CN105682481A - 包含胆碱及其衍生物的组合物、其用途以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含胆碱及其水溶性衍生物的组合物、从天然来源制备其的方法及其用途。
Description
技术领域
本发明提供包含胆碱及其水溶性衍生物的组合物、其制备方法以及其用途。
背景技术
以下列出被认为是作为背景与本文所公开的主题相关的参考文献:
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在本文中以上参考文献的引用不被推断为意味着它们以任何方式与本文所公开的主题的专利性有关。
背景
胆碱是必需的膳食组分且需要消耗其来维持健康,尽管哺乳动物可以合成少量胆碱。水溶性胆碱化合物如磷酸胆碱(PCh)、甘油磷酸胆碱(GPC)及胆碱(游离胆碱和胆碱盐)用于许多必需的生物机能,包括细胞膜结构完整性的保护、细胞信号传导、神经冲动传递、脂质(脂肪)转运和代谢,并且还是甲基的来源。
在1998年,医学研究院的食品与营养委员会(theFoodandNutritionBoard(FNB)oftheInstituteofMedicine)设定了胆碱的充足摄入水平(表1)。建立胆碱的AI的主要标准是预防肝脏损伤。
表1胆碱的充足摄入(AI)
GPC、PCh及胆碱的当前可利用的商业来源是天然存在的或合成产生的。天然存在的来源具有含有水平高度变化且极小的GPC、胆碱及PCh的显著缺点(参见USDADatabasefortheCholineContentofCommonFoods,2008)且因此不宜用于膳食补充。
因此,以受控制的、浓缩和纯化形式出现的GPC、胆碱及PCh的唯一可利用来源是来自合成来源。胆碱、GPC及PCh的合成来源是通过化学或酶促方法由不同起始物质形成且通常涉及使用不合需要的起始物质或催化剂,它们可以限制那些用于食品应用,特别是用于婴儿营养的合成产品的使用。
除使用那些合成产品的限制之外,先前数据表明磷酸酯化合物包括PCh和GPC是潜在易损的化合物,且因此预期在暴露于高温、氧和水期间是不稳定的。另外,研究显示金属离子中和磷酸酯上的负电荷,使其更容易受到亲核攻击。金属离子还可能通过以下任一或所有机制加快磷酸酯水解率,但不希望受到以下的限制:(a)通过配位作用稳定离去基团(RO-),(b)在生理pH下提供有效的OH-亲核试剂,以及(c)组织反应物H2O和ROPO3 -2以使反应有效地在分子内进行。例如,在生产过程中,婴儿配方经受包括PCh和GPC化合物的所有这些有问题的危险参数(水合、高温、氧及金属离子)的环境。因此,这些化合物如果添加到婴儿配方中便会处于增加的降解风险中。
从人乳处收集的数据表明水溶性胆碱化合物浓度根据不同胆碱化合物之间的比率是不一致的。虽然一些研究表明PCh是继GPC之后的主要胆碱化合物,但其他研究显示是相反的。尽管PCh和GPC是人乳中最普遍的胆碱化合物,但没有定义关于补充这些水溶性胆碱化合物的推荐或规定。婴儿配方与人乳相比含有显著高水平的胆碱,因为它们通常仅补充胆碱盐,特别是胆碱酒石酸盐和氯化胆碱。
胆碱补充可能提高副作用,因为若干研究表明胆碱是通过肠道菌群代谢,形成代谢物:三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物(TMAO)。显示出那些分子预测独立的大型临床群组中CVD的风险并且增强与动脉粥样硬化和CVD风险有关的多个巨噬细胞清除受体的上调。
概述
在本发明的第一方面中,提供一种组合物,其包含至少一种选自由GPC、PCh及胆碱组成的组的水溶性胆碱化合物;其中所述至少一种水溶性胆碱化合物来源于至少一个天然来源,且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度是至少0.5%w/w组合物。
术语“w/w百分比”或“%w/w”是指以干物质重量为基础的重量百分数。
术语“水溶性胆碱化合物”是指可溶于水中的任何胆碱衍生物,例如像包括胆碱(包括游离胆碱和胆碱盐(例如氯化胆碱、胆碱酒石酸盐及胆碱柠檬酸盐))、PCh、GPC及其任何衍生物的化合物。
术语“至少一种水溶性胆碱化合物”是指单一水溶性胆碱化合物或如上所述的水溶性胆碱化合物衍生物的任何组合。因此,至少一种水溶性胆碱化合物可指的是一种选自胆碱、PCh、GPC的水溶性胆碱化合物;或两种水溶性胆碱化合物(胆碱和PCh或胆碱和GPC或GPC和PCh);或三种水溶性胆碱化合物(胆碱、PCh及GPC)。
在整个发明中,重要的是注意到术语“组合物”包括用于向受试者施用且由其代谢的任何类型的药物、营养物、食品组合物或补充剂,它们是通过工业手段产生且在一些实施方案中可来源于天然来源,然而并非天然产物且不能被理解为包括任何天然存在的组合物,例如像人乳。
如在本发明的第一方面中所示,所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度是至少0.5%w/w组合物,不管其是单一化合物或水溶性胆碱化合物衍生物的组合。在一些实施方案中,所述至少一种水溶性胆碱化合物是组合物的至少1%w/w,在其他实施方案中,是组合物的至少3%w/w,在其他实施方案中,是组合物的5%w/w,在另一些实施方案中,是组合物的至少10%w/w且在其他实施方案中,是组合物的至少20%。
在一些其他实施方案中,所述组合物包含至少两种选自由以下组成的组的水溶性胆碱化合物的组合:GPC、PCh、胆碱或其任何组合(即胆碱和GPC;胆碱和PCh;GPC和PCh的任何一个组合)。在其他实施方案中,所述组合物包含由GPC、PCh和胆碱组成的三种水溶性胆碱化合物的组合。
在一些实施方案中,其中所述水溶性胆碱化合物包含PCh,其浓度是至少0.2%w/w组合物。在一些实施方案中,PCh在本发明组合物中的浓度是至少0.5%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少1%w/w组合物,在又一些实施方案中,是至少2%w/w组合物且在其他实施方案中,是至少5%w/w组合物。
在一些其他实施方案中,其中所述水溶性胆碱化合物包含GPC,其浓度是至少0.5%w/w组合物。在一些实施方案中,GPC在本发明组合物中的浓度是至少1%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少3%w/w组合物,在其他实施方案中,是5%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少10%w/w组合物且在又一些实施方案中,是至少20%w/w组合物。
在其他实施方案中,其中所述组合物包含两种或更多种水溶性胆碱化合物的组合作为所述水溶性胆碱化合物,其中一种水溶性胆碱化合物是GPC,所述GPC构成所述水溶性胆碱化合物的至少20%w/w。在其他实施方案中,GPC占水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约70%w/w。在其他实施方案中,GPC占水溶性胆碱化合物的约30%w/w至约60%w/w且在又一些实施方案中占水溶性胆碱化合物的约40%w/w至约50%w/w。
在一些实施方案中,其中所述组合物包含PCh和胆碱(在一些其他实施方案中,GPC、PCh及胆碱一起)的组合作为所述水溶性胆碱化合物,PCh和胆碱一起构成水溶性胆碱化合物的至少1%w/w。在其他实施方案中,PCh和胆碱占水溶性胆碱化合物的约1%w/w至约60%w/w。在其他实施方案中,PCh和胆碱占水溶性胆碱化合物的约10%w/w至约50%w/w且在又一些实施方案中占水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约40%w/w。
在一些实施方案中,其中所述组合物包含GPC和PCh及任选胆碱的组合或GPC和胆碱及任选PCh的组合作为所述水溶性胆碱化合物,PCh和胆碱一起构成水溶性胆碱化合物的至少1%w/w。在其他实施方案中,PCh和胆碱占水溶性胆碱化合物的约1%w/w至约60%w/w。在其他实施方案中,PCh和胆碱占水溶性胆碱化合物的约10%w/w至约50%w/w且在又一些实施方案中占水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约40%w/w。
当提及所述至少一种水溶性胆碱化合物“来源于天然来源”的事实时,应理解为包括来源于天然来源,即并非合成来源的所述水溶性胆碱化合物。在一些实施方案中,所述至少一个天然来源是选自由以下组成的组:植物来源、哺乳动物乳汁、动物来源、蛋、海洋来源、微生物或水产养殖生物及其任何组合。
在一些实施方案中,天然来源包括哺乳动物乳汁(牛乳、山羊乳、绵羊乳、水牛乳等);在一些实施方案中,天然来源包括牛乳。
术语“天然来源”还可包括来源于所述来源的任何常见和已知的产品或食品(例如,来源于牛乳的乳清蛋白、脱脂牛奶粉等)。常见食品意指通常作为食品食用的材料。然而,这类常见食品可任选地含有在制备期间添加到其中的其他物质。例如,乳清蛋白可含有在乳酪制备过程中加入的较高水平的NaCl。
在一些实施方案中,所述组合物包含至多1ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。在其他实施方案中,所述组合物包含至多10ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。所述组合物包含至多20ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种且在又一些实施方案中包含至多50ppm。
因此,在至少一些实施方案中,本发明通过提供含有浓缩的水溶性胆碱化合物的组合物克服了现有技术的缺点,所述水溶性胆碱化合物是从天然的、非合成来源纯化而来且因此不含用于合成制剂(例如环氧乙烷、缩水甘油、TMA等)的前体且因此也不含合成此类制剂所需的物质,如催化剂(化学的或酶促的),其可能产生有害的副产物或以残余量保留在最终产品中。
在另一方面中,本发明提供一种制备包含至少一种水溶性胆碱化合物的组合物的方法;其中所述至少一种水溶性胆碱化合物来源于至少一个天然来源,并且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的所述浓度是组合物的至少0.5%w/w;所述方法包括以下步骤:
(i)提供胆碱的至少一个天然来源;
(ii)纯化胆碱的所述至少一个天然来源。
水溶性胆碱化合物的现有天然来源含有极低和高度变化浓度的化合物。因此,使用它们来施用水溶性胆碱化合物在商业上是不可行的。
发明者论证为除去污染物(它们是一小部分混合物,例如小于50%的混合物)而设计的技术对于从极低的残余水平纯化那些物质、除去超过50%的起始物质、优选超过80%或甚至90%的混合物也是有效的。
在本发明方法的一些实施方案中,胆碱的所述至少一个天然来源含有小于0.5%w/wGPC、0.5%w/wPCh和/或0.5%w/w胆碱。在本发明方法的其他实施方案中,胆碱的所述至少一个天然来源含有至多1%w/wGPC、0.5%w/wPCh和/或0.5%w/w胆碱。在其他实施方案中,胆碱的所述至少一个天然来源含有至多0.4%w/wGPC、0.4%w/wPCh和/或0.4%w/w胆碱。在其他实施方案中,胆碱的所述至少一个天然来源含有至多0.3%w/wGPC、0.3%w/wPCh和/或0.3%w/w胆碱。在其他实施方案中,胆碱的所述至少一个天然来源含有至多0.2%w/wGPC、0.2%w/wPCh和/或0.2%w/w胆碱。
在本发明方法的其他实施方案中,所述纯化包括但不限于萃取、结晶、色谱法、离子交换纯化、膜纯化、超滤、纳米过滤、微米过滤、电渗析或水洗涤。
在另一实施方案中,本发明方法还包括步骤(iii)用包括具有1至4个碳原子的醇的有机溶剂萃取所述天然来源。
在另一实施方案中,所述方法产生具有可控浓度的所述水溶性胆碱化合物的组合物。“可控的”意指浓度可以增加或减少,例如任选地根据组合物或其最终应用的需要(如由受试者摄取)。
在其另一方面中,本发明提供一种组合物,其包含至少两种选自由GPC、PCh及胆碱组成的组的水溶性胆碱化合物;其中所述至少两种水溶性胆碱化合物占组合物的至少0.5%w/w;且其中PCh和胆碱一起占所述水溶性胆碱化合物的至少1%w/w。
注意到如果组合物不包括PCh或胆碱中的一个,那么它们的浓度是无效的。因此,在一些实施方案中,术语“PCh和胆碱”是指两种水溶性胆碱化合物,在其他实施方案中,如果PCh不是组合物的水溶性胆碱化合物的一部分,那么该术语仅是指胆碱;在又一些实施方案中,如果胆碱不是组合物的水溶性胆碱化合物的一部分,那么该术语仅是指PCh。
在一些实施方案中,组合物包含GPC、PCh及胆碱。
在一些实施方案中,所述水溶性胆碱化合物占所述组合物的约1%w/w至100%w/w。在其他实施方案中,所述水溶性胆碱化合物占组合物的至少1%w/w。在其他实施方案中,所述水溶性胆碱化合物占组合物的至少3%w/w,在其他实施方案中,占组合物的5%w/w,在又一些实施方案中,占组合物的至少10%w/w且在其他实施方案中,占组合物的至少20%。
在一些实施方案中,PCh浓度是至少0.2%w/w组合物。在一些实施方案中,PCh在本发明组合物中的浓度是至少0.5%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少1%w/w组合物,在又一些实施方案中,是至少2%w/w组合物且在其他实施方案中,是至少5%w/w组合物。
在一些其他实施方案中,GPC浓度是至少0.5%w/w组合物。在一些实施方案中,GPC在本发明组合物中的浓度是至少1%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少3%w/w组合物,在其他实施方案中,是5%w/w组合物,在其他实施方案中,是至少10%w/w组合物且在又一些实施方案中,是至少20%w/w组合物。
在其他实施方案中,所述GPC占所述水溶性胆碱化合物的至少20%w/w。在其他实施方案中,所述GPC占所述水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约70%w/w。在其他实施方案中,所述GPC占水溶性胆碱化合物的约30%w/w至约60%w/w且在又一些实施方案中占水溶性胆碱化合物的约40%w/w至约50%w/w。
在一些实施方案中,所述PCh占所述水溶性胆碱化合物的约1%w/w至70%w/w。在其他实施方案中,所述PCh占水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约60%w/w且在又一些实施方案中,占水溶性胆碱化合物的约30%w/w至约40%w/w。
在其他实施方案中,所述胆碱占所述水溶性胆碱化合物的约1%w/w至25%w/w。在其他实施方案中,所述胆碱占水溶性胆碱化合物的约5%w/w至约20%w/w且在又一些实施方案中,占水溶性胆碱化合物的约10%w/w至约15%w/w。
应理解在此方面,所述水溶性胆碱化合物来源于胆碱或其组分的任何可获得的来源。在一些实施方案中,所述GPC、PCh或胆碱中的至少一个来源于天然来源。在其他实施方案中,所述GPC、PCh或胆碱中的至少一个来源于合成来源。
在一些实施方案中,所述组合物包含至多1ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。在其他实施方案中,所述组合物包含至多10ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。在其他实施方案中,所述组合物包含至多20ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。所述组合物包含至多30ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种且在又一些实施方案中,包含至多50ppm。
在另一方面中,本发明提供一种包含GPC和PCh的组合物;其中PCh的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度。
在另一方面中,本发明提供一种包含GPC和PCh的组合物;其中PCh的摩尔浓度等于GPC的摩尔浓度。
在一些实施方案中,GPC和PCh占所述组合物的至少0.05%w/w。
在一些实施方案中,所述GPC和PCh占组合物的至少0.1%w/w;在其他实施方案中,占组合物的至少0.5%w/w;在其他实施方案中,占组合物的至少1%w/w,在其他实施方案中,占组合物的至少2%w/w且在其他实施方案中,占组合物的至少5%w/w。在其他实施方案中,占组合物的至少10%w/w且在其他实施方案中,占组合物的至少20%w/w。
在其他实施方案中,所述组合物还包含胆碱,其中GPC、PCh和胆碱占所述组合物的至少0.05%w/w。
在一些实施方案中,所述GPC、PCh和胆碱占组合物的至少0.1%w/w;在其他实施方案中,占组合物的至少0.5%w/w;在其他实施方案中,占组合物的至少1%w/w,在其他实施方案中,占组合物的至少2%w/w且在其他实施方案中,占组合物的至少5%w/w。在其他实施方案中,占组合物的至少10%w/w且在其他实施方案中,占组合物的至少20%w/w。
在一些其他实施方案中,所述组合物能够在20-30℃的储存温度下在化学上稳定至少12个月。在其他实施方案中,所述组合物能够在23-27℃的储存温度下在化学上稳定至少12个月。在其他实施方案中,所述组合物能够在25℃的储存温度下在化学上稳定至少12个月。
在另一实施方案中,GPC和PCh水平在高达42℃下稳定至少3个月,其中有不超过20%降解。在又一实施方案中,GPC和PCh水平在38-42℃下稳定至少3个月。任选地,所述水平稳定至少4个月。任选地,所述水平稳定高达6个月。
在又一实施方案中,所述稳定性是指至少一种水溶性胆碱化合物小于20%w/w的降解水平。在其他实施方案中,所述组合物具有至少一种水溶性胆碱化合物小于15%w/w的降解水平。在其他实施方案中,所述组合物具有至少一种水溶性胆碱化合物小于10%w/w的降解水平且在又一实施方案中小于5%。
在又一实施方案中,所述稳定性是指GPC和/或PCh20%w/w或以下的降解水平。在其他实施方案中,所述组合物具有GPC和/或PCh15%w/w或以下的降解水平。在其他实施方案中,所述组合物具有GPC和/或PCh10%w/w或以下的降解水平且在又一实施方案中,5%或以下、优选地1%或以下。
在又一些实施方案中,GPC的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度(即,[PCh]>[GPC]>[胆碱])。在其他实施方案中,胆碱的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度且小于PCh的摩尔浓度(即,[PCh]>[胆碱]>[GPC])。在另一些实施方案中,胆碱的摩尔浓度大于PCh的摩尔浓度(即,[胆碱]>[PCh]>[GPC])。在其他实施方案中,PCh的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度。
在其他实施方案中,PCh与GPC的重量比是至少约0.70。在一些实施方案中,PCh与GPC的重量比是至少约0.8。在其他实施方案中,PCh与GPC的重量比是至少约1。在其他实施方案中,PCh与GPC的重量比是至少约1.1或1.2。在其他实施方案中,是至少1.5,在其他实施方案中,是至少2且在又一实施方案中,是至少约3。
在本发明的一些实施方案中,组合物还包含甜菜碱。
在其他实施方案中,本发明的所述组合物被配制成药物、膳食补充剂、医疗食品、营养(nutritional)或营养(neutraceutical)组合物。
另一方面,本发明提供如上所述的本发明组合物,其用于制备药物、膳食补充剂、医疗食品、营养或营养组合物。
另一方面,本发明提供成包含本发明组合物的药物、膳食补充剂、医疗食品、营养或营养组合物。
如本文所用的医疗食品是为膳食管理患有疾病、病症或病状的受试者而配制和准备的任何食物产品,所述疾病、病症或病状具有独特的营养需要且正常膳食单独难以满足。
在本发明的某些其他非限制性实施方案中,本发明组合物被配制成选自以下的食物产品或膳食补充剂:饼干、糕点、蛋糕、面包、谷类食品、条棒、小吃、丸剂、片剂、沉淀、糖衣剂、胶囊、软凝胶、糖浆剂、婴儿配方、婴幼儿配方、幼儿食品、成人配方、医疗营养产品、糖果(candy)、橡皮糖或糖果(confectionary)。
适于经口施用的药物组合物和膳食补充剂可呈现为离散的剂量单元,如丸剂、片剂、胶囊、或粉剂或颗粒剂、或溶液或混悬液。
本发明提供一种配方,其包含本发明的组合物。在一些实施方案中,所述配方还包含以下至少一种:生理上可接受的脂质、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质、氨基酸、核苷酸以及活性或非活性添加剂。在一些实施方案中,所述配方是婴儿配方。在一些实施方案中,所述配方是改进型配方或幼儿配方。在一些实施方案中,所述配方是儿童配方。在一些实施方案中,所述配方是成人配方。
根据至少一些实施方案,提供一种用于生产如本文所述的药物或营养组合物的方法,其包括喷雾干燥工艺,其中所述水溶性胆碱化合物维持其稳定性。
根据本发明的一些实施方案,在配方生产期间,将本发明组合物在均化和喷雾干燥或通过其他方法之前与所有其他矿物质和维生素一起添加。
在一些实施方案中,所述脂质包括以下一种或多种:棕榈和棕榈仁油类、大豆油、棕榈油精、椰子油、菜籽油、橄榄油、棉籽油类、中链甘油三酯(MCT)油、向日葵油、高油酸向日葵油、红花油、高油酸红花油、海藻油、海洋油类及其组合;其中所述蛋白质包括水解的、部分水解的、非水解的或完整蛋白质、及其任何组合;其中氨基酸选自由以下组成的组:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、肉碱、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、牛磺酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合;其中所述碳水化合物包括以下一种或多种:水解的、完整的、天然和/或化学上修饰的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、源自水稻或马铃薯的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆及难消化的低聚糖,如果糖低聚糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)及其组合。
根据至少一些实施方案,提供一种用于改善、促进或维持受试者中的磷脂合成或脂蛋白合成的发展的方法,其包括施用如本文所述的本发明组合物。
根据至少一些实施方案,提供一种用于改善、促进或维持受试者中适当的含硫氨基酸代谢的方法,其包括施用如本文所述的本发明组合物。
根据至少一些实施方案,提供一种用于改善、提高或维持受试者中的胆碱血浆水平的方法,其包括施用如本文所述的本发明组合物。
根据至少一些实施方案,提供一种用于改善、促进或维持受试者中的渗透调节的增强的方法,其包括施用如本文所述的本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种用于改善、提高或维持受试者中的生长激素或酮体一者或两者的血浆水平的方法,其包括施用本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种用于改善、促进或维持受试者中的矿物质、微量元素、金属或维生素的肠吸收的方法,其包括施用本发明组合物。
又一方面,本发明提供一种用于改善、提高或维持受试者中的胆碱血浆水平的方法,其包括施用本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种用于改善、提高或维持受试者中的认知功能的方法,其包括施用本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种用于改善、促进或维持受试者中的矿物质或金属吸收的方法,其包括施用本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种用于改善、促进或维持受试者中的肠道菌群平衡的方法,其包括施用本发明组合物。
又一方面,本发明提供一种用于预防或治疗或改善或减轻以下症状的方法:神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、中风、认知下降、化疗相关的认知下降、营养不良或营养失衡、口服摄入食物不足、肝脏疾病、肝脏功能障碍、酒精性肝脏疾病或肾功能障碍,所述方法包括施用本发明组合物。
另一方面,本发明提供一种向受试者施用至少一种水溶性胆碱化合物的方法,其包括向所述受试者施用本发明组合物,其中一旦施用所述组合物,肠道、血浆、尿、脑、肝脏及肠或所述受试者的血浆中的TMA或TMAO水平便得以维持或降低。
在本发明的一些实施方案中,所述受试者是婴儿。
如本文所用的婴儿意味着包括人类婴儿,包括但不限于新生儿、早产儿和足月儿、小早产儿、具有非常低的出生体重(VLBW)或极低出生体重(ELBW)的婴儿,特别是具有例如胃肠道的一般不成熟性或本领域技术人员已知的任何其他健康风险的那些。在本发明的一些实施方案中,所述受试者是幼儿。在本发明的一些实施方案中,所述受试者是儿童。在其他实施方案中,所述受试者是成人(包括男性、妊娠前或妊娠后的育龄期女性、少年、高龄受试者)。在其他实施方案中,所述受试者是妊娠或哺乳期女性。
实施方案的详细说明
实施例1:根据本发明组合物的产生
A.使用乙醇作为溶剂萃取和浓缩水溶性胆碱化合物以获得粉末产品。
来自乳品生产的乳清物流通过蒸发水分而浓缩,然后结晶产生乳糖晶体,通过过滤从其母液分离所述乳糖晶体。母液通过纳米过滤膜被部分去矿物质且借助于喷雾干燥进行干燥以获得干燥粉末。
在40℃下将10克干燥粉末与200ml乙醇90%(有10%水)混合2小时以获得浆料。经由瓷漏斗过滤浆料以便将滤液与固体分离。使用旋转蒸发器将滤液在减压下蒸发以获得干燥粉末。所获得的干燥粉末含有5.5%GPC和0.52%PCh(如通过31P-NMR所测定)。
B.使用离子交换柱的GPC富集。
将10克来自实施例1A的最终产物(含有5.5%GPC和0.52%PCh)溶于40ml水中,然后穿过含有100ml强阴离子交换树脂(Doc2001)的玻璃柱。然后将从第一柱中出来的溶液转移穿过强阳离子树脂(001x7)柱并且通过弱阴离子树脂(D301)柱中和,以便除去矿物质并获得中和滤液。所有树脂都从JIANGSUSUQINGWATERTREATMENTENGINEERINGGROUPCO处获得。最终,使用旋转蒸发器在减压下蒸发中和滤液,以得到含有20.5%GPC和0.03%PCh的产物(如通过31P-NMR所测定)。
C.使用硅胶色谱工序的GPC富集
将10克实施例1A的最终产物(含有5.5%GPC)溶于20ml乙醇:水(80%:20%v/v)溶液中并且加载到用70克来自GraceCompany的Davisil"LC60A20-45μm"硅胶填充的硅胶色谱柱上。然后将500ml乙醇:水(80%:20%v/v)转移穿过该柱以便将含有乳糖的级分与含有GPC的级分分开。将首个200ml含有乙醇的溶剂施加于柱上之后,开始收集滤液中含有GPC的级分。然后使用旋转蒸发器在减压下蒸发含有GPC的级分以获得干燥粉末。将所获得的干燥粉末针对实施例1A的产物样品以相同的浓度注入配有ELS检测器的HPLC。GPC的相对峰面积在纯化产物中比实施例1A产物多约5倍。
D.用甲醇作为溶剂从乳清物流中纯化胆碱化合物以获得粉末产物。
使用超滤膜,通过渗滤将来自乳品生产的乳清物流用于生产乳清蛋白浓缩物。借助于电渗析对来自膜的渗透物进行去矿物质。通过喷雾干燥器干燥不含矿物质的物流以产生粉末。在25℃下将5克此干燥粉末与40ml甲醇混合2小时。然后在6,000RPM下离心全部样品5分钟以便将溶液与固体分离。使用旋转蒸发器将溶液在减压下蒸发以得到干燥粉末。所获得的干燥粉末含有7.6%GPC和0.4%PCh(通过31P-NMR)。
E.从“LactosaltOptitase”中纯化GPC
将含有约85%盐、5%水分及0.5%蛋白质的称为“LactosaltOptitase”(Armor)的乳盐级分通过电渗析纯化。使用PCCellED64-4电渗析池单元进行纯化。此单元具有10个平行池对堆结构。每个膜的有效尺寸是8X8cm(有效面积0.0064m2)。因此,总有效面积是0.064m2。
对于电解液循环,使用0.25M硫酸钠溶液。阳极电解液室和阴极电解液室以串联方式连接。循环NaCl溶液充当浓缩液。其初始浓度是约1000mg/升。将含有溶于软化水中的10克“LactosaltOptitase”的1升溶液送入循环室。电压被预设在其最高值(对于堆,为36.5伏)。当导电率的进一步显著降低不再在盐溶液中出现时,停止再循环。通过旋转蒸发器将纯化溶液的样品在减压下干燥至干燥状态。将所获得的干燥产物针对具有与原始“LactosaltOptitase”相同浓度的样品注入配有ELS检测器的HPLC。GPC的相对峰面积在纯化产物中比原材料多约10倍。
F.从磷虾粉中纯化GPC
在25℃下将200克Superba磷虾粉与1升甲醇一起混合1小时。然后经由瓷漏斗过滤整个溶液以便将滤液与固体分离。使用旋转蒸发器蒸发滤液以获得35克油。将35ml纯化水和35ml丁醇添加至油中并且混合溶液几分钟。在分液漏斗中完成相分离。蒸发底相以获得2.78克,其含有7.1%GPC(通过31P-NMR)。
G.制备含有GPC的小熊糖
使用搅动将0.4克柠檬酸和0.37克柠檬酸钠溶于30ml水中。将溶液加热到75℃,接着添加5克白糖(蔗糖)和1.5克柑桔果胶。将混合物加热到100℃,且在100℃下搅动2-3分钟。添加30克葡萄糖浆80%和50克白糖(蔗糖)并且在连续搅动下加热混合物到108℃直到完全溶解且实现78°Bx(约40-50分钟)。将溶液冷却到100℃并且添加1.06克实施例号1A的产物。在100℃下继续搅动2-3分钟,并且添加以下调味剂和着色剂:0.5克己二酸、0.15克草莓香精、0.5ml柠檬汁、0.15克宝石红香精(shaderubyredessence)、0.77克柠檬酸50%。在100℃下再继续搅动2-3分钟,然后停止热源并且在90-100℃下将所获得的产物倒入模具中。将模具置于空调室中约48小时以便干燥。
实施例2:在胃模型中天然的对比合成的胆碱组合物的GPC稳定性
超过90%经口施用的GPC是从肠中吸收的。一旦吸收,GPC便快速地循环到所有器官并吸收至细胞中。因此,合乎需要的是,GPC将最低程度地受胃肠条件的影响并且保持完整而没有可能影响其活性和效力的任何修饰。
为了测试根据本发明的天然水溶性胆碱化合物与合成的常规胆碱化合物相比的胃肠稳定性,使用体外胃(gastric/stomach)模型。
使用模拟胃液(SGF)作为意图代表胃条件的人工溶解介质,如先前Kanner和Lapidot2001所述进行体外胃模型。SGF是根据美国药典(theU.S.Pharmacopoeia)通过将0.2%w/w氯化钠和0.32%w/w纯化胃蛋白酶(来源于猪胃粘膜)溶解于酸性水(pH约1.2)中来制备。
胆碱化合物是从来自乳糖结晶的母液中纯化。纯化包括两个阶段:第一阶段的膜纯化和第二阶段的结晶。
合成的水溶性胆碱化合物是通过使用甲醇钠作为催化剂以获得GPC和甲酯的反应由大豆卵磷脂产生。进行若干纯化步骤以便将甲酯与GPC分离。另外,使用离子交换剂进行矿物质去除步骤。
在37℃下将天然和合成的水溶性胆碱化合物(组成详述于表2中)在振摇浴中用SGF培养180分钟,然后通过HPLC分析样品的GPC水平。
表2中所示的结果表明含有约5%w/w来自乳品来源的天然水溶性胆碱化合物的组合物在胃模型条件中培养180分钟之后不显示任何的GPC降解(GPC水平保持不变)。另一方面,含有合成的水溶性胆碱化合物的组合物显示约5.4%GPC的降解(从30.50mgGPC至28.84mgGPC)。
这些结果表明含有根据本发明的水溶性胆碱化合物的组合物比含有常规胆碱化合物的其他组合物在胃条件中更稳定。
表2
实施例3-不同水溶性胆碱化合物对胆碱生物利用度的作用。
研究设计
不同水溶性胆碱化合物的生物利用度是在3-5天龄的新生SpragueDawley大鼠的动物模型中被研究。动物被随机分配到三种膳食组中的一种中,每组十二只大鼠。同窝仔内的动物被随机分配治疗。
研究组是:
组A:含有胆碱的配方
氯化胆碱是购自SigmaChemicalCompany
组B:含有GPC和磷酸胆碱的配方(磷酸胆碱>GPC)
合成的水溶性胆碱化合物是通过使用甲醇钠作为催化剂以获得GPC和甲酯的反应由大豆卵磷脂产生。进行若干纯化步骤以便将甲酯与GPC分离。另外,使用离子交换剂进行矿物质去除步骤。氯化磷酸胆碱钙盐四水合物是购自SigmaChemicalCompany
组C:含有GPC的配方(GPC>磷酸胆碱)
胆碱化合物是从来自乳糖结晶的母液中纯化。纯化包括两个阶段:使用强阳离子树脂(001x7)柱和弱阴离子树脂(D301)柱(所有树脂都是从JIANGSUSUQINGWATERTREATMENTENGINEERINGGROUPCO.处获得)的离子交换纯化以及基于来自Diaioncompany的UBK535K树脂的色谱纯化。
所有膳食都含有来源于不同水溶性胆碱化合物的相同添加的胆碱当量水平。每个膳食的水溶性胆碱化合物组成详述于表3中。
表3
NA=不适用
胃管喂养的幼年大鼠:胃管喂养的幼年大鼠是模拟幼年饲料配方的模型,使用管喂养以便克服奶瓶喂养新生大鼠中的困难。乳配方是基于大鼠乳汁,其中成分被更改以满足研究目标。该模型能够完全控制量及由此的营养素摄入。这避免了由于治疗组之间的可变摄入所致的任何困难。通过乳汁喂养3-5至18-20日龄来饲养动物。乳汁量是每日基于动物重量来计算。
血浆和组织收集:将血液样品在2000gx下离心10分钟,并且回收血浆。为了标准化来自每个动物的组织样品位置,根据相同方案完成组织样品收获。
分析列表:在血浆中:磷脂酰胆碱、胆固醇、甘油三酯、TMA/TMAO、游离胆碱、甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱、甜菜碱、DMG、高半胱氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、VLDL+LDL、HDL胆固醇、TAG、生长激素、胰岛素生长因子1(IGF-1)、酮体、叶酸盐。
在尿中:TMA/TMAO。
在肝脏中:S腺苷甲硫氨酸和S腺苷高半胱氨酸、甘油三酯。
结果
分析血浆样品的胆碱水平。结果列在表4中并且证明组B中的胆碱生物利用度优于组A。
表4
另外,与组A相比,组B和C具有:在血浆和尿中较低的TMA和TMAO水平;增加的磷脂酰胆碱合成、磷脂/甘油三酯比率及重要脂质(例如胆固醇、脂溶性维生素、激素及类胡萝卜素)的吸收;相对减小的乳糜微粒粒度;改善的血浆脂质概况;在肝脏和血浆中较高的甲硫氨酸水平和较低的高半胱氨酸水平;增加的生长激素分泌、脂肪肝肝氧化、酮体水平以及矿物质和金属吸收。这些与发生CVD和动脉粥样硬化的降低的风险及改善的认知能力和中枢神经系统(CNS)功能有关。
结论
以上结果表明含有本发明组合物(组B)的动物饲料配方与喂养对照配方(组A)的动物相比具有较佳的胆碱生物利用度。
实施例4-含有根据本发明的水溶性胆碱化合物的婴儿配方与含有常规水溶性胆碱化合物的婴儿配方相比的GPC稳定性。
两种类型的婴儿配方是通过以下方法以试验规模制备:通过高速搅拌器将脱脂奶粉、乳糖和浓缩乳清蛋白(80%)与蒸馏水混合并且温至65-70℃。混合5分钟之后,添加水溶性胆碱化合物、矿物质、核苷酸、氨基酸及维生素的不同配方。另外15分钟之后,添加含有植物油的油混合物,所述植物油包括ARA(花生四烯酸)油和DHA(二十二碳六烯酸)油。再继续混合15分钟。然后,通过具有两阶段组件的“APVRannie高压均化器”均化混合物:在阶段1中70巴及在阶段2中240巴。随后,通过典型的“喷雾干燥器”在20升/小时的速度下对均化混合物进行喷雾干燥,其中进气口温度为约180℃且排气口温度为约80℃。收集干燥粉末并且将其与矿物质和元素物质的预混料(约0.37%)干燥共混。
在此阶段结束时,两种配方含有不同的胆碱化合物组成:348-80-1含有GPC>PCh的摩尔比,而配方号348-80-6含有GPC<PCh的摩尔比。
将100克来自每个配方的等分试样在密封的气密铝包中在氮气环境下包装并且在温度和湿度受控的储存室中在25℃±2(湿度60%±5%)下储存。
在基线处及储存12个月之后,分析样品的GPC和PCh含量。
表5显示在25℃±2(湿度60%±5%)下12个月之后的稳定性结果。含有PCh>GPC比率的样品348-80-6显示较少的GPC降解水平(约4%),而含有GPC>PCh比率的配方348-80-1产生约38%GPC降解。这些结果表明含有根据本发明的水溶性胆碱化合物的组合物比含有常规胆碱化合物的其他组合物更稳定。
表5
NA=不适用,T0=基线值
Claims (49)
1.一种组合物,其包含至少一种选自由GPC、PCh及胆碱组成的组的水溶性胆碱化合物;其中所述至少一种水溶性胆碱化合物来源于至少一个天然来源,且其中所述至少一种水溶性胆碱化合物的浓度是至少0.5%w/w组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一个天然来源是选自由以下组成的组:植物来源、哺乳动物乳汁、动物来源、蛋、海洋来源、微生物或水产养殖生物及其任何组合。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述至少一种水溶性胆碱化合物是由GPC、PCh及胆碱组成。
4.根据权利要求1-3所述的组合物,其中PCh占所述组合物的至少0.2%w/w。
5.根据权利要求1-4所述的组合物,其中GPC占所述组合物的至少0.5%w/w。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中GPC占所述至少一种水溶性胆碱化合物的至少20%w/w。
7.根据权利要求5所述的组合物,其中GPC占所述至少一种水溶性胆碱化合物的约20%w/w至约70%w/w。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中PCh和胆碱占所述至少一种水溶性胆碱化合物的至少1%w/w。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中PCh和胆碱占至少一种水溶性胆碱化合物的约1%w/w至约60%w/w。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其包含至多50ppmTMA、TMAO、环氧乙烷、缩水甘油及其任何组合中的至少一种。
11.一种用于制备如权利要求1-10所述的组合物的方法,其包括步骤(i)提供胆碱的至少一个天然来源;(ii)纯化胆碱的所述至少一个天然来源。
12.根据权利要求11所述的方法,其中胆碱的所述至少一个天然来源含有小于0.5%w/wGPC、0.5%w/wPCh和/或0.5%w/w胆碱。
13.根据权利要求11或12所述的方法,其中纯化方法包括萃取、结晶、色谱法、离子交换纯化、膜纯化、超滤、纳米过滤、微米过滤、电渗析或水洗涤。
14.根据权利要求11-13所述的方法,其还包括步骤(iii)用包括具有1至4个碳原子的醇的有机溶剂萃取所述天然来源。
15.一种组合物,其包含至少两种选自由GPC、PCh及胆碱组成的组的水溶性胆碱化合物;其中所述至少两种水溶性胆碱化合物占组合物的至少0.5%w/w;且其中PCh和胆碱占所述水溶性胆碱化合物的至少1%w/w。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中所述至少两种水溶性胆碱化合物占组合物的至少1%w/w。
17.根据权利要求15或16所述的组合物,其包含GPC、PCh及胆碱。
18.根据权利要求15至17所述的组合物,其中所述GPC占所述胆碱化合物的至少20%w/w。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的组合物,其中所述GPC占所述水溶性胆碱化合物的20%w/w至约70%w/w。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的组合物,其中PCh占所述水溶性胆碱化合物的约1%w/w至70%w/w。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的组合物,其中胆碱占所述水溶性胆碱化合物的约1%w/w至25%w/w。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的组合物,其中所述GPC、PCh或胆碱中的至少一个来源于天然来源。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的组合物,其中所述GPC、PCh或胆碱中的至少一个来源于合成来源。
24.根据权利要求15-23所述的组合物,其中PCh的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度。
25.一种包含GPC和PCh的组合物;其中PCh的摩尔浓度等于或大于GPC的摩尔浓度。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中GPC和PCh的浓度是至少0.05%w/w所述组合物。
27.根据权利要求25或26所述的组合物,其还包含胆碱;其中GPC、PCh及胆碱的浓度是至少0.05%w/w所述组合物。
28.根据权利要求25至27所述的组合物,其能够在20-30℃的储存温度下在化学上稳定至少12个月。
29.根据权利要求28所述的组合物,其具有所述水溶性胆碱化合物各自小于20%w/w的降解水平。
30.根据权利要求27所述的组合物,其中GPC的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度。
31.根据权利要求27所述的组合物,其中胆碱的摩尔浓度大于GPC的摩尔浓度且小于PCh的浓度。
32.根据权利要求27所述的组合物,其中胆碱的摩尔浓度大于PCh的摩尔浓度。
33.根据权利要求27所述的组合物,其中PCh的摩尔浓度大于胆碱的摩尔浓度。
34.根据权利要求1-33所述的组合物,其中PCh/GPC重量比是至少约0.70。
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其还包含甜菜碱。
36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其是药物、膳食补充剂、医疗食品或营养组合物。
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其用于制备药物、膳食补充剂、医疗食品或营养组合物。
38.一种药物、膳食补充剂、医疗食品或营养组合物,其包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
39.一种婴儿配方,其包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
40.根据权利要求38所述的配方,其还包含生理上可接受的脂质、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质、氨基酸、核苷酸以及活性或非活性添加剂中的至少一种。
41.根据权利要求40所述的配方,其中所述脂质包括以下一种或多种:棕榈和棕榈仁油类、大豆油、棕榈油精、椰子油、菜籽油、橄榄油、棉籽油类、中链甘油三酯(MCT)油、向日葵油、高油酸向日葵油、红花油、高油酸红花油、海藻油、海洋油类及其组合;其中所述蛋白质包括水解的、部分水解的、非水解的或完整蛋白质、及其任何组合;其中氨基酸选自由以下组成的组:丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、肉碱、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、牛磺酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合;其中所述碳水化合物包括以下一种或多种:水解的、完整的、天然和/或化学上修饰的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、源自水稻或马铃薯的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆及难消化的低聚糖,如果糖低聚糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)及其组合。
42.一种用于改善、提高或维持受试者中的生长激素或酮体一者或两者的血浆水平的方法,其包括施用如前述权利要求中任一项所述的组合物。
43.一种用于改善、提高或维持受试者中的胆碱血浆水平的方法,其包括施用如前述权利要求中任一项所述的组合物。
44.一种用于改善、提高或维持受试者中的认知功能的方法,其包括施用如前述权利要求中任一项所述的组合物。
45.一种用于改善、促进或维持受试者中的矿物质或金属吸收的方法,其包括施用如前述权利要求中任一项所述的组合物。
46.一种用于预防、治疗或改善或减轻以下症状的方法:神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、中风、认知下降、化疗相关的认知下降、营养不良或营养失衡、口服摄入食物不足、肝脏疾病、肝脏功能障碍、酒精性肝脏疾病或肾功能障碍,所述方法包括施用如前述权利要求中任一项所述的组合物。
47.根据前述权利要求中任一项所述的治疗方法,其中所述受试者是婴儿。
48.根据前述权利要求中任一项所述的治疗方法,其中所述受试者是成人。
49.根据前述权利要求中任一项所述的治疗方法,其中所述受试者是妊娠或哺乳期女性。
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