红精华，0.77克柠檬酸50％。在100℃下继续搅拌2-3分钟，停止热源，将得到的产物在90-100℃下倒入模具中。将模具放置在空调室中约48小时进行干燥。

实施例2：胃模型中天然与合成胆碱组合物的GPC稳定性比对

口服的GPC的90％以上是从肠中吸收的。一旦被吸收，GPC就迅速循环到所有的器官并被吸收到细胞中。因此，希望GPC将受到胃肠道状况的影响最小，并保持完整，没有任何可能影响其活性和功效的修饰。

为了测试根据本发明的天然(哺乳动物乳衍生)水溶性胆碱化合物的胃肠稳定性，与合成的常规胆碱化合物相比，使用体外胃(胃)模型。

如前所述，Kanner和Lapidot 2001使用模拟胃液(SGF)作为旨在表示胃病症的人工溶解介质进行体外胃模型。根据美国药典，通过将0.2％w/w氯化钠和0.32％w/w的纯化胃蛋白酶(来自猪胃粘膜)溶解在pH约1.2的酸性水中制备SGF。

胆碱化合物从母液通过乳糖结晶纯化。纯化包括两个阶段：第一阶段的膜纯化和第二阶段的结晶。

通过使用甲醇钠作为催化剂的反应由大豆卵磷脂制备合成水溶性胆碱化合物，得到GPC和甲酯。进行几个纯化步骤以分离甲酯和GPC。此外，使用离子交换剂进行除去矿物质步骤。

将天然和合成的水溶性胆碱化合物(表2中详述的组合物)与SGF在37℃下在振荡浴中温育180分钟，然后通过HPLC分析样品的GPC水平。

表2中给出的结果表明，在胃模型条件下，在180分钟温育后，含有约5％w/w的来自乳源的天然水溶性胆碱化合物的组合物没有显示任何GPC降解(GPC水平保持恒定)。另一方面，含有合成的水溶性胆碱化合物的组合物显示出约5.4％的GPC(从30.50mg GPC至28.84mg GPC)的降解。

这些结果表明，含有根据本发明的水溶性胆碱化合物的组合物在胃液条件下比其它含有常规胆碱化合物的组合物更稳定。

表2

实施例3：不同水溶性胆碱化合物对与婴儿生长有关的因素的影响

研究设计

在3-5天的新生Sprague Dawley大鼠的动物模型中研究了不同水溶性胆碱化合物影响与幼鼠生长相关因素的血液水平的能力。

动物被随机分配到三种饮食之一，每组12只。

随机分配处理一窝动物。

研究组为：

A组：饲喂含有胆碱的配方的大鼠

氯化胆碱购自Sigma化学公司。

B组：饲喂含有GPC和磷酸胆碱(其中磷酸胆碱>GPC)的配方的大鼠。通过使用甲醇钠作为催化剂的反应由大豆卵磷脂制备合成水溶性胆碱化合物，得到GPC和甲酯。进行几个纯化步骤以分离甲酯和GPC。此外，使用离子交换剂进行矿物去除步骤。磷酸胆碱氯化钙盐四水合物购自Sigma化学公司。

C组：饲喂牛奶天然来源含有GPC(其中GPC>磷酸胆碱)的配方的大鼠。胆碱化合物由母液从乳糖结晶中纯化。纯化包括两个阶段：使用强阳离子树脂(001×7)柱和弱阴离子树脂(D301)柱(所有树脂均获自江苏SUQING水处理工程集团有限公司)以及基于来自Diaion公司的UBK535K树脂的色谱纯化进行离子交换纯化。

所有基于配方的饮食均含有与不同水溶性胆碱化合物相同的胆碱当量水平。每种饮食的水溶性胆碱化合物组合物详见表3。

表3

NA＝不适用

胃造口管饲喂幼鼠：胃造口管饲喂大鼠幼鼠是模拟幼鼠喂养配方奶粉的模型，采用管饲，克服新生大鼠瓶饲困难。制备的配方类似于为满足研究目标的经过修改的成分的大鼠牛奶的组成。该模型能够完全控制体积，从而实现营养摄取。这避免了由于治疗组的不同摄入量而导致的任何困难。动物由3-5至18-20天龄的奶喂养饲养。基于动物体重每天计算给予大鼠的配方体积。

血浆和组织收集：血样以2000g×10分钟离心，回收血浆。为了使每个动物的组织样品位置标准化，按照相同的方案进行组织样品收获。

分析清单：

在血浆中：胆固醇(总计，VLDL+LDL，HDL)、甘油三酯、磷脂酰胆碱、游离胆碱、甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱、甜菜碱，二甲基甘氨酸(DMG)、同型半胱氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物、酮体、叶酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)、生长激素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、IGF3结合蛋白(IGF3BP)和铁蛋白。

在尿中：TMA和TMAO。

在肝脏中：SAM、SAH和甘油三酸酯。

结果

分析血浆和尿液样品中各种脂质和代谢物的水平，并对组织样品进行称重。结果列于表4。

血浆参数：B组和C组胆碱血浆水平与A组胆碱水平相比较高。C组胆碱水平也高于B组。与A组比较，B组和C组的胆碱/甜菜碱比例和IGF-I水平升高。与A组和B组比较，C组甘油三酯和胆固醇水平较高，与乳鼠高甘油三酯和胆固醇水平相似(分别为128.4±111.3mg/dl，158.5±36.0mg/dl)。B组和C组TMAO水平与A组相比均较低。与A组和B组比较，C组血浆SAM和SAH水平均较高。与A组和B组比较，C组叶酸水平较低。

尿参数：与A组比较，B组和C组动物尿液众TMA和TMAO水平均降低。

组织参数：与A组和B组比较，C组的体重和体重均较低。

表4

*结果给出平均值±偏差，ND＝未决定

结论

上述结果表明，与A组和B组给大鼠饲喂含有合成胆碱化合物的配方相比，C组饲喂含有哺乳动物乳(牛奶)胆碱化合物的动物表现出更高的胆碱生物利用度，更好的脂质谱和降低的体重和肝脏重量。此外，与A组和B组相比，C组显示了血浆SAM和SAH的增加和叶酸减少。此外，与A组相比，B组和C组均显示血浆众胆碱/甜菜碱比例和IGF-1水平升高，TMA和TMAO水平降低。

C组观察到改善的胆碱生物利用度、改善的血浆和尿谱以及降低的体重和肝脏重量(在B组较少程度上)可能表明动物的健康生长，并且与例如最佳生长和婴儿的身高生长有关。它们也可能与较低风险地发展各种疾病如CVD，肥胖和动脉粥样硬化以及其他有益功能相关。

实施例4：与含有常规水溶性胆碱化合物的婴儿配方奶粉相比，含有本发明的水溶性胆碱化合物的婴儿配方奶粉中的GPC稳定性。

通过以下方法以中试规模制备了两种婴儿配方奶粉：将脱脂奶粉、乳糖和浓乳清蛋白(80％)通过高速搅拌器混合到蒸馏水中并加热至65-70℃。混合5分钟后，加入不同配方的水溶性胆碱化合物、矿物质、核苷酸、氨基酸和维生素。再过15分钟后，加入含有ARA(花生四烯酸)油和DHA(二十二碳六烯酸)油的植物油的油混合物。再混合15分钟。然后，将混合物通过两阶段装配的“APV Rannie压力均化器”均化：阶段1中70Bar和阶段2中240Bar。接下来，将均化的混合物通过典型的“喷雾干燥器”以20升/小时的速率喷雾干燥，进口温度约为180℃，出口温度约为80℃。收集干粉，并与预混物(约0.37％)的矿物质和元素物质混合干燥。

在该阶段结束时，两种配方含有不同的胆碱化合物组成的配方奶粉：而348-80-1含有GPC>PCh的摩尔比，配方奶粉编号.348-80-6含有GPC<PCh的摩尔比。

将每个配方的100克等分试样在氮气环境下密封的密封铝包装中，并在温度和湿度控制的储存室中以25℃±2(湿度60％±5％)储存。

基准形态下和12个月储存后，分析样品的GPC和PCh含量。

表5显示了25℃±2℃(湿度60％±5％)12个月后的稳定性结果。含有PCh>GPC比例的样品348-80-6显示出较小的GPC降解水平(约4％)，而含有GPC>PCh比的配方奶粉348-80-1，导致约38％的GPC降解。这些结果表明，含有本发明水溶性胆碱化合物的组合物比含有常规胆碱化合物的其它组合物更稳定。

表5

NA＝不适用,T0＝基准形态。

Claims

1.一种组合物，其包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱中一种或多种的水溶性胆碱化合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自哺乳动物乳，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度为组合物的至少0.5％w/w，用于以下一种或多种的方法中：

(i)在主体中优化、改善、促进、增加或维持铁蛋白、铁、生长激素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白或酮体中的一种或多种的血浆水平；

(ii)优化、改善、促进、增加或维持主体中血浆脂质谱、血浆甘油三酯水平和血浆胆固醇水平中的一种或多种；

(iii)促进主体者的最佳生长，改善受试者的身高生长或其组合；和

2.一种组合物，其包括至少一种选自GPC、PCh和胆碱的水溶性胆碱化合物；其中所述至少一种水溶性胆碱化合物衍生自至少一种天然来源，并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度为至少的0.5％w/w组合物，用于以下一种或多种的方法中：

(i)在主体中优化、改善、促进、增加或维持铁蛋白、铁、生长激素，胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白或酮体中的一种或多种的血浆水平；

(iii)促进主体的最佳生长，改善受试者的身高生长或其组合；和

(iv)预防，延缓或减少受试者的肥胖，减少受试者的体重指数或其组合。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种水溶性胆碱化合物是GPC、PCh和胆碱中的任何一种。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中PCh包括至少0.02％w/w的组合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中GPC包括至少0.5％w/w的组合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中GPC包括约20％w/w至约100％w/w的所述至少一种水溶性胆碱化合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中PCh和胆碱含有约1％w/w至约60％w/w的至少一种水溶性胆碱化合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至多50ppm的TMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油或其任何组合中的至少一种。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述胆固醇选自总胆固醇、LDL胆固醇、VLDL胆固醇、非HDL胆固醇、HDL胆固醇及其组合中的一种或多种。

10.一种组合物，其包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱的水溶性胆碱化合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；其中PCh和胆碱总共包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物；并且其中PCh包括约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下一种或多种的方法中；

11.一种组合物，其包括至少两种选自GPC、PCh和胆碱中一种或多种的水溶性胆碱化合物；其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少0.5％w/w的组合物；并且其中PCh和胆碱总共包括至少1％w/w的所述水溶性胆碱化合物，用于以下一种或多种的方法中：

12.根据权利要求11的组合物，其中PCh包括约1％w/w至70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其中所述至少两种水溶性胆碱化合物包括至少1％w/w的组合物。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其包括GPC、PCh和胆碱。

15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其中所述GPC包括20％w/w至约100％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

16.根据权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述PCh包括1％w/w至约70％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

17.根据权利要求10至16中任一项所述的组合物，其中胆碱包括约1％w/w至25％w/w的所述水溶性胆碱化合物。

18.根据权利要求10至17中任一项所述的组合物，其中所述GPC、PCh或胆碱中的至少一种衍生自天然来源。

19.根据权利要求18的组合物，其中所述天然来源是哺乳动物乳。

20.根据权利要求10至19中任一项所述的组合物，其中所述GPC、PCh或胆碱中的至少一种衍生自合成来源。

21.根据权利要求10至20中任一项所述的组合物，其中PCh的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度。

22.根据权利要求10至21中任一项所述的组合物，其中所述胆固醇选自总胆固醇、LDL胆固醇、VLDL胆固醇、非HDL胆固醇、HDL胆固醇中的一种或多种及其组合。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其为药物、膳食补充剂、医疗食品或保健组合物。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述主体是婴儿。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述主体是成年人。

26.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述主体是怀孕或哺乳期妇女。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素样生长因子是胰岛素样生长因子1。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素样生长因子结合蛋白是胰岛素样生长因子结合蛋白3。