CN104159592A - 酪蛋白组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
酪蛋白的组合物用于增加组合物的摄取之后胃排空的速率、增加的蛋白质组合物的可消化性或增加氨基酸到血液的输送速率，或用于增加受试者中游离亮氨酸的血清浓度，优选以实质上和乳清蛋白的相同水平，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度并具有未修改的磷酸化模式。
Description
技术领域
本发明涉及一种酪蛋白组合物，用于增加组合物摄取之后胃排空的速率，增加蛋白质组合物的可消化性，或增加氨基酸到血液的传递速度，或用于增加受试者中的游离亮氨酸的血清浓度，优选和乳清蛋白实质相同的水平，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式。
背景技术
某些骨骼肌包含人体所有蛋白质的50％-75％。和老化(例如，与年龄相关的肌肉减少症)、各种疾病状态(例如，恶病质和厌食)相关或手术或运动后的骨骼肌的大量消耗可以增加发病率和死亡率。年龄相关的肌肉减少症的特点是骨骼肌肉和力量的渐进和普遍亏损的情况。这带来不良后果的风险增加，诸如身体残疾、生活质量差和死亡。恶病质被定义为严重的肌肉萎缩，并是与潜在疾病有关的复杂的代谢综合征。它的特点是肌肉量的减少，有或无脂肪损失(Cruz-Jentoft AJ,Baeyen JP,Bauer JM等，肌肉减少症：对定义和诊断的欧洲共识。年龄和老化2010年，39：412-423)。
老年人或患有疾病的那些人需要以比年轻健康的人所需用的水平增加饮食中的蛋白质。不同的研究报告，额外的蛋白质摄入量可以提高中老年人的肌肉的质量、力量和功能。此外，其它因素，包括免疫状态、伤口愈合、血压和骨健康可以通过增加蛋白质的摄取而得到改善。(Wolf RR等Optimal protein intake in the elderly.临床营养杂志2008；5：675-684)。
必需氨基酸(EAAs)主要负责调节肌肉蛋白质的合成，以及EAAs，亮氨酸被认为具有刺激肌肉蛋白质合成的特定作用((Garlick PJ.The role ofleucine in the regulation of protein metabolism。营养杂志2005；135：1553S-1556S)。
亮氨酸的来源包括肉类、坚果、豆类、糙米、小麦和乳制品。乳酪蛋白含有高含量的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，尽管乳清蛋白包含更高水平的亮氨酸和总的必需氨基酸(Fox PF,McSweeney PLH(eds)，高级乳品化学，第1卷-蛋白质，第3版，Kluwer学术/Plenum出版社，纽约，2003年)。据报道，酪蛋白对于在血液中增加必需氨基酸(包括亮氨酸)的浓度没有乳清有效，(Boirie,Y.等，Slow and fast dietary proteins differentlymodulate postprandial protein accretion。国家科学院院刊科学1997；94(26)：14930-14935)。
因此，本发明的一个目的是提供一种改进的或可供选择的方法，用于增加在酪蛋白组合物的摄取之后胃排空的速率、增加蛋白质组合物的消化率、增加氨基酸向血液的输送速率，或增加受试者的血清亮氨酸的浓度，或者至少为公众提供有用的选择。
发明内容
因此，在一个方面，本发明涉及一种酪蛋白组合物，用于增加受试者中的游离亮氨酸的血清浓度，优选为实质和乳清蛋白相同的水平，酪蛋白约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，优选能够在给药的约15至约60分钟内提高在受试者中游离亮氨酸的血清浓度为实质上和乳清蛋白的相同水平。
水解度可使用包括但不限于HPLC、SDS-PAGE和基于试剂的方法(诸如，邻苯二甲醛(OPA)方法)的方法确定。在OPA方法中，诸如OPA、乙二醇或二硫苏糖醇的硫醇试剂或它们的衍生物与酪蛋白进行反应，导致硫醇试剂结合至水解蛋白质内的特定氨基酸。强烈在450nm和荧光水平的巯基结合的氨基酸被用作水解度的定量测量。
在另一个方面，本发明涉及一种提高受试者中的游离亮氨酸的血清浓度的方法，该方法包括给予需要其的受试者有效量的酪蛋白组合物，以增加受试者中的游离亮氨酸的血清浓度，优选以实质上和乳清蛋白相同的水平，酪蛋白约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，优选能够在给药的约15至约60分钟内提高在受试者中的游离亮氨酸的血清浓度为实质上和乳清蛋白的相同水平。
在另一个方面，本发明涉及酪蛋白组合物在制备用于增加受试者中的游离亮氨酸的血清浓度(优选以实质和乳清蛋白的相同水平)的制剂中的用途，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，优选能够在给药的约15至约60分钟内提高在受试者中的游离亮氨酸的血清浓度为实质上和乳清蛋白的相同水平。
在另一个方面，本发明涉及一种酪蛋白组合物，用于增加摄取组合物之后胃排空的速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸到血液的输送速率，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，优选能增加在摄取组合物之后胃排空的速率，增加蛋白质组合物的消化率或增加氨基酸向受试者的血液的输送速率为实质上和乳清蛋白的相同水平，优选在给药的约15至约60分钟内。
在另一个方面，本发明涉及一种方法，用于增加蛋白质组合物的摄取之后的胃排空速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸向血液的输送速率，所述方法包括给予需要它们的受试者有效量的酪蛋白组合物，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，优选能够提高组合物的摄取之后胃排空的速率，增加蛋白质组合物的消化率或增加氨基酸到受试者中血液的输送速度到实质上和乳清蛋白的相同水平，优选在给药的约15至约60分钟内。
在另一个方面，本发明涉及酪蛋白组合物在制备用于增加组合物的摄取之后胃排空的速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸向血液的输送速率的制剂中的用途，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式，并优选能够增加组合物摄取之后胃排空的速率，增加蛋白质组合物的消化率或增加氨基酸的向受试者中血液的输送速率为实质上和乳清蛋白的相同水平，优选在给药的约15至约60分钟内。
任何下列实施例，单独或下面实施例的任何两个或多个的任意组合，可以涉及任何上述方面。
在一个实施例中，酪蛋白是未水解的形式，并具有未修改的磷酸化模式或者是未水解para-κ-酪蛋白和具有未修改的磷酸化模式。
在一个实施例中，酪蛋白增加受试者中游离亮氨酸的血清浓度，优选地为实质和乳清蛋白质的相同水平，在给药的约15、30、45或60分钟内，包括在约15至约60、约30至约60或约45至约60分内。在此和相关的实施例中，乳清蛋白可以是乳清蛋白浓缩物(WPC)，优选地乳清蛋白浓缩物包含约80％或约85％的蛋白质重量。
在一个实施例中，酪蛋白能够增加血液血清中的无亮氨酸的浓度，为至少约205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400微摩尔/升或更多，并且可用范围可在任何这些数值之间选择(例如，约205至约255、约210至约255、约215至约255、约220至约255、约225至约255、约230至约255、约235至约255、约240至约255、约205至约400、约210至约400、约215至约400、约220至约400、约225至约400、约230至约400、约235至约400、约240至约400、约245至约400、约250至约400、约255至约400、约260至约400、约265至约400、约270至约400、约275至约400、约280至约400、约285至约400、约290至约400、约295至约400、约300至约400、约305至约400、约310至约400、约315至约400、约320至约400、约325至约400、约330至约400、约335至约400、约340至约400、约345至约400和约350至约400微摩尔/升)。
在另一个实施例中，酪蛋白能够增加游离亮氨酸在血清中的浓度为至少约205微摩尔/L，如上所述，对于至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50分钟或更长时间给药，并且可用范围可在任何这些数值之间选择(例如，约5至约50、约10至约50、约15至约50、约20至约50、约25至约50、约30至约50分钟)。
在一个实施例中，酪蛋白能够增加血清中游离亮氨酸的浓度以至少约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250或255％或更多，并且可用范围可在任何这些值之间进行选择(例如，约100至约255、约105至约255、约110至约255、约115至约255、约120至约255、约125至约255、约130至约255、约135的至约255、约140至约255、约145至约255、约150至约255、约155至约255、约160至约255、约165至约255、约170至约255、约175至约255、约180至约255、约185至约255、约190至约255、约195至约255、约200至约255、约205至约255、约210至约255、约215至约255、约220至约255、约225至约255、约230至约255、约235至约255、及约240至约255％)。
在另一个实施例中，酪蛋白能够增加血液中的血清游离亮氨酸的浓度以至少约100至至少约205％或更多，如上所述，至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50分钟或更长时间给药，并且可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约5至约50、约10至约50、约15至约50、约20至约50、约25至约50、约30至约50分钟)。
在一个实施例中，酪蛋白是能够通过增加血清游离亮氨酸的浓度以至少约105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250微摩尔/升以上，并且可用范围可在任何这些数值之间选择(例如，约100至约250、约105至约250、约110至约250、约115至约250、约120至约250、约125至约250、约130至约250、约135至约250、约140至约250、约145至约250、约150至约250、约155至约250、约160至约250、约165至约250、约170至约250、约175至约250、约180至约250、约185至约250、约190至约250、约195至约250、约200至约250、约205至约250、约210至约250、约215至约250、约220至约250、约225至约250、约230至约250、约235至约250、及约240至约250微摩尔/升)。
在另一个实施例中，酪蛋白能够增加在血清中的游离亮氨酸的浓度以至少约105微摩尔/升以上，如上所述，对于至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50分钟或更长时间给药，并且可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约5至约50、约10至约50、约15至约50、约20至约50、约25至约50、约30至约50分钟)。
在各种实施例中，酪蛋白仍然是可溶的，pH为约1至约5，保持在胃肠道中可溶，保持在胃肠液中可溶，在pH为约1至约5不形成凝结物，或在胃肠道内不形成凝结物。
在一个实施例中，酪蛋白是非胶束酪蛋白。
在一个实施例中，酪蛋白实质上不含结合的钙。
在一个实施例中，酪蛋白包括直径约为40、50、60、70、50、90、100、110、120、130、140、150、160或165nm的酪蛋白颗粒，并且可用范围可在任何这些值之间进行选择(例如，约50至约165、约50至约100或约50至约70纳米)。
在各种实施例中，酪蛋白组合物包含或酪蛋白是如下形式：钙耗竭酪蛋白组合物；钙耗尽脱脂牛奶；钙耗竭脱脂奶粉；钙耗尽全脂牛奶；钙耗竭全脂奶粉；酪蛋白，酪蛋白酸钠，酪蛋白酸钾，锌酪蛋白，酪蛋白酸盐镁；钙贫乳蛋白浓缩物或分离(MPC或MPI)；乳蛋白浓缩物或已被修改以离解酪蛋白胶束的分离物；非胶束酪蛋白；酪蛋白成分，诸如MPC或MPI，其中钙或磷酸盐的至少一部分或钙与磷酸盐两者已经被替换为钠、钾、锌、镁和类似物，或其中任何两种或更多种的组合；酸可溶性酪蛋白；非胶束酪蛋白；螯合酪蛋白胶束；电荷改性酪蛋白；糖基化酪蛋白；经修改以降低其在酸性pH形成凝固物能力的酪蛋白，优选在低于pH5、pH4或pH3的pH值；经修改以加快其能力以在胃肠道中进行水解的酪蛋白；具有酪蛋白与乳清的改变比的酪蛋白成分；乳酸酪蛋白；无机酸酪蛋白；一种或多种酪蛋白级分；α-酪蛋白组分；β-酪蛋白组分；κ-酪蛋白组分；或任何两种或更多种的任意组合。
在一个实施例中，钙耗竭酪蛋白组合物(诸如，钙贫乳蛋白浓缩物、脱钙的乳蛋白分离物或钙耗竭酪蛋白)是至少约10、20、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％的钙耗竭，并且可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约30至约100、约40至约100、约50至约100、约60至约100、或约70至约100％)。
在一个实施例中，钙耗竭酪蛋白组合物(诸如，钙贫乳蛋白浓缩物、脱钙的乳蛋白分离物或钙酪蛋白贫)含有每100g酪蛋白约或小于约0、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75或3可，以及可用范围可以在任何这些数值之间进行选择(例如，约0至约3、约0至约2.5、约0至约2、约0至约1.5、约0至约1、约0至约0.8、或约0至约0.5g钙/100g酪蛋白)。
在一个实施例中，酪蛋白在约1至约5的pH值是稳定的。
在一个实施例中，增加的血清亮氨酸浓度导致如下的任何一个或多个，或其中任何两种或更多种的任意组合，优选以实质上和乳清蛋白的相同水平：
a)保持或增加肌肉蛋白质的合成，
b)维持或增加肌肉质量，
c)预防或减少肌肉质量的损失，
d)维持或增加的生长
e)防止或减少肌肉分解代谢，
f)预防或治疗恶病质，
g)预防或治疗肌症，
h)合成糖原的增加速度，
i)血糖水平调节，
j)增加胰岛素的反应，以提高血糖浓度，
k)增加饱腹感，
l)减少饱食，
m)减少食物的摄入量，
n)减少热量的摄入，
o)改善糖代谢，
p)术后复苏增加速率，
q)损伤后恢复增加速率，
r)练习后恢复的增加速率，或
s)提高运动表现。
在各种实施例中，组合物或制剂按重量包含至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％的蛋白质，以及可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30、约0.01至约40、约0.01至约50、约0.01至约60、约0.01至约70、约0.01至约80、或约0.01至约99％)。
在一个实施例中，蛋白质来自动物或植物来源，或它们的组合。在一个实施例中，蛋白质包含酪蛋白和另外的蛋白质来源，例如动物蛋白或植物蛋白或它们的组合。动物蛋白的合适来源包括肉蛋白和乳清蛋白。植物蛋白的合适来源包括谷类、脉搏、豆科植物(例如豌豆、菜豆、扁豆和大豆蛋白)、水果、坚果和种子蛋白质，或其中任何两种或更多种的任意组合。
在各种实施例中，组合物或制剂按重量包含至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、79、81、85、90、95或99％的酪蛋白，并且可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30、约0.01至约40、约0.01至约50、约0.01至约60、约0.01至约70、约0.01至约80、或约0.01至约99％)。
在含有上述蛋白质的各种组合物或制剂的实施例中，所述蛋白质按重量至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、79、81、85、90、95或99％的酪蛋白，并且可用范围可在任何这些数值之间选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30、约0.01至约40、约0.01至约50、约0.01至约60、约0.01至约70、约0.01至约80、或约0.01至约99％的酪蛋白)。
在含有上述蛋白质的各种组合物或制剂的实施例中，所述蛋白质按重量至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25或30％的乳清蛋白，以及有用范围可以在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30％的乳清蛋白)。
在含有上述蛋白质的各种组合物或制剂的实施例中，所述蛋白质按重量至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25或30％的植物蛋白，有用范围可以在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30％的植物蛋白)。植物蛋白的合适来源包括谷类、脉搏、豆科植物(例如，豌豆、菜豆、扁豆和大豆蛋白)、水果、坚果和种子蛋白质，或其中任何两种或更多种的任意组合。
在一个实施例中，组合物可另外包括氨基酸的来源、氨基酸的前体或氨基酸代谢物，或其中任何两种或多种的混合物的任意组合，优选游离氨基酸、氨基酸的前体或氨基酸代谢产物，诸如选自包括如下的组合的那些：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、必需氨基酸、非必需氨基酸、支链氨基酸、氨基酸的前体(诸如，N-乙酰-L-酪氨酸)、氨基酸代谢物(诸如，α-酮戊二酸和非标准氨基酸)，以及其中任何两种或更多种的任意组合。在一个实施例中，所述组合物或制剂包含至少约0.01、0.1、0.5、1、5、10或15％的重量或更多的游离氨基酸、氨基酸前体或氨基酸代谢，以及可用范围可在任何这些值之间进行选择(例如，约0.01至约1、约0.01至约5、约0.01至约10、或约0.01至约15％)。
在一个实施例中，组合物或制剂按重量包含至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50％的脂质，以及可用范围可在任何这些值之间进行选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30、约0.01至约40、或约0.01至约50％)。
在一个实施例中，脂质是动物或植物来源。
在一个实施例中，组合物或制剂按重量包含至少约0.01、0.1、0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60或70％的碳水化合物，并且可用范围可在任何这些数值之间选择(例如，约0.01至约10、约0.01至约20、约0.01至约30、约0.01至约40、约0.01至约50、约0.01至约60、或约0.01至约70％)。
在一个实施例中，碳水化合物是单糖、二糖、寡糖或多糖、以及任何两种或更多种的任意组合。
在一个实施例中，组合物或制剂按重量包含至少约0.01、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％的矿物质或维生素，以及可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约2、约0.01至约4、约0.01至约6、约0.01至约8、或约0.01至约10％)。
在一个实施例中，组合物或制剂包含约0.01％至约95％的蛋白质、约0.01％至约50％的脂质、约0.01％至约70％的碳水化合物、以及约0.01％至约10％的矿物质和维生素。在一个实施例中，所述组合物或制剂包含约0.01％至约50％的蛋白质、约0.01％至约30％的脂质、约0.01％至约50％的碳水化合物、以及约0.01％至约5％矿物质和维生素。在一个实施例中，所述组合物或制剂包含约0.5％至约15％的蛋白质、约0.1％至约10％的脂质、约0.1％至约30％的碳水化合物、以及约0.1％至约1％的矿物质和维生素。在各种实施例中，蛋白质可包含约0.01至约99％的酪蛋白、如上所述。
在一个实施例中，组合物或制剂具有从每100毫升约1千卡(4.184千焦)至每100毫升约300千卡(1255千焦)的能量含量。
在各种实施例中，制剂的组合物的pH为约1至约14、约1至约5、约6至约8、约9至14、约1至约9或约5至约9。
在一个实施例中，组合物或制剂还包括任何一种或多种果汁、浓缩果汁、天然或人工香料、天然或人造的甜味剂、天然或人工色素、纤维、益生菌、益生元、香草、咖啡因、瓜拉那、葡糖胺、游离氨基酸(如上所述)、有机酸、氨基酸前体、氨基酸代谢物、牛磺酸、阿尔法酮戊二酸、N-乙酰-L-酪氨酸、肌酸、肌酸酯、肌酸乙基酯、肌酸盐、肌酸盐酸盐、β-丙氨酸、β-羟基的β-甲基丁酸和β-羟基β-甲基丁酸酯、或其中任何两种或更多种的任意组合。
在一个实施例中，组合物或制剂是消费者的饮料，其包含约0.1％至约10％的蛋白质、约0.01％至约5％的脂质、约0.1％至约15％的碳水化合物、以及约0.1％至约2％的矿物质和维生素并具有至少1千卡(4.184千焦)每100ml的能量含量。在一个实施例中，蛋白质可包含约0.01至约99％的酪蛋白，如上所述。
在一个实施例中，组合物或制剂是复原饮料，还包括任何一种或多种天然的或人工香料、天然或人造增甜剂、天然或人工色素、或葡糖胺、或其中任何两种或更多种的任意组合。在一个实施例中，复原饮料包含约0.1％至约10％的蛋白质、约0.01％至约4％的脂肪、约0.1％至约20％的碳水化合物、以及约0.1％至约2％的矿物质和维生素并具有至少1千卡(4.184千焦)每100ml的能量含量。在一个实施例中，蛋白质可包含约0.01至约99％的酪蛋白，如上所述。
在一个实施例中，组合物或制剂是医疗食品，还包括任何一种或多种天然的或人工香料、天然或人造增甜剂或天然或人工色素，或其中任何两种或更多种的任意组合。在一个实施例中，医疗食品包含约1％至约20％的蛋白质、约1％至约20％的脂质、约1％至约40％的碳水化合物，以及约0.1％至约5％的矿物质或维生素和具有至少50千卡(209千焦)每100ml的能量含量。在各种实施方式中，医疗食品是酸性或中性的。在一个实施例中，蛋白质可包含约0.01至约99％的酪蛋白，如上所述。
在各种实施例中，组合物或制剂是在食物的制备中使用的成分。在一个实施例中，所述组合物或制剂被配制用于与食品分开、同时或依次给药。在不同的实施例中，食品是糖果、酒吧、乳制品、牛奶、乳制品、奶粉、复原乳、发酵乳、酸奶、酸乳、凝固型酸奶、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、营养产品或医疗食物。
在另一个实施例中，组合物为或被配制为食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、营养产品、医疗食品、肠营养产品、非肠道喂养产品、代餐、营养食品、药物或药物。
在一个实施例中，乳清蛋白质是乳清蛋白浓缩物或乳清蛋白分离物。在另一个实施例中，乳清蛋白质是乳清蛋白浓缩物或乳清蛋白分离物，包含按重量计约50、60、70、80或90％的蛋白质，并且可用范围可在这些值之间进行选择(例如，约50至约90％)。
希望对于本文公开的数字范围的的引用(例如1至10)还结合参照范围内的所有有理数(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)，并且也在该范围内的有理数(例如，2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)，并且因此，本文中明确公开的所有范围的所有子范围在此明确公开。这些仅仅是具体意图的示例，以及列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合将被认为以类似的方式在本申请中明确陈述。
在本说明书中，其中已参考专利说明书、其它外部文件或其它来源信息，这通常是为了提供讨论本发明的特征的背景。除非特别说明，否则提及这种外部文档不应被理解为承认这些文件或这些信息来源在任何管辖范围，是现有技术或本领域中的公知常识的一部分。
本发明还可以广泛地说成构成提及或在申请的说明书中指出的，单独地或共同的部件、元件和特征，在任何一个或两个或两个以上的所述部件、元件或特征的所有组合，并且其中特定的整数在此提及，已在本领域中公知等同于本发明所涉及的技术领域，这些已知的等同物被视为并入本文中，如同单独阐述一样。
附图的简单说明
图1是表示直到消耗(A)钙贫乳蛋白浓缩物、(B)乳清蛋白质浓缩物、(C)标准的乳蛋白浓缩物以及(D)酪蛋白酸钙之后180分钟的亮氨酸的绝对血清浓度(μmol/L)的变化的曲线图。
图2是示出了在图1的曲线下0至180分钟的期间的区域的曲线图。
图3是示出了在图1的曲线下0至60分钟的期间的区域的曲线图。
图4是表示从图1中的峰值亮氨酸浓度的曲线图。
图5是表示直到消耗(A)钙贫乳蛋白浓缩物、(B)乳清蛋白质浓缩物、(C)标准的乳蛋白浓缩物以及(D)酪蛋白酸钙之后90分钟的亮氨酸的绝对血清浓度(μmol/L)的变化的曲线图。
图6是示出了在图5的曲线下0到90分钟的期间的区域的曲线图。
图7是从图5的峰值亮氨酸浓度的曲线图。
图8是示出在模拟胃液模型中酪蛋白酸钠(A)、钙贫MPC(B)或标准MPC(℃)随时间的粘度(帕/秒)的曲线图。
本发明的详细说明
本发明人已经令人惊讶地确定了酪蛋白成分可进行修改，以表现得象乳清等，并除其他事项外，用于有效地提供亮氨酸至血流以等同于乳清水平。因此，本发明涉及使用酪蛋白组合物用于增加酪蛋白组合物的摄取之后胃排空的速率，增加蛋白质组合物的可消化性，增加氨基酸到血液的输送速率，或增加血清亮氨酸的浓度，特别是本发明涉及使用酪蛋白组合物用于增加在受试者中的游离亮氨酸的血清浓度为实质本上和乳清蛋白的相同水平。
“钙耗竭”一词在本文中用来指代酪蛋白组合物，诸如乳蛋白浓缩物(MPC)，其中钙结合到酪蛋白的浓度已降低，并且低于在对应的非贫组合物中钙结合到酪蛋白的浓度。这样的组合物也可在二价阳离子被耗尽，并且因此比相应的未耗尽组合物具有结合到酪蛋白的二价阳离子的较低浓度，例如镁。类似地，参照钙酪蛋白是参考结合钙-也就是说，由酪蛋白结合的钙。
在本说明书中使用的，术语“包括”表示“至少部分包括”。当解释本说明书中包括该术语的语句时，在每个语句或权利要求的术语开头的特征需要存在，但是其他特征也可以存在。相关术语(诸如，“包括”和“包含”)都以同样的方式来解释。
术语“饮食品”是指经特殊加工或配制以满足特殊饮食要求的产物，其存在是因为特定的物理或生理条件和/或特定的疾病和病症以及其表示为这样。
“有效量”是赋予治疗效果所需要的量。用于动物和人类的剂量之间的相互关系(根据每平方米体表面积的毫克)由Freireich等人描述，1966年(参见Freireich EJ，Gehan EA，Rall DP，Schmidt LH，Skipper HE(1966)Quantitative comparison of toxicity to anticancer agents in mouse,rat,hamster,dog,monkey and man.Cancer Chemother Rep 50:219–244)。体表面积可以从受试者的身高和体重近似确定。参见例如，Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardley,纽约,1970,537。Effective doses also vary,asrecognized by those skilled in the art,dependent on route of administration,carrier usage,and the like。
短语增加“亮氨酸的血清浓度”和其语法上的等同物和衍生物是指保持和增加血液的血清亮氨酸的浓度，优选以适当的生理浓度以最大程度地在餐后时期刺激肌肉蛋白合成。为了确定血液中的亮氨酸水平，提到“血”、“血清”和“血浆”是可以互换的。
术语“乳蛋白浓缩物”(或MPC)是乳蛋白产物，其中大于55％，优选大于75％的干物质是乳蛋白，以及酪蛋白与乳清蛋白的比例近似于牛奶。这样的浓缩物是已知的技术。
短语“保持或增加肌肉量”和其语法等价物和衍生物指增加肌肉蛋白的合成和/或在肌肉蛋白质分解的下降，导致增加或维持肌肉质量。
短语“预防或减少肌肉量流失”和其语法等价物和衍生物指的是预防或减少肌肉蛋白质分解，导致维持肌肉量或减少肌肉流失率。
“受试者”是动物，优选哺乳动物，更优选是哺乳动物的伴侣动物或人类。较好的伴侣动物包括猫、狗和马。在一个实施例中，受试者是人类。优选地，人是成人、小孩或婴儿。
短语“基本无结合钙”是指酪蛋白组合物按重量包含小于约0.3、0.275、0.25、0.225、0.2、0.175、0.15、0.125、0.1、0.075、0.05、0.025或0.01％的结合到酪蛋白多肽的钙，并且可用范围可在任何这些数值之间进行选择(例如，约0.01至约0.2、约0.01至约0.175、约0.01至约0.15、约0.01至约0.125、约0.01至约0.1、或约0.01至约0.075％)。在酪蛋白胶束中的钙结合的程度，以及因此钙耗竭酪蛋白组合物的钙耗竭的程度可以通过已知的方法来确定，包括超滤或超离心以获取跟着原子吸收光谱的酪蛋白组分(参见，例如，Philippe,M.et al,The effects of different cations on thephysicochemical characteristics of casein micelles，食品化学90(2005)673-683，在此通过引用并入)。
术语“治疗”和它的衍生物应解释在其最广泛的方面。该术语不应被理解为暗示受试者进行治疗直到完全恢复。因此，“治疗”广义上包括改善和/或预防症状的发作或具体病症的严重程度。
短语“未修改的磷酸化模式”是指酪蛋白不进行去磷酸化。在一个实施例中，未修改的磷酸化模式是天然存在的磷酸化模式。酪蛋白多肽的磷酸化模式在本领域中被报道(参见例如，Fox PF,McSweeney PLH(eds),Advanced Dairy Chemistry,卷1-Proteins,3rd Ed,Kluwer Academic/PlenumPublishers，纽约，2003，本文通过引入参考)。天然存在的牛的αs1酪蛋白具有每摩尔8或9的磷酸残基(αs1-CN8P或9P)，牛的αs2酪蛋白具有每摩尔10、11、12或13的磷酸残基(αs2-CN 10P、11P、12P或13P)，牛β酪蛋白具有每摩尔4或5的磷酸残基(β-CN 4P或5P)，和牛的κ酪蛋白具有每摩尔1、2或3个磷酸残基(κ-CN 1P、2P或3P)。
2.酪蛋白
牛酪蛋白的四种基因的产品-α-s1(含变种A、B、C、D、E)、α-s2(含变种A、C、D)，β(含变种A1、A2、A3、B、C、D、E、F)和κ(含变种A、B、C、E、F、F1)。每种酪蛋白多肽具有独特的组成和结构。在各种实施例中，可用于本文的酪蛋白可以是牛、骆驼科动物、山羊、鹿、马、绵羊或猪的酪蛋白，或其中任何两种或更多种的任意组合。酪蛋白和有用的酪蛋白组合物由Fox&McSweeney，2003广泛讨论(Fox PF，McSweeney PLH(ed)，高级乳品化学，第1卷-蛋白质，第3版，KluwerAcademic/Plenum Publishers，纽约，2003)和乳品加工手册，2003(乳品加工手册，第二版，利乐包处理系统AB，瑞典，2003年)，都以引用的方式并入本文中。
用于本文所述的任何组合物的酪蛋白包括具有如下形式的酪蛋白：非胶束酪蛋白、非胶束酪蛋白(包括钠和钾酪蛋白酸盐)、乳酸酪蛋白、无机酸酪蛋白、α-酪蛋白、β-的形式酪蛋白、κ-酪蛋白、酪蛋白组分、α-酪蛋白组分、β-酪蛋白组分、κ-酪蛋白组分、通过超高压(UHP)处理的酪蛋白、半透明的酪蛋白或其中任何两种或多种的任意组合。
可用于本文的酪蛋白具有未修改的磷酸化模式，如上所述。有关牛的αs1-酪蛋白B、C、D和E，例如，转换后的磷酸化发生在丝氨酸残基41、46、48、64、66、67、68和115，并在αs1酪蛋白D中的苏氨酸残基53。所有的牛酪蛋白的磷酸化模式由Fox&McSweeney，2003报告。
钙贫化酪蛋白组合物可通过在公开的国际PCT申请WO2001/041578和公开的国际PCT申请WO2004/057971描述的方法来制备，通过引用将其全文并入本文中。例如，一种制备钙贫化酪蛋白组合物，包括：(a)在水溶液/悬浮液乳蛋白中提供具有至少70％的干物质的MPC或MPI；(b)由从如下至少一个选择的方法去除其中至少一种20-100％的阳离子：(1)钠中离子交换上的钾交换，(2)和/或超滤和/或渗滤酸化至pH<7，或(3)通过加入螯合剂；和/或结合钙离子与螯合剂的比例；(c)任选将步骤(b)的产物混合另一牛奶溶液，并同时保持至少30％的钙耗竭；(d)在足以使乳清蛋白变性并与酪蛋白相互作用的温度和时间任选加热(例如，在>100℃加热4-15分钟)溶液，和(e)可选地干燥以制备干燥产物。在一个实施例中，钙贫酪蛋白组合物为至少约10、20、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99或100％的钙耗尽，并且可用的范围可在任何这些数值(例如，约30至约100％)之间进行选择。钙耗竭酪蛋白组合物，钙耗竭的程度可以通过已知的方法来确定，包括超滤或超离心以获取跟着原子吸收的酪蛋白比例(参见例如，菲利浦，M.等，The effectsof different cations on the physicochemical characteristics of casein micelles，食品化学90(2005)673-683，其通过引用并入本文)。
在这些实施例中，其中除钙是通过酸化和随后的透析和/或超滤和/或渗滤，pH调节至范围pH 4.6-6，或pH 4.8-5.5。一般选用的膜具有削减10,000道尔顿以下标称的分子量。有用的超滤膜的示例是科赫S4HFK131型膜，用10,000道尔顿切断的名义分子量。该pH的调整可以用适于调节食物的pH值或饮料的任何酸制成，例如，稀HCl、稀H2SO4、稀乙酸和稀柠檬酸。
当去除钙通过添加螯合剂时，使用的优选的螯合剂包括柠檬酸、EDTA、食品磷酸盐/聚磷酸盐、食品酸化剂、酒石酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。在一个实施例中，螯合剂是食品酸化剂剂。在一个实施例中，螯合剂被用于与透析和/或超滤和渗滤相结合。
在一个实施例中，阳离子交换器是基于树脂轴承的强酸性基团，诸如磺酸基。在一个实施例中，强酸性阳离子交换树脂是由Rohm&Haas公司制造的IMAC HP 111E。该树脂具有苯乙烯二乙烯苯共聚物基体。官能团是能在Na+的形式中获得或可替代地转化为K+形式的磺酸基团。
在一个实施例中，钙贫化酪蛋白组合物是冷水可溶的。术语“冷水溶解度”或“冷水可溶”是指产物的性质，其上在20℃复溶成5％w/v的溶液在离心上在700克10分钟提供低于5％的沉淀。
酸性酪蛋白是通过酸化脱脂奶至酪蛋白的等电点而形成-pH 4.6，产生奶的酪蛋白沉淀。无机酸酪蛋白是由通过无机酸酸化脱脂牛奶至pH为4.3和4.6形成。乳酸酪蛋白由用乳酸菌牛奶酸化产生。奶冷却至约23-27℃的温度，以及牛奶的pH值逐渐降低。在所需pH，奶被加热至50-55℃，以及酪蛋白回收。参见Fox&McSweeney，2003年和乳品加工手册，2003。
酪蛋白是含有酪蛋白和一价或二价金属离子的组合物。含有钠、钾和镁离子的氢氧化物溶液被用于产生酪蛋白钠、钾或镁的酪蛋白。参见Fox&McSweeney，2003年和乳品加工手册，2003。
UHP处理的半透明酪蛋白是通过使含有酪蛋白的组合物受到高压处理制得，如在国际专利申请WO2004/091309中描述，其整体通过引用并入本文。在一个实施例中，酪蛋白组合物通过使组合物受到至少大约100MPa的压力处理以得到具有所希望清晰度的组合物，受到改善其清晰度和/或稳定性性质的方法，如通过在610nm测量来确定其光密度(OD)。具有零OD读数的溶液通过100％的入射光，而具有1.0OD的样品通过10％的入射光，等等。具有1.0OD的溶液通常被认为是“不透明”。
半透明酪蛋白也可使用国际专利申请WO2001/041579说明和举例的方法通过脱脂牛奶、牛奶蛋白浓缩物或乳蛋白分离物的阳离子交换产生，其整体通过引用结合在此。例如，一种合适的方法包括制备具有在范围5.6-7.0的pH的半透明乳饮料的制造方法，所述方法包括：(a)提供具有范围5.7-6.5的pH的不透明乳原料；(B)接触原料的至少一部分和阳离子交换剂，直到材料(当从热交换器分离时)的透射百分比升高至至少5％，优选至少25％，更优选至少40％；(c)可选地混合半透明乳样品与另一个奶样本，同时保留百分比传输的至少5％，优选至少25％，更优选至少40％。牛奶半透明可以用Turbiscan MA 2000宏观分析仪(Formulaction，法国图卢兹)使用脉冲近红外(NIR)光源(λ＝850纳米)的传输进行测量。样品被包含在特殊的样品池中，以及NIR通过样品发送，检测器接收光，从而穿过样品。发送检测器获取透射光通量(单位：％)作为样品高度(65毫摩尔)的函数。为了定义半透明，获取从20毫米到50毫米的样品单元高度的平均值。路径长度为1cm。
3.组合物
可用于本发明的组合物可配制成食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、营养产品、医疗食品、肠喂养产品、肠道喂养产品、代餐、保健品、医药、或制药。适当的制剂可以由关于该技能和本说明书的教导的本领域技能工人准备。
在一个实施例中，组合物是酸性的。在另一个实施例中，组合物是中性的。在各种实施方式中，所述组合物被配制用于口服给药。
在各种实施例中，组合物是任何可食用的消费产品，其能够携带蛋白质。合适的可食用消费品的实例包括液体、糖果类产品，包括凝胶剂、冰淇淋、复原水果制品、零食条、食品条、麦片棒、涂抹料、调味料、蘸料、乳制品，包括酸奶和奶酪、蛋黄酱/沙拉酱，饮料包括乳品和非乳品基饮料(诸如，乳饮料和酸奶饮料)，运动补充剂，包括乳制品和非乳制品基于运动补充剂、食品添加剂、膳食补充剂产品。
在一个实施例中，食品从糖果、酒吧、乳制品、牛奶、乳制品、奶粉、复原乳、发酵乳、酸奶、酸乳、凝固型酸奶、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、营养产品或医疗食物中选择。
在一个实施例中，组合物是以扁囊剂、粉剂、可分配的粉末剂、颗粒剂、悬浮液、酏剂、水剂的形式，或可以添加到食品或饮料的任何其他形式，包括例如水、牛奶或果汁。
在一个实施例中，组合物被配制成饮料。在一个实施例中，饮料是酸性的。在另一个实施例中，饮料是中性的。在一个实施例中，所述组合物的pH为约1至约4.6。优选地，所述组合物的pH为从约2至约3.7。在另一个实施例中，组合物的pH为约1至约14、约1至约5、约6至约8、约9至14、约1至约9或约5至约9。
在其中所述组合物在酸性pH下是液体的实施例中，酪蛋白可以溶解和在水和酸中水合，使用剧烈搅拌快速加入以降低pH至3.0。该pH将通过酪蛋白的等电点，以及酪蛋白会重新增溶。
在一个实施例中，组合物是医疗食品的形式，还包括脂类源、碳水化合物源、可选的蛋白质的额外来源，以及可选的维生素和矿物质的来源。
使用的油脂可是植物油脂或动物油脂，包括乳制品脂肪和鱼油脂肪。植物油常常是示例性的，因为它们容易配制和低饱和脂肪酸含量。示例性的植物油包括低芥酸菜子(油菜)油、玉米油、向日葵油、橄榄油或豆油。
通常使用的糖类包括可消化的碳水化合物如糖的75-100％。该碳水化合物可以包括单糖、二糖、低聚糖和多糖以及它们的混合物。通常使用葡萄糖的寡糖。大量的这些可商购，麦芽糖糊精(3-20DE)或玉米糖浆的较长链的碳水化合物(>20DE)。不消化的碳水化合物也可以被包括，例如，低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖和。这些通常存在于组合物的0.25％的量。
在实施例中，液体营养组合物是全营养成分或高能量的液体或粉末，用于早餐或一天中的其他时间。
在示例性实施例中，液体营养组合物中含有营养物质，包括维生素和矿物质。维生素和矿物质的每日推荐要求可对于各种人群亚组指定。参见例如，膳食参考摄入量：维生素和元素的RDA和AI，食品和营养委员会研究所，美国国家科学院院(2010)表为婴儿0-6、6-12个月的孩子、1-3和4-8岁、成人男性(6岁类)、女(6岁类)、孕(3岁类)及哺乳期(3岁类)推荐摄入量。在液体营养组合物中必需营养物质的浓度可以在该示例性服务中为特定的亚组或医疗状况或应用程序进行调整，以便营养和易于输送要求能够同时得到满足。
在一个实施例中，组合物是药物组合物的形式，其包含合适的药学上可接受的载体(包括赋形剂、稀释剂、辅剂以及它们的组合)，关于给药的预定路线和标准药物实践选择。参见例如，Remington的药物科学，16版，Osol，A.ED，Mack出版公司，1980年。
因此，本发明还涉及剂量、剂型、制剂、含有酪蛋白的组合物，包括本文公开的那些，用于治疗疾病、病症和/或在人类和其他哺乳动物的病症和本文公开的其它病症。使用含有本发明的一种或多种组合物的这些剂型或制剂能够有效治疗这些疾病。本发明的剂型、制剂或组合物可以配制以优化生物利用度，或在正常治疗剂量范围内返回或维持血浆、血液或组织浓度，包括长时间。
本发明的剂型、制剂或组合物可以配制用于周期性给药，例如，以提供持续暴露于本发明的一种或多种组合物。
适合于口服给药的剂型的实例包括(但不限于)片剂、胶囊、锭剂或类似的形式，或任何液体形式，诸如糖浆剂、水性溶液剂、乳剂等，能够提供治疗有效量的酪蛋白。
本发明的剂型的进一步示例包括(但不限于)修饰释放(MR)剂型，包括延迟释放(DR)形式；延长动作(PA)形式；控释(CR)形式；缓释型(ER)两种形式；定时释放(TR)形式；和长效(LA)形式。在大多数情况下，这些术语用于描述口服给药的剂型，但是这些术语可以适用于本文所述的任何剂型、制剂或组合物。这些制剂作用在给药后一段时间延迟总药物释放，和/或药物在给药后间歇地以小等分试样释放，和/或药物缓慢地通过递送系统约束控制的速率释放和/或药物以不发生变化的恒定速率释放，和/或药物比通常制剂释放显著较长时间。
本发明有用的组合物可以单独使用或与一种或多种其他药剂组合使用。另外的活性剂可以是食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、营养产品、医疗食品、肠营养产品、非肠道喂养产品、代餐、营养食品、药物或药物。另外的活性剂可以增加疗效，其中酪蛋白被分解或亮氨酸被输送到血流中。
当与附加剂组合使用时，可用于本文的组合物和其他活性剂的给药可以同时或顺序。同时给药包括包含所有组合物的单一剂量形式的给药，或实质上相同时间的分开剂型给药。顺序给药包括根据不同的时间表给药，优选使得其间可用于本文的组合物和其他治疗剂被提供的时段重叠。
此外，可以预期的是，根据本发明的组合物可以与另外的活性成分配制，该活性成分可以在特定情况下有利于受试者。例如，可以使用制剂，诸如靶向病症或疾病进程或关注的相同或不同方面的治疗剂。合适的制剂如上所述。
在一个实施例中，另外的活性成分可包括脂质、碳水化合物、其他蛋白质、矿物质或维生素或调味剂。
在一个实施例中，组合物可另外包括氨基酸的来源，诸如游离氨基酸，如上所述。
在一个实施例中，组合物可使用矿物质补充，包括(但不限于)：氯化物、钠、钙、铁、铬、铜、碘、锌、镁、锰、钼、磷、钾、硒等。任何上述矿物的合适形式包括水溶性矿物盐、微溶于矿物盐、不溶性矿物盐、螯合矿物质、矿物复合物、非反应性的矿物质。诸如羰基矿物，以及降低矿物质，以及它们的组合。
该组合物也可任选地包含维生素。维生素可以是脂溶性或水溶性维生素。合适的维生素包括(但不限于)维生素C、维生素A、维生素E、维生素B12、维生素K、核黄素、烟酸、维生素D、维生素B6、叶酸、吡哆醇、硫胺素、泛酸、生物素等。维生素的形式可包括维生素的盐类、维生素的衍生物、具有维生素的相同或相似的活性化合物，和代谢物的维生素。
应当理解的是，另外的试剂也可以用于根据本发明的方法，其中它们与可用于本文的组合物被分开、同时或相继施用。在组合物中各成分的比例是量身定制，以优化该组合物的效力用于递送亮氨酸或增加需要其的受试者的肌肉量。
正如将要理解的，给药组合物的剂量、给药周期和一般给药方案可以取决于这些变量在受试者之间有所不同：对象的症状的严重程度、所治疗病症的类型、选择给药方式，和受试者的年龄、性别和/或总体健康状况。但是，通过一般示例，发明人设想每kg体重给药从约1毫克至约2500毫克本文描述的酪蛋白组合物。
应当理解，当合适时，给药可以包括单一每日剂量或多个离散分开剂量给药。但是应当理解的是，本领域的普通技术人员将能够无需过多的实验，考虑到该技术和本公开内容对于给定条件确定有效剂量方案(包括每日剂量和给药时间)。
根据本发明有用的组合物可使用本领域已知的方法来制备。
制作酸酪蛋白饮料的方法包括用水溶解含有酪蛋白的粉末以形成糖、香精和色素添加到的溶液。混合物冷却到低于30摄氏度，并用柠檬酸和乳酸将共混溶液的pH值调节至4.1。将水加入到所期望的体积，以及组合物被均质化和加热杀菌。
中性组合物通过用水溶解含有酪蛋白的粉末以产生溶液制备，其中糖、调味剂和着色剂被加入到该溶液。混合物冷却到低于30摄氏度，以及溶液调节至所需的pH。该组合物是均质的并在摄氏140度热处理。
4.治疗效果和评估治疗效果的方法。
本发明的组合物通过受试者消耗可导致如下的任何一个或多个，或其中任何两种或更多种的任意组合，优选以实质上和乳清蛋白的相同水平：
a)保持或增加肌肉蛋白质的合成，
b)维持或增加肌肉质量，
c)预防或减少肌肉质量的损失，
d)维持或增加生长
e)防止或减少肌肉分解代谢，
f)预防或治疗恶病质，
g)预防或治疗肌症，
h)合成糖原的增加速度，
i)血糖水平调节，
j)条增加胰岛素的反应，以提高血糖浓度，
k)增加饱腹感，
l)减少饱食，
m)减少食物的摄入量，
n)减少热量的摄入，
o)改善糖代谢，
p)术后复苏增加速率，
q)损伤后恢复增加速率，
r)练习后恢复的增加速率，或
s)提高运动表现。
根据如本文所述的方法，实现上述效果的方法包括给予需要它们的受试者有效量的酪蛋白组合物的步骤，如本文中所述。但是应当理解的是，在一些实施例中，本发明的组合物通过受试者的消耗可导致至少维持上述效果之一。例如，保持肌肉质量或保持亮氨酸的血清浓度。
根据本发明的有用组合物功效可在体外和体内评价，以及此类方法是本领域已知的。简而言之，在一个实施例中，候选组合物可以为它的能力进行测试，以例如归一化或还原亮氨酸水平或肌肉量。在体内研究中，组合物可以被加入到或施用于动物(例如，小鼠)以及对于恢复亮氨酸的递送效果然后评估。根据结果，适当的剂量范围和给药途径可以被确定。
此外，本发明的组合物通过受试者的消耗可导致任何一个或多个：增加组合物摄取后的胃排空速率、增加蛋白质组合物的可消化性或增加氨基酸到血液的传递速率。评估胃排空、消化率和传递氨基酸的方法是现有技术中公知的。
4.1亮氨酸的增加传递
饭后的血清亮氨酸的浓度评估是评估富含蛋白质的膳食以刺激肌肉蛋白质代谢能力的重要因素。饭后血清亮氨酸的评估通过获取和基准测定血液样本，并在餐后期间连续采集样本实现(长达餐后3小时)。
血清亮氨酸浓度可以根据下面的示例，或如下所述的方法进行评估。血样收集在肝素化真空采血管中。100μL的全血加入到冷的高氯酸，并冷却10分钟，使蛋白质沉淀。在离心4000克2分钟之后，250微升KHCO3被加入以中和该溶液。将上清液储存-80℃直至进一步分析。氨基酸分析是通过高效液相色谱法(HPLC)用合适的标准来实现的。
4.2增加和减少肌肉蛋白的合成
肌肉蛋白的合成由肌肉内的蛋白质平衡变化进行评估。各种方法可用来评估蛋白质平衡的变化。通常情况下，方法包括在设定的时间周期内(即2-3小时后餐食中)测量肌肉蛋白合成的分数率。简言之，参与者使用标准协议从股外侧截取基线肌活检，以及肌肉样品被吸干，可见脂肪和结缔组织被去除，样品在液氮中冷冻并储存于-80℃直至进一步分析。
在三天内不进行任何剧烈的体力活动之后，受试者有导管插入其肘前静脉采血。在基线血样之后，第二导管插入其侧臂用于施用待发、稳定、输液L-环13C6]苯丙氨酸。输注开始后的三个小时，受试者经历从侧臂肌肉活检(从基线测量)来测量蛋白质合成的空腹率。血液样品被提取，并且受试者消耗蛋白饮料(富含L-环-13C6]苯丙氨酸的6％，以最小化同位素平衡的干扰)来在餐后时期刺激肌肉蛋白合成。给药蛋白质产物后的三小时，最后的肌肉活检被进行以评估餐后期间所出现的蛋白质合成反应。
通过从湿肌肉分离细胞内蛋白质分析样品。将样品离心10分钟以分离肌原纤维蛋白和胶原蛋白的蛋白质。除去肌浆蛋白由使用高氯酸沉淀实现。肌原纤维蛋白通过加入NaOH并每隔10分钟混合而进行溶解。在4000克离心创建包含肌原纤维蛋白的上清液，其使用高氯酸沉淀出来、洗涤、冻干。氨基酸使用HCl释放出来，将样品加热至110℃保持24小时。游离氨基酸使用阳离子交换色谱法纯化，并转化成其N-Acetyl-n-propyl衍生物，用于用气相色谱燃烧分离比率质谱分析。
分数合成速率是使用公式计算：
FSR(％h-1)＝Ep/Em×1/t×100
其中'EP'是在两个活检样本之间结合蛋白质富集的变化，'时间'是这两个样品中的细胞内苯丙氨酸的平均富集，以及“T”是活组织切片检查之间的时间。
4.3减少肌肉质量的损失
肌肉质量的变化通过使用适当的多隔室身体组成分析技术利用身体组成的重复测量进行评估，诸如双能X射线Absorpitrometry，或从hydrodensitometry或总体密度得到的多隔室模型。
4.4饱腹感和饱满
用于评估饱腹感和饱足是现有技术中公知的。合适的方法被报导，例如，标题为“饱腹感产品”已公布的国际专利申请WO2010/107325(PCT/NZ2010/000042)，全文并入本文中以作参考。
4.5胃排空及消化率
用于评估胃排空及消化率的速率是现有技术中公知的。参见例如，L.A.Szarka和M.Camilleri，“Methods for measurement of gastric motility”，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol 296:G461–G475,2009，以及A.J.Darragh和S.M.Hodgkinson，“Quantifying the Digestibility of Dietary Protein”，J Nutr.2000Jul；130(7):1850S-6S，都通过引用其整体并入本文。
本发明的的各个方面现在将通过参考下面的实施例以非限制性的方式示出。
举例
示例中使用的成分的描述见下文。
标准的牛奶蛋白浓缩物(约85％的蛋白质(干重)，约3.279克钙/100g的酪蛋白；Fonterra合作集团有限公司，新西兰)。这是通过超滤和渗滤从脱脂牛奶产生的，(Fox PF,McSweeney PLH(eds),Advanced DairyChemistry,Volume 1-Proteins,3rd Ed,Kluwer Academic/Plenum Publishers,NY,2003年)。
钙耗竭牛奶蛋白浓缩物(约85％的蛋白质(干重)，约80％的钙耗竭-约0.411克钙/100g的酪蛋白；Fonterra合作集团有限公司，新西兰)通过公开的国际PCT申请WO2001/041578所描述的方法生产，其整体通过引用并入本文。
乳清蛋白浓缩物(约80％的蛋白质(干重)，约0.5g钙/100g的乳清蛋白；Fonterra合作集团有限公司，新西兰)。这是通过超滤和干酪乳清的渗滤产生(Fox PF,McSweeney PLH(eds),Advanced Dairy Chemistry,Volume 1-Proteins,3rd Ed,Kluwer Academic/Plenum Publishers,NY,2003)。
酪蛋白酸钙(CACAS，约90％的蛋白质(干重)，约1.5g钙/100g的酪蛋白；Fonterra合作集团有限公司，新西兰)，通过在水中增溶酪蛋白并调节pH至6.7制造。氢氧化钙(Fox PF,McSweeney PLH(eds),AdvancedDairy Chemistry,Volume 1-Proteins,3rd Ed,Kluwer Academic/PlenumPublishers,NY,2003)。
酪蛋白酸钠(NaCas，约90％的蛋白质(干重)，约0.033克钙/100g的酪蛋白；Fonterra合作集团有限公司，新西兰)，通过在水中增溶酪蛋白，用氢氧化钠调节pH值至6.7来制造(Fox和麦克斯韦尼，2003)。
例1：用于将亮氨酸传递到血液的各种蛋白质成分的比较。
每个蛋白组分的如上述方法制备。
18-49岁的十五个受试者被选中参加实验。排除试验的标准包括经常使用的蛋白质补充剂、大于30千克/平方米的BMI、糖尿病史-Type I或II、或心脏疾病、胃肠道的慢性疾病(例如，炎性肠病)、以前的胃肠道手术、怀孕、过敏任何膳食蛋白质(诸如，牛奶或大豆)、在研究者的意见中防止成功完成试验的严重合并症，以及在过去三个月内参与任何临床试验。
静脉管给药到每个主体并获得基线血样。在消耗包括四个蛋白质成分之一的250毫升的溶液之前，受试者被禁食10个小时，亮氨酸含量均衡，通过调整添加的蛋白质成分的量在每250ml的溶液2.5克对亮氨酸平衡。该成分的量限制到5分钟的时间。
在消耗之后，额外的血液样品在15、30、45、60、90、120和180分钟计时点处获得。
将血浆分离并保存在-80℃直至分析。血浆样品通过100KD过滤去蛋白，和去蛋白样品的等分试样转移入小管和真空干燥。将干燥的样品使用Phenyllisothiocyanate(PITC)衍生化，再在真空下干燥并重新溶解在溶解缓冲液中。
亮氨酸浓度使用反相液相色谱纯化，在254nm处检测进行测定。
结果示于图1至4，并表明亮氨酸的最大血浆浓度在钙贫乳蛋白浓缩物(A)的消耗之后来实现。亮氨酸水平可比较于在消耗标准乳清蛋白浓缩物(B)之后可实现的那些。在消费后30分钟，标准牛奶蛋白浓缩物(C)和CaCas(D)的血浆浓度达到峰值，而血浆亮氨酸的浓度仍然上升为钙耗竭牛奶蛋白浓缩物和乳清蛋白浓缩物。血浆亮氨酸的最大浓度在钙贫乳蛋白浓缩物和乳清蛋白质浓缩物的消耗后45分钟实现。该浓度显著不同于在消耗CaCas(P<0.001)之后达到的血浆亮氨酸浓度。此外，相对于其它蛋白质成分，血浆亮氨酸的浓度在消耗之后的较长时间维持在更大水平。再次，与CaCas相比，血浆亮氨酸的浓度对于钙贫乳蛋白浓缩物和乳清蛋白质浓缩物显著更大。
在消耗钙耗尽MPC(A)和WPC(B)之后的最大亮氨酸浓度显著不同于在消耗标准MPC(C)(P<0.012)或酪蛋白酸钙(D)(P<0.0001)之后实现的血浆亮氨酸浓度。如曲线计算下的区域的评估，氨基酸在第一个180分钟的可用性在消耗钙耗尽MPC和WPC之后显著大于酪蛋白酸钙(P<0.0051)。如曲线计算下的区域的评估，氨基酸在第一个60分钟的可用性在消耗钙耗尽MPC之后显著大于任一标准MPC(p值＝0.0123)或酪蛋白酸钙(P<0.0001)并在WPC和酪蛋白酸钙(P<0.0001)之间显著不同。
示例2：用于递送亮氨酸到血流并增加肌肉质量的酪蛋白组合物的功效
本例介绍随机临床试验，以评估用于输送亮氨酸到受试者的酪蛋白成分的功效。用于增加受试者中的肌肉量的组合物的功效也将被描述。
试验的参加人员将根据例1中详述的入选和排除标准进行选择。所有参加者将被随机分成组并喂养单剂量的治疗组合物。
治疗组合物可包括α-酪蛋白、β-酪蛋白或卡伯-酪蛋白组分、钙降低酪蛋白组合物、酪蛋白酸钠、在酸性饮料中的酪蛋白、在中性pH的酪蛋白、乳清或奶蛋白浓度与正常的钙水平作为阳性对照。
该试验的主要成果将是在各种蛋白质组成的消耗之后评估血浆亮氨酸的浓度。次要成果包括评估异亮氨酸和缬氨酸血药浓度、胃排空速率(用B超测量)，以及蛋白质成分消耗之后的急性肠胃影响。血清氨基酸浓度由Bloomfield,F.H.的方法来确定(Effects of Intrauterine Growth Restriction andIntraamniotic Insulin-like Growth Factor-I Treatment on Blood and AmnioticFluid Concentrations and on Fetal Gut Uptake of Amino Acids inLate-Gestation Ovine Fetuses,J.Ped.Gast.Nutr.(2002)35:287-297)，其通过引用并入本文。
数据将显示饲喂试验组合物的受试者中的增加血浆亮氨酸浓度，改善的胃排空。取得的血浆亮氨酸浓度是可比的阳性对照和比阴性对照组合物更好。
示例3：用于递送亮氨酸到血流中的酪蛋白组合物的功效
每种蛋白组分如上述方法制备，除了使用酪蛋白酸钠而非酪蛋白酸钙。
18-49岁的24个受试者被选中参加试验。试验的排除标准包括：经常使用蛋白质补充剂、BMI大于30千克/平方米、糖尿病史-I或II型、或心脏疾病、胃肠道慢性疾病(例如，炎性肠病)、以前的胃肠道手术、怀孕、对任何膳食蛋白质的过敏(诸如，牛奶或大豆)、在研究者的意见中防止成功完成试验的严重合并症，以及在过去三个月内参与任何临床试验。
静脉管给药到每个主体并获得基线血样。在消耗包括四个蛋白质成分之一的250毫升的溶液之前，受试者被禁食10个小时，亮氨酸含量均衡，通过调整添加的蛋白质成分的量在每250ml的溶液2.5克对亮氨酸平衡。该成分的量限制到5分钟的时间。
在消耗之后，额外的血液样品在0、45和90分钟计时点处获得。
将血浆分离并保存在-80℃直至分析。血浆样品通过100KD过滤去蛋白，和去蛋白样品的等分试样转移入小管和真空干燥。将干燥的样品使用Phenyllisothiocyanate(PITC)衍生化，再在真空下干燥并重新溶解在溶解缓冲液中。
亮氨酸浓度使用反相液相色谱纯化，在254nm处检测进行测定。
结果示于图5至7，并表明亮氨酸的最大血浆浓度在钙贫乳蛋白浓缩物(B)和酪蛋白酸钠(D)的消耗之后来实现。亮氨酸水平可比较于在消耗标准乳清蛋白浓缩物(A)之后可实现的那些。最大浓度显著不同于在消耗标准MPC(C)(P<0.001)(图7)之后达到的血浆亮氨酸的浓度。如曲线计算下的区域的评估，氨基酸在第一个90分钟的可用性在消耗钙耗尽牛奶蛋白浓缩物、乳清蛋白浓缩物和钠酪蛋白之后显著大于标准乳蛋白浓缩物(P<0.05)(图6)。
例4：在模拟胃液模型中的凝固
模拟胃液(SGF)被制备(美国药典公约，1995)并加热至37℃。粘度在20℃下使用流变仪(诸如，使用不锈钢十字板剪切率＝75S-1的安东帕仪器)进行测量。蛋白溶液通过在50℃下搅拌粉末1小时制备，以得到完全水合溶液。等体积的37℃蛋白质溶液和SGF混合，该溶液的pH通过加入任一6M HCl或1M HCl降低至1.2。混合物被涡旋，而酸被添加。将该混合物加入到该流变仪杯中，开始搅拌。在5分钟测定粘度，然后加入胃蛋白酶(E：1:40S比)。粘度然后用于进一步50分钟监测。在50分钟后，将样品杯的内容物丢弃。如图8所示，在酪蛋白酸钠(A)、钙贫MPC(B)或标准的MPC(C)之间观察粘度的细微差异。这些差异在添加胃蛋白酶的30分钟内消失。
本领域技术人员将理解，上述描述仅是示例性的，以及该发明并不限于此。
Claims (22)
1.一种酪蛋白组合物，用于增加在受试者中游离亮氨酸的血清浓度，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式。
2.一种增加受试者中游离亮氨酸的血清浓度的方法，该方法包括给予需要其的受试者有效量的酪蛋白组合物，以提高受试者中的游离亮氨酸的血清浓度，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度，并具有未修改的磷酸化模式。
3.酪蛋白组合物在制备用于增加在受试者中游离亮氨酸的血清浓度的制剂中的用途，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％以下的水解度和具有未修改的磷酸化模式。
4.用于增加组合物的摄取之后的胃排空速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸到血液的输送速率的酪蛋白组合物，酪蛋白为约10至约100％的钙耗尽，酪蛋白组合物具有小于约1％的水解度并具有未修改的磷酸化模式。
5.一种用于增加蛋白质组合物的摄取之后胃排空的速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸到血液的输送速率的方法，所述方法包括给予需要其的受试者有效量的酪蛋白组合物，酪蛋白被约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度并具有未修改的磷酸化模式。
6.酪蛋白组合物在制备用于增加组合物的摄取之后胃排空的速率、增加蛋白质组合物的可消化性、或增加氨基酸到血液的输送速度的制剂中的用途，酪蛋白为约10至约100％的钙耗竭，具有小于约1％的水解度以及具有未修改的磷酸化模式。
7.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白在给药的约15、30、45或60分钟内增加在受试者中游离亮氨酸的血清浓度。
8.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白能增加在血清中的游离亮氨酸浓度到至少约205至约400微摩尔/升。
9.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白能在至少约5至约50分钟内增加在血清中游离亮氨酸浓度到至少约205微摩尔/升。
10.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白能增加增加在血清中游离亮氨酸的浓度以至少约100％或更多。
11.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白能在至少约5至约50分钟内增加在血清中游离亮氨酸浓度以至少约100％。
12.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中所述酪蛋白能增加在血清中游离亮氨酸的浓度以至少约105至约400微摩尔/升。
13.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白能在至少约5至约50分钟中增加在血清中游离亮氨酸的浓度以至少约105微摩尔/升。
14.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白在约1至约5的pH保持可溶，在胃肠道中保持可溶，在胃肠液中保持可溶，在约1至约5的pH不形成凝结物，或在胃肠道内不形成凝结物。
15.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白是非胶束酪蛋白。
16.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中所述酪蛋白实质上不含结合的钙离子。
17.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中酪蛋白组合物包含或酪蛋白是如下形式：钙耗竭酪蛋白组合物；钙耗尽脱脂牛奶；钙耗竭脱脂奶粉；钙耗尽全脂牛奶；钙耗竭全脂奶粉；酪蛋白，酪蛋白酸钠，酪蛋白酸钾，锌酪蛋白，酪蛋白酸盐镁；钙贫乳蛋白浓缩物或分离(MPC或MPI)；乳蛋白浓缩物或分离物已被修改，以离解酪蛋白胶束；非胶束酪蛋白；酪蛋白成分，诸如MPC或MPI，其中所述钙或磷酸盐或钙与磷酸盐的至少一部分已经被替换为钠、钾、锌、镁和类似物，或其中任何两种或更多种的组合；酸可溶性酪蛋白；非胶束酪蛋白；螯合酪蛋白胶束；电荷改性酪蛋白；糖基化酪蛋白；酪蛋白修饰以降低其形成凝固物在酸性pH，优选在pH值低于pH 5、pH 4或pH 3；修改，以加快其酪蛋白在胃肠道中进行水解的能力；酪蛋白成分与酪蛋白与乳清的改变比；乳酸酪蛋白；无机酸酪蛋白；一种或多种酪蛋白级分；α-酪蛋白组分；β-酪蛋白组分；κ-酪蛋白组分；或任何两种或更多种的任意组合。
18.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，酪蛋白在约1至约5的pH是稳定的。
19.一种如前述权利要求任一项的组合物、方法或用途，其中，增加的血清亮氨酸浓度导致如下的任何一个或多个：
a)保持或增加肌肉蛋白质的合成，
b)维持或增加肌肉质量，
c)预防或减少肌肉质量的损失，
d)维持或增加生长，
e)防止或减少肌肉分解代谢，
f)预防或治疗恶病质，
g)预防或治疗肌症，
h)合成糖原的增加速度，
i)血糖水平调节，
j)条增加胰岛素的反应，以提高血糖浓度，
k)增加饱腹感，
l)减少饱食，
m)减少食物的摄入量，
n)减少热量的摄入，
o)改善糖代谢，
p)术后复苏增加速率，
q)损伤后恢复增加速率，
r)练习后恢复的增加速率，或
s)提高运动表现。
20.一种如前述权利要求任一项所述的组合物、方法或用途，其中组合物或制剂包含至少约0.01至约99％(重量)的酪蛋白。
21.一种如前述权利要求任一项所述的组合物、方法或用途，其中组合物或制剂按重量包含约0.01至约99％的蛋白质，该蛋白质为约0.01至约99％(重量)的酪蛋白。
22.一种如前述权利要求任一项所述的组合物、方法或用途，其中酪蛋白含有约0至约3g钙/100g酪蛋白。
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