CN102665736B - 用于刺激肌肉蛋白合成的低热量高蛋白营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及低热量高蛋白营养组合物用于预防或治疗哺乳动物体内涉及肌肉减少的疾病或病症的用途，以及涉及用于刺激哺乳动物体内肌肉蛋白质合成的特定低热量高蛋白营养组合物。具体地，本发明涉及包括每100kcal下面各项的营养组合物用于预防或治疗涉及哺乳动物，尤其是老年哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症的用途：（i）至少约12g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量%是处于游离形式，（ii）一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，其中每日1至2份地给予该营养组合物，每一份包括80kcal至200kcal之间。

Description

用于刺激肌肉蛋白合成的低热量高蛋白营养组合物
技术领域
本发明涉及适合用于预防或治疗涉及肌肉减少的哺乳动物体内疾病或病症的低热量高蛋白营养组合物的用途，以及涉及适合用于刺激哺乳动物体内肌肉蛋白合成的特定低热量高蛋白营养组合物。
背景技术
在衰老过程中发生肌肉量和强度的与衰老相关的无意识损失并且称为少肌症[1]。就骨骼肌量的退行性损失而言，在30岁年龄之后它以每10年的3-8%速率发生并且从60岁年龄开始加速。受损的肌肉量和肌肉强度两者都与肌肉功能的衰老相关损失相关联。
用于维持骨骼肌量的主要驱动器是刺激肌肉蛋白合成以及抑制肌肉蛋白分解。通过氨基酸（特别是亮氨酸）的生物利用率和身体活动来刺激肌肉蛋白合成。因此，两者都有助于正净肌肉蛋白平衡（即，肌肉蛋白合成与蛋白分解之间的差异；净肌肉蛋白合成）。重要的是维持肌肉量以及防止肌肉减少以及肌肉消耗。蛋白饥饿和肌肉失活（它们通常与衰老和疾病一起发生）导致不能维持肌肉量，与肌肉消耗一起。在衰老时，在肌肉蛋白合成与分解之间存在不平衡。此外，对于摄食的合成代谢反应减少，这进一步有助于净肌肉蛋白合成的不足，并且随后肌肉随衰老而减少[1-6]。与年轻的成人相比较，老年人需要更高水平的血液氨基酸（尤其是亮氨酸）来刺激肌肉蛋白合成。在老年人体内发生的肌肉反应性减少的这种现象称为合成代谢耐受性，该合成代谢耐受性导致肌肉减少。因此，有益的是使一种营养组合物（尤其是针对老年人）来克服这种耐受性并且刺激（净）肌肉蛋白合成。实际上，与具有低亮氨酸或“慢”蛋白的类似蛋白数量相比较，具有高亮氨酸的所谓的“快速”蛋白来源在老年人体内证明是更有效的[7,8]。因此，对肌肉适当的合成代谢刺激还具有活化肌肉蛋白信号传导途径的潜力，并且由此引起哺乳动物体内（尤其在老年哺乳动物体内）肌肉蛋白合成。
对于特异性氨基酸在肌肉蛋白合成上的刺激作用而言，这些氨基酸是已知的；这些氨基酸被认为是“合成代谢的”。这些氨基酸中，必需氨基酸(EAA)特别地能够在老年人体内刺激肌肉蛋白合成，相反地非EAA对于肌肉合成代谢可能具有较少益处[9,10]。老年人需要更高剂量的EAA(>6.7g EAA)（以推注方式提供）来刺激肌肉合成代谢[11,12]。因此，还可以通过增加亮氨酸摄入（在6.7g EAA混合物中从1.7g至2.8g亮氨酸）来克服衰老相关的较低反应性[8]。亮氨酸还用作信号分子[13]。在动物研究中对于具有不同水平亮氨酸的完整蛋白来源（乳清来源和酪蛋白）还证实了亮氨酸对于肌肉蛋白合成的重要性。在这项研究中，老年大鼠显示伴随蛋白来源中亮氨酸水平的增加肌肉蛋白合成的逐步增加，对于乳清蛋白而言情况也是如此[14]。在健康的老年人体内，与酪蛋白相比较，乳清蛋白还导致更高的全身蛋白合成速率[15]。
肌肉蛋白合成是与肌肉中细胞外氨基酸浓度[16]以及细胞内氨基酸出现[17]正相关的。血清氨基酸浓度的增加可以刺激肌肉蛋白合成，但是在老年人体内需要更高水平的必需氨基酸并且尤其是亮氨酸[8,11]。因此，可以显著地增加血液亮氨酸水平的策略看起来对于帮助在老年人体内恢复对摄食敏锐的合成代谢反应是有用的。摄食之后血液氨基酸水平可以受食物类型影响。部分饮食氨基酸被提取到肠和肝脏中用于局部蛋白合成（即内脏提取或隔离）。剩余的氨基酸出现在全身血液循环中并且到达其他器官，其中肌肉是最大的蛋白储存器[18]。在氨基酸组成方面，在消化速率方法，以及在内脏提取水平方面，膳食蛋白质是不同的，这些都影响氨基酸随后出现在循环系统中。因为与酪蛋白相比较乳清蛋白包含更高水平的亮氨酸，在摄入乳清蛋白之后血清亮氨酸水平是更高的[15]。比较酪蛋白和乳清蛋白的前面研究鉴别酪蛋白是“慢速”蛋白而乳清蛋白是“快速”蛋白（指的是在循环中氨基酸出现的速率）[7,19]。在这种慢速/快速概念中消化速率是一个重要因素[20]并且是由胃排空速率来部分确定的。在老年人体内，血液中氨基酸的出现是减少的[15]，因为与年轻人相比内脏提取是较高的[21,22]并且消化/胃排空速率是较慢的[23]。
遵循对于供应更高水平的氨基酸来增加合成代谢的氨基酸的生物利用率从而刺激哺乳动物体内，尤其在老年人体内，肌肉蛋白合成的需要，对摄入包含高乳清蛋白的低热量营养配制品之后老年人体内血清氨基酸水平进行研究。该临床研究评估了在摄入这类营养配制品之后老年人体内氨基酸的生物利用率。
发明内容
出人意料地，发明人发现必需氨基酸，特别地亮氨酸，显示提高的氨基酸生物利用率从而通过使用新型低热量高蛋白营养配制品来刺激肌肉蛋白合成以及随后的肌肉量。不受理论束缚，可以假设的是当与高热量组合物相比较以低热量组合物形式给予膳食蛋白质时（优选地使用乳清蛋白，虽然作用是相同的但是酪蛋白更小）氨基酸更快地到达循环系统并且达到更高的血液水平。在这个应用的过程中，这个作用将被称为低能量作用。这种低能量作用可以有利地用于治疗患有任何疾病或病症（它的预防和治疗是与肌肉蛋白合成相关的），特别地少肌症（涉及随着（净）肌肉蛋白合成不足肌肉减少以及与衰老相关联的肌肉减少的一种疾病）的个人。
具体实施方式
根据一个方面，本发明涉及一种营养组合物，包括每100kcal下面各项：
(i)至少约12g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量%是处于游离形式，
(ii)一种脂肪来源以及一种可消化的碳水化合物来源，
用于预防或治疗涉及哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症，其中以每日1至2份的形式给予该营养组合物，每一份包括80kcal至200kcal之间。
在本申请书的上下文中，术语“至少”还包括开放范围的起始点。例如，“至少95重量%”的数量是指等于或大于95重量%的任何数量。
在本申请书的上下文中，术语“约”是指与给定的数值5%或更少的偏差，例如4%、3%、2%、1%、或小于1%。例如，“约12g”的数量是指等于12g±0.6g的任何数量，即处于11.4g至12.6g范围内的任何数量。使用术语“约”的原因是考虑到与检测方法相关联的不确定性或制造方法的可变性（当它涉及制造应用组合物时）。
在本申请书的上下文中，术语“或”定义为“和/或”除非另外详细说明。因此，词语“A或B”包括单个元件A和B，以及组合的元件A和B。
在本申请书的上下文中，词语“一”、“一个”以及“该”暗含它提及名词的单数和复数两者。因此，词语“一种蛋白”是指一种或多种蛋白。
蛋白质物质
根据本发明的营养组合物包括每100kcal至少约12g的蛋白质物质。其中术语“蛋白质物质”是指蛋白或蛋白的任何部分，例如但不限于未水解的蛋白、天然蛋白、水解的蛋白，肽类，例如寡肽类和二肽类，以及氨基酸类。优选地，该蛋白质物质源于膳食蛋白质，例如乳清蛋白和酪蛋白。这些氨基酸基本上是L-氨基酸，因为仅L-氨基酸可代谢地使用。
优选地，该组合物每100kcal包括至少约12.5g、至少约13g、至少约13.5g、以及最优选地约14g的蛋白质物质。
根据另一个实施方案，根据本发明的营养组合物包括每100kcal至少约48en%的蛋白质物质。优选地，该组合物包括每100kcal至少约50en%、至少约52en%、至少约54en%、以及最优选地约56en%的蛋白质物质。
根据本发明的蛋白质物质包括至少约80重量%的乳清蛋白，优选地至少约85重量%的乳清蛋白，优选地至少约90重量%，并且最优选地约95重量%的乳清蛋白。
如上面讨论的，乳清蛋白被认为是“快速”蛋白（指的是在循环中氨基酸的出现速率）。该乳清蛋白可以是完整的乳清蛋白、水解的乳清蛋白、微米颗粒的乳清蛋白、纳米颗粒的乳清蛋白、胶束的乳清蛋白等。优选地，该乳清蛋白是完整的乳清蛋白，即乳清蛋白处于其完整形式，例如在鲜奶中存在的。水解的乳清蛋白具有缺点，即它具有令人不快的味道。
就有待用于本发明的乳清蛋白来源而言，可以使用任何可商购的乳清蛋白来源，即通过本领域已知的制备乳清蛋白的任何方法获得的乳清蛋白，以其制备的乳清蛋白部分，或构成乳清蛋白本体的蛋白质是β-乳球蛋白、α-乳白蛋白以及血清白蛋白，例如液体乳清蛋白或粉末形式的乳清蛋白，例如乳清蛋白分离物(WPI)或乳清蛋白浓缩物(WPC)。乳清蛋白浓缩物富含乳清蛋白，但是还包含其他组分例如脂肪、乳糖以及糖巨蛋白(GMP)（一种酪蛋白相关的非球蛋白）。典型地，通过膜过滤来生产乳清蛋白浓缩物。另一方面，乳清蛋白分离物由主要的乳清蛋白和最小量的脂肪和乳糖组成。乳清蛋白分离物通常需要更严格的分离方法，例如微滤与超滤或离子交换层析法的组合。通常应当理解的是乳清蛋白分离物是指其中至少90重量%的固体是乳清蛋白的混合物。乳清蛋白浓缩物被理解成具有副产物中初始数量（约12重量%）至乳清蛋白分离物之间乳清蛋白的百分比。具体地，在制造乳酪中以副产物形式获得的甜乳清蛋白，在制造酸乳酪中以副产物形式获得的酸乳清蛋白，通过牛奶微滤获得的天然乳清蛋白或在制造凝乳酶酪蛋白中以副产物形式获得的凝乳酶乳清蛋白，可以用作乳清蛋白来源。
此外，乳清蛋白可以源于所有种类的哺乳动物物种，像例如牛、绵羊、山羊、马、水牛、以及骆驼。优选地，该乳清蛋白是具有牛起源的。
优选地，该乳清蛋白来源可以粉末形式使用，优选地该乳清蛋白来源是WPC或WPI。
根据另一个实施方案，根据本发明的蛋白质物质包括至少约45重量%的必需氨基酸(EAA)、优选地至少约47重量%、并且更优选地至少约50重量%的EAA。必需氨基酸是选自下组的氨基酸，其组成为：异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、以及缬氨酸(Val)。
因为天热乳清蛋白包括最大（取决于来源）约45重量%的EAA，可能必要的是将EAA添加到营养组合物中，例如以氨基酸或肽的形式。已经发现的是约45重量%的总EAA是该营养组合物中存在的最小数量。
根据本发明的蛋白质物质包括至少约11重量%的亮氨酸。因为天热乳清蛋白包括最多（取决于来源）约11重量%的亮氨酸，可能有必要将亮氨酸添加到该营养组合物中，例如以氨基酸或肽的形式。已经发现的是约11重量%的总亮氨酸是该营养组合物中存在的最小量。
优选地，根据本发明的蛋白质物质包括至少约12重量%，优选地至少约12.5重量%，更优选地至少约13重量%的亮氨酸，最优选地至少约14重量%的亮氨酸。
总亮氨酸包括相对于亮氨酸总量至少约20重量%，优选地至少约22.5重量%，优选地至少约26重量%的处于游离形式的亮氨酸。总亮氨酸包括相对于亮氨酸总量至多约70重量%，优选地至多约60%，优选地至多约50%的处于游离形式的亮氨酸。其中“游离形式”是指包括1至5个氨基酸，优选地1至3个氨基酸，更优选地1个氨基酸的肽。优选地，亮氨酸是一种游离氨基酸（以碱的形式亦或以盐或螯合物的形式）。
根据另一个实施方案，根据本发明的蛋白质物质包括处于约1.7-3：1：1亮氨酸：缬氨酸：异亮氨酸比率下的亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸的总量。可替代地，亮氨酸：（缬氨酸+异亮氨酸）的重量比率是约0.9或更高，优选地1.0或更高。适当的缬氨酸和异亮氨酸水平可以通过乳清蛋白来提供，或可以通过添加氨基酸来提供（处于游离形式以碱或盐的形式亦或以肽的形式）。
脂肪和碳水化合物
根据本发明的低热量营养组合物可以包括一种脂肪来源以及一种碳水化合物来源。这些组分的存在阻止了过量使用该蛋白质作为能源而不是用于刺激肌肉蛋白合成。
由脂肪和碳水化合物（可消化的和不可消化的）提供的能量总量应当匹配由该蛋白质物质提供的总能量。因此，每100kcal脂肪和碳水化合物的总量应当是至多约52en%，具体地至多约50en%，优选地至多约48en%，更优选地至多约46en%，或约44en%。
由脂肪和碳水化合物分别提供的能量的数量可以在较宽限度内改变，只要这两种组分存在即可。根据一个实施方案，脂肪的数量可以在10en%至35en%之间，优选地在15en%至30en%之间改变。根据一个实施方案，碳水化合物的数量可以在10en%至35en%之间，优选地在15en%至30en%之间改变。根据一个实施方案，脂肪和碳水化合物数量的总和范围可以在10en%至60en%之间。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的营养组合物包括每100kcal约2g脂肪以及约6.2至约6.4g可消化的碳水化合物。
在一个另外优选的实施方案中，根据本发明的营养组合物包括每100kcal约2g脂肪以及约6.4g可消化的碳水化合物。
就脂肪类型而言，较宽的选择是可能的，只要该脂肪具有食品质量即可。
该脂肪可以是动物脂肪或植物脂肪或两者。虽然动物脂肪例如猪油或黄油具有基本上相等的热量值和营养值并且可以互换地使用，由于植物油易于获得，易于配制，无胆固醇以及较低的饱和脂肪酸浓度，在本发明的实践中植物油是高度优选的。在一个实施方案中，本发明组合物包括菜籽油、玉米油或向日葵油。该脂肪可以包括一种中链脂肪酸来源（主要地8至10个碳原子长度），例如中链甘油三脂(MCT)，一种长链脂肪酸来源（主要地至少18个碳原子长度），例如多不饱和脂肪酸(PUFA)如ω-3和ω-6脂肪酸，包括EPA，DHA和长链甘油三脂(LCT)，以及磷脂结合的脂肪酸例如磷脂结合的EPA或DHA，或两种类型来源的任何组合。MCT是有益的因为在代谢应激的病人体内它们易于吸收和代谢。此外，使用MCT可以降低营养物吸收不良的风险。LCT来源，例如低芥酸菜籽油、菜籽油、向日葵油、大豆油、橄榄油、椰子油、棕榈油、亚麻籽油、海产生物油或玉米油是有益的因为已知LCT可以在人体内调节免疫应答。不依赖于ω-3脂肪酸的抗炎性特性，ω-3脂肪酸例如EPA和DHA可以通过增加肌肉合成代谢信号活性来刺激肌肉蛋白合成。因此，根据一个优选的实施方案，该脂肪来源包括ω-3脂肪酸，具体地是EPA和DHA。
就碳水化合物的类型而言，较宽的选择是可能的，只要这些碳水化合物具有食品质量即可。可消化的碳水化合物正向地影响受试者的能量水平，并且增加了根据本发明的营养组合物的有利作用。可消化的碳水化合物可以包括简单的或复杂的碳水化合物，或它们的任何混合物。适合用于本发明的是葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、帕拉金糖、玉米糖浆、麦芽、麦芽糖、异麦芽糖、部分水解的玉米淀粉、麦芽糊精、葡萄糖寡糖和多糖。
根据本发明的液体肠营养组合物可以用膳食纤维（或益生素纤维）任选地加强例如不可消化的碳水化合物类例如半乳糖寡糖类、果糖寡糖类、菊糖以及果胶(水解的果胶，低粘度果胶(具有2-250DP的果胶降解产物)，或其他果胶降解产物)。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的组合物包含0.5g/100kcal至6g/100kcal不可消化的碳水化合物。这些膳食纤维包括具有2至20，优选地2至10DP的不可消化的寡糖。更优选地，这些寡糖不包含这些DP范围之外的显著数量的(小于5重量%)糖类，并且它们是可溶的。这些寡糖可以包括果糖寡糖类(FOS)、反式乳糖寡糖类(TOS)、木糖寡糖类(XOS)、大豆寡糖类等。任选地，还可以将更高分子量的化合物例如菊糖、大豆多糖类、阿拉伯橡胶树多糖类（阿拉伯橡胶纤维或阿拉伯胶）、纤维素、抗性淀粉等结合到根据本发明的组合物中。不可溶纤维例如纤维素的数量优选地是小于20重量%根据本发明所述组合物的膳食纤维部分，或低于0.6g/100kcal。增浓多糖例如角叉菜胶、黄原胶、果胶、半乳甘露菊糖以及其他高分子量(DP>50)不可消化的多糖的数量优选地是较低的，即小于20%纤维部分的重量，或小于1g/100kcal。替代地，可以有利地包括水解的多糖例如水解的果胶以及半乳甘露聚糖。
一种优选的纤维组分是具有2至10链长度(DP)的不可消化的寡糖，例如(耐受型寡聚葡萄糖)，具体地是氢化的或具有2至10DP寡糖类的混合物，例如果糖寡糖类或半乳糖寡糖类(GOS)，它还可以包含少量的更高级糖类（例如具有11至20DP）。这类寡糖优选地包括50重量%至90重量%的纤维部分，或0.5g/100kcal至3g/100kcal根据本发明所述的组合物。其他适当的纤维组分包括仅具有部分消化性的糖类。
在一个具体实施方案中，根据本发明的组合物包括果糖寡聚类、菊糖、阿拉伯橡胶多糖、大豆多糖、纤维素以及耐受型淀粉的一项或多项。
在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的组合物可以包括如WO2005/039597(N.V.Nutricia)中披露的中性和酸性寡糖的混合物，通过引用将它以其全部内容结合在此。更具体地，该酸性寡糖具有1至5000之间，优选地1至1000之间，更优选地2至250之间，甚至更优选地2至50之间，最优选地2至10之间的聚合度(DP)。如果使用具有不同聚合度的酸性寡糖混合物，该酸性寡糖混合物的平均DP是优选地在2至1000之间，更优选地在3至250之间，甚至更优选地在3至50之间。该酸性寡糖可以是同质或异质碳水化合物。这些酸性寡糖可以从果胶、果胶酸盐、藻酸盐、硫酸软骨素、透明质酸、肝素、类肝素（heparine）、细菌碳水化合物、唾液聚糖、墨角藻聚糖、果糖寡糖或角叉菜胶来制备，并且优选地从果胶或藻酸盐来制备。这些酸性寡糖可以通过WO 01/60378中说明的方法来制备，它通过引用结合在此。该酸性寡糖优选地从高度甲氧基化的果糖来制备，其特征为甲氧基化程度大于50%。如在此使用的，“甲氧基化程度”（也称为DE或“”酯化程度）用来指包含在多聚半乳糖醛酸链中的游离的羧酸基团已经被酯化的程度（例如通过甲基化作用）。这些酸性寡糖优选地特征为甲氧基化程度大于20%，优选地大于50%，甚至更优选地大于70%。优选地，这些酸性寡糖具有甲基化程度大于20%，优选地大于50%，甚至更优选地大于70%。优选地，以每日10mg至100克，优选地每日100mg至50克的数量给予该酸性寡糖。
如在本发明中使用的术语中性寡糖是指具有单糖单位聚合度超过2，更优选地超过3，甚至更优选地超过4，最优选地超过10的糖类，通过人类上消化道（小肠和胃）中存在的酸或消化酶的作用在肠中这些糖未被或仅部分地消化，但是它们被人类肠道微生物菌群发酵并且优选地缺少酸性基团。中性寡糖在结构上（在化学方面）是与酸性寡糖不同的。如在本发明中使用的术语中性寡糖优选地是指具有寡糖聚合度低于60，优选地低于40，甚至更优选地低于20，最优选地低于10个单糖单元的糖类。术语单糖单元是指具有闭环结构的单元，优选地是己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式。该中性寡糖优选地包括至少90%、更优选地至少95%选自下组的单糖单元，其组成为：甘露糖、阿拉伯糖、果糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖、D-吡喃半乳糖、核糖、葡萄糖、木糖以及它们的衍生物类（在其中包含的单糖单元的总数上进行计算）。适当的中性寡糖优选地被肠道菌群发酵。优选地，该寡糖是选自下组，其组成为：纤维二糖(4-O-β-D-葡萄糖吡喃糖基-D-葡萄糖)、纤维糊精类((4-O-β-D-葡萄糖吡喃糖基)n-D-葡萄糖)、B-环糊精类(α-1-4-链接的D-葡萄糖的环状分子；α-环糊精-六聚物、β-环糊精-七聚物以及γ-环糊精-八聚物)、不可消化的糊精、龙胆寡糖类(β-1-6连接的葡萄糖残基，一些1-4连接的混合物)、葡萄糖寡糖类(α-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽糖寡糖类(具有一些1-4连接的直链α-1-6连接的葡萄糖残基)、异麦芽糖(6-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-D-葡萄糖)；异麦芽三糖(6-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-6)-α-D-葡萄糖吡喃糖基-D-葡萄糖)、潘糖(6-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-6)-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-4)-D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-D-果糖吡喃糖苷)、帕拉金糖或异麦芽糖(6-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-D-果糖)、theanderose(O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-6)-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-2)-B-D-果糖呋喃糖苷)、D-琼脂糖、D-来苏-己酮糖、乳蔗糖(O-β-D-半乳糖吡喃糖基-(1-4)-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-2)-β-D-果糖呋喃糖苷)、α-半乳糖寡糖类包括棉子糖、水苏糖以及其他大豆寡糖类(O-α-D-半乳糖吡喃糖基-(1-6)-α-D-葡萄糖吡喃糖基-β-D-果糖呋喃糖苷)、β-半乳糖寡糖类或反式半乳糖寡糖类(β-D-半乳糖吡喃糖基-(1-6)-[β-D-葡萄糖吡喃糖基]n-(1-4)-α-D-葡萄糖)、乳果糖(4-O-β-D-半乳糖吡喃糖基-D-果糖)、4’-半乳糖基乳糖(O-D-半乳糖吡喃糖基-(1-4)-O-β-D-葡萄糖吡喃糖基-(1-4)-D-葡萄糖吡喃糖)、合成的半乳糖寡糖(新半乳二糖、异半乳二糖、半乳蔗糖、异乳糖I、II以及III)、果聚糖-果聚糖型(β-D-(2→6)-果糖呋喃糖基)n-α-D-葡萄糖吡喃糖苷)、果聚糖-菊糖型(β-D-((2→1)-果糖呋喃糖基)n-α-D-葡萄糖吡喃糖苷)、1 f-β-果糖呋喃糖基蔗果四糖(β-D-((2→1)-果糖呋喃糖基)n-B-D-果糖呋喃糖苷)、木糖寡糖类(B-D-((1→4)-木糖)n、lafinose、乳蔗糖以及阿拉伯糖寡糖类。
根据一个另外优选的实施方案，该中性寡糖是选自下组，其组成为：果聚糖类、果糖寡糖类、不可消化的糊精类半乳糖寡糖类(包括反式半乳糖寡糖类)、木糖寡糖类、阿拉伯糖寡糖类、葡萄糖寡糖类、甘露糖寡糖类、果糖寡糖类、以及它们的混合物类。最优选地，该中性寡糖是选自下组，其组成为：果糖寡糖类、半乳糖寡糖类、以及反式半乳糖寡糖类。
适当的寡糖以及它们的生产方法进一步说明于Laere K.J.M.(Laere,K.J.M.，Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharidesby intestinal bacteria:glycosylhydrolases of Bi.adolescentis.PhD-thesis(2000),Wageningen Agricultural University,Wageningen,The Netherlands)中，其全部内容通过引用结合在此。例如反式半乳糖寡糖（TOS）是在商标VivinalTM(Borculo Domo Ingredients,Netherlands)下销售的。不可消化的糊精（它可以通过热解玉米淀粉来生产）包括α(1→4)和α(1→6)糖苷键（如在天然淀粉中存在的），并且包括1→2和1→3连接以及左旋葡聚糖。由于这些结构特征，不可消化的糊精包括良好发展的，分支的颗粒，这些颗粒是由人消化酶部分水解的。不可消化寡糖的多种其他商业来源是易于获得的并且是熟练人士已知的。例如，反式半乳糖寡糖可从Yakult Honsha Co.,Tokyo,Japan获得。大豆寡糖可从Ajinomoto U.S.A.Inc.,Teaneck,N.J分销的Calpis Corporation获得。
在一个另外优选的实施方案中，根据本发明的组合物包括从果胶（例如水解的果胶（一种酸性寡糖(AOS)和低粘度果胶））、藻酸盐、以及它们的混合物制备的具有2至250DP的一种酸性寡糖；以及选自下组的一种中性寡糖，其组成为：果聚糖类、果糖寡糖类、不可消化的糊精类、半乳糖寡糖类、包括反式半乳糖寡糖类、木糖寡糖类、阿拉伯糖寡糖类、葡萄糖寡糖类、甘露糖寡糖类、果糖寡糖类、以及它们的混合物。
在一个另外优选的实施方案中，根据本发明的组合物包括两种化学上截然不同的中性寡糖。已经发现的是与两种化学上截然不同的中性寡糖相结合给予酸性寡糖提供了最佳协同免疫刺激作用。优选地，根据本发明的组合物包括：
-如上定义的一种酸性寡糖(优选低粘度果胶)；
-一种半乳糖基的中性寡糖(该寡糖中大于50%的单糖单元是半乳糖单元)，优选地选自下组，其组成为：半乳糖寡糖以及反式半乳糖寡糖；以及
-一种果糖或葡萄糖基的中性寡糖(该寡糖中大于50%的单糖单元是果糖或葡萄糖，优选果糖单元)，优选菊糖、果聚糖或果糖寡糖，最优选长链果糖寡糖(具有10至60的平均DP)。
优选地，该营养组合物进一步包括选自下组的一种或多种膳食纤维，其组成为：短链GOS、长链FOS、菊糖或低粘度果胶。
在一个特别优选的实施方案，该营养组合物包括每100kcal下面各项：
(ii)约14g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质约95重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约14重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约26重量%是处于游离形式，
(iii)约2g脂肪和约6.2g至约6.4g可消化的碳水化合物，
用于预防或治疗涉及哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症，其中以每日1至2份的方式给予该营养组合物，每一份包括约150kcal。
在另一个特别优选的实施方案，该营养组合物包括每100kcal下面各项：
(ii)约14g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质约95重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约14重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约26重量%是处于游离形式，
(iii)约2g脂肪以及约6.2g可消化的碳水化合物，
用于预防或治疗涉及哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症，其中以每日1至2份的方式给予该营养组合物，每一份包括约150kcal。
微量营养物
老年人具有微量营养物缺乏的风险，这部分是由于以下事实，即当许多微量营养物推荐量增加时它们的能量摄入通常是减少的[24]。其结果是，25-60%的老年人未达到针对微量营养物摄入的推荐量，并且通常报告缺乏维生素A、C、D、E、B6、叶酸、B12、钙、镁、以及锌[25-27]。此外，微量营养物缺乏是与脆弱相关联的。维生素D、E、C和叶酸盐的低摄入量是与脆弱相关联的[28]，并且在脆弱老年人相对于非脆弱老年人中观察到类胡萝卜素、维生素E、维生素D、硒和锌的低血清水平[29]。
在这些微量营养物中，硒、锌、类胡萝卜素、维生素A、维生素C以及维生素E都具有抗氧化剂特性。与在老年大鼠体内在通过抗氧化剂补充逆转亮氨酸刺激肌肉蛋白合成的降低的能力方面公开的观察相关联[30]，将抗氧化剂的混合物包括在该营养组合物中。
维生素D3存在于用于证明它与肌肉强度相关联以及用于在补充有维生素D的老年人中减少跌倒和骨折发生率的组合物中；用于降低跌倒风险的最小推荐剂量是在700-1000IU/天维生素D之间（等价于17.5和25μg/天）[31-33]。这种维生素D剂量是用推荐的营养组合物实现的。
这些B维生素叶酸、维生素B6和维生素B12涉及高半胱氨酸的代谢途径（针对老年人中常见疾病的一种已知的风险因素[34]），并且在老年人体内通常是缺乏的[27]。因为叶酸、维生素B6和维生素B12对于降低血液高半胱氨酸水平的有益作用，这些维生素存在于该营养组合物中。
因此，根据本发明的营养组合物可以任选地包括一种或多种微量营养物，它们定义为矿物质、痕量元素以及维生素类，选自下组，其组成为：钠、钾、氯化物、钙、磷、镁、类胡萝卜素、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、锌、铁、铜、锰、钼、硒、铬、氟化物和碘化物；优选地选自下组，其组成为：类胡萝卜素、维生素A、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D3、维生素E、叶酸、钙、磷、镁、硒以及锌。优选地，根据本发明的营养组合物包括类胡萝卜素、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B6、维生素C、叶酸、维生素B12、硒以及锌。优选地，根据本发明的营养组合物包括每100kcal10至500μg类胡萝卜素、80至140μg维生素A、8至750μg维生素B6、2至25mg维生素C、0.5至25μg维生素D3、0.5至10mg维生素E、10至150μg叶酸、0.05至5μg，具体地0.07至5μg维生素B12、2.5至20μg硒以及0.5至2.0mg锌。
医学应用
根据本发明的营养组合物可以有利地用于预防或治疗涉及哺乳动物（优选地30岁或更大年龄，更优选地50岁或更大年龄的人类，最优选地在老年人体内）体内肌肉减少的疾病或病症。肌肉减少包括选自下组的任何疾病或病症，其组成为：少肌症；与衰老相关的，在体重维持期间或之后，在能量限制期间或之后，在卧床休息期间或之后，在身体创伤治疗（例如骨折）期间或之后或在失重期间或之后肌肉量损失；肌肉蛋白合成不足；肌肉退化；受损肌肉恢复；肌肉损伤；肌肉蛋白水解；肌肉萎缩；肌肉营养不良；肌肉分解代谢；肌肉消耗；肌肉强度丧失；肌肉功能丧失；体力丧失；体能丧失；运动性受损；脆弱；失能；以及跌倒的风险。
肌肉恢复是指结构性或功能性地修复肌肉组织（细胞、纤维、肌节）。肌肉损伤是肌纤维、它的膜或周围结缔组织或腱的机械断裂。肌肉退化是指肌肉组织性质的破坏或丧失。肌肉萎缩是指由于疾病或缺少使用导致的肌肉组织的消耗或丧失。肌肉营养不良症的特征是进行性肌无力以及肌肉组织丧失。肌肉消耗是由于疾病或缺少使用导致的肌肉组织损失。体力是实现身体活动的能力。体能是以希望的水平实现身体任务的能力（例如平衡、步速、力量或耐力）。脆弱是一种情况，是指主要由于骨骼肌的衰老相关损失或功能障碍的症状或标志物的集合，例如：身体活动性降低、肌无力、体能降低、身体虚弱、耐力差、疲惫、步行速度缓慢、肌肉强度低。在老年人中，脆弱将增加不利事件的风险，例如死亡、失能、以及住院。失能是指不能执行身体活动性。
根据一个另外的实施方案，根据本发明的营养组合物可以有利地用于少肌症、肌肉量、强度以及功能的衰老相关损失的膳食管理。
根据一个另外的实施方案，根据本发明的营养组合物可以有利地针对下面任何一项单独地或结合地用于哺乳动物体内：
-支持肌肉量或肌肉强度重建；
-管理少肌症；
-刺激肌肉蛋白合成、肌肉强度、或肌肉功能；
-支持改善的肌肉蛋白合成、肌肉强度、或肌肉功能；
-提高或维持运动性；
-满足少肌症哺乳动物的需要；
-刺激肌肉蛋白合成；
-增加肌肉量或肌肉强度；
-提高肌肉强度或肌肉功能；以及
-提高体能。
根据一个实施方案，所述哺乳动物是30岁或更大年龄，更优选地50岁或更大年龄的人类。更优选地，所述哺乳动物是老年人。在这个方面，已经提出的是在本申请时的上下文中老年人是50岁或更大年龄的人员，具体地是55岁或更大年龄，更具体地是60岁或更大年龄，更具体地是65岁或更大年龄。这种相当宽的定义考虑了下面事实，即平均年龄在不同人群之间发生改变（在不同的洲，等等）。世界上最发达的国家已经接受65岁实足年龄作为“老年人”或老人的定义（与人们可以开始接受养老金补助的年龄相关联），但是类似于许多西方概念，这未良好地适应于老人非洲的情况。这时，没有联合国（UN）标准数字标准，但是UN认可的截取值是60+年龄是指西方世界的老年人群。老人或“老年”人的更传统的非洲定义与50至65岁的实足年龄相关联，这取决于环境、地区以及国家。
剂量
以每日1至2份的形式来给予该营养组合物，每一份包括80kcal至200kcal之间，优选地约150kcal。优选地，以每日一份的形式来给予该营养组合物。使用液体形式的营养组合物，该份可以包括50至250ml根据本发明所述的营养组合物，最优选地每份200ml。使用固体形式的营养组合物（例如粉末），该份可以包括20至100g根据本发明所述的营养组合物，最优选地每份30至70g，最优选地每份地约40g。
可以在治疗方案中给予该营养组合物。它可以及时地并且根据病人需要来改变。典型的治疗方案包括在治疗期期间每日给予2份，例如持续约3个月，紧接着以用于预防每日一份的形式或以维持剂量的形式给予。优选地，该营养组合物以用于治疗每日一份的形式或以维持剂量的形式给予。
营养组合物
本发明还涉及处于液体或处于固体形式用于刺激肌肉蛋白合成的特定低热量高蛋白营养组合物。
根据一个实施方案，本发明涉及适合于刺激肌肉蛋白合成的液体营养组合物，该组合物包括每100ml下面各项：
(i)小于约100kcal的能量，
(ii)至少约10g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量%是处于游离形式，
(iii)一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，以及
(iv)选自下组的一种或多种微量营养物，其组成为：类胡萝卜素类、维生素A、钙、镁、维生素B6、维生素C、维生素D3、维生素E、叶酸、维生素B12、硒以及锌。
优选地，根据本发明的液体营养组合物包括每100ml小于90kcal，优选地小于80kcal的能量。
根据一个另外的实施方案，本发明涉及一种液体营养组合物，该组合物包括每100ml下面各项：
(i)约75kcal的能量，
(ii)约10.5g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约10g乳清蛋白，并且包括约1.4至约1.5g亮氨酸，该亮氨酸中约0.4g是处于游离形式，
(iii)约1.5g脂肪和约4.4至约4.8g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.15mg类胡萝卜素类、约75μg维生素A、约375μg维生素B6、约1.5μg维生素B12、约16mg维生素C、约10μg维生素D3、约3.8mg维生素E、约100μg叶酸、约7.5μg硒、约1.1mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
根据一个另外的实施方案，本发明涉及一种液体营养组合物，该组合物包括每100ml下面各项：
(i)约75kcal能量，
(ii)约10.5g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约10g乳清蛋白，并且包括约1.5g亮氨酸，该亮氨酸中约0.4g是处于游离形式，
(iii)约1.5g脂肪和约4.4g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.15mg类胡萝卜素类、约75μg维生素A、约375μg维生素B6、约1.5μg维生素B 12、约16mg维生素C、约10μg维生素D3、约3.8mg维生素E、约100μg叶酸、约7.5μg硒、约1.1mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
根据一个另外的实施方案，本发明涉及一种液体营养组合物，该组合物包括每100ml下面各项：
(i)约75kcal能量，
(ii)约10.5g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约10g乳清蛋白，并且包括约1.4g亮氨酸，该亮氨酸中约0.4g是处于游离形式，
(iii)约1.5g脂肪和约4.4g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.15mg类胡萝卜素类、约75μg维生素A、约375μg维生素B6、约1.5μg维生素B12、约16mg维生素C、约10μg维生素D3、约3.8mg维生素E、约100μg叶酸、约7.5μg硒、约1.1mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
当将一种膳食纤维来源添加到上述组合物中时，优选地每100ml添加总量约0.83g的膳食纤维，包括0.63g GOS、0.07g FOS/菊糖以及0.14g低粘度果胶。
当将一种膳食纤维来源添加到上述组合物中时，优选地每100ml添加总量约0.83g膳食纤维，包括0.63g GOS、0.07g FOS/菊糖以及0.14g低粘度果胶。
可以使用创造性方法（例如在WO 2009/113858中披露的，其内容通过引用结合在此）来实现乳清蛋白的所述高数量。
根据一个实施方案，该营养组合物包装成100至300ml一份，更优选地200ml一份。
根据一个实施方案，本发明涉及适合刺激肌肉蛋白合成的固体营养组合物，该组合物包括每100g干重下面各项：
(i)小于500kcal的能量，
(ii)至少49g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量%的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量%的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量%是处于游离形式，
(iii)一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，
(iv)选自下组的一种或多种微量营养物，其组成为：类胡萝卜素类、维生素A、钙、镁、维生素B6、维生素C、维生素D3、维生素E、叶酸、维生素B12、硒以及锌。
根据本发明的固体营养组合物包括每100g小于445kcal，优选地小于395kcal的能量。
根据一个实施方案，本发明涉及适合刺激肌肉蛋白合成的固体营养组合物，该组合物包括每100g干重下面各项：
(i)约375kcal的能量，
(ii)约52至约53g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约50g乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括约7.2至约7.5g亮氨酸，该亮氨酸中约1.8至约2g是处于游离形式，
(iii)约7.5g脂肪和约23至约24g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.75mg类胡萝卜素类、约376μg维生素A、约1.88mg维生素B6、约80mg维生素C、约50μg维生素D3、约18.8mg维生素E、约500μg叶酸、约7.5μg维生素B12、约38μg硒、约5.5mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
根据一个实施方案，本发明涉及适合刺激肌肉蛋白合成的固体营养组合物，该组合物包括每100g干重下面各项：
(i)约375kcal的能量，
(ii)约52g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约50g乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括约7.5g亮氨酸，该亮氨酸中约1.9g是处于游离形式，
(iii)约7.5g脂肪和约23g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.75mg类胡萝卜素类、约376μg维生素A、约1.88mg维生素B6、约80mg维生素C、约50μg维生素D3、约18.8mg维生素E、约500μg叶酸、约7.5μg维生素B12、约38μg硒、约5.5mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
根据一个实施方案，本发明涉及适合刺激肌肉蛋白合成的固体营养组合物，该组合物包括每100g干重下面各项：
(i)约375kcal的能量，
(ii)约52g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约50g乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括约7.2g亮氨酸，该亮氨酸中约2g是处于游离形式，
(iii)约7.5g脂肪和约23g可消化的碳水化合物，
(iv)约0.75mg类胡萝卜素类、约376μg维生素A、约1.88mg维生素B6、约80mg维生素C、约50μg维生素D3、约18.8mg维生素E、约500μg叶酸、约7.5μg维生素B12、约38μg硒、约5.5mg锌，以及
(v)任选地，一种膳食纤维来源。
当将一种膳食纤维来源添加到上述组合物中时，优选地添加总量4.13g的膳食纤维，该膳食纤维每100g干重包括约3.1g GOS、0.34g FOS/菊糖以及0.69g低粘度果胶。
优选地，根据本发明的固体营养组合物形成为能够溶于水溶液中的粉末。
优选地，根据本发明的固体营养组合物表现为（presented as）约20至70g，更优选地40g一份。
该粉末能够以具有尺寸为约一份尺寸的囊剂、杯等形式进行呈递，或它可以在任选地伴随有计量装置（例如匙）的包括数个份（例如7至25份，例如10至25份）的容器中进行呈递。
就根据本发明的液体和固体营养组合物两者而言，应用下面说明的一项或多项：
-脂肪数量可以在10en%至35en%之间改变，优选地在15en%至30en%之间；
-碳水化合物的数量可以在10en%至35en%之间改变，优选地在15en%至30en%之间；
-脂肪和碳水化合物总和的相对数量范围在10en%至60en%之间，例如在30en%至60en%之间；
-该蛋白质物质包括至少约85重量%的乳清蛋白，优选地至少约90重量%，并且更优选地约95重量%的乳清蛋白。
-该蛋白质物质包括至少45重量%、优选地至少47重量%、并且更优选地至少约50重量%的必需氨基酸(EAA)。
-该蛋白质物质包括至少约12重量%，优选地至少约12.5重量%，更优选地至少约13重量%的亮氨酸。
-该蛋白质物质包括处于游离形式的相对于亮氨酸总量至少约22.5重量%，优选地至少约26重量%的亮氨酸。
-该蛋白质物质包括处于约1.7-3:1:1总亮氨酸：缬氨酸：异亮氨酸比率的总亮氨酸，总缬氨酸以及总异亮氨酸。
-该营养组合物进一步包括选自由短链GOS、长链FOS、菊糖和低粘度果胶组成的组中的一种或多种膳食纤维。
可以通过熟练人员已知的方法来制备根据本发明所述的组合物，具体地如在WO 2009/113858中披露的，它通过引用以其全部内容结合在此。可以由熟练人员通过本领域通常已知的方法来制造这些粉末，例如将该液体组合物喷射干燥或将粉末成分干燥混合，或两者的组合。
现在将通过几个实例对本发明进行进一步说明，而不受其限制或束缚。
附图说明
图1：平均血清亮氨酸浓度的时间曲线。
图2：平均总血清必需氨基酸浓度的时间曲线。
图3：平均总血清氨基酸浓度的时间曲线。
图4：临床研究的示意图。
具体实施方式
实验
1.临床研究
为了在老人体内血清氨基酸水平上评估高蛋白口服营养组合物的蛋白来源和热密度的急性作用而进行临床研究。为此，将高乳清蛋白(21g)，富含亮氨酸(3g)的，低热量组合物(根据本发明的组合物-活化物（Active）)与具有酪蛋白（对照1，低热量）或具有高热量密度（对照2，酪蛋白；对照3，乳清蛋白）的等氮（iso-nitrogeneous）口服营养物进行比较。在从荷兰的临床研究单位的志愿者数据库中招募的12名健康的老年受试者中（5名男性，7名女性）使用随机的，控制的，单盲的，交叉设计。这些受试者是在65至70岁之间年龄，并且具有正常体重或略微超重(身体质量指数(BMI)范围21.7–29.7kg/m2)。使用具有针对受试者的随机作用，针对蛋白来源（2个水平：乳清，酪蛋白）和热密度（2个水平：低，高）的固定作用，以及蛋白来源*热密度的固定相互作用的混合模型方差分析来进行统计。该统计模型包括血清白蛋白、血清C反应蛋白（CRP）、以及基线血清输出参数浓度作为协变量。使用年龄、身体活性水平、性别、或BMI (类别≤25和>25kg/m2)作为另外的协变量对最大血清亮氨酸浓度(Leumax)进行另外的分析。我们使用具有α=0.05的2侧检验。
活性物与对照1相比Leumax是显著更高的(521对260μmol/L,p<0.001)。对于高热量产品而言，蛋白来源的作用是类似的；对照3与对照2相比较，Leumax是显著更高的(406对228μmol/L,p<0.001)。与高热量产品相比较，摄入低热量产品导致了显著更高的Leumax(对于混合的分析物而言p<0.001)。对于低热量产品而言，蛋白来源的作用是更强的(对于相互作用效应而言，p<0.001)。针对最大总血清必需氨基酸浓度(EAAmax)和最大总血清氨基酸浓度(AAmax)而言也显示了这些作用(蛋白来源，热密度，以及相互作用)。针对亮氨酸而言在产品摄入之后在4小时期间蛋白质来源和热量密度也影响曲线下增加的面积(iAUC)(44,588μmol/L*min[活性物]对比22,207μmol/L*min[对照1],p<0.001;35,952μmol/L*min[对照3]对比15,793μmol/L*min[对照2],p<0.001;以及对于低热量对比高热量产品的汇总分析而言，p<0.001)。对于iAUC EAA和iAUC AA显示了相同的效应。与对照1相比较，对于活性物而言达到亮氨酸的iAUC一半需要的时间(t1/2)是显著更短的(87对比119min,p<0.001)，并且与对照2相比较，对于对照3而言该时间是显著更短的(101对比118min,p=0.003)。针对EAA和AA还发现了蛋白质来源对t1/2的影响。在活性物与对照1之间(p=0.915)，以及在对照3与对照2之间(p=0.989)最大血清胰岛素浓度没有不同。对于最大血清胰岛素浓度而言在蛋白质来源与热量密度之间没有相互作用效应(p=0.933)。对于血清胰岛素iAUC，还发现不存在蛋白质来源的影响以及相互作用的影响。与对照1相比较，对于活性物而言最大血清葡萄糖浓度是显著更低的:5.54相对于6.05mmol/L(p=0.013)。对于高热量产品而言不存在蛋白质来源的影响(对照3[6.42mmol/L]相对于对照2[6.66mmol/L],p=0.195)。对于最大血清葡萄糖浓度而言，在蛋白质来源与热量密度之间没有相互作用的影响(p=0.314)。对于血清葡萄糖iAUC而言，不存在蛋白质来源的影响以及相互作用的影响。对于胰岛素和葡萄糖，针对最大浓度和iAUC，显示了热量密度的影响，其中较低的值用于低热量产品(对于汇总分析所有的p-值<0.001)。在观察到的不利事件以及GI症状方面不存在临床相关差异。生命体征和血清缬氨酸和异亮氨酸图谱不导致安全性担忧。与对照1相比较，活性物是与更低的饱满感相关联的；尤其在摄入之后4小时中，饥饿是较大的。
这项研究证实了与酪蛋白相比较乳清蛋白是更快的氨基酸来源，导致了更高水平的血清氨基酸。出人意料地，低热量密度进一步支持了蛋白质来源对氨基酸水平的影响。乳清蛋白和低热量密度的组合给出对最大亮氨酸浓度最显著的影响。因此，该活性产品是优选的以引起肌肉蛋白合成；至少超过酪蛋白产品并且还有可能超过高热量等价物。在包含乳清蛋白和酪蛋白的产品之间观察到菊糖和葡萄糖水平方面无临床相关差异。对于消耗1个剂量的任何一种研究产品没有安全性的担心。该临床研究显示与320kcal (约26en%蛋白)的类似蛋白质组合物相比较，该组合物（在临床研究中150kcal）导致亮氨酸、必需氨基酸以及总氨基酸更高的血液水平（最大值/峰水平和iAUC）。与包含100%慢速/酪蛋白的蛋白质组合物相比较（以150kcal亦或320kcal的形式），该组合物导致亮氨酸、必需氨基酸和总氨基酸更高和更快的血液水平（最大值/峰值水平和iAUC）。
这些数据表明在包含低热量（部分源于脂肪和CHO）的配制品中使用包括乳清蛋白-亮氨酸的组合物作为蛋白来源，合成代谢的氨基酸（亮氨酸和必需氨基酸）的（次要的（peripheral））生物利用率是最佳的。因为从文献中已知血液亮氨酸和必需氨基酸水平与刺激肌肉中蛋白质合成是正相关的，可以预期的是使用建议的营养组合物来刺激肌肉蛋白质合成是最佳的。
详细说明
受试者和方法
受试者
12名健康的老年受试者（5名男性，7名女性；年龄在65岁至70岁之间，BMI范围21.7-29.7kg/m2）参与这项随机的，控制的，单盲的，交叉研究中。将患有已知或怀疑糖尿病（葡萄糖浓度21.7-29.7kg/m2）的受试者从该研究中排除。此外，在下面情况下将受试者排除在外：任何干扰肠胃功能的胃肠疾病（病史），已知对牛奶或乳制品或半乳糖血过敏、目前或近期（在过去三个月内）吸烟、在医生的判断下在最近7天流行性感染或发热、在研究进入的3周内使用抗生素、当前使用皮质类固醇类、激素类、抗酸药物或影响胃酸生产的任何药物，对于任何特定饮食（例如，体重减轻，素食者）需要任何营养支持或坚持。
所有受试者都签署了知情同意书并且被随机地分配用以接受独特顺序的4个研究产品。这些研究产品是：1)根据本发明所述的产品：活性物：高乳清蛋白-亮氨酸，150kcal；2)对照1：高酪蛋白,150kcal;3)对照2：高酪蛋白，320kcal;4)对照3：高乳清蛋白-亮氨酸,320kcal(表1)。每个研究产品以液体配制品形式以推注方式给予(在5分钟内完成)。
表1.研究产品的营养组合物
实验方案
在4个单独的早晨在禁食状态下受试者拜访于研究场所。在服用研究产品之后，受试者在该场所停留4小时用来进行研究评估。这些拜访分开至少1周（在上次拜访之后7-10天）。图4显示了这项研究的示意图。
在每次拜访时，受试者被询问在过去24小时期间中间发生（intercurrent）的疾病、中间（intercurrent）使用的药物以及营养补品、以及他们饮食摄入和身体活动情况。如果受试者a)在最近7天期间经历感染或发热，b)使用抗生素、皮质类固醇、激素、抗酸剂、或影响胃酸生产的任何药物，或c)不处于禁食状态，该拜访将做重新安排。
每次拜访的方案是相同的并且包括：在基线处(-30min)对GI耐受性进行评估，在t=-20min对血压(BP)和心率（HR）进行评估。将抽血的柔性插管置于前臂的静脉中用于采血。将研究产品消耗掉(T0)并且贯穿该4小时研究期间采取血样（5ml）：2个样品在t=-15min并且其他13个样品在t=:0min (在产品摄入之前)、15min、30min、45min、1h、1h 15min、1h 30min、1h 45min、2h、2h 30min、3h、3h 30min、以及4h。在受试者处于坐姿时采取血样。在t=4h时再次测量血样、心率以及GI耐受性。
样品分析
将血液离心从而获得血清，随后将血清储存在-20摄氏度下直至分析。如熟练人士熟知的，使用HPLC针对所有时间点对21种氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、以及酪氨酸)的血清浓度进行分析。将9种必需氨基酸（组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、以及缬氨酸）的浓度加和(EAA)。将全部21种氨基酸的浓度加和(AA)。
统计分析
使用具有受试者的随机效应、这些因素蛋白（2个水平：乳清蛋白，酪蛋白）和热密度（2个水平：低，高）的固定效应，以及蛋白*热密度的固定相互作用的混合模型对全部因变量进行分析。为了分析治疗之间的差异，在分开的分析中，对活性产品与对照1之间的差异进行分析，以及活性物对比对照3以及对照1对比对照2
结论.
血清亮氨酸
平均血清亮氨酸浓度的时间曲线示于图1中。
与对照1相比较，在活性物中最大血清亮氨酸浓度是显著更高的：521相对于260μmol/L(p<0.001)。
低热量产品的乳清蛋白+亮氨酸相对酪蛋白之间的差异在高热量产品中也可以看见(对照3[406μmol/L]相对于对照2[228μmol/L],p<0.001)，只是差异程度更小。
低热量与高热量产品的汇总分析(活性物和对照1相对于对照2和对照3)显示对于低热量密度是显著更高的Leumax(p<0.001)。与高酪蛋白产品相比较(对照1和对照2,p=0.042)，对于高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品而言(活性物对比对照3,p<0.001)这种效应是更强的，通过蛋白来源与热量密度之间显著的相互作用效应来反映(p<0.001)。
与对照1相比较，在活性物中iAUC Leu是显著更高的：44588相对于22207μmol/L*min(p<0.001)。对于低热量产物的乳清蛋白+亮氨酸相对于酪蛋白之间的差异对于高热量产品也可以看到(对照3[35952μmol/L*min]相对于对照2[15793μmol/L*min],p<0.001)。低热量与高热量产品的汇总分析显示对于低热量密度是显著更高的iAUC Leu(p<0.001)。对于iAUC Leu而言，在蛋白来源与热量密度之间没有显著的相互作用效应(p=0.286)。
与对照1相比较，在活性物中t1/2Leu是显著更低的：87相对于119min(p<0.001)。乳清蛋白+亮氨酸相对于（vs.）酪蛋白之间的差异对于高热量产品也可以看到(对照3[101min]相对于对照2[118min],p=0.003)。在低和高热量密度之间没有显著差异(p=0.100)。在蛋白来源与热量密度之间存在相互作用效应的趋势(p=0.074)。
血清必需氨基酸（EAA）
平均的总血清必需氨基酸浓度的时间曲线示于图2中。
对于所有产品而言，在基线处总血清必需氨基酸浓度(EAA基线)是处于类似水平(860-890μmol/L)。EAA基线作为协变量包括在统计模型中。
与对照1相比较，活性物中最大血清必需氨基酸浓度(EAAmax)是显著地更高的：2187相对于1540μmol/L(p<0.001)。对于低热量产品而言乳清蛋白+亮氨酸相对于酪氨酸之间的差异（以较低的程度）对于高热量产品也是可以看到的(对照3[1792μmol/L]对比对照2[1420μmol/L],p<0.001)。
低热量与高热量产品的汇总分析显示对于低热量密度显著更高的EAAmax(p<0.001)。与高酪氨酸产品相比较(对照1和对照2，p=0.023)，对于高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品而言这种作用是更强的（活性物相对于对照3,p<0.001），通过蛋白来源与热量密度之间显著的相互作用效应来反映(p<0.001)。
与对照1相比较，在活性物中iAUC EAA是显著更高的：129793相对于100516μmol/L*min(p<0.001)。低热量产品的乳清蛋白+亮氨酸相对于酪氨酸之间的差异在高热量产品中也是可以看到的(对照3[101181μmol/L*min]相对于对照2[75181μmol/L*min],p<0.001)。低热量与高热量产品的汇总分析显示对于低热量密度显著更高的iAUC EAA(p<0.001)。对于iAUC EAA而言在蛋白来源与热量密度之间没有显著的相互作用效应(p=0.673)。
与对照1相比较，在活性物中t1/2EAA是显著更低的：83相对于115min(p<0.001)。乳清蛋白+亮氨酸相对于酪氨酸之间的差异在高热量产品中也可以看到(对照3[94min]相对于对照2[117min],p<0.001)。存在热量密度对t1/2EAA影响的趋势(p=0.093)。在蛋白来源与热量密度之间不存在相互作用效应(p=0.223)。
全氨基酸（AA）
平均的总血清氨基酸浓度的时间曲线示于图3中。
对于所有产品而言，基线处的总血清氨基酸浓度(AA基线)是类似的(2780-2880μmol/L)。AA基线作为协变量包括在统计模型中。
与对照相比较，活性物中最大血清氨基酸浓度(AAmax)是显著地更高的：4687vs.3946μmol/L(p<0.001)。针对低热量产品的乳清蛋白+亮氨酸相对于酪蛋白之间的差异在高热量产品中也可以看到(对照3[4141μmol/L]相对于对照2[3699μmol/L],p<0.001)。
低热量与高热量产品的汇总分析显示对于低热量密度显著更高的AAmax(p<0.001)。与高酪蛋白产品相比较(对照1和对照2,p=0.003)，对于高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品而言这种作用是更强的(活性物相对于对照3,p<0.001)，这通过蛋白来源与热密度之间显著的相互作用效应来反映(p=0.015)。
与对照1相比较，在活性物中iAUC AA是显著更高的：162702相对于143018μmol/L*min(p=0.032)。对于低热量产品乳清蛋白+亮氨酸相对于酪氨酸之间的差异在高热量产品中也可以看见(对照3[128047μmol/L*min]相对于对照2[105525μmol/L*min],p=0.008)。低热量与高热量产品的汇总分析显示对于低热量密度显著更高的iAUC AA(p<0.001)。对于iAUC AA而言在蛋白来源与热量密度之间没有显著的相互作用效应(p=0.819)。
与对照1相比较在活性物中t1/2AA是显著更低的：78相对于101min(p<0.001)。乳清蛋白+亮氨酸相对于酪氨酸之间的差异在高热量产品中也可以看见(对照3[87min]相对于对照2[103min],p=0.007)。在低和高热量密度之间没有显著差异(p=0.199)。对于t1/2AA而言在蛋白来源与热量密度之间不存在相互作用效应(p=0.413)。
结论
在摄入高乳清蛋白、富含亮氨酸的、低热量的产品之后，血清亮氨酸浓度增加到大于500μmol/L。在具有高酪蛋白、低热量的产品的Leumax中该差异是高于预期的(520对比260μmol/L)。干预作用的先前假设是活性物与对照1之间Leumax差异为100μmol/L（从Dangin等人[15]评估的）。与高酪蛋白低热量产品相比较，在摄入高乳清蛋白、富含亮氨酸的、低热量产品之后血清EAA浓度也是更高的。
这个研究证明了乳清蛋白与酪蛋白相比较（它被认为是一种慢速蛋白）是一种更快的氨基酸来源[7]。在循环系统中这些氨基酸的出现速率是高得多的，由iAUC的半数时间来反映。对于高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品而言，t1/2是更短的；不仅对于亮氨酸和总必需氨基酸，而且对于总氨基酸。除了亮氨酸之外单独氨基酸的时间曲线都证实了这一点。
针对该高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品看到的高亮氨酸峰相对于低热量产品而言是更显著的。这些高热量产品的Leumax值是406(高乳清蛋白、富含亮氨酸)和228(高酪蛋白)μmol/L。高于300μmol/L的亮氨酸浓度在老年人体内对刺激肌肉蛋白合成看起来是有效的[35][氨基酸注入]；[36][补充亮氨酸的营养物])。虽然在血清亮氨酸与肌肉蛋白合成之间的剂量-反应关系方面没有清楚的数据，我们假设该低热量高乳清蛋白、富含亮氨酸的产品是用于刺激肌肉蛋白合成的优选产品。
2.营养组合物
根据本发明下面的营养组合物适合用于预防或治疗哺乳动物（例如老年哺乳动物）体内的涉及肌肉蛋白合成的疾病或病症。
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Claims (26)

1.一种营养组合物在制备用于预防或治疗涉及哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症的组合物中的应用，所述营养组合物包括每100kcal的下面各项：
(i)至少约12g的蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量％的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量％的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量％是处于游离形式，
(ii)一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，
其中该组合物每日1至2份地给予，每一份包括80kal至200kcal之间，其中术语“约”是指与给定的数值5％或更少的偏差。
2.根据权利要求1所述的应用，其中该蛋白质物质每100kcal包括至少约12.5g的蛋白质物质。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的应用，其中该蛋白质物质包括至少约85重量％的乳清蛋白。
4.根据权利要求1所述的应用，其中该蛋白质物质包括至少约45重量％的必需氨基酸(EAA)。
5.根据权利要求1所述的应用，其中该蛋白质物质包括至少约12重量％的亮氨酸。
6.根据权利要求1所述的应用，其中总亮氨酸包括相对于亮氨酸总量至少约22.5重量％处于游离形式的亮氨酸。
7.根据权利要求1所述的应用，其中该蛋白质物质包括处于约1.7-3：1：1的亮氨酸：缬氨酸：异亮氨酸比率的亮氨酸、缬氨酸以及异亮氨酸的总量。
8.根据权利要求1所述的应用，其中该营养组合物进一步包括选自由短链GOS、长链FOS、菊糖以及低粘度果胶组成的组中的一种或多种膳食纤维。
9.根据权利要求1所述的应用，其中该营养组合物进一步包括类胡萝卜素类、维生素A、维生素B6、维生素C、维生素D3、维生素E、叶酸、维生素B12、硒以及锌。
10.一种营养组合物在制备用于预防或治疗涉及哺乳动物体内肌肉减少的疾病或病症的组合物中的应用，所述营养组合物包括每100kcal下面各项：
(ii)约14g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质约95重量％的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约14重量％的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约26重量％是处于游离形式，
(iii)约2g脂肪以及约6.2g可消化的碳水化合物，
其中该营养组合物每日1至2份地给予，每一份包括约150kcal，其中术语“约”是指与给定的数值5％或更少的偏差。
11.根据权利要求1或10所述的应用，其中该哺乳动物是30岁或更大年龄的人类。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述人类是50岁或更大年龄。
13.根据权利要求1或10所述的应用，其中该营养组合物以用于预防每日一份的方式或以维持剂量进行给予。
14.根据权利要求1或10所述的应用，其中该疾病或病症是选自下组，其组成为：少肌症；与衰老相关的、体重维持期间或之后、能量限制期间或之后，卧床休息期间或之后，身体创伤治疗期间或之后或失重期间或之后的肌肉量损失；肌肉蛋白合成不足；肌肉退化；受损肌肉恢复；肌肉损伤；肌肉蛋白水解；肌肉萎缩；肌营养不良；肌肉分解代谢；肌肉消耗；肌肉强度丧失；肌肉功能丧失；体力丧失；体能丧失；运动性受损；虚弱；失能；以及跌倒的风险。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述身体创伤是骨折。
16.一种液体营养组合物，包括每100ml下面各项：
(i)小于100kcal的能量，
(ii)至少约10g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量％的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量％的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量％是处于游离形式，
(iii)一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，
(iv)选自由类胡萝卜素类、维生素A、钙、镁、维生素B6、维生素D3、维生素C、维生素E、叶酸、维生素B12、硒以及锌组成的组中的一种或多种微量营养物，
其中术语“约”是指与给定的数值5％或更少的偏差。
17.根据权利要求16所述的液体营养组合物，包括每100ml小于90kcal的能量。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的液体营养组合物，包括每100ml下面各项：
(i)约75kcal的能量，
(ii)约10.5g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约10g乳清蛋白，并且包括约1.5g亮氨酸，该亮氨酸中约0.4g是处于游离形式，
(iii)约1.5g脂肪以及约4.4g可消化的碳水化合物，以及
(iv)约0.15mg类胡萝卜素类、约75μg维生素A、约375μg维生素B6、约1.5μg维生素B12、约16mg维生素C、约10μg维生素D3、约3.8mg维生素E、约100μg叶酸、约7.5μg硒、约1.1mg锌，
其中术语“约”是指与给定的数值5％或更少的偏差。
19.根据权利要求16所述的液体营养组合物，包装成200ml一份。
20.一种固体营养组合物，包括每100g干重的下面各项：
(i)小于500kcal的能量，
(ii)至少49g蛋白质物质，该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约80重量％的乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括相对于总蛋白质物质至少约11重量％的亮氨酸，该亮氨酸中相对于总亮氨酸至少约20重量％是处于游离形式，
(iii)一种脂肪来源和一种可消化的碳水化合物来源，
(iv)选自由类胡萝卜素类、维生素A、钙、镁、维生素B6、维生素C、维生素D3、维生素E、叶酸、维生素B12、硒以及锌组成的组中的一种或多种微量营养物，
其中术语“约”是指与给定的数值5％或更少的偏差。
21.根据权利要求20所述的固体营养组合物，包括每100g小于445kcal的能量。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的固体营养组合物，包括每100g干重下面各项：
(i)约375kcal的能量，
ii)约52g蛋白质物质，该蛋白质物质包括约50g乳清蛋白，并且该蛋白质物质包括约7.5g亮氨酸，该亮氨酸中约1.9g是处于游离形式，
(iii)约7.5g脂肪和约23g可消化的碳水化合物，以及
(iv)约0.75mg类胡萝卜素类、约376μg维生素A、约1.88mg维生素B6、约80mg维生素C、约50μg维生素D3、约18.8mg维生素E、约500μg叶酸、约7.5μg维生素B12、约38μg硒、以及约5.5mg锌。
23.根据权利要求20所述的固体营养组合物，形成为能够溶于水溶液中的粉末。
24.根据权利要求20所述的固体营养组合物，呈现为约40g一份。
25.根据权利要求16或20所述的组合物，其中该脂肪来源包括ω-3脂肪酸类，具体地是EPA和DHA。
26.根据权利要求16或20所述的组合物，其中该碳水化合物的含量为10-35能量％的范围内并且其中该脂肪含量在10-35能量％的范围内。
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