JP5830030B2 - 筋タンパク質合成を刺激するための低カロリー高タンパク質栄養組成物 - Google Patents

Description

本発明は、哺乳動物における筋退縮（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｃｌｉｎｅ）を伴う疾患または状態の予防または処置に適した低カロリー高タンパク質栄養組成物の使用、ならびに、哺乳動物における筋肉タンパク質合成を刺激するための特別な低カロリー高タンパク質栄養組成物に関する。

年齢に関連した筋肉量と筋肉の強さの不本意な喪失は加齢の過程で生じ、サルコペニアと呼ばれている［１］。骨格筋量の退行性喪失に関しては、３０歳以降、１０年あたりに３〜８％の割合で進行し、６０歳を過ぎるとこの割合が加速する。筋肉量と筋肉の強さの両方の障害が、筋肉機能の加齢性喪失に関係している。

骨格筋量を維持するための主な推進因子は、筋タンパク質合成の刺激と、筋タンパク質分解の阻害である。筋タンパク質の合成は、アミノ酸（特にロイシン）の生物学的利用可能性と身体活動性とにより刺激される。故に、その両方が、正味の筋タンパク質バランス（すなわち、筋タンパク質合成と筋タンパク質分解との差：純筋タンパク質合成）に寄与する。筋肉量を維持することと、筋退縮および筋消耗（ｍｕｓｃｌｅ ｗａｓｔｉｎｇ）を阻止することが、重要となる。加齢および疾患に伴って生じることが多いタンパク質欠乏と筋肉の非活動性は、筋消耗を伴って、筋肉量の維持不全をきたす。加齢とともに、筋タンパク質の合成と分解との間に不均衡が現れる。さらに、加齢に伴って、供給に対する同化応答性が低下し、このことが不十分な純筋タンパク質合成とその後の筋退縮にさらに寄与する［１〜６］。若年成人と比較して、高齢者では、筋タンパク質合成を刺激するために、より高いレベルの血中アミノ酸、特にロイシンが必要となる。高齢者に生じる筋肉応答性低下の現象は同化抵抗性と呼ばれ、筋退縮を引き起こす。したがって、この抵抗性を克服し、（純）筋タンパク質合成を刺激するために、栄養組成物を摂ることが特に高齢者にとって有益となる。実際、高ロイシンのいわゆる「速い（ｆａｓｔ）」タンパク質源が、タンパク量は同量だが低ロイシンであるタンパク質源、すなわち「遅い（ｓｌｏｗ）」タンパク質よりも、高齢者において、より有効であることが証明されている［７，８］。したがって、筋肉に対して十分な同化刺激を行うことは、依然として哺乳動物、特に高齢の哺乳動物において、筋タンパク質シグナル伝達経路を活性化させ、これにより筋タンパク質合成を誘発させ得る可能性を有する。

特定のアミノ酸が、筋タンパク質合成の刺激作用を有することが知られている。これらのアミノ酸は「同化性」と考えられる。これらのアミノ酸のうち、特に必須アミノ酸（ＥＡＡ）は、高齢者における筋タンパク質合成を刺激し得るが、非必須アミノ酸は筋肉同化に対する効果が少ないことがある［９、１０］。高齢者は、筋肉同化を刺激するために、ボーラス（全量一度投与）としての、より高用量のＥＡＡ（＞６．７ｇのＥＡＡ）を必要とする［１１、１２］。故に、加齢性の応答性低下も、ロイシン摂取量を増加する（６．７ｇのＥＡＡの混合物の場合は１．７ｇのロイシンから２．８ｇのロイシンとする）ことによって克服し得る［８］。またロイシンは、シグナル伝達分子としても作用する［１３］。ロイシンの筋タンパク質合成に対する重要性は、種々のロイシン濃度を有する未処理タンパク質源（ホエー源およびカゼイン）についても動物試験において確認された。この試験では、ホエータンパク質をタンパク質源に用いた場合に、高齢ラットにおいて、タンパク質源中のロイシンレベルの増加と一致して筋タンパク質合成の緩やかな上昇が示された［１４］。また健康な高齢者では、ホエータンパク質によって、カゼインタンパク質を用いた場合よりも高い、体全体でのタンパク質の合成速度がもたらされた［１５］。

筋タンパク質合成は、細胞外アミノ酸濃度［１６］および筋肉中の細胞内アミノ酸の出現［１７］と正に相関する。血清アミノ酸濃度の増加は、筋タンパク質合成を刺激し得るが、高齢者では、高いレベルの必須アミノ酸、特にロイシンが必要となる［８、１１］。したがって、高齢者においては、血中ロイシン濃度を顕著に増加させ得る戦略が、摂食に対する迅速な同化応答性の回復を支援するために有用と思われる。摂食後の血中アミノ酸濃度は、食事の型によって影響を受ける場合がある。食物性アミノ酸の一部は、腸および肝臓で、局所的タンパク質合成のために取り込まれる（すなわち、内臓取込または内臓隔離）。残りのアミノ酸は、全身性血液循環に現れて他の器官に到達し、ここで筋肉は最大のタンパク質貯蔵所である［１８］。食物性タンパク質は、様々なアミノ酸組成、消化速度、および内臓取込のレベルを有するが、これらは全て、その後の循環血液中におけるアミノ酸の出現に影響する。ホエータンパク質は、カゼインタンパク質よりも、高レベルのロイシンを含有しているので、血清ロイシンレベルは、ホエータンパク質の摂取後の方が高い［１５］。カゼインタンパク質とホエータンパク質とを比較した先行の研究では、循環血液中のアミノ酸の出現速度に関して、カゼインを「遅い」タンパク質、ホエーを「速い」タンパク質と特定した［７、１９］。消化速度は、この遅い／速いという概念の重要な因子であり［２０］、部分的には胃内容物排出速度によって決定される。高齢者では、血中のアミノ酸の出現が減少しているが［１５］、その理由は、若年者よりも、内臓取込が高く［２１、２２］、消化／胃内容物排出速度が遅い［２３］ためである。

哺乳動物、特に高齢のヒトにおける筋タンパク質合成を刺激するために、同化性アミノ酸の生物学的利用可能性を増加させるために、高レベルのアミノ酸を供給することについての要求を受けて、高ホエータンパク質含有低カロリー栄養処方物を摂取した後の高齢者における血清アミノ酸レベルを調べた。臨床試験では、かかる栄養処方物を摂取した後の高齢者におけるアミノ酸の生物学的利用可能性を評価した。

驚くべきことに、本発明者らは、新規低カロリー高タンパク質栄養処方物を用いることによって、必須アミノ酸、特にロイシンがアミノ酸の生物学的利用可能性を向上させて、筋タンパク質合成とその後の筋肉量を刺激することを見出した。理論に拘束されないが、好ましくはホエータンパク質（カゼインでは同じ効果が得られるが、効果は低い）を使用して、食物性タンパク質を、低カロリー組成物中で与えると、高カロリー組成物中と比べ、アミノ酸がより速く循環血液に達し、より高い血中レベルに達するとの仮説がたてられる。本出願を通して、この効果を、低エネルギー効果と称する。この低エネルギー効果は、加齢に伴う、その予防および治療が筋タンパク質の合成に関連する任意の疾患または状態、特にサルコペニア、加齢に関係する不十分な（純）筋タンパク質合成および筋退縮を伴う疾患に罹患したヒトの処置に有益に使用することができる。

一態様によれば、本発明は、１００ｋｃａｌあたり、
（ｉ）タンパク様物質の総量に対して少なくとも約８０重量％のホエータンパク質を含み、タンパク様物質の総量に対して少なくとも約１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも約２０重量％のロイシンが遊離型である、少なくとも約１２ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と
を含み、哺乳動物における筋退縮を伴う疾患または状態の予防または処置に使用するための栄養組成物であって、１日に１回または２回投与され、各１回分は８０〜２００ｋｃａｌを含む、栄養組成物に関する。

本出願の文脈において、用語「少なくとも」は、一端のみが特定された範囲（オープンレンジ）の開始点も含む。例えば、「少なくとも９５重量％」という量は、９５重量％と等しいか、９５重量％を超える任意の量を意味する。

本出願の文脈において、用語「約」は、所与の値から５％以内（例えば、４％、３％、２％、１％または１％未満）の偏差を意味する。例えば、「約１２ｇ」という量は、１２ｇ±０．６ｇと等しい任意の量、すなわち１１．４〜１２．６ｇの範囲にある任意の量を意味する。用語「約」を使用する理由は、検出方法に伴う不確定性、または栄養組成物の製造に関するときは製造方法の変動性を考慮するためである。

本出願の文脈において、用語「または」は、他に特定のない場合、「および／または」として定義される。したがって、語句「ＡまたはＢ」は、個々の要素ＡおよびＢと、組み合わせた要素ＡおよびＢとを含む。

本出願の文脈において、語句「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その語句が指す名詞の単数形および複数形の両方を意味する。したがって、語句「タンパク質(a protein)」は、１つまたは複数のタンパク質を意味する。

タンパク様物質
本発明による栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、少なくとも約１２ｇのタンパク様物質を含む。用語「タンパク様物質」は、タンパク質またはタンパク質の任意の部分を意味し、例えば、限定するものではないが、非加水分解タンパク質、天然タンパク質、加水分解タンパク質、ペプチド（オリゴペプチドおよびジペプチドなど）、およびアミノ酸を意味する。好ましくは、タンパク様物質は、乳タンパク、例えばホエーまたはカゼインに由来する。アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸のみが代謝的に利用可能であることから、本質的にＬ−アミノ酸である。

好ましくは、組成物は、１００ｋｃａｌあたり、少なくとも約１２．５ｇ、少なくとも約１３ｇ、少なくとも約１３．５ｇ、および最も好ましくは約１４ｇのタンパク様物質を含む。

別の実施形態によれば、本発明による栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、少なくとも約４８ｅｎ％のタンパク様物質を含む。好ましくは、組成物は、１００ｋｃａｌあたり、少なくとも約５０ｅｎ％、少なくとも約５２ｅｎ％、少なくとも約５４ｅｎ％、および最も好ましくは約５６ｅｎ％のタンパク様物質を含む。

本発明によるタンパク様物質は、少なくとも約８０重量％のホエータンパク質、好ましくは少なくとも約８５重量％のホエータンパク質、好ましくは少なくとも約９０重量％、最も好ましくは約９５重量％のホエータンパク質を含む。

上述のように、ホエータンパク質は、アミノ酸の循環血液中の出現速度に関して「速い」タンパク質と考えられる。ホエータンパク質は、未処理ホエータンパク質、加水分解ホエータンパク質、マイクロ粒子状ホエータンパク質、ナノ粒子状ホエータンパク質、ミセル状ホエータンパク質などである。好ましくは、ホエータンパク質は、未処理ホエータンパク質、すなわち、原乳などに存在するそのままの形態のホエータンパク質である。加水分解ホエータンパク質には、不快な風味がするという短所がある。

本発明で使用し得るホエータンパク質源としては、任意の市販のホエータンパク質源を使用し得る。すなわち、当該分野で公知の任意のホエー調製方法によって得られるホエー、ならびにそれらによって調製されるホエータンパク質断片、またはβ−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミンおよび血清アルブミンであるホエータンパク質の原体を構成するタンパク質、例えば液体ホエー、または粉末形態のホエー、例えば、ホエータンパク質単離物（ＷＰＩ）もしくはホエータンパク質濃縮物（ＷＰＣ）を使用することができる。ホエータンパク質濃縮物は、ホエータンパク質が濃厚であるが、他の成分、例えば、脂肪、ラクトース、グリコマクロタンパク質（ＧＭＰ）、カゼイン関連非球状タンパク質も含んでいる。典型的には、ホエータンパク質濃縮物は、膜ろ過によって製造される。他方、ホエータンパク質単離物は、脂肪およびラクトースが最小量のホエータンパク質で主に構成される。ホエータンパク質単離物は、通常、より厳密な分離方法、例えば、精密濾過と限外濾過もしくはイオン交換クロマトグラフィーとの組み合わせなどを必要とする。一般には、ホエータンパク質単離物は、固形分の少なくとも９０重量％がホエータンパク質である混合物を指すと理解されている。ホエータンパク質濃縮物は、ホエータンパク質の割合が、副生成物における初期量（約１２重量％）からホエータンパク質単離物の間であるものと理解されている。特に、チーズの製造における副生成物として得られる甘味ホエー、酸カゼインの製造における副生成物として得られる酸ホエー、ミルクの精密濾過によって得られる未変性（ネイティブ）ホエー、またはレンネットカゼインの製造における副生成物として得られるレンネットホエーが、ホエータンパク質源として使用し得る。

さらに、ホエータンパク質は、あらゆる種類の哺乳動物種に由来するものであってよく、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、バッファロー、およびラクダなどに由来するものであってよい。好ましくは、ホエータンパク質は、ウシ属由来である。

好ましくは、ホエータンパク質源は、粉末として利用し得るものであり、好ましくはホエータンパク質源は、ＷＰＣまたはＷＰＩである。

別の実施形態によれば、本発明によるタンパク様物質は、少なくとも約４５重量％の必須アミノ酸（ＥＡＡ）、好ましくは少なくとも約４７重量％、より好ましくは少なくとも約５０重量％のＥＡＡを含む。必須アミノ酸は、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、およびバリン（Ｖａｌ）の群から選択されるアミノ酸である。

未変性（ネイティブ）のホエータンパク質では、（供給源に応じて）最大約４５重量％のＥＡＡを含有するため、ＥＡＡを、例えばアミノ酸またはペプチドの形態で、本発明の栄養組成物に添加することが必要な場合がある。約４５重量％の総ＥＡＡが、本栄養組成物に存在させる総ＥＡＡの最小量であることが見出された。

本発明によるタンパク様物質は、少なくとも約１１重量％のロイシンを含む。天然ホエータンパク質は、（供給源に応じて）最大約１１重量％のロイシンを含有するので、ロイシンを、例えばアミノ酸またはペプチドの形態で、本発明の栄養組成物に添加することが必要な場合がある。約１１重量％の総ロイシンが、本栄養組成物に存在させる総ロイシンの最小量であることが見出された。

好ましくは、本発明によるタンパク様物質は、少なくとも約１２重量％、好ましくは約１２．５重量％、より好ましくは約１３重量％のロイシン、最も好ましくは少なくとも約１４重量％のロイシンを含む。

総ロイシンは、ロイシン総量に対して、少なくとも約２０重量％、好ましくは少なくとも約２２．５重量％、好ましくは少なくとも約２６重量％の遊離型ロイシンを含む。総ロイシンは、ロイシン総量に対して、最大で約７０重量％、好ましくは最大で約６０重量％、好ましくは最大で約５０重量％の遊離型ロイシンを含む。「遊離型」とは、１〜５個のアミノ酸、好ましくは１〜３個のアミノ酸、より好ましくは１個のアミノ酸を含むペプチドを意味する。好ましくは、ロイシンは、塩基、塩、もしくはキレート化合物としての遊離アミノ酸である。

別の実施形態によれば、本発明によるタンパク様物質は、ロイシン、バリンおよびイソロイシンの総量を、ロイシン：バリン：イソロイシンの比率約１．７〜３：１：１で含む。或いは、ロイシン：（バリン＋イソロイシン）の重量比は、約０．９以上、好ましくは１．０以上である。適切なバリンレベルおよびイソロイシンレベルは、ホエータンパク質によって、または、塩基もしくは塩としての遊離型で、またはペプチドとしての、追加のアミノ酸によって提供され得る。

脂肪および炭水化物
本発明による低カロリー栄養組成物は、脂肪源および炭水化物源を含む。これらの成分の存在は、タンパク質が、筋タンパク質合成の刺激でなくエネルギー源として過度に利用されることを防止する。

脂肪および炭水化物（可消化性および不消化性）によって供給されるエネルギーの総量は、タンパク様物質によって提供される総エネルギーと均衡すべきである。したがって、１００ｋｃａｌあたりの脂肪および炭水化物の総量は、最大で約５２ｅｎ％、特に最大で約５０ｅｎ％、好ましくは最大で約４８ｅｎ％、より好ましくは最大で約４６ｅｎ％、または約４４ｅｎ％であるべきである。

脂肪および炭水化物それぞれによって供給されるエネルギーの量は、両方の成分が存在する限り、広い範囲内で変動し得る。一実施形態によれば、脂肪の量は、１０〜３５ｅｎ％、好ましくは１５〜３０ｅｎ％で変化し得る。一実施形態によれば、炭水化物の量は、１０〜３５ｅｎ％、好ましくは１５〜３０ｅｎ％で変化し得る。一実施形態によれば、脂肪および炭水化物の量の合計は、１０〜６０ｅｎ％の範囲であり得る。好ましい一実施形態において、本発明による栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、約２ｇの脂肪と、約６．２〜約６．４ｇの可消化炭水化物を含む。さらに好ましい一実施形態において、本発明による栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、約２ｇの脂肪と、約６．４ｇの可消化炭水化物を含む。

脂肪の種類については、脂肪が食品としての質を有するものである限り、広い範囲での選択が可能である。

脂肪は、動物性脂肪、植物性脂肪、またはその両方であり得る。ラードまたはバターなどの動物性脂肪は、植物性油脂と本質的に同等のカロリーおよび栄養的価値を有し、互換的に使用可能であるが、植物性油脂は、入手が容易であり、処方が容易であり、コレステロールを含まず、飽和脂肪酸濃度が低いため、本発明の実施には植物性油脂の方が好ましい。一実施形態において、本発明の組成物は、菜種油、コーン油、またはヒマワリ油を含む。脂肪は、例えば中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）のような中鎖脂肪酸源（主に８〜１０の炭素原子の長さ）、例えばＥＰＡ、ＤＨＡを含むオメガ−３およびオメガ−６脂肪酸のようなポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、および長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）のような長鎖脂肪酸源（主に少なくとも１８の炭素原子の長さ）、例えばリン脂質結合ＥＰＡもしくはＤＨＡのようなリン脂質結合脂肪酸、または任意の２種の供給源の組み合わせを含む。ＭＣＴは、代謝的負荷のある患者でも容易に吸収および代謝されるために有利である。さらに、ＭＣＴの使用により、栄養素吸収不良のリスクが減少する。ＬＣＴ源、例えば、キャノーラ油、菜種油、ヒマワリ油、ダイズ油、オリーブ油、ココナッツ油、パーム油、亜麻仁油、魚油、またはコーン油は、ＬＣＴが人体内の免疫応答を調節し得ることが知られていることから有利である。オメガ−３脂肪酸の抗炎症特性とは別に、ＥＰＡおよびＤＨＡなどのオメガ−３脂肪酸は、筋肉同化シグナル伝達活性を増加させることによって筋タンパク質合成を刺激し得る。したがって、好ましい実施形態によれば、脂肪源には、オメガ−３脂肪酸、特にＥＰＡおよびＤＨＡが含まれる。

炭水化物の種類については、炭水化物が食品としての質を有するものである限り、広い範囲での選択が可能である。可消化炭水化物は、対象のエネルギーレベルに肯定的に影響し、本発明による栄養組成物の有利な効果を高める。可消化炭水化物は、単一炭水化物、複合炭水化物、もしくはそれらの任意の混合物を含み得る。本発明での使用に適する炭水化物は、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、トレハロース、パラチノース、コーンシロップ、モルト、マルトース、イソマルトース、部分加水分解コーンスターチ、マルトデキストリン、グルコースオリゴ糖および多糖である。

本発明による液体経腸組成物は、任意選択で、例えば不消化炭水化物（ガラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、イヌリン、およびペクチン（加水分解ペクチン、低粘度ペクチン（ＤＰが２〜２５０のペクチン分解生成物）もしくは他のペクチン分解生成物など）のような食物繊維（もしくはプレバイオティック繊維）を添加して強化しうる。本発明の一実施形態においては、本発明による組成物は、０．５ｇ／１００ｋｃａｌ〜６ｇ／１００ｋｃａｌの不消化炭水化物を含む。食物繊維は、ＤＰが２〜２０、好ましくは２〜１０である不消化オリゴ糖を含む。より好ましくは、これらのオリゴ糖は、前記ＤＰの範囲以外の糖を実質的な量で含まず（５重量％未満）、可溶性である。これらのオリゴ糖は、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ダイズオリゴ糖などを含み得る。任意選択で、より高分子量の化合物（例えば、イヌリン、ダイズ多糖類、アカシア多糖類（アカシア繊維もしくはアラビアゴム）、セルロース、難消化性澱粉など）も、本発明による組成物に組み込んでもよい。セルロースなどの不溶性繊維の量は、好ましくは、本発明による組成物の食物繊維分の２０重量％未満、または０．６ｇ／１００ｋｃａｌ未満である。増粘多糖類（例えば、カラギーナン、キサンタン、ペクチン、ガラクトマンナンおよび他の高分子量（ＤＰ＞５０）不消化多糖類の量については、低いこと、すなわち、繊維分の２０重量％未満、または１ｇ／１００ｋｃａｌ未満であることが好ましい。代わりに、加水分解多糖類、例えば加水分解ペクチンおよびガラクトマンナンを有利に含めることもできる。

好ましい繊維成分は、鎖長（ＤＰ）が２〜１０の不消化オリゴ糖、例えばＦｉｂｅｒｓｏｌ（登録商標）（難消化性オリゴグルコース）、特に水素化Ｆｉｂｅｒｓｏｌ（登録商標）、またはＤＰが２〜１０のオリゴ糖（例えば、フルクトオリゴ糖またはガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ））の混合物であり、これには少量の高重合度の糖（例えば、ＤＰが１１〜２０のもの）が含まれてもよい。かかるオリゴ糖は、好ましくは、繊維分の５０重量％〜９０重量％、または、本発明による組成物の０．５ｇ／１００ｋｃａｌ〜３ｇ／１００ｋｃａｌを含む。他の適当な繊維成分としては、部分的にのみ消化性を有する糖類が挙げられる。

具体的な実施形態において、本発明による組成物は、フルクトオリゴ糖、イヌリン、アカシア多糖類、ダイズ多糖類、セルロースおよび難消化性澱粉のうちの１種または複数を含む。

本発明の別の実施形態において、本発明による組成物は、本明細書に参考として組み込まれる国際公開第２００５／０３９５９７号（Ｎ．Ｖ．Ｎｕｔｒｉｃｉａ）に開示されるような中性および酸性のオリゴ糖の混合物を含んでもよい。より具体的に、酸性オリゴ糖は、１〜５０００、好ましくは１〜１０００、より好ましくは２〜２５０、さらにより好ましくは２〜５０、最も好ましくは２〜１０の重合度（ＤＰ）を有する。異なる重合度を有する酸性オリゴ糖の混合物が使用される場合、酸性オリゴ糖混合物の平均ＤＰは、好ましくは２〜１０００、より好ましくは３〜２５０、さらにより好ましくは３〜５０である。酸性オリゴ糖は、均一または不均一な炭水化物であり得る。酸性オリゴ糖は、ペクチン、ペクチン酸、アルギン酸、コンドロイチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、細菌性多糖類、シアログリカン、フコイダン、フコオリゴ糖、またはカラギーナンから調製することができ、好ましくはペクチンまたはアルギン酸から調製される。酸性オリゴ糖は、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第０１／６０３７８号に記載される方法によって調製することができる。酸性オリゴ糖は、好ましくは、５０％を超えるメトキシル化度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｍｅｔｈｏｘｙｌａｔｉｏｎ）によって特徴づけられる高メトキシル化ペクチンから調製される。本明細書で使用するとき、「メトキシル化度」（「ＤＥ」または「エステル化度」とも呼ばれる）は、ポリガラクツロン酸鎖中に含まれる遊離のカルボン酸基が（例えばメチル化によって）エステル化される程度を意図している。好ましくは、酸性オリゴ糖は、２０％超、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超のメトキシル化度によって特徴づけられる。好ましくは、酸性オリゴ糖は、２０％超、好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７０％超のメチル化度を有する。酸性オリゴ糖は、好ましくは、１日あたり１０ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは１日あたり１００ｍｇ〜５０ｇの量で投与される。

本発明で使用されるとき、中性オリゴ糖という用語は、２個超、より好ましくは３個超、さらにより好ましくは４個超、最も好ましくは１０個超の単糖単位の重合度を有する糖を意味する。中性オリゴ糖は、腸において、ヒト上部消化管（小腸および胃）に存在する酸または消化性酵素の作用により消化されないかまたは部分的にしか消化されないが、ヒト腸フローラ（細菌叢）による発酵を受け、好ましくは酸性基を有しない。中性オリゴ糖は、構造的に（化学的に）酸性オリゴ糖と異なっている。本発明で使用されるとき、中性オリゴ糖という用語は、６０単糖単位未満、好ましくは４０単糖単位未満、さらにより好ましくは２０単糖単位未満、最も好ましくは１０単糖単位未満のオリゴ糖重合度を有する糖類を指すことが好ましい。単糖単位という用語は、閉じた環構造、好ましくはヘキソース、例えば、ピラノースもしくはフラノース形態を有する単位を指す。中性オリゴ糖は、好ましくは、マンノース、アラビノース、フルクトース、フコース、ラムノース、ガラクトース、Ｄ−ガラクトピラノース、リボース、グルコース、キシロースおよびその誘導体からなる群から選択される単糖単位を、中性オリゴ糖に含有される単糖単位の総数に対して計算して、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％含む。適切な中性オリゴ糖は、好ましくは腸フローラによって発酵される。好ましくは、オリゴ糖は、セロビオース（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコース）、セロデキストリン（（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル）_ｎ−Ｄ−グルコース）、Ｂ−シクロデキストリン（α−１−４−結合Ｄ−グルコース、α−シクロデキストリン−ヘキサマー、β−シクロデキストリン−ヘプタマーおよびγ−シクロデキストリン−オクタマーの環状分子）、不消化デキストリン、ゲンチオオリゴ糖（β−１−６結合グルコース残基、一部は１−４結合、の混合物）、グルコオリゴ糖（α−Ｄ−グルコースの混合物）、イソマルトオリゴ糖（線状α−１−６結合グルコース残基、一部は１−４結合）、イソマルトース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコース）；イソマルトリオース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコース）、パノース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコース）、ロイクロース（５−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−フルクトピラノシド）、パラチノースもしくはイソマルトース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−フルクトース）、テアンデロース（Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−２）−Ｂ−Ｄ−フルクトフラノシド）、Ｄ−アガトース、Ｄ−リキソ−ヘクスロース、ラクトスクロース（Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−２）−β−Ｄ−フルクトフラノシド）、ラフィノース、スタキオースおよび他のダイズオリゴ糖を含むα−ガラクトオリゴ糖（Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１−６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−フルクトフラノシド）、β−ガラクトオリゴ糖またはトランスガラクトオリゴ糖（β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１−６）−［β−Ｄ−グルコピラノシル］_ｎ−（１−４）α−Ｄグルコース）、ラクチュロース（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−フルクトース）、４’−ガラクトシルラクトース（Ｏ−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１−４）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）、合成ガラクトオリゴ糖（ネオガラクトビオース、イソガラクトビオース、ガルスクロース、イソラクトースＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）、フルクタン−レバン型（β−Ｄ−（２→６）−フルクトフラノシル）_ｎ α−Ｄ−グルコピラノシド）、フルクタン−イヌリン型（β−Ｄ−（（２→１）−フルクトフラノシル）_ｎ α−Ｄ−グルコピラノシド）、１ｆ−β−フルクトフラノシルニストース（β−Ｄ−（（２→１）−フルクトフラノシル）_ｎ Ｂ−Ｄ−フルクトフラノシド）、キシロオリゴ糖（Ｂ−Ｄ−（（１→４）−キシロース）_ｎ、ラフィノース、ラクトスクロース、およびアラビノオリゴ糖からなる群から選択される。

さらに好ましい実施形態によれば、中性オリゴ糖は、フルクタン、フルクトオリゴ糖、不消化デキストリン ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖を含む）、キシロオリゴ糖、アラビノオリゴ糖、グルコオリゴ糖、マンノオリゴ糖、フコオリゴ糖、およびそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、中性オリゴ糖は、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、およびトランスガラクトオリゴ糖からなる群から選択される。

適切なオリゴ糖およびその製造方法は、Ｌａｅｒｅ Ｋ．Ｊ．Ｍ．、（Ｌａｅｒｅ，Ｋ．Ｊ．Ｍ．、「構造的に異なる非消化性オリゴ糖の腸内細菌による分解：Ｂｉ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓのグリコシルヒドロラーゼ」、ＰｈＤ−ｔｈｅｓｉｓ（２０００）、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に、さらに記載されており、この文献の内容全体が参考として本明細書に組み込まれる。トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）は、例えば、商品名Ｖｉｖｉｎａｌ（商標）（Ｂｏｒｃｕｌｏ Ｄｏｍｏ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で販売されている。トウモロコシ澱粉の熱分解によって製造され得る不消化デキストリンは、天然澱粉に存在するようなα（１→４）およびα（１→６）グルコシド結合を含み、１→２および１→３結合およびレボグルコサンを含有する。これらの構造的特徴に基づき、不消化デキストリンは、十分に発達した分岐状粒子を含有しており、ヒト消化酵素によって部分的に加水分解される。多数の他の市販の不消化オリゴ糖が容易に入手可能であり、当業者に知られている。例えば、トランスガラクトオリゴ糖は、株式会社ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ Ｃｏ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から入手可能である。ダイズオリゴ糖は、カルピス株式会社（Ｃａｌｐｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（配布元：Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｕ．Ｓ．Ａ．Ｉｎｃ．、Ｔｅａｎｅｃｋ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能である。

さらに好ましい実施形態において、本発明による組成物は、ＤＰが２〜２５０であり、ペクチン（加水分解ペクチン（酸性オリゴ糖（ＡＯＳ）および低粘度ペクチンなど）、アルギン酸およびそれらの混合物から調製される酸性オリゴ糖、ならびに、フルクタン、フルクトオリゴ糖、不消化デキストリン、ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖を含む）、キシロオリゴ糖、アラビノオリゴ糖、グルコオリゴ糖、マンノオリゴ糖、フコオリゴ糖およびそれらの混合物の群から選択される中性オリゴ糖を含む。

さらに好ましい実施形態において、本発明による組成物は、２種の化学的に異なる中性オリゴ糖を含む。酸性オリゴ糖を２種の化学的に異なる中性オリゴ糖と組み合わせて投与することにより、最適な免疫刺激相乗効果が得られることが見出された。好ましくは、本発明による組成物は、
− 上記で定義された酸性オリゴ糖（好ましくは低粘度ペクチン）と、
− ガラクトース系中性オリゴ糖（単糖単位の５０％超がガラクトース単位である中性オリゴ糖）、好ましくは、ガラクトオリゴ糖およびトランスガラクトオリゴ糖からなる群から選択されるものと、
− フルクトースもしくはグルコース系中性オリゴ糖（単糖単位の５０％超がフルクトースもしくはグルコース単位、好ましくはフルクトース単位である中性オリゴ糖）、好ましくはイヌリン、フルクタンまたはフルクトオリゴ糖、最も好ましくは長鎖フルクトオリゴ糖（平均で１０〜６０のＤＰを有するもの）と
を含む。

好ましくは、栄養組成物は、さらに、短鎖ＧＯＳ、長鎖ＦＯＳ、イヌリンおよび低粘度ペクチンの群から選択される１種または複数の食物繊維を含む。

特に好ましい実施形態において、栄養組成物は、哺乳動物における筋退縮を伴う疾患または状態の予防または処置に使用するために、１００ｋｃａｌあたり、
（ｉｉ）タンパク様物質の総量に対して約９５重量％のホエータンパク質を含み、タンパク様物質の総量に対して少なくとも約１４重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも約２６重量％のロイシンが遊離型である、約１４ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約２ｇの脂肪と約６．２〜約６．４ｇの可消化炭水化物と
を含み、１日に１回または２回投与され、各１回分が約１５０ｋｃａｌを含む。

別の特に好ましい実施形態において、栄養組成物は、哺乳動物における筋退縮を伴う疾患または状態の予防または処置に使用するために、１００ｋｃａｌあたり、
（ｉｉ）タンパク様物質の総量に対して約９５重量％のホエータンパク質を含み、タンパク様物質の総量に対して少なくとも約１４重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも約２６重量％のロイシンが遊離型である、約１４ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約２ｇの脂肪と約６．２ｇの可消化炭水化物と
を含み、１日に１回または２回投与され、各１回分が約１５０ｋｃａｌを含む。

微量栄養素
高齢者では微量栄養素が不足する危険性がある。これは一部には、高齢者のエネルギー摂取がしばしば低下する一方で、多くの微量栄養素についての推奨は増加しているという事実に基づく［２４］。結果として、２５〜６０％の高齢者が、推奨される微量栄養素の摂取を満たしておらず、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ６、葉酸、Ｂ１２、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛が不足していることが一般に報告されている［２５〜２７］。さらに、微量栄養素の不足は、フレイルティ（ｆｒａｉｌｔｙ，虚弱）と関係している。ビタミンＤ、Ｅ、Ｃおよび葉酸塩の摂取低下は、フレイルティと関係づけられ［２８］、カロテノイド、ビタミンＥ、ビタミンＤ、セレンおよび亜鉛の血清レベルの低下が、もろい（フレイルな）高齢者において、もろくない高齢者と比較して観察されている［２９］。

微量栄養素のうち、セレン、亜鉛、カロテノイド、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥは、全て抗酸化特性を有する。出版された観察において、抗酸化物の添加によって高齢ラットにおける低下したロイシンの筋タンパク質合成刺激能力が回復したこと［３０］に関連して、抗酸化物の混合物は、本栄養組成物に含められる。

ビタミンＤ３は、筋肉の強さと関連性が実証されており、ビタミンＤの補充によって高齢者の転倒と骨折の発生を減少させるために、本組成物に存在させる。転倒の危険性を減少させるために勧告されるビタミンＤの最小用量は、７００−１０００ＩＵ／日である（１７．５〜２５μｇ／日と同等）［３１〜３３］。このビタミンＤの用量は、提案する栄養組成物で達成される。

ビタミンＢ類、葉酸、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２は、高齢者に共通する疾患の危険因子として公知のホモシステインの代謝経路に関与しており［３４］、高齢者では一般に不足している［２７］。葉酸、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２は、血中ホモシステインレベルを低下させる有益な効果を有することから、これらのビタミン類を本栄養組成物中に存在させる。

したがって、本発明による栄養組成物は、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、リン、マグネシウム、カロテノイド、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、ビタミンＣ、亜鉛、鉄、銅、マンガン、モリブデン、セレン、クロム、フッ素およびヨウ素の群から選択され、好ましくは、カロテノイド、ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、カルシウム、リン、マグネシウム、セレンおよび亜鉛の群から選択される、ミネラル、微量元素およびビタミンとして定義される１種または複数の微量栄養素を任意選択的に含むことができる。好ましくは、本発明による栄養組成物は、カロテノイド、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレン、および亜鉛を含む。好ましくは、本発明による栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、１０〜５００μｇのカロテノイド、８０〜１４０μｇのビタミンＡ、８〜７５０μｇのビタミンＢ６、２〜２５ｍｇのビタミンＣ、０．５〜２５μｇのビタミンＤ３、０．５〜１０ｍｇのビタミンＥ、１０〜１５０μｇの葉酸、０．０５〜５μｇ、特に０．０７〜５μｇのビタミンＢ１２、２．５〜２０μｇのセレン、および０．５〜２．０ｍｇの亜鉛を含む。

医学的用途
本発明による栄養組成物は、哺乳動物、好ましくは年齢が３０歳以上、より好ましくは年齢が５０歳以上のヒト、最も好ましくは高齢のヒトにおける、筋退縮を伴う疾患または状態の予防または処置に有利に使用し得る。筋退縮には、サルコペニア；加齢に関係する、体重維持中もしくは体重維持後、エネルギー制限中もしくはエネルギー制限後、床上安静中もしくは床上安静後、身体的外傷（例えば骨折）の処置中もしくは処置後、または無重力状態中または無重力状態後の筋肉量の喪失、不十分な筋タンパク質合成、筋劣化（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）、筋回復（ｍｕｓｃｌｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）障害、筋損傷（ｍｕｓｃｌｅ ｄａｍａｇｅ）、筋タンパク質分解（ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）、筋萎縮（ｍｕｓｃｌｅ ａｔｒｏｐｈｙ）、筋ジストロフィー、筋肉異化（ｍｕｓｃｌｅ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、筋消耗、筋肉の強さの喪失、筋肉機能の喪失、身体能力の喪失、身体性能の喪失、可動性障害、フレイルティ、身体障害、および転倒の危険性の群から選択されるいずれかの疾患または状態が含まれる。

筋回復とは、筋肉組織（細胞、線維、筋節（ｓａｒｃｏｍｅｒｓ））の構造的または機能的修復を指す。筋損傷とは、筋肉線維、その膜または周辺結合組織、もしくは腱の機械的破壊である。筋劣化は、筋肉組織の質の破壊または喪失を指す。筋萎縮は、疾患または使用不足から生じる筋肉組織の消耗または喪失を意味する。筋ジストロフィーは、進行性の筋力低下と筋肉組織の喪失によって特徴づけられる。筋消耗は、疾患または使用不足から生じる筋肉組織の喪失である。身体能力は、身体活動を行使する能力である。身体性能は、身体的仕事（例えば、バランス、歩行速度、力強さ、持久力）を望まれるレベルで行使する能力である。フレイルティは、主に骨格筋の加齢性喪失または機能不全に基づく症候または徴候（身体活動の減少、筋衰弱、性能減少、身体衰弱、持久力の欠乏、疲労困憊、遅い歩行速度、低い筋肉の強さなど）の集合を指す状態である。高齢者では、フレイルティが、有害事象（死、身体障害、施設収容など）の危険性を増加させる。身体障害は、身体活動を実施できないことを指す。

さらなる実施形態によれば、本発明による栄養組成物は、サルコペニア、ならびに筋肉量、強度および機能の加齢性喪失の食事的制御に有利に使用することができる。

さらなる実施形態によれば、本発明による栄養組成物は、哺乳動物における以下のいずれか１つまたはその組み合わせのために、有利に使用することができる。
− 筋肉量または筋肉の強さの再構築を支援する、
− サルコペニアを制御する、
− 筋タンパク質合成、筋肉の強さまたは筋肉機能を刺激する、
− 改善された筋タンパク質合成、筋肉の強さ、または筋肉機能を支援する、
− 可動性を改善または維持する、
− サルコペニアに罹患している哺乳動物の必要性を満たす、
− 筋タンパク質合成を刺激する、
− 筋肉量または筋肉の強さを増加する、
− 筋肉の強さまたは筋肉機能を改善する、
− 身体性能を改善する。

一実施形態によれば、前記哺乳動物は、年齢が３０歳以上のヒト、より好ましくは５０歳以上のヒトである。さらに好ましくは、前記哺乳動物は、高齢のヒトである。この点に関して、本出願の文脈においては、高齢のヒトは５０歳以上のヒトであり、特に５５歳以上であり、より特定すると６０歳以上であり、より特定すると６５歳以上のヒトであることを提示する。このむしろ広い定義は、異なる集団、異なる国などによって平均年齢が変動することを考慮したものである。ほとんどの先進諸国では、暦年６５歳を「高齢」またはそれより年長の者とする定義（年金受給が開始され得る年齢と関連）を承諾しているが、多くの西洋的概念と同様に、この定義は、例えばアフリカの状況には十分に適合しない。現時点で、国連（ＵＮ）による標準的な数値の基準はないが、ＵＮは、西洋社会における年長者の集団に関するカットオフが６０歳以上であることに同意している。より伝統的なアフリカの定義によれば、高齢または「高齢」なヒトは、設定地域、領域、国に応じて、暦年５０〜６５歳と関連づけられる。

用量
栄養組成物は、１日に１回から２回投与され、各１回分は、８０〜２００ｋｃａｌ、好ましくは約１５０ｋｃａｌを含んでいる。好ましくは、栄養組成物は１日に１回投与される。液体形態の栄養組成物を使用する場合、１回分は、５０〜２５０ｍｌ、最も好ましくは２００ｍｌの本発明による栄養組成物を含み得る。固体形態、例えば粉末の栄養組成物を使用する場合、１回分は２０〜１００ｇ、最も好ましくは３０〜７０ｇ、最も好ましくは約４０ｇの本発明による栄養組成物を含み得る。

栄養組成物は、投与計画に従って投与することができる。投与計画は、時間および患者の必要性に応じて変化し得る。典型的な投与計画では、処置期間、例えば、約３カ月の間は１日２回投与し、その後は予防のためまたは維持用量として１日１回投与することを含む。好ましくは、栄養組成物は、予防のためまたは維持用量として１日１回投与される。

栄養組成物
本発明は、液体または固体のいずれかの形態の、筋タンパク質合成を刺激するための特別な低カロリー高タンパク質栄養組成物にも関する。

一実施形態によれば、本発明は、１００ｍｌあたり、
（ｉ）約１００ｋｃａｌ未満のエネルギーと、
（ｉｉ）タンパク様物質の総量に対して少なくとも約８０重量％のホエータンパク質を含み、タンパク様物質の総量に対して少なくとも約１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも約２０重量％のロイシンが遊離型である、少なくとも約１０ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と、
（ｉｖ）カロテノイド、ビタミンＡ、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレンおよび亜鉛の群から選択される１種または複数の微量栄養素と
を含む、筋タンパク質合成の刺激に適した液体栄養組成物に関する。

好ましくは、本発明による液体栄養組成物は、１００ｍｌあたり、９０ｋｃａｌ未満、好ましくは８０ｋｃａｌ未満のエネルギーを含む。

さらなる実施形態によれば、本発明は、１００ｍｌあたり、
（ｉ）約７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約１０ｇのホエータンパク質を含み、約１．４〜約１．５ｇのロイシンを含み、そのうち約０．４ｇのロイシンが遊離型である、約１０．５ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約１．５ｇの脂肪および約４．４〜約４．８ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．１５ｍｇのカロテノイド、約７５μｇのビタミンＡ、約３７５μｇのビタミンＢ６、約１．５μｇのビタミンＢ１２、約１６ｍｇのビタミンＣ、約１０μｇのビタミンＤ３、約３．８ｍｇのビタミンＥ、約１００μｇの葉酸、約７．５μｇのセレン、約１．１ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む液体栄養組成物に関する。

さらなる実施形態によれば、本発明は、１００ｍｌあたり、
（ｉ）約７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約１０ｇのホエータンパク質を含み、約１．５ｇのロイシンを含み、そのうち約０．４ｇのロイシンが遊離型である、約１０．５ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約１．５ｇの脂肪および約４．４ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．１５ｍｇのカロテノイド、約７５μｇのビタミンＡ、約３７５μｇのビタミンＢ６、約１．５μｇのビタミンＢ１２、約１６ｍｇのビタミンＣ、約１０μｇのビタミンＤ３、約３．８ｍｇのビタミンＥ、約１００μｇの葉酸、約７．５μｇのセレン、約１．１ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む液体栄養組成物に関する。

さらなる実施形態によれば、本発明は、１００ｍｌあたり、
（ｉ）約７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約１０ｇのホエータンパク質を含み、約１．４ｇのロイシンを含み、そのうち約０．４ｇのロイシンが遊離型である、約１０．５ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約１．５ｇの脂肪および約４．４ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．１５ｍｇのカロテノイド、約７５μｇのビタミンＡ、約３７５μｇのビタミンＢ６、約１．５μｇのビタミンＢ１２、約１６ｍｇのビタミンＣ、約１０μｇのビタミンＤ３、約３．８ｍｇのビタミンＥ、約１００μｇの葉酸、約７．５μｇのセレン、約１．１ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む液体栄養組成物に関する。

上記組成物に食物繊維源が添加されるとき、約０．６３ｇのＧＯＳ、０．０７ｇのＦＯＳ／イヌリン、および０．１４ｇの低粘度ペクチンを含む、１００ｍｌあたり総量で約０．８３ｇの食物繊維を添加することが好ましい。

前記の高含有量のホエータンパク質は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１１３８５８号などに開示される創意ある方法を使用して達成し得る。

一実施形態によれば、栄養組成物は、１回分あたり１００〜３００ｍｌ、より好ましくは１回分あたり２００ｍｌとしてパッケージ化される。

一実施形態によれば、本発明は、乾燥重量１００ｇあたり、
（ｉ）５００ｋｃａｌ未満のエネルギーと、
（ｉｉ）タンパク様物質の総量に対して少なくとも約８０重量％のホエータンパク質を含み、タンパク様物質の総量に対して少なくとも約１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも約２０重量％のロイシンが遊離型である、少なくとも４９ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と、
（ｉｖ）カロテノイド、ビタミンＡ、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレンおよび亜鉛の群から選択される１種または複数の微量栄養素と
を含む、筋タンパク質合成の刺激に適した固体栄養組成物に関する。

本発明による固体栄養組成物は、１００ｇあたり、４４５ｋｃａｌ未満、好ましくは３９５ｋｃａｌ未満のエネルギーを含む。

一実施形態によれば、本発明は、乾燥重量１００ｇあたり、
（ｉ）約３７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約５０ｇのホエータンパク質を含み、約７．２〜約７．５ｇのロイシンを含み、そのうち約１．８〜約２ｇのロイシンが遊離型である、約５２〜５３ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約７．５ｇの脂肪と約２３〜約２４ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．７５ｍｇのカロテノイド、約３７６μｇのビタミンＡ、約１．８８ｍｇのビタミンＢ６、約８０ｍｇのビタミンＣ、約５０μｇのビタミンＤ３、約１８．８ｍｇのビタミンＥ、約５００μｇの葉酸、約７．５μｇのビタミンＢ１２、約３８μｇのセレン、約５．５ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む、筋タンパク質合成の刺激に適した固体栄養組成物に関する。

一実施形態によれば、本発明は、乾燥重量１００ｇあたり、
（ｉ）約３７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約５０ｇのホエータンパク質を含み、約７．５ｇのロイシンを含み、そのうち約１．９ｇのロイシンが遊離型である、約５２ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約７．５ｇの脂肪および約２３ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．７５ｍｇのカロテノイド、約３７６μｇのビタミンＡ、約１．８８ｍｇのビタミンＢ６、約８０ｍｇのビタミンＣ、約５０μｇのビタミンＤ３、約１８．８ｍｇのビタミンＥ、約５００μｇの葉酸、約７．５μｇのビタミンＢ１２、約３８μｇのセレン、約５．５ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む、筋タンパク質合成の刺激に適した固体栄養組成物に関する。

一実施形態によれば、本発明は、乾燥重量１００ｇあたり、
（ｉ）約３７５ｋｃａｌのエネルギーと、
（ｉｉ）約５０ｇのホエータンパク質を含み、約７．２ｇのロイシンを含み、そのうち約２ｇのロイシンが遊離型である、約５２ｇのタンパク様物質と、
（ｉｉｉ）約７．５ｇの脂肪および約２３ｇの可消化炭水化物と、
（ｉｖ）約０．７５ｍｇのカロテノイド、約３７６μｇのビタミンＡ、約１．８８ｍｇのビタミンＢ６、約８０ｍｇのビタミンＣ、約５０μｇのビタミンＤ３、約１８．８ｍｇのビタミンＥ、約５００μｇの葉酸、約７．５μｇのビタミンＢ１２、約３８μｇのセレン、約５．５ｍｇの亜鉛と、
（ｖ）任意選択で、食物繊維源と
を含む、筋タンパク質合成の刺激に適した固体栄養組成物に関する。

上記組成物に食物繊維源が添加されるとき、約３．１ｇのＧＯＳ、０．３４ｇのＦＯＳ／イヌリン、および０．６９ｇの低粘度ペクチンを含む食物繊維を、乾燥重量１００ｇあたり総量で４．１３ｇ添加することが好ましい。

好ましくは、本発明による固体栄養組成物は、水溶液に溶解することが可能な粉末として形成される。

好ましくは、本発明による固体栄養組成物は、１回分が約２０〜７０ｇ、より好ましくは約４０ｇとして提供される。

粉末は、約１回分の大きさを有する包み（ｓａｃｈｅｔ）、カップなどとして提供されてもよく、または、複数回分、例えば、７〜２５回分（例えば１０〜２５回分）を含む容器で、任意選択的に匙などの計量器具とともに、提供されてもよい。

本発明による液体栄養組成物および固体栄養組成物の両方に関して、以下の仕様の１つまたは複数が適用される：
− 脂肪の量は、１０〜３５ｅｎ％、好ましくは１５〜３０ｅｎ％で変化し得る、
− 炭水化物の量は、１０〜３５ｅｎ％、好ましくは１５〜３０ｅｎ％で変化し得る、
− 脂肪と炭水化物の合計の相対量は、１０〜６０ｅｎ％、好ましくは３０〜６０ｅｎ％の範囲である、
− タンパク様物質は、少なくとも約８５重量％のホエータンパク質、好ましくは少なくとも約９０重量％、より好ましくは約９５重量％のホエータンパク質を含む、
− タンパク様物質は、少なくとも４５重量％、好ましくは少なくとも４７重量％、より好ましくは約５０重量％の必須アミノ酸（ＥＡＡ）を含む、
− タンパク様物質は、少なくとも約１２重量％、好ましくは少なくとも約１２．５重量％、より好ましくは約１３重量％のロイシンを含む、
− タンパク様物質は、ロイシン総量に対して、少なくとも約２２．５重量％、好ましくは少なくとも約２６重量％の遊離型のロイシンを含む、
− タンパク様物質は、総ロイシン、総バリン、総ロイシンを、総イソロイシン：バリン：イソロイシンの比率が約１．７〜３：１：１となるように含む、
− 栄養組成物は、さらに、短鎖ＧＯＳ、長鎖ＦＯＳ、イヌリンおよび低粘度ペクチンの群から選択される１種または複数の食物繊維を含む。

本発明による組成物は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／１１３８５８に特に開示されるような当業者に公知の方法によって調製することができる。粉末は、当該分野で当業者によく知られた方法によって作製することができ、例えば、液体組成物の噴霧乾燥法、粉末成分の乾式混合法、またはその両方の組み合わせなどによって作製し得る。

ここで、本発明を、いくつかの実施例によってさらに具体化するが、本発明はそれらによって限定または拘束されない。

平均血清ロイシン濃度の時間曲線を示す図である。 平均総血清必須アミノ酸濃度の時間曲線を示す図である。 平均総血清アミノ酸濃度の時間曲線を示す図である。 臨床試験の概念図である。

実験
１．臨床試験
臨床試験は、高タンパク質経口栄養組成物のタンパク質源とカロリー密度とが、高齢者の血清アミノ酸レベルに与える急性効果を評価することを目的に行った。このために、高ホエータンパク質（２１ｇ）・高ロイシン（ロイシンリッチ，３ｇ）・低カロリー組成物（本発明による組成物−活性組成物（ａｃｔｉｖｅ））を、カゼインタンパク質を含む（対照１、低カロリー）または高カロリー密度を有する（対照２、カゼインタンパク質；対照３、ホエータンパク質）等窒素経口栄養組成物と比較した。無作為、対照比較、単盲検の交差試験計画を、オランダの臨床研究ユニットのボランティアデータベースから採用した１２人の健康な高齢被験者（男性５人、女性７人）に対して用いた。被験者は、年齢が６５〜７０歳で、標準体重またはわずかに体重過多（（ボディマス指数（ＢＭＩ）の範囲２１．７〜２９．７ｋｇ／ｍ２）であった。統計は、被験者に対するランダム効果、タンパク質源（２レベル：ホエー、カゼイン）およびカロリー密度（２レベル：低、高）に対する固定効果、ならびにタンパク質源^＊カロリー密度の固定交互作用に関して、分散の混合モデル解析を使用して実施した。統計学的モデルには、共変数として、血清アルブミン、血清Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、およびベースラインの血清中結果パラメータ濃度を含めた。最大血清ロイシン濃度（Ｌｅｕ_ｍａｘ）に対するさらなる解析を、追加の変数として、年齢、身体活動レベル、性別、またはＢＭＩ（≦２５と＞２５ｋｇ／ｍ２のカテゴリー）を使用して行った。両側検定をα＝０．０５で使用した。

Ｌｅｕ_ｍａｘは、活性組成物の方が、対照１と比較して、有意に高かった（５２１対２６０μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜０．００１）。

タンパク質源の効果は、高カロリー製品について同様であった。Ｌｅｕ_ｍａｘは、対照３の方が、対照２と比較して有意に高かった（４０６対２２８μｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜０．００１）。低カロリー製品の摂取は、高カロリー製品と比較して、有意に高いＬｅｕ_ｍａｘをもたらした（プール分析についてｐ＜０．００１）。タンパク質源の効果は、低カロリー製品の方が強かった（交互作用効果についてｐ＜０．００１）。これらの効果（タンパク質源、カロリー密度および交互作用の効果）は、最大の総血清必須アミノ酸濃度（ＥＡＡ_ｍａｘ）および最大の総血清アミノ酸濃度（ＡＡ_ｍａｘ）についても示された。タンパク質源およびカロリー密度も、ロイシンについての、製品摂食後４時間における上昇曲線下面積（（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ（ｉＡＵＣ））に影響した（４４，５８８μｍｏｌ／Ｌ^＊分［活性組成物］対２２，２０７μｍｏｌ／Ｌ^＊分［対照１］、ｐ＜０．００１；３５，９５２μｍｏｌ／Ｌ^＊分［対照３］対１５，７９３μｍｏｌ／Ｌ^＊分［対照２］、ｐ＜０．００１；および低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析についてｐ＜０．００１）。同様の効果が、ｉＡＵＣ ＥＡＡおよびｉＡＵＣ ＡＡについても見られた。ロイシンについてｉＡＵＣの半分に到達するまでに必要な時間（ｔ_１／２）は、活性組成物の方が、対照１よりも有意に短く（８７対１１９分、ｐ＜０．００１）、対照３の方が、対照２よりも有意に短かった（１０１対１１８分、ｐ＝０．００３）。ｔ_１／２に対するタンパク質源の効果は、ＥＡＡおよびＡＡでも見られた。最大血清インスリン濃度は、活性組成物と対照１との間でも（ｐ＝０．９１５）、対照３と対照２との間でも（ｐ＝０．９８９）、異ならなかった。最大血清インスリン濃度について、タンパク質源の効果及びカロリー密度との交互作用効果はなかった（ｐ＝０．９３３）。タンパク質源の効果と交互作用効果の欠如は、血清インスリンｉＡＵＣについても見られた。最大血清グルコース濃度は、活性組成物の方が、対照１より有意に低かった：５．５４対６．０５ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐ＝０．０１３）。タンパク質源の効果は、高カロリー製品では欠如していた（対照３［６．４２ｍｍｏｌ／Ｌ］対対照２［６．６６ｍｍｏｌ／Ｌ］、ｐ＝０．１９５）。最大血清グルコース濃度について、タンパク質源とカロリー密度との交互作用効果はなかった（ｐ＝０．３１４）。タンパク質源の効果及び交互作用効果は、血清グルコースｉＡＵＣについては欠如していた。カロリー密度の効果では、インスリンとグルコースの両方で、最大濃度およびｉＡＵＣについて、低カロリー製品について低い値が示された（プール分析について、全てがｐ−値＜０．００１）。観察された有害事象およびＧＩ症候において、臨床的に意義のある差異はなかった。バイタルサインならびに血清バリンプロファイルおよびイソロイシンプロファイルは、安全上の懸念を引き起こさない。活性組成物は、対照１より満腹度が低く、特に、摂取後４時間を超えると、空腹感が大きかった。

この試験により、ホエータンパク質が、カゼインタンパク質よりも速いアミノ酸源であり、より高レベルの血清アミノ酸をもたらすことが確認された。驚くべきことに、低カロリー密度は、アミノ酸レベルに対するタンパク質源の効果をさらに支援する。ホエータンパク質と低カロリー密度との組み合わせにより、最大ロイシン濃度に対する最も顕著な効果が得られた。したがって、活性製品は、筋タンパク質合成の誘発において、少なくともカゼイン製品よりも、そしておそらく高カロリーの同等物よりも、好適である。インスリンおよびグルコースレベルにおいて、ホエー含有製品とカゼイン含有製品との間に、何ら臨床的に意義のある差異は観察されなかった。いずれの試験製剤についても、その１用量の消費に関して、安全上の懸念はなかった。臨床試験では、組成物（臨床試験で１５０ｋｃａｌの組成物）では、３２０ｋｃａｌの同様のタンパク様組成物（約２６ｅｎ％タンパク質）よりも、ロイシン、必須アミノ酸および総アミノ酸の血中レベル（最大／ピークレベルおよびｉＡＵＣ）が高くなることを示した。本組成物では、１５０ｋｃａｌまたは３２０ｋｃａｌのいずれの場合においても、遅いタンパク質であるカゼインタンパク質を１００％含むタンパク様組成物よりも、ロイシン、必須アミノ酸および総アミノ酸の血中レベルが、より高く、より速くもたらされる。

これらのデータは、同化性アミノ酸（ロイシンおよび必須アミノ酸）の（末梢）生物学的利用可能性が、低カロリー（一部が脂肪および炭水化物（ＣＨＯ）由来）を含む処方物中において、タンパク質源としてホエー−ロイシンを含む組成物を用いることにより、最適となることを示唆している。文献から、血中のロイシンおよび必須アミノ酸のレベルは筋肉中の筋タンパク質合成の刺激と正に相関することが知られているので、筋タンパク質合成の刺激は、提案される栄養組成物により最適化されることが予測される。

詳細
対象および方法
対象
１２人の健康で高齢の被験者（男性５人、女性７人、年齢６５〜７０歳、ＢＭＩの範囲２１．７〜２９．７ｋｇ／ｍ２）が、この無作為、対照比較、単盲検、交差試験に参加した。真性糖尿病であることが判明しているまたは疑われる被験者（グルコース濃度≧７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）は、試験から除外した。さらに、消化管機能に関わる消化管系疾患（もしくはその病歴）、乳および乳製品への既知のアレルギーもしくはガラクトース血症、現在もしくは最近（過去３カ月以内）の喫煙、医師の判断の下での最近７日間の感染症もしくは熱、試験開始から３週間以内の抗生物質の使用、現在のコルチコステロイド、ホルモン、制酸剤もしくは胃酸産生に影響を与える任意の医薬の使用、または任意の栄養的補足物の必要性もしくは任意の特別食への固執（例えば、減量、菜食主義者）を有する場合、その被験者は試験から除外した。

全ての被験者は、インフォームドコンセントに署名した後、４種の試験製品を固有の順序で受けるよう、無作為に割り付けられた。試験製品は、以下のとおりである；１）本発明による製品（活性組成物、高ホエー−ロイシン、１５０ｋｃａｌ）、２）対照１（高カゼイン、１５０ｋｃａｌ）、３）対照２（高カゼイン、３２０ｋｃａｌ）、４）対照３（高ホエー−ロイシン、３２０ｋｃａｌ）（表１）。各試験製品は、ボーラス（５分以内に消費）として液体製剤で与えた。

実験手順
被験者は、絶食状態で、４回の別々の朝に、研究場所を訪問した。試験製品の摂取後、被験者は、研究場所に４時間滞在し、試験の評価を受けた。各訪問は、少なくとも１週間の間隔をおいた（前回の訪問から７〜１０日後）。図４に、試験の概念図を示す。

各訪問時に、被験者は、中間における疾患、中間における医薬または栄養サプリメントの使用、ならびに２４時間以内の食事および身体活動について質問を受けた。被験者が、ａ）７日以内に感染症または熱を患っていた場合、ｂ）抗生物質、コルチコステロイド、ホルモン、制酸剤、もしくは胃酸産生に影響を与える任意の医薬を使用していた場合、またはｃ）絶食状態でない場合、訪問を再設定した。

各訪問における手順は同一で、以下を含んでいた：ＧＩ耐性をベースライン（３０分前）で、血圧（ＢＰ）および心拍数（ＨＲ）をｔ＝−２０分に、評価した。血液採取用の屈曲性カニューラを、前腕の静脈に配置し、血液をサンプリングした。試験製品を消費させ（Ｔ０）、血液試料（５ｍｌ）を４時間の試験期間にわたって採取した。２つの試料は、ｔ＝−１５分に、他の１３種の試料は、ｔ＝０分（製品摂取の前）、１５分、３０分、４５分、１時間、１時間１５分、１時間３０分、１時間４５分、２時間、２時間３０分、３時間、３時間３０分、および４時間に採取した。血液試料は、座位の被験者から採取した。血圧、心拍数およびＧＩ耐性を、ｔ＝４時間に、再度測定した。

試料解析
血液を遠心分離して、血清を得た。次いで、得られた血清を、分析するまで−２０℃で保存した。２１種のアミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グリシン、セリン、タウリンおよびチロシン）の血清濃度を、全ての時間点で、当業者によく知られるようにＨＰＬＣを使用して分析した。９種の必須アミノ酸（ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリン）の濃度を合計した（ＥＡＡ）。また、２１種全てのアミノ酸の濃度を合計した（ＡＡ）。

統計解析
全ての従属変数は、混合モデルを使用し、被験者に対するランダム効果、タンパク質（２レベル：ホエー、カゼイン）およびカロリー密度（２レベル：低、高）の因子に対する固定効果、ならびにタンパク質^＊カロリー密度の固定交互作用に関して分析された。別個の分析において、処置間の差異を分析するために、活性組成物と対照１の差異、ならびに活性組成物と対照３、および対照１と対照２の差異を分析した。

結果
血清ロイシン
平均血清ロイシン濃度の時間曲線を図１に示す。

最大血清ロイシン濃度は、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に高かった（５２１対２６０μｍｏｌ／Ｌ（ｐ＜０．００１））。

この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、より少ない程度で高カロリー製品についても見られた（対照３［４０６μｍｏｌ／Ｌ］対対照２［２２８μｍｏｌ／Ｌ］、ｐ＜０．００１）。

低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析（活性組成物および対照１対対照２および対照３）では、低カロリー密度について有意に高いＬｅｕ_ｍａｘが示された（ｐ＜０．００１）。この効果は、高ホエータンパク質・高ロイシン製品（活性組成物対対照３、ｐ＜０．００１）の方が、高カゼインタンパク質製品（対照１および対照２、ｐ＝０．０４２）よりも強かった。このことは、タンパク質源とカロリー密度との間の有意な交互作用効果（ｐ＜０．００１）を反映している。

ｉＡＵＣ Ｌｅｕは、活性組成物においての方が、対照１におけるよりも有意に高かった（４４５８８対２２２０７μｍｏｌ／Ｌ^＊分（ｐ＜０．００１））。この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても示された（対照３［３５９５２μｍｏｌ／Ｌ^＊分］対対照２［１５７９３μｍｏｌ／Ｌ^＊分］、ｐ＜０．００１）。低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析は、低カロリー密度について有意に高いｉＡＵＣ Ｌｅｕを示した（ｐ＜０．００１）。ｉＡＵＣ Ｌｅｕについてタンパク質源とカロリー密度との間に有意な交互作用効果はなかった（ｐ＝０．２８６）。

ｔ_１／２Ｌｅｕは、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に低かった（８７対１１９分（ｐ＜０．００１））。ホエー＋ロイシン対カゼインの差異が、高カロリー製品についても見られた（対照３［１０１分］対対照２［１１８分］、ｐ＝０．００３）。低カロリー密度と高カロリー密度との間の有意な差異はなかった（ｐ＝０．１００）。タンパク質源とカロリー密度との間に交互作用効果の傾向があった（ｐ＝０．０７４）。

血清必須アミノ酸（ＥＡＡ）
平均総血清必須アミノ酸濃度の時間曲線を、図２に示す。ベースラインでの総血清必須アミノ酸濃度（ＥＡＡ_{ベースライン}）は、全ての製品において同様のレベルであった（８６０〜８９０μｍｏｌ／Ｌ）。ＥＡＡ_{ｂａｓｅｌｉｎｅ}は、統計学的モデルにおいて共変数として含まれていた。

最大血清必須アミノ酸濃度（ＥＡＡ_ｍａｘ）は、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に高かった（２１８７対１５４０μｍｏｌ／Ｌ（ｐ＜０．００１））。この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、より少ない程度で高カロリー製品についても見られた（対照３［１７９２μｍｏｌ／Ｌ］対対照２［１４２０μｍｏｌ／Ｌ］、ｐ＜０．００１）。

低カロリー製品と高カロリー製品とのプール分析では、低カロリー密度について有意に高いＥＡＡ_ｍａｘが示された（ｐ＜０．００１）。この効果は、高ホエータンパク質・高ロイシン製品（活性組成物対対照３、ｐ＜０．００１）の方が、高カゼインタンパク質製品（対照１および対照２、ｐ＝０．０２３）より強かった。このことは、タンパク質源とカロリー密度との間の有意な交互作用効果を反映している（ｐ＜０．００１）。

ｉＡＵＣ ＥＡＡは、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に高かった（１２９７９３対１００５１６μｍｏｌ／Ｌ^＊分（ｐ＜０．００１））。この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても見られた（対照３［１０１１８１μｍｏｌ／Ｌ^＊分］対対照２［７５１８１μｍｏｌ／Ｌ^＊分］、ｐ＜０．００１）。低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析は、低カロリー密度について有意に高いｉＡＵＣ ＥＡＡを示した（ｐ＜０．００１）。ｉＡＵＣ ＥＡＡについて、タンパク質源とカロリー密度との間にｉＡＵＣ ＥＡＡについての有意な交互作用効果はなかった（ｐ＝０．６７３）。

ｔ_１／２ＥＡＡは、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に低かった（８３対１１５分（ｐ＜０．００１））。ホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても見られた（対照３［９４分］対対照２［１１７分］、ｐ＜０．００１）。カロリー密度のｔ_１／２ＥＡＡに対する効果に関する傾向があった（ｐ＝０．０９３）。タンパク質源とカロリー密度との間の交互作用効果はなかった（ｐ＝０．２２３）。

総アミノ酸（ＡＡ）
平均総血清アミノ酸濃度の時間曲線を図３に示す。

ベースラインでの総血清アミノ酸濃度（ＡＡ_{ｂａｓｅｌｉｎｅ}）は全ての製品について同様であった（２７８０〜２８８０μｍｏｌ／Ｌ）。ＡＡ_{ｂａｓｅｌｉｎｅ}は、統計学的モデルにおける共変数として含まれていた。

最大血清アミノ酸濃度（ＡＡ_ｍａｘ）は、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に高かった（４６８７対３９４６μｍｏｌ／Ｌ（ｐ＜０．００１））。この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても見られた（対照３［４１４１μｍｏｌ／Ｌ］対対照２［３６９９μｍｏｌ／Ｌ］、ｐ＜０．００１）。

低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析では、低カロリー密度について有意に高いＡＡ_ｍａｘが示された（ｐ＜０．００１）。この効果は、高ホエータンパク質・高ロイシン製品（活性組成物対対照３、ｐ＜０．００１）の方が、高カゼインタンパク質製品（対照１および対照２、ｐ＝０．００３）より強かった。このことは、タンパク質源とカロリー密度との間の有意な交互作用効果を反映している（ｐ＝０．０１５）。

ｉＡＵＣ ＡＡは、活性組成物においての方が、対照１におけるより有意に高かった：１６２７０２対１４３０１８μｍｏｌ／Ｌ^＊分（ｐ＝０．０３２）。この低カロリー製品についてのホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても見られた（対照３［１２８０４７μｍｏｌ／Ｌ^＊分］対対照２［１０５５２５μｍｏｌ／Ｌ^＊分］、ｐ＝０．００８）。低カロリー製品対高カロリー製品のプール分析では、低カロリー密度について有意に高いｉＡＵＣ ＡＡが示された（ｐ＜０．００１）。タンパク質源とカロリー密度との間にｉＡＵＣ ＡＡについての有意な交互作用効果はなかった（ｐ＝０．８１９）。

ｔ_１／２ＡＡは、活性組成物においての方が、対照１におけるよりも有意に低かった（７８対１０１分（ｐ＜０．００１）。ホエー＋ロイシン対カゼインの差異は、高カロリー製品についても見られた（対照３［８７分］対対照２［１０３分］、ｐ＝０．００７）。低カロリー密度と高カロリー密度との間で有意な差異はなかった（ｐ＝０．１９９）。ｔ_１／２ＡＡについて、タンパク質源とカロリー密度との間の交互作用効果はなかった（ｐ＝０．４１３）。

結論
血清ロイシン濃度は、高ホエータンパク質・高ロイシン・低カロリー製品を摂取した後に、５００μｍｏｌ／Ｌ超に上昇した。高カゼインタンパク質・低カロリー製品とのＬｅｕ_ｍａｘの差異（５２０対２６０μｍｏｌ／Ｌ）は、予想より高かった。Ｄａｎｇｉｎ ｅｔ ａｌ．の文献［１５］から推定した介入の効果についての従前の予測は、活性組成物と対照１との間のＬｅｕ_ｍａｘの差異において１００μｍｏｌ／Ｌであった。血清ＥＡＡ濃度も、高ホエータンパク質・高ロイシン・低カロリー製品を摂取した後は、高カゼインタンパク質・低カロリー製品を摂取した場合と比較して高かった。

この試験から、ホエータンパク質が、遅いタンパク質と考えられるカゼインタンパク質［７］よりも、速いアミノ酸源であることが確認された。循環血液中のアミノ酸の出現速度が非常に高かったが、このことはｉＡＵＣの半分に達する時間ｔ_１／２が、高ホエータンパク質・高ロイシン製品の方が短いことによって反映されている。この効果は、ロイシンおよび総必須アミノ酸だけでなく、総アミノ酸についても同様である。ロイシン以外の個々のアミノ酸についての時間曲線も、このことを確認するものであった。高ホエータンパク質・高ロイシン製品について見られる高ロイシンのピークは、低カロリー製品において、より顕著であった。高カロリー製品についてのＬｅｕ_ｍａｘ値は、４０６μｍｏｌ／Ｌ（高ホエータンパク質・高ロイシン製品）および２２８μｍｏｌ／Ｌ（高カゼインタンパク質製品）であった。３００μｍｏｌ／Ｌを超えるロイシン濃度は、高齢者における筋タンパク質合成の刺激に有効であるようである［３５］［アミノ酸注入］、［３６］［ロイシン補足栄養］）。血清ロイシンと筋タンパク質合成との用量応答関係についての明確なデータは存在しないが、本発明者らは、低カロリー・高ホエータンパク質・高ロイシン製品が、筋タンパク質合成の刺激に好適な製品であるとの仮説をたてる。

２．栄養組成物
本発明による以下の栄養組成物は、哺乳動物、例えば高齢哺乳動物における、筋タンパク質合成を伴う疾患または状態の予防または処置に適している。

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２５．Ｈｏｌｉｃｋ，Ｍ．Ｆ．、「ビタミンＤの不足」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７、３５７（３）：ｐ．２６６〜８１。
２６．Ｌｅｓｓｅｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．、「東／バルト海近辺ヨーロッパおよび中央／西ヨーロッパにおける高齢者の栄養状況−加齢の栄養プロジェクト」、Ａｎｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ，２００８、５２ Ｓｕｐｐｌ １：ｐ．６２〜７１。
２７．Ｒａａｔｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｌ． ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，ａｎｄ Ｗ． ｖａｎ Ｓｔａｖｅｒｅｎ、「老齢集団のための食物」、２００９、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ。
２８．Ｂａｒｔａｌｉ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．、「栄養摂取の低さが、年長者におけるフレイルティの本質的要因である」、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２００６、６１（６）：ｐ．５８９〜９３。
２９．Ｓｅｍｂａ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、「血清微量栄養素濃度の低さにより、地域社会に住む年長女性のフレイルティが予測される」、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２００６、６１（６）：ｐ．５９４〜９。
３０．Ｍａｒｚａによる，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．、「抗酸化物質の補足により、高齢ラット由来骨格筋における、ロイシンのタンパク質合成刺激の欠陥が修復される」、Ｊ Ｎｕｔｒ，２００８．１３８（１１）：ｐ．２２０５〜１１。
３１．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ−Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、「２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の高さは、６０歳以上の活動的および非活動的ヒトの両方で、良好な下肢機能と関係している」、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２００４．８０（３）：ｐ．７５２〜８。
３２．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ−Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、「経口ビタミンＤによる非椎体骨折の予防および用量依存性：無作為化対照比較臨床試験のメタ分析」、Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２００９．１６９（６）：ｐ．５５１〜６１。
３３．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ−Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、「補足的な活性型ビタミンＤによる転倒防止：無作為化対照比較臨床試験のメタ分析」、Ｂｍｊ，２００９．３３９：ｐ．ｂ３６９２。
３４．Ｓｅｓｈａｄｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．、「認知症およびアルツハイマー病の危険因子としての血漿ホモシステイン」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２．３４６（７）：ｐ．４７６〜８３。
３５．Ｖｏｌｐｉ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．、「外因性アミノ酸は高齢者における純筋タンパク質合成を刺激する」、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８．１０１（９）：ｐ．２０００〜７。
３６．Ｒｉｅｕ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．、「ロイシン補足により、高アミノ酸血症とは無関係に、高齢男性の筋タンパク質合成が改善される」、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６．５７５（Ｐｔ １）：ｐ．３０５〜１５。

Claims (26)

1. 哺乳動物における筋退縮を伴う疾患または状態の、予防または処置に使用するための栄養組成物であって、
   前記栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、（ｉ）少なくとも１２ｇのタンパク様物質と、（ｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と、を含み、
   前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも８０重量％のホエータンパク質を含み、
   前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも２０重量％のロイシンが遊離型であり、
   前記栄養組成物は１日に１回から２回投与され、各１回分は８０〜２００ｋｃａｌを含むことを特徴とする栄養組成物。
2. 前記タンパク様物質が、１００ｋｃａｌあたり、少なくとも１２．５ｇのタンパク様物質を含むことを特徴とする、請求項１に記載の栄養組成物。
3. 前記タンパク様物質が、少なくとも８０重量％のホエータンパク質を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の栄養組成物。
4. 前記タンパク様物質が、少なくとも４５重量％の必須アミノ酸（ＥＡＡ）を含むことを特徴とする、請求項１乃至３の何れか１項に記載の栄養組成物。
5. 前記タンパク様物質が、少なくとも１２重量％のロイシンを含むことを特徴とする、請求項１乃至４の何れか１項に記載の栄養組成物。
6. 総ロイシンが、ロイシン総量に対して少なくとも２２．５重量％の遊離型ロイシンを含むことを特徴とする、請求項１乃至５の何れか１項に記載の栄養組成物。
7. 前記タンパク様物質が、ロイシン：バリン：イソロイシンの比率が１．７〜３：１：１となるような総量で、ロイシン、バリンおよびイソロイシンを含むことを特徴とする、請求項１乃至６の何れか１項に記載の栄養組成物。
8. 前記栄養組成物が、短鎖ＧＯＳ、長鎖ＦＯＳ、イヌリンおよび低粘度ペクチンの群から選択される１以上の食物繊維をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至７の何れか１項に記載の栄養組成物。
9. 前記栄養組成物が、カロテノイド、ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレンおよび亜鉛をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至８の何れか１項に記載の栄養組成物。
10. 哺乳動物における筋退縮を伴う疾患または状態の、予防または処置に使用するための栄養組成物であって、
    前記栄養組成物は、１００ｋｃａｌあたり、（ｉｉ）１４ｇのタンパク様物質と、（ｉｉｉ）２ｇの脂肪および６．２ｇの可消化炭水化物と、を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して９５重量％のホエータンパク質を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも１４重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも２６重量％のロイシンが遊離型であり、
    前記栄養組成物は１日に１回から２回投与され、各１回分が１５０ｋｃａｌを含むことを特徴とする栄養組成物。
11. 前記哺乳動物が、３０歳以上のヒトであることを特徴とする、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の栄養組成物。
12. 前記栄養組成物が、予防のためまたは維持用量として１日１回投与されることを特徴とする、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の栄養組成物。
13. 前記疾患または状態が、
    サルコペニア、
    加齢に関係する、体重維持中もしくは体重維持後、エネルギー制限中もしくはエネルギー制限後、床上安静中もしくは床上安静後、身体的外傷の処置中もしくは処置後、または無重力状態中もしくは無重力状態後の、筋肉量の喪失、
    不十分な筋タンパク質合成、
    筋劣化、
    筋回復障害、
    筋損傷、
    筋タンパク質分解、
    筋萎縮、
    筋ジストロフィー、
    筋肉異化、
    筋消耗、
    筋肉の強さの喪失、
    筋肉機能の喪失、
    身体能力の喪失、
    身体性能の喪失、
    可動性障害、
    虚弱、
    身体障害、および
    転倒の危険性、の群から選択されることを特徴とする、請求項１乃至１２の何れか１項に記載の栄養組成物。
14. 液体栄養組成物であって、
    １００ｍｌあたり、（ｉ）１００ｋｃａｌ未満のエネルギーと、（ｉｉ）少なくとも１０ｇのタンパク様物質と、（ｉｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と、（ｉｖ）カロテノイド、ビタミンＡ、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレンおよび亜鉛の群から選択される１以上の微量栄養素と、を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも８０重量％のホエータンパク質を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも２０重量％のロイシンが遊離型であることを特徴とする液体栄養組成物。
15. １００ｍｌあたり、９０ｋｃａｌ未満のエネルギーを含むことを特徴とする、請求項１４に記載の液体栄養組成物。
16. １００ｍｌあたり、（ｉ）７５ｋｃａｌのエネルギーと、（ｉｉ）１０．５ｇのタンパク様物質と、（ｉｉｉ）１．５ｇの脂肪および４．４ｇの可消化炭水化物と、（ｉｖ）０．１５ｍｇのカロテノイド、７５μｇのビタミンＡ、３７５μｇのビタミンＢ６、１．５μｇのビタミンＢ１２、１６ｍｇのビタミンＣ、１０μｇのビタミンＤ３、３．８ｍｇのビタミンＥ、１００μｇの葉酸、７．５μｇのセレン、１．１ｍｇの亜鉛と、（ｖ）任意選択で、食物繊維源と、を含み、
    前記タンパク様物質は、１０ｇのホエータンパク質を含み、
    前記タンパク様物質は、１．５ｇのロイシンを含み、そのうち０．４ｇのロイシンが遊離型であることを特徴とする、請求項１４又は１５に記載の液体栄養組成物。
17. １回分あたり２００ｍｌとしてパッケージ化されていることを特徴とする、請求項１４乃至１６の何れか１項に記載の液体栄養組成物。
18. 固体栄養組成物であって、
    乾燥重量１００ｇあたり、（ｉ）５００ｋｃａｌ未満のエネルギーと、（ｉｉ）少なくとも４９ｇのタンパク様物質と、（ｉｉｉ）脂肪源および可消化炭水化物源と、（ｉｖ）カロテノイド、ビタミンＡ、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＢ１２、セレンおよび亜鉛の群から選択される１以上の微量栄養素と、を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも８０重量％のホエータンパク質を含み、
    前記タンパク様物質は、該タンパク様物質の総量に対して少なくとも１１重量％のロイシンを含み、総ロイシンに対して少なくとも２０重量％のロイシンが遊離型であることを特徴とする固体栄養組成物。
19. １００ｇあたり、４４５ｋｃａｌ未満のエネルギーを含むことを特徴とする、請求項１８に記載の固体栄養組成物。
20. 乾燥重量１００ｇあたり、（ｉ）３７５ｋｃａｌのエネルギーと、（ｉｉ）５２ｇのタンパク様物質と、（ｉｉｉ）７．５ｇの脂肪および２３ｇの可消化炭水化物と、（ｉｖ）０．７５ｍｇのカロテノイド、３７６μｇのビタミンＡ、１．８８ｍｇのビタミンＢ６、８０ｍｇのビタミンＣ、５０μｇのビタミンＤ３、１８．８ｍｇのビタミンＥ、５００μｇの葉酸、７．５μｇのビタミンＢ１２、３８μｇのセレン、５．５ｍｇの亜鉛と、（ｖ）任意選択で、食物繊維源と、を含み、
    前記タンパク様物質は、５０ｇのホエータンパク質を含み、
    前記タンパク様物質は、７．５ｇのロイシンを含み、そのうち１．９ｇのロイシンが遊離型であることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の固体栄養組成物。
21. 水溶液に溶解することが可能な粉末として形成されていることを特徴とする、請求項１８乃至２０の何れか１項に記載の固体栄養組成物。
22. １回分が４０ｇとして提供されることを特徴とする、請求項１８乃至２１の何れか１項に記載の固体栄養組成物。
23. 前記脂肪源が、オメガ−３脂肪酸を含むことを特徴とする、請求項１乃至２２の何れか１項に記載の組成物。
24. 前記脂肪源が、オメガ−３脂肪酸としてＥＰＡおよびＤＨＡを含むことを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記炭水化物の量が１０〜３５ｅｎ％の範囲にあり、前記脂肪の量が１０〜３５ｅｎ％の範囲にあることを特徴とする、請求項１乃至２４の何れか１項に記載の組成物。
26. 哺乳動物における、筋退縮を伴う疾患または状態の予防または処置に使用される、請求項１４乃至２２の何れか１項に記載の組成物。

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