CN101384295B - 含铁的肠胃外营养组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了生物可利用的含铁肠外营养组合物，其是物理-化学上稳定的。铁以可溶性焦磷酸铁的形式存在。提供了制备和应用该组合物的方法，以及试剂盒。

Description

含铁的肠胃外营养组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年12月23日提交的美国临时专利申请60/753,815的35 U.S.C.119(e)所规定的利益，所述专利申请以其全部公开引入这里作为参考。
发明领域
本发明涉及一种包含生物可利用的铁的适于肠胃外营养的组合物。
发明背景
肠胃外营养(PN)，又称为肠胃外营养过度，是一种医学处理，其静脉内供给维持营养的组合物，而且表明可用于各种哺乳动物病症，如癌症，胃肠疾病，较大的身体烧伤，大的伤口和AIDS。部分肠胃外营养只供给一部分每天的营养需求，增补口服摄入。许多住院的患者通过这种方法接受右旋糖或氨基酸溶液。全肠胃外营养处理(TPN)静脉内供给全部的每天营养需求。TPN可以在外科手术之后使用，当通过口头供给或使用肠道不可能时，当由于慢性疾病患者的消化系统不能吸收营养时，或者，如果营养不能通过肠内喂食和增补满足时。早产儿和有病的婴儿经常需要延长的TPN周期。
用于肠胃外营养的组合物通常至少包含水，葡萄糖，氨基酸和任选地乳化的脂肪。它们可以是来自氨基酸溶液，右旋糖溶液，和/或脂类乳液的无菌化合物。PN组合物可以进一步包含维生素，电解质和必需微量元素。
PN组合物通常只包含可忽略含量的铁。由于担心不相容性和毒性，通常不添加铁到PN混合物中。
尽管施用了造血营养物(例如，叶酸，维生素B12，吡哆醇，抗坏血酸，铜，锌和氨基酸)，需要TPN的患者可能发展铁缺乏的贫血。缺铁是接受TPN的患者中贫血的主要原因，并反映了患者不能补偿与原发疾病，重复多次外科手术，或者频繁的静脉切开术相关的失血。
缺铁可通过施用含铁化合物来纠正。通常，遭受缺铁的健康个体摄取包含铁盐的口服制品，作为一种安全的，便宜的和有效的补充铁储存的方法。然而，由于相关的胃肠副作用，例如，恶心，呕吐，胃气胀，不适，消化不良，胃灼热和便秘，患者常常不适应口服铁增补。在接受TPN的患者中，施用口服铁可能是不可行的，因为阻碍肠内营养使用的机械性因素也阻碍口服和/或肠内铁的应用，或者患者不能吸收口服铁，如患有吸收不良综合征的患者。而且，口服铁的施用通常与使人不愉快的和/或有害的胃肠副作用相关，从而导致较差的适应性。
已经建议各种形式的铁用于静脉内施用，包括，例如，低分子量二价铁化合物，如柠檬酸亚铁或葡萄糖酸亚铁，和与聚合材料结合的铁，如右旋糖酐铁和蔗糖酸铁。认为包含简单的铁盐，如氯化铁，硫酸铁或抗坏血酸铁的制剂对于肠胃外给药也是有毒的，因为这些铁盐传递到患者的血液中释放游离铁，即，没有与天然的或者合成的配体结合的铁，如铁传递蛋白或者铁蛋白。游离铁，无论以它的+2(二价铁)或者+3(三价铁)氧化态，是一种能催化游离基产生和脂质过氧化作用的过渡元素。二价铁(Fe(II))离子是反应性的，而且通过一系列环氧化还原反应，导致通过Fenton反应产生高度反应性的羟基，或者由脂类过氧化物的分解产生烷氧基和过氧化氢基。同样地，高电荷的三价铁(Fe(III))水合离子在生理学pH时将由于水解反应而趋向沉淀以形成难溶的氢氧化物，而且它与血浆蛋白的相互作用可能导致它们的变性和部分沉淀。所有这些作用是具有严重副作用的毒性作用，而且已经防止了静脉内施用的制剂中常规的二价铁或三价铁盐的临床使用。
胶体铁化合物，其是铁-碳水化合物复合物，目前被配制用于铁的肠胃外给药。在美国，美国食品与药物管理局批准用于静脉给药的胶体铁化合物包括右旋糖酐铁(INFeD，Watson Pharma，Inc.；Dexferrum，American Regent，Inc.)，葡萄糖酸铁(Ferrlecit，Watson Pharma，Inc.)或蔗糖铁(Venofer，American Regent，Inc.)。胶体铁化合物的静脉注射如已知会导致严重的副作用，包括疼痛，严重和/或威胁生命的类过敏反应，器官毒性，催化活性铁的释放，其与感染和可能的癌症的高风险或恶化相关，和氧化应激以及起因与动脉粥样硬化，冠心病和中风相关的慢性炎症(Physicians′DeskReference，58th Ed.，pages 568-570，3319-3322(2004))。而且，含有常规的胶体铁制品的肠胃外制剂具有强力的，但是高度可变的，细胞毒性可能性(Zager等，2004，Kidney Int 1.66：144-156)。Zager等推断胶体铁复合物的肠胃外制剂具有强力的细胞毒性可能性，其可以在临床相关的铁浓度下显示。静脉灌输之后，循环中聚合铁复合物持续数天，可以允许被微生物吸收并因而促进微生物生长。最近的研究也表明，胶体铁复合物的静脉给药可能与增加的感染发病率和死亡率相关(Collins等，1998，J.Am.Soc.Nephrol.9：205A)。因此，静脉胶体铁的应用要求密切监控每次给药的不利患者反应。
已经提议维持肠胃外营养患者接受静脉聚合铁补充。一个用于评估恢复接受TPN的患者中血清铁水平所需的静脉内右旋糖酐铁(Imferon，Merrill National Laboratories，Cincinnati，Ohio，US)剂量的前瞻性调查研究表明，施用87.5-175mg/周铁历时3周有效地提高了血清铁水平(Norton等，1983，Journal of Parenteraland Enteral Nutrition 7：457-461)。为了便于给药，已经施用聚合的右旋糖酐铁作为肠胃外营养混合物的添加剂(Porter等，1988，Journal of American College of Nutrition 7(2)：107-110)。
然而，铁与肠胃外营养混合物的相容性没有清楚地确定。一个研究显示了柠檬酸亚铁，一种单体的亚铁盐，与一种肠胃外营养组分，氨基酸溶液的1天相容性(Sayers等，1983，J.Parenter.EnteralNutr.7(2)：117-120)。另一个研究显示了右旋糖酐铁与氨基酸-右旋糖肠胃外混合物的相容性(Wan等，1980，Am.J.Hosp.Pharm.37：206-210.)。相反，几个研究发现添加到TPN制剂中的右旋糖酐铁导致混合物的分解，脂类小滴的凝聚，和脂类组分的裂化和乳油化(Driscoll等，1995，Am.J.Health-Syst.Pharm.52：623-634；Vaughan等，1990，Am.J.Hosp.Pharm.47：1745-1748)。已经分析了胶体右旋糖酐铁对肠胃外营养(PN)乳液的稳定性的作用(Driscoll等，1995，supra)。Driscoll等(1995，上文)确定了来源于胶体右旋糖酐铁的三价阳离子含量是影响营养乳液的稳定性的唯一变量，其占观察到的可能危险的脂肪颗粒大小增加的大约60％。此外，观察到大于0.4％的大脂肪颗粒(即，脂肪颗粒直径大于5μm；PFAT5)的百分数与不稳定的PN乳液和它们完整性的破坏相关。
用于每种包含胶体铁的常规制剂的产物标记特别警告该制剂不能添加到静脉营养溶液中用于静脉内给药(Physicians′DeskReference，58th Ed.，pages 568-570，3319-3322(2004))。还考虑到静脉营养中延长的铁给药，可能具有不受欢迎的副作用。已经报道了在TPN中接受延长的铁增补的儿童中铁超负荷(Ben Hariz等，1993，J Pediatr.123：238-241)。
因此，需要一种静脉内施用生物可利用的铁作为肠胃外营养组合物的一种组分的备选的、更生理学的方法。本发明满足了该需要。
发明概述
本发明提供了一种包括适于肠胃外营养的生物可利用铁的组合物。在一个实施方案中，该组合物包括治疗有效量的可溶性焦磷酸铁；氨基酸；碳水化合物和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，组合物进一步包括脂质。组合物的特征在于物理-化学上稳定性。在一个实施方案中，当该组合物保持在大约25℃的温度时，该组合物在制备之后至少大约24小时是物理-化学上稳定的。
在本发明的一个实施方案中，当该组合物保持在大约25℃的温度时，在制备之后至少大约30小时，该组合物的平均液滴大小为小于大约500纳米。在另一个实施方案中，当该组合物保持在大约25℃的温度时，在制备之后至少大约30小时，该组合物的平均液滴大小为小于大约285纳米。
在另一个实施方案中，当该组合物保持在大约25℃的温度时，该组合物的小球粒径分布，其表示为组合物中大于5μm的脂肪的容重百分数，在制备之后大约30小时为小于大约0.05％。仍然在另一个实施方案中，当该组合物保持在大约25℃时，该组合物的小球粒径分布，其表示为组合物中大于5μm的脂肪的容重百分数，在制备之后大约30小时为小于大约0.03％。
在本发明的一个实施方案中，添加可溶性焦磷酸铁到组合物中，以便组合物中存在的铁含量在大约1mg/L到大约150mg/L的范围内。
在本发明组合物的某些实施方案中，氨基酸为大约2.5％到大约7％(w/v)，碳水化合物为大约5％到大约20％(w/v)。在本发明的一些实施方案中，碳水化合物包括右旋糖。在本发明的某些实施方案中，其中组合物包括脂质，而且该脂类为大约2％到大约5％(w/v)。
提供了一种制备适于肠胃外营养的组合物的方法，包括无菌地组合可溶性焦磷酸铁，氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体，而且任选地，脂质。
还提供了一种用于提供包含生物可利用的铁的肠胃外营养的方法，通过对个体施用本发明的组合物。
提供了一种为个体提供包含生物可利用的铁的肠胃外营养的另外的方法。该方法包括静脉内施用包括氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的第一组合物，并静脉内施用包含脂质的第二组合物。第一和第二组合物中至少之一包含可溶性FePPi。
提供了一种用于提供肠胃外营养的试剂盒，包括第一个容器，其包括含有氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的盐的第一组合物，和第二个容器，其包括含有脂质的第二组合物。第一和第二组合物中至少之一包含可溶性FePPi，或所述的可溶性FePPi包含在第三个容器中的试剂盒中。
发明详述
定义
除非上下文中另外清楚地指明，如这里使用的，单数形式的“a”“an”和“the”包括复数。
术语“个体”(如在治疗的对象中)指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人类，非人类灵长类动物，牛，马，绵羊，猪和山羊。
如这里使用的，“生物可利用的铁”指化学和物理形式的铁，其允许被吸收和被生物体的机体使用。
如这里使用的，“指导材料”包括出版物，记录，简图，或任何其他的表达介质，其可用于传达试剂盒的用途，该试剂盒指定用于实施本发明的方法。本发明试剂盒的指导材料可以，例如，粘贴在含有组合物的容器中，或与含有组合物的容器一起装货。作为选择，指导材料可以与容器分开装货，其目的是接受者可以协同使用指导材料和组合物。
这里使用的术语“无菌的”和“灭菌的”具有如本领域技术人员理解的它们的常规含义，当指静脉内制品药学上所需的无菌时。通常可通过应用加热(例如，高压蒸汽灭菌或高温短时蒸汽灭菌)，或通过使用具有小到足以排除病原体的孔径大小的过滤器来完成灭菌。
如这里使用的术语“适于静脉注射”具有如熟练的本领域技术人员理解的常规含义，当指满足用于注射的溶液的一般要求的组合物时，如美国药典题为“注射液”的总章节中所述(U.S.Pharmacopoeia，USPharmacopeias Convention，Inc.，Rockville，MD，2004.)。
术语“treating”和“treatment”等等这里用于一般性地指获得期望的药理学和生理学作用。该作用可以是预防性的，在预防或部分预防疾病，其症状或不适方面，和/或可以是治疗性的，在部分或完全治愈疾病，归因于该疾病的不适，症状或副作用。这里使用的术语“治疗”包括在哺乳动物，特别是人类中的疾病的任何治疗，而且包括：(a)预防疾病出现在可能易感染该疾病，但是还没有被诊断为患有该疾病的个体中；(b)抑制疾病或延滞它的发展；(c)减轻疾病，导致疾病和/或它的症状或不适退化，或(d)使临床值返回到个体中通常发现的浓度范围。
短语“治疗有效的”指限定用于静脉内施用的疗法的可溶性焦磷酸铁含量，其将实现以下目标，提供生物学可利用的(即，生物可利用的)三价铁浓度，以引起缓和，减轻，降低或预防，例如，铁营养缺乏病，同时避免一般与常规的低分子量铁盐或聚合的铁-蔗糖盐制品相关的不良副作用。
术语“肠胃外营养组合物”指用于静脉内给药的营养过度组合物，其包括选自碳水化合物溶液，氨基酸溶液和脂质的一种或多种组分。
关于肠胃外营养组合物组分的术语“物理-化学上相容的”，指没有观察到组合物的破坏，如通过观察以下方面确定的：相位分离，乳油化，颗粒形成，直径大于5μm的脂质小球百分数的增加，如通过常规的光散射，光阻，或颗粒粒度分析技术，等等所测定的。
当然这里包括这里设定的任何范围的任何和所有全部或部分整数。
肠胃外营养组合物
发明者已经发现，出乎意料地而且特别地，肠胃外营养组合物和可溶性焦磷酸铁是物理-化学相容的。具体地说，本发明的包含可溶性焦磷酸铁的组合物是物理-化学稳定的，而且在室温中至少大约30小时(大约25℃)，没有遭受降解，没有增加脂肪球的大小，乳油化，或相分离。相反，常规的聚合铁复合物，当与包含脂质的PN混合物无菌混合时，导致得到的PN混合物降解和分解，在几个小时内增加了脂肪球的大小，乳油化，或相分离(Driscoll等，1995，上文)。
因此，本发明提供了一种含铁的组合物，其用于肠胃外营养和全肠胃外营养治疗。在一个实施方案中，该组合物包含可溶性焦磷酸铁，氨基酸和碳水化合物。在一个实施方案中，组合物进一步包括脂质。在一个优选的实施方案中，碳水化合物是右旋糖。组合物的组分以营养有效量存在，如在下文中例示的。
低剂量铁肠胃外营养治疗，如通过施用本发明的含有可溶性焦磷酸铁的肠胃外营养混合物所提供的，给予接受者许多益处。含有可溶性焦磷酸铁的肠胃外营养混合物，在输液期间为患者提供了缓慢的，连续的生物相容的铁传递。混合物中的铁含量可以根据患者的需要轻易地而且重复地调节。一旦达到稳定状态，患者可能需要的铁储存监控强度，低于接受口服或常规静脉注射胶体铁治疗的患者。
它们的静脉内给药之后，先有技术常规的胶体铁化合物(例如，右旋糖酐铁，蔗糖铁和葡萄糖酸铁(Mr 45-350kDa))，在铁被传递给转铁蛋白之前，必须在接受者的网状内皮系统中加工。一般，仅仅大约50-85％的作为胶体铁化合物静脉内传递的铁，是生物可利用的，并用于血红素生产(Gupta等，2000，J.Lab.Clin.Med.136：371-378)。相反，本发明的含有可溶性焦磷酸铁的组合物，从循环中更迅速地的清除，因为焦磷酸铁直接与转铁蛋白结合。当可溶性焦磷酸铁通过本发明的肠胃外营养混合物施用给患者时，缓慢施用铁是有利的，而且铁状态更易于监控。而且，本发明的肠胃外营养组合物易于施用给在家的患者。在接受TPN的患者中，施用口服铁可能是不适宜的，因为阻碍肠营养物应用的机械因素也阻碍口服和/或肠铁的应用，或者患者不能吸收口服铁，如患者患有吸收不良综合征。而且，口服铁的施用通常与使人不愉快的和/或有害的胃肠副作用相关，从而导致较差的适应性。通过消除或降低口服铁增补从而药丸装载量的需要，本发明的肠胃外营养组合物可能改善生活的品质，并增加与其它药物的适应性。
在一个实施方案中，本发明的组合物是可溶性焦磷酸铁和常规的肠胃外营养制品的混合物。常规的肠胃外营养制品可包含各种营养组分，其可根据接受者个体的特别需要而变化。如本领域技术人员所知，当选择合适的肠胃外制剂时，应当考虑患者特定因子。患者变量包括，但不限于：营养状况和需要，电解质平衡，消化和吸收能力，疾病状况，肾功能，和医学或药物疗法。本领域的技术人员，熟悉确定用于需要肠胃外营养的人员的合适肠胃外制剂，而且这样做是本领域中常规的。
用于制备本发明的含铁组合物的常规肠胃外营养制品，通常在每天的基础上提供下列组分的量：每公斤体重大约30到大约40毫升的水(ml/kg)；每公斤体重大约20到大约60千卡的能量(千卡/kg)，取决于患者的能量消耗；和每公斤体重大约0.8到大约3.0克的氨基酸(g/kg)，取决于患者的代谢程度。能量主要由肠胃外营养组合物的碳水化合物，和当存在时，脂质组分提供。任选的组分包括维生素，矿物质和电解质。
因此，用于制备本发明组合物的临床上有用肠胃外营养制品可以是无菌复合的，以含有氨基酸(范围，2.5-7％(w/v))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖，(范围，5-20％(w/v))。脂质任选和优选以乳液的形式存在(范围，2-5％(w/v))。任选包括添加剂，如不含铁的微量成分溶液和多维生素溶液。本发明的组合物进一步包括治疗有效量的可溶性焦磷酸铁。
大约15-20％的患有急性胰炎的患者发展高甘油三酯血症。一些患有爆发性或拖延的急性胰炎的患者，不能进行延长周期的口服喂送，而且需要肠胃外营养。作为肠胃外营养混合物的一种组分的脂质的施用，在这种患者中是禁忌的。对于其禁忌施用脂质的患者，用于制备本发明组合物的肠胃外营养制品是无菌复合的，以包含氨基酸(范围，2.5-7％(w/v))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖(范围，5-20％(w/v))；但是缺乏脂质。任选包括添加剂，如不含铁的微量成分溶液和多维生素溶液。本发明的组合物进一步包括治疗有效量的可溶性焦磷酸铁。
可溶性焦磷酸铁
焦磷酸铁是单体铁化合物，其可以两种不同的形式利用。纯的焦磷酸铁(“FePyP”)是一种棕褐色粉末，其分子式为Fe4(P2O7)3，分子量(MW)为745.2，和CAS登记号10058-44-3。FePyP不溶于水。第二种形式，可溶性焦磷酸铁(“可溶性FePPi”)是一种绿色到黄绿色粉末，(柠檬酸盐)4·2Fe·(P2O7)·x Na，CAS登记号1332-96-3，近似分子量为大约1000-1500。可溶性FePPi是一种螯合物，其中三价铁与焦磷酸盐和柠檬酸盐螯合；该螯合物的水溶性由柠檬酸盐的存在提供。可溶性FePPi在水中的溶解度大于1000mg/ml，因此超过了通过肠胃外营养施用的低剂量铁饱和所需的溶解度。因而，可溶性FePPi的组成，颜色，分子量和在水中的溶解度都不同于FePyP。
可溶性FePPi以稀薄的，苹果绿，透明度盘，或珍珠或颗粒或粉末的形式存在。可溶性FePPi可以本领域已知的许多方法制备，包括用溶液中的焦磷酸钠处理柠檬酸铁(Ferri Pyrophosphas Solubilis，美国药典，vol.8，New York，1907，p.161)，或通过FePyP与柠檬酸和氢氧化钠发生化学反应。可溶性FePPi作为食品等级的化学制品是可以商业获得的(Dr.Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH，Emmerthal，Germany)。
可溶性FePPi具有可变的分子量，而且包含可变量的铁，从10.5到12.5％(w/w)。因为铁含量百分数的变异性，提供基本的铁含量，而不是对应的铁螯合物或复合物的量是本领域的常规实践，因为它是临床上相关的铁量。因此，在本申请中，除非另有说明，可溶性焦磷酸铁的量指由螯合物提供的元素铁的量，而不是螯合物本身的量。本发明的肠胃外营养组合物中可溶性FePPi的浓度将取决于接受者的需要。计算需要的铁是本领域熟练技术人员公知的。通常，本发明的肠胃外营养组合物中元素铁(如可溶性焦磷酸铁)的浓度，优选为大约1到大约150mg/L(相当于大约0.0001％到大约0.015％(w/v))，和优选大约1到大约50mg/L，或如接受者需要的。本领域熟练技术人员熟悉确定铁缺乏，和确定充分供应铁缺乏患者中的铁贮存，并保持患有进行中的铁损失的患者中的铁贮存所需的量，其不能通过饮食或营养制剂满足(Norton等，1983，Journal of Parenteral andEnteral Nutrition 7：457-461)。在最优选的实施方案中，每天只灌输大约5-25mg铁。当患者铁缺乏时，铁可以与肠胃外营养混合物一起每天施用。另一方面，当目标将保持患者处于铁充分供应的状况时，可以隔天，或每周一次乃至每两周一次不经常地的添加铁到PN中。确定铁状态的常规方法，包括测量铁蛋白，总的铁结合能力，转铁蛋白饱和度，血红素和红血球指数。如同本发明组合物的任何组分一样，周期性的重新评价患者的铁增补需要是优选的。
脂质
本发明的肠胃外营养组合物中的脂质，当存在时，通常以脂质乳液的形式提供，其包括动物和/或植物油和乳化剂。油有利地包括必需脂肪酸来源(亚油酸和亚麻酸)。
可用于制备适合作为本发明肠胃外营养组合物中的脂质组分的脂质乳液的油类包括，但不限于，棉籽油，芝麻油，花生油，橄榄油，红花油，豆油，鱼肝油和中链的甘油三酯。提取和精炼动物或植物油的方法是本领域公知的。例如，国际专利申请PCT/CA00/00028描述了使用低加热精炼动物或植物油的方法。使用低温方法可最小化精炼油中存在的有害的氧化和反式脂肪酸的量。其它方法可用于本领域，而且是本领域技术人员公知的。
可用于制备适合作为本发明肠胃外营养组合物中的脂质组分的脂质乳液的乳化剂，优选为天然，合成或半合成来源的磷脂。这种磷脂的例子包括，但不限于，蛋卵磷脂，卵磷酯，大豆卵磷脂，L-α二棕榈酰卵磷脂(DPPC)，DL-α-二棕榈酰脑磷酯(DPPE)和二油酰卵磷脂(DOPC)。
使用精炼油制备脂质乳液的方法也是本领域公知的。参见例如美国专利公开20060127491。一般而言，核心脂质首先与乳化剂和，任选地，抗氧化剂混合。然后通过将这种油相缓慢添加到水中，同时恒定搅拌来制备乳液。如果要使用渗透性调节剂，则在与油相混合之前，将它添加到水中。如果必要，在此阶段可以调节pH，而且如果需要，用水调节终体积。
可用于制备本发明肠胃外营养组合物的商业可获得的脂质乳液包括，但不限于INTRALIPID和STRUCTOLIPID(Fresenius，Germany)，LIPOSYN，LIPOSYN II和LIPOSYN III(Hospira Inc.)，TRAVAMULSION(Baxter)，SOYACAL(Alpha Therapeutics)和LIPOFUNDIN(B.BraunMedical Inc.)。这些脂质乳液由植物油，如豆油或红花油，乳化剂，如蛋磷脂，甘油和水组成。OMEGAVEN(Fresenius，Germany)是一种10％鱼肝油乳液，带有高百分比的ω-3脂肪酸，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳五烯酸(DHA)。商业可获得的脂质乳液一般以10％，20％和30％(w/v)的浓度提供。10％脂质乳液具有每毫升大约1.1千卡(kcal/ml)。20％脂质乳液具有大约2.0kcal/ml，30％脂质乳液具有大约2.9kcal/ml。
目前的国家指南建议限制脂肪摄取到低于每天总千卡的30％。本发明的肠胃外营养组合物优选包括大约2％到大约5％(w/v)的脂质。该范围相应于大约0.2kcal/ml到大约0.55kcal/ml，其通常足以满足患者脂质来源千卡的日需要量。
碳水化合物
碳水化合物是肠胃外营养中最重要的能源。能被代谢并用作体内的卡路里来源的任何碳水化合物(CHO)，可用于本发明的组合物中。碳水化合物可以是简单的单糖，二糖，寡糖或复合糖。可用于本发明制剂中的碳水化合物来源包括水解的或非水解的淀粉。可用于本发明组合物中的碳水化合物的例子包括，但不限于，葡萄糖，尤其是D-葡萄糖(右旋糖)；果糖；麦芽糖糊精；玉米糖浆；玉米淀粉；和木糖醇。在一个实施方案中，碳水化合物包括D-葡萄糖。在另一个实施方案中，碳水化合物包括水合D-葡萄糖。
本发明的肠胃外营养组合物优选包括大约5％到大约20％(w/v)的碳水化合物。该范围通常足以提供患者碳水化合物来源千卡的日需要量。取决于接受者的需要，碳水化合物可提供，例如，每天的总千卡的大约10％到大约80％，优选大约15％到大约60％。用于静脉注射应用的右旋糖提供3.4kcal/克。其他碳水化合物的热值是本领域已知的，或可使用本领域的常规方法轻易确定。适合用于本发明肠胃外营养组合物中的商业可获得来源的右旋糖，一般范围为溶于无菌的，非致热的，高渗的水溶液中的大约10％到大约70％(w/v)右旋糖。
氨基酸
L-氨基酸提供了生物学可利用来源的氮。优选地，本发明肠胃外营养组合物的氨基酸组分包括氨基酸，尤其是L-氨基酸，其不能由机体生产。这9种必需氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，组氨酸和缬氨酸。也可以包括非必需氨基酸，如丙氨酸，甘氨酸，精氨酸，脯氨酸，酪氨酸，谷氨酸，天冬氨酸和丝氨酸。谷氨酰胺在应激代谢中是重要的，如由于严重疾病可能存在，因此在一些实施方案中，可用于肠胃外营养组合物中。氨基酸组分中包含的氨基酸可以游离形式或盐的形式。因此，如这里使用的，“氨基酸”包括游离形式和盐形式。氨基酸盐的例子是其与有机酸如苹果酸，油酸，乙酸，谷氨酸或盐酸的盐。
本发明组合物中的单独氨基酸的比例没有特别地限定，而且可以根据本领域任何已知的指数确定。例如，美国专利5,767,123中公开了示例性的指数。
本发明组合物中的氨基酸以例如大约2.5％到大约7％(w/v)的范围存在。可用于本发明组合物中的商业可获得氨基酸溶液包括AMINOSYN，AMINOSYN II和AMINOSYN专门的氨基酸溶液(HospiraInc.)，FREAMINE II(B.Braun Medical)，AMI NVEN(Fresenius Kabi，Germany)以及PRIMENE和SYNTHAMIN(Baxter Clintec)。
另外的组分
本发明的组合物可进一步包括任选的组分，包括但不限于，维生素，电解质，微量矿物质和药物，如肝素，胰岛素制剂和H2拮抗剂。
可用于本发明肠胃外组合物的维生素包括脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括视黄醇(维生素A)，25-羟胆钙化醇(维生素D)，α-和/或γ-生育酚(维生素E)和叶绿醌(维生素K)。水溶性维生素包括硫胺素(维生素B1)，核黄素(维生素B2)，吡哆醇(维生素B6)，烟酸(维生素B 3)，叶酸，钴胺素(维生素B12)，生物素，泛酸(维生素B5)和抗坏血酸(维生素C)。可以FDA推荐的允许用于静脉内维生素一致的日量提供维生素，如表1所示，或如需要的。
表1
维生素 FDA日用量
硫胺素 6毫克(mg)
核黄素 3.6mg
吡哆醇 6mg
钴胺素 5微克(mcg)
烟酸 40mg
叶酸 600mcg
泛酸 15mg
生物素 60mcg
抗坏血酸 200mg
维生素A 3300国际单位(IU)
维生素D 200IU
维生素E 10IU
维生素K 150mcg
可用于本发明肠胃外组合物的电解质包括，例如，钙，氯化物，镁，磷酸盐，钾，醋酸盐，葡糖酸盐和钠。表2提供了电解质的日需量指南。如保持酸碱平衡所需的提供醋酸盐。用以提供任何特别的电解质的合适化合物是本领域公知的。
表2
电解质 日需要量
钠 60-150mEq
钾 60-240mEq
氯化物 60-150mEq
镁 8-24mEq
磷酸盐 15-30mEq(或大约7-10mMol/1000kcal)
钙 9-22mEq
在一个实施方案中，组合物包括一价阳离子(例如，钠和钾)，范围为大约0到大约150mEq/L，和二价阳离子(例如，钙和镁)，范围为大约4到大约20mEq/L。
可用于本发明肠胃外组合物的微量矿物质包括，例如，铬，铜，锰，硒，碘，钼和锌。微量矿物质以与FDA推荐的容许量或如所需要的一致的日用量提供。表3中显示了对于添加到成人肠胃外组合物中的最常见的微量矿物质，用于静脉内微量矿物质的推荐日用量。
表3
微量矿物质 推荐的成人日用量
铬 10-15mcg
铜 0.3-0.5mg
锰 60-100mcg
硒 20-60mcg
锌 2.5-5.0mg
可添加到本发明组合物中的其它任选组分包括，但不限于，核苷酸，β-胡萝卜素，肉碱，牛磺酸和药物，如胰岛素制剂，肝素和H2拮抗剂(例如，盐酸甲胺呋硫)。
肠胃外营养组合物的制备
按照用于制备适于静脉内给药的无菌组合物的常规方法，制备本发明的肠胃外营养组合物。在一个实施方案中，混合适当量的可溶性FePPi，氨基酸，碳水化合物，药学上可接受载体，和任选脂质的独立，无菌浓缩溶液，以制备具有想要量的每种组分的肠胃外营养组合物。在另一个实施方案中，将可溶性FePPi无菌添加到已经混合的常规肠胃外营养制剂。在预先混合的实施方案的一个方面中，混合的肠胃外营养制剂包括氨基酸和碳水化合物，并增补可溶性FePPi和脂质，以制备本发明的肠胃外营养组合物。在另一个方面中，预先混合的肠胃外营养制剂包括脂质，氨基酸和碳水化合物，并增补可溶性FePPi，以制备本发明的包含可溶性FePPi的组合物。也可以无菌添加任选的组分，如维生素，微量矿物质，除了铁和电解质之外。
如这里所示，本发明的含有混合的可溶性Fe-PPi的肠胃外营养组合物，室温下(大约25℃)能稳定至少大约30小时。因此，组合物可以在给药前几个小时制备。例如，如果组合物设计用于24小时灌输，可以在开始灌输之前大约6小时制备组合物。作为选择，在使用之前立即制备组合物。例如，可以在给药之前立即，例如，在患者的床边，将可溶性焦磷酸铁添加到肠胃外营养组合物中，该组合物包含位于药学上可接受的载体中的脂质，氨基酸和碳水化合物。有利地，本发明的含有可溶性FePPi的肠胃外营养组合物是稳定的，而且可以在24小时灌输期间安全地施用。
使用常规的药学方法，本发明的组合物可以配制成适合的剂型，用于任何模式的静脉内给药(Gennaro AR，Ed.Remington：TheScience and Practice of Pharmacy.20th Edition.Baltimore：Lippincott，Williams & Williams，2000)。用于肠胃外给药的制剂可以是溶液，优选水溶液，乳液或植入物。
可溶性FePPi可以作为浓缩的无菌水溶液，添加到肠胃外营养组合物或其组分中。优选地，可溶性FePPi溶液是非致热的。通过添加可溶性焦磷酸铁到药学上可接受的载体中，同时搅拌并灭菌得到的溶液，来制备可溶性焦磷酸铁的无菌溶液。药学载体优选为水，优选灭菌的和非致热的水。也可以使用与铁组合物相容的其它药学上可接受的载体。任选地，水包含缓冲液，以保持pH值在大约5到大约8的范围内。任选地，用氢氧化碱金属水溶液调节得到的可溶性FePPi溶液的pH，到大约5.0到大约8.0范围内的任何pH值，而且优选大约7.0。氢氧化碱金属是，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
在可溶性FePPi溶液的一些实施方案中，药学载体是含注射用水的水溶液和一种或多种药学助剂和赋形剂，其添加用于常规的药学目的，如增加渗透压度，充当抗氧化剂，等等。药学载体中元素铁(如可溶性焦磷酸铁)的浓度通常为大约0.1到大约50mg/ml。任选地，在制备期间，药学载体用惰性气体，如氮或氩喷雾，以降低药学载体和得到的可溶性FePPi溶液中的氧浓度。任选地，得到的溶液暴露于光在制备和贮存期间是有限的。得到的可溶性FePPi溶液，使用药学领域熟练技术人员已知的常规方法进行灭菌。包装灭菌的溶液，并贮存在容器中如安瓿瓶，注射器，小瓶，输液瓶，软容器，等等。本领域技术人员使用完全常规的方法可以换算这些制造条件，来制备小和大体积。
多室的袋可用于促进可溶性FePPi及其他溶液的无菌复合，来制备本发明的肠胃外营养组合物。这种多室容器是本领域公知的，而且在降低污染风险和混合错误，同时提供快速和准确的混合物制备中是有利的。袋的室例如，被隔膜，被间隔条，易折断的阀或其他能开的封条分隔开。为了混合溶液，打开封条，并混合室的内容物。例如，3室的袋是期待的，其包含一个室中的无菌FePPi溶液，第二个室中的无菌碳水化合物溶液，和第三个室中的无菌氨基酸溶液。提供足够的空间以容许任选添加脂质。其中一个室包含脂质，第二个室包含无菌的碳水化合物溶液，第三个室包含无菌的氨基酸溶液的3室袋也是期待的，而且一个独立的容器包含可溶性FePPi。可溶性FePPi可以是无菌溶液，或在另一个实施方案中，是固体形式的，其在添加到肠胃外营养组合物中之前，可以用药学上可接受的赋形剂无菌溶解。类似地，其中一个室包含无菌的可溶性FePPi溶液，第二个室包含无菌的碳水化合物溶液，第三个室包含无菌的氨基酸溶液，第四个室包含脂质的4室袋是期待的。其他组分可以在混合之后添加，或者可以在混合之前添加到溶液中，例如，添加到碳水化合物溶液中。
本发明进一步提供了用于实施本发明的试剂盒。在一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包括含有氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的第一组合物的第一个容器，和含有脂质的第二组合物的第二个容器。第一和第二组合物中至少一个包含可溶性FePPi，或可溶性FePPi包含在一个独立的容器中，用于添加到第一个或第二个容器中。第一个和第二个容器中可溶性FePPi的组合量，为个体提供治疗有效量的铁，以可溶性FePPi的形式。当可溶性FePPi包含在第一和第二组合物中的至少之一中时，试剂盒适于第一和第二组合物的独立静脉内灌输。试剂盒中任选提供使用说明书，用于提供肠胃外营养给个体。
在本发明的另一个实施方案中，试剂盒包括含有可溶性焦磷酸铁，氨基酸，碳水化合物，脂质，药学上可接受的载体的单个容器，和任选的使用说明，用于通过施用组合物为个体提供肠胃外营养。
在另一个实施方案中，试剂盒至少包括第一个容器中可溶性FePPi，和第二个容器中的脂质。试剂盒还包括关于制备肠胃外营养组合物的指导材料，该组合物包含存在于试剂盒中的可溶性FePPi和脂质，以及外源提供的氨基酸和碳水化合物。试剂盒的这个实施方案因此可与双室袋一起使用，其中一个室包括无菌的氨基酸溶液，第二个室包含无菌的碳水化合物溶液。这种双室袋是商业可获得的。在另一个实施方案中，试剂盒进一步包括一种或多种无菌的氨基酸溶液和无菌的碳水化合物溶液。在一个实施方案中，试剂盒包括独立无菌的可溶性FePPi，脂质，氨基酸和碳水化合物溶液，和描述使用试剂盒中提供的组分，制备肠胃外营养组合物的指导材料。
本发明的试剂盒中的可溶性FePPi，可以药学上可接受的赋形剂中的无菌溶液，或可以在混合以制备本发明的肠胃外营养组合物之前，可用药学上可接受的赋形剂无菌溶解的固体形式存在于试剂盒中。药学上可接受的赋形剂的容器，任选与固体形式的可溶性FePPi一起提供于试剂盒中。本发明试剂盒中的脂质优选以脂质乳液的形式。本发明试剂盒中的碳水化合物优选是右旋糖。
理化稳定性
本发明的组合物制备之后至少大约24小时，优选至少大约30小时是理化稳定的，当保持在大约25℃时。例如，通过确定组合物的小球大小分布和乳液完整性，包括检验组合物裂解和乳液化脂质组分以及相分隔来确定理化稳定性(Driscoll等，1995，Am.J.Health-Syst.Pharm.52：623-634；Vaughan等，1990，Am.J.Hosp.Pharm.47：1745-1748)。
美国药典(“USP”)已经建议了两种标准，来证实脂质乳液的稳定性(″Globule Size Distributionin Lipid InjectableEmulsions″(Chapter<729>)，Proposed chapter，In-processrevision，Pharm.Forum 31：1448-1453)。第一个标准是强度-重量平均液滴大小(MDS)，其以纳米(nm)表示，使用动力学光散射测定。MDS是脂质乳液均质化程度的一个重要定性评估。第二种测定，小球大小分布(GSD)的大直径尾巴，表示为大于5μm的脂肪的容重百分数(“PFAT5”)，使用单颗粒光学传感技术利用光消光测定。标准化小球大小数据以报告测试产品中脂肪的百分数，该产品以直径大于5μm的颗粒存在。在测试本发明的组合物中，选择5μm尺寸作为乳化稳定性的决定因素。5μm表示能阻塞最小的肺毛细管的最小尺寸，最小的肺毛细管具有4-9μm的内径，并导致栓塞综合征。
对于适于药物应用的脂质可注射乳液，上文的USP的MDS极限为500nm，PFAT5为0.05％。PFAT5标准是小球大小分布的极端小球外露层群体的可重复测定，并反映了MDS的改变可测定很长时间之前，大直径尾巴方面的改变。而且，稳定的脂质乳液中这些大直径的脂肪球(即，大于5μm)的群体，已经报道均匀地小于0.05％，而且当PFAT5群体增加到0.4％时，常常检测到不稳定性的目视证据(即，相分离)。因此，PFAT5标准提供了一种小球大小分布的定量测定，而且是指示稳定性的测定，其在脂质可注射乳液的<729>中指出。
本发明的组合物特征在于强度-重量MDS小于大约500nm，优选小于大约300nm，当组合物保持在大约25℃的温度时。本发明的组合物特征还在于GSD的大直径尾巴，表示为小于大约0.05％，优选小于大约0.03％的PFAT5，当组合物保持在大约25℃的温度时。
使用组合物的方法
可施用本发明的组合物以为个体提供包含生物可利用的铁的肠胃外营养。在本发明的一个实施方案中，个体需要生物可利用的铁以维持可接受的营养状况。在另一个实施方案中，个体需要生物可利用的铁，来治疗铁缺乏病症。
本发明的组合物可施用给动物，尤其是恒温动物。优选地，个体是灵长类动物。更优选地，个体是人。
包含生物可利用铁的肠胃外营养的候选者包括，例如，遭受克罗恩氏病，缺血性肠病，胃肠运动性病症，先天性肠缺陷，妊娠剧吐，慢性胰腺炎，放射性肠炎，慢性粘连性梗阻，囊性纤维化，癌症和爱滋病的患者。患有急病如灼伤，腹部损伤或外科手术和脓毒症的患者，也是包含生物可利用铁的肠胃外营养治疗的候选者。
本发明的含铁肠胃外营养组合物肠胃外施用，主要是静脉内施用。通常，给药的细节，如给药的速率，给药的总体积，给药的频率和给药的持续时间，通过常规用于肠胃外营养组合物和铁缺乏治疗，以及本领域熟练技术人员已知的方法确定。
本发明的肠胃外营养组合物的组分，可以作为单个组合物在混合物中施用。组分可以单独施用，在独立的灌输中，也是期待的，尽管这可能较不方便。
根据独立灌输的一个实施方案，肠胃外营养方法包括施用包含氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的第一组合物，和施用包含脂质的第二组合物。第一和第二组合物中至少之一包含治疗有效量的可溶性FePPi。独立的组合物可以试剂盒的形式提供，如上所述。
每个特定患者的特别剂量取决于各种因子，包括，例如，年龄，体重，总的健康状况，性别，和患者的饮食；时间和给药途径；铁损耗的速率；患者摄取的药物组合；给予治疗的特定病症的严重程度，例如，患者的血红素水平，血清转铁蛋白饱和度水平，铁蛋白浓度，等等。本发明熟练技术人员，熟悉用于维持营养或治疗铁缺乏病症的铁治疗的用量，频率和持续时间的指南。通常，贫血患者将接受较高剂量的铁，其可以更频繁地施用，并施用较长的治疗持续时间。任何给药方法的适合剂量，通常可以根据常规试验，临床试验和/或常规程序确定，考虑希望获得的铁水平，例如，在预防或治疗铁缺乏或缺铁性贫血。一般，每天大约1-1000mg的铁剂量是适合的。该剂量范围确定为非限制性的，因为，在任何情况下，当合适时，可以施用较高或较低的量。
虽然不希望受任何特别的基本原理或理论束缚，但是相信本发明的含铁组合物在它们静脉内给药给个体之后，显示铁生物可用性和缺乏毒性，因为它们以生理学方式直接传递铁到循环转铁蛋白，预防系统循环中游离铁浓度的增加。这与常规的胶体铁化合物相反，常规的胶体铁化合物在静脉内给药以后，必须在铁传递给转铁蛋白之前，在接受者的网状内皮系统中进行加工。具有炎症性状况的患者，如肾衰竭，HIV，炎症性肠病，癌症或慢性感染，常常具有网状内皮组织阻塞，而且不能从网状内皮组织贮存有效释放铁。因此，本发明中公开的肠胃外营养组合物中铁的给药，通过直接促进铁与转铁蛋白的结合，从而克服网状内皮组织阻塞，认为对这些患者有利。
本发明包含可溶性FePPi的肠胃外营养组合物认为不会引起或促进低血钙。另一种金属焦磷酸盐复合物，焦磷酸亚锡，已经报道会引起低血钙和紧接的有毒作用。因为铁离子形成比亚锡离子或钙离子更强的焦磷酸盐复合物，低血钙不认为是可溶性焦磷酸铁给药的副作用。实际上，可溶性FePPi可通过提供焦磷酸盐抑制钙化，其是血管和软组织钙化的一种很有效的抑制剂。
本发明的实施可通过下列非限制性实施例来举例说明。
实施例
实施例1：制备适于与肠胃外营养组合物混合的可溶性FePPi溶液
以下述方式制备溶于无菌水中的可溶性FePPi制剂。添加两百(200)克可溶性焦磷酸铁(等于～20克元素铁)到含有4升净化水的玻璃衬里的容器中，其已经用氮USP喷雾30分钟，以减少氧含量。在制备期间保持氮超压。当溶解完全时，使绿色溶液通过0.22μm孔径大小的尼龙过滤器(一种灭菌过滤器)，并收集在无菌玻璃衬里的容器中。琥珀色小瓶装满无菌制剂的等分试样，用聚四氟乙烯衬里的塞子封闭，并用铝卷曲封条覆盖。因此获得含有50mg/ml的可溶性焦磷酸铁溶液(大约5mg元素铁/ml)。
实施例2：含有可溶性FePPi和脂质的肠胃外营养组合物
为了研究贮存期间在一般条件下，可溶性FePPi对营养乳液的影响，使用可溶性FePPi而不是胶体铁右旋糖酐，重复Driscoll等(1995)的研究，上文。
制备了四十五(45)个临床上相关的，肠胃外营养制剂(表4)。制剂包含下列组分：(1)氨基酸(范围，2.5-7％(w/v))；(2)水合葡萄糖(范围，5-20％(w/v))；(3)脂质乳液(范围，2-5％(w/v))；(4)一价阳离子(钠和钾，范围，0-150mEq/L)；(5)二价阳离子(钙和镁，范围，4-20mEq/L)和(6)如可溶性FePPi提供的铁(0-10mg元素铁/L)。选择的浓度范围表示经常用于接受肠胃外营养治疗的患者的量。
使用自动化混配机，在Class 100无菌层流机中，无菌条件下，无菌制备每种制剂，不含可溶性FePPi，作为装在乙烯-醋酸乙烯酯灌输袋中的1.5L制品。制剂以一式三份制备。通过溶解100mg可溶性FePPi于5mL无菌水中，制备溶于水中的可溶性FePPi溶液。然后将溶于水中的合适体积的可溶性FePPi溶液，人工添加到最终的混合物中，以获得想要浓度的铁，如同PN测试制品中的可溶性FePPi(表4的最后一栏)。混合以后，立即将制剂转入到实验室，于0时间进行分析，然后在全部每30小时研究中置于设定25±2℃的温度控制室。
表4肠胃外营养测试制品的组成
制剂号 氨基酸(％w/v) 右旋糖(％w/v) 脂肪(％w/v) 一价阳离子(mEq/l) 二价阳离子(mEq/l) 铁(mg/l)
1 7 12.5 3.5 75 12 5
2 4.75 5 3.5 75 12 5
3 3.4 17 4.4 30 7.2 2
4 3.4 17 2.6 30 16.8 2
5 6.1 17 2.6 105 7.2 8
6 3.4 17 4.4 105 16.8 2
7 4.75 12.5 3.5 75 12 0
8 3.4 17 2.6 105 16.8 8
9 3.4 17 4.4 105 7.2 8
10 4.75 12.5 3.5 75 12 10
11 3.4 17 4.4 30 16.8 8
12 4.75 12.5 3.5 150 12 5
13 6.1 17 2.6 30 16.8 8
14 6.1 17 2.6 105 16.8 2
15 3.4 8 2.6 105 16.8 2
16 4.75 12.5 3.5 75 4 5
17 6.1 8 2.6 30 16.8 2
18 6.1 8 2.6 105 7.2 2
19 4.75 12.5 3.5 75 12 5
20 6.1 8 4.4 30 7.2 2
21 3.4 17 2.6 30 7.2 8
22 3.4 8 4.4 105 16.8 8
23 2.5 12.5 3.5 75 12 5
24 6.1 8 2.6 30 7.2 8
25 3.4 8 4.4 30 16.8 2
26 6.1 8 4.4 105 16.8 2
27 6.1 17 2.6 30 7.2 2
28 6.1 8 4.4 105 7.2 8
29 6.1 8 4.4 30 16.8 8
30 4.75 12.5 2 75 12 5
31 4.75 12.5 3.5 0 12 5
32 6.1 17 4.4 30 16.8 2
33 6.1 17 4.4 105 16.8 8
34 3.4 17 2.6 105 7.2 2
35 3.4 8 4.4 30 7.2 8
36 3.4 8 2.6 30 16.8 8
37 6.1 17 4.4 30 7.2 8
38 3.4 8 2.6 30 7.2 2
39 3.4 8 2.6 105 7.2 8
40 4.75 20 3.5 75 12 5
41 4.75 12.5 3.5 75 20 5
42 4.75 12.5 5 75 12 5
43 6.1 8 2.6 30 16.8 8
44 3.4 8 4.4 105 7.2 2
45 6.1 17 4.4 105 7.2 2
制剂的物理学评估包括分散脂质相的MDS的液滴亚微粒群的动力光散射(DLS)，和研究开始和结束时的pH。大脂肪球(5μm)，混合物稳定性的指示，使用光阻或消光方法，应用单颗粒光传感技术(LE/SPOS)进行测定。大直径数据用来表示大于5微米直径的脂肪的容重百分数(PFAT5)。这些测定在0时间进行(制剂制备之后立即)，然后在25℃±2℃贮存6，24和30小时的时间测定。
连续变量表示为平均值±S.D.，并通过合适的参数分析测定。通过卡方分析比较二分变量。通过多重逐步回归分析来分析光阻数据。为了鉴定稳定对不稳定的测试乳液，并对其进行分组，进行灵敏度和特异性分析以及卡方分析，以排除静脉内脂肪乳液的批号或来源，作为影响乳液稳定性的因子。每个区间中存在的直径大于5μm的脂肪颗粒的百分数，是受独立变量的6个因子影响的因变量。当将乳液分成稳定对不稳定组时，通过独立组的不成对t检验，对获自动力学光散射和物理学评估的数据进分析。卡方分析也用于根据Schultze-Hardy规则评估表达的影响，其称为关键性聚集数，在预测稳定性中。显著性αpriori水平是0.05。商业性统计分析软件用于统计分析。
结果概括于表5中。
表5包含可溶性FePPi的肠胃外营养混合物的稳定性
注释1：每个制剂的组成提供于表4中。
平衡的部分因子设计用于研究，贮存期间在一般条件下，6个独立因子对45个临床上相关的，静脉内营养制剂的稳定性的影响。数据表明，可溶性FePPi没有显著改变营养乳液的稳定性，或破裂它们的完整性。没有观察到平均液滴大小(MDS)的增加。没有观察到直径＞5μm的脂肪颗粒的百分数(PFAT5)增加。出乎意料地，在30个小时的测试阶段期间，没有观察到不稳定的乳液。值得注意的是，没有破坏乳液完整性，如乳液化，相分离，或可见的脂肪球形成。
该实验因此证明，从可溶性FePPi和肠胃外营养组合物无菌混合的制剂是稳定的。该结果与用包含常规的胶体铁化合物的肠胃外营养组合物观察到的结果，形成突出对比(Driscoll等，1995，上文)。
实施例3：将含有可溶性FePPi的肠胃外营养组合物临床施用给贫血个体
患有肠切除术历史，中度炎症性肠病的患者，目前正在家接受TPN治疗。患者发展缺铁性贫血，继发性的进行性出血腹泻和铁吸收障碍。由于肿胀和腹泻，患者不能口头摄取铁增补物。促红细胞生成素治疗是无效的，因为患者具有铁缺乏。
无菌添加15mg可溶性FePPi到常规的肠胃外营养组合物中，提供了铁充分供应的肠胃外营养混合物，其每天静脉内施用给患者超过6小时。以这种方式治疗3个月的时间有效地矫正了缺铁性贫血。接着，可溶性FePPi的剂量减少到每升肠胃外营养组合物20mg，每周施用3次。
这里论述的所有参考文献都引入作为参考。本领域技术人员将轻易地理解，本发明非常适于完成该目的，并达到提到的目的和优点，以及其中固有的那些。本发明可以其它的特定形式实施，而不背离其精神或基本特性，因此，当表明本发明的范围时应该参照的是附加的权利要求，而不是上述说明书。

Claims (21)

1.一种适于肠胃外营养的组合物，其包括：治疗有效量的可溶性焦磷酸铁；脂质；氨基酸；碳水化合物和药学上可接受的载体，其中所述各组分是预先混合的或独立灌输的，其中第一灌输包含含有氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的第一组合物和第二灌输含有包含脂质的第二组合物，且其中第一和第二组合物中至少之一包含可溶性焦磷酸铁，或其中各组分在独立的灌输中单独施用。
2.权利要求1的组合物，其中当该组合物保持在大约25℃时，该组合物在制备之后持续至少24小时是物理-化学上稳定的。
3.权利要求1的组合物，其中当该组合物保持在大约25℃时，该组合物的平均液滴大小在制备之后持续至少30小时小于500纳米。
4.权利要求1的组合物，其中当该组合物保持在大约25℃时，该组合物的小球大小分布，表示为组合物中大于5μm的脂肪的容重百分比，在制备之后持续大约30小时小于0.05％。
5.权利要求1的组合物，其中作为可溶性焦磷酸铁的元素铁以1mg/L到150mg/L的范围存在。
6.权利要求5的组合物，其中作为可溶性焦磷酸铁的元素铁以1mg/L到50mg/L的范围存在。
7.权利要求1的组合物，其中氨基酸以2.5％到7％(w/v)的范围存在。
8.权利要求1的组合物，其中脂质以2％到5％(w/v)的范围存在。
9.权利要求1的组合物，其中碳水化合物以5％到20％(w/v)的范围存在。
10.权利要求1的组合物，其中碳水化合物包括右旋糖。
11.权利要求1的组合物，进一步包括一种或多种另外的组分，其选自电解质，药物，维生素和不含铁的微量矿物质。
12.一种用于制备适于肠胃外营养的组合物的方法，该方法包括无菌组合可溶性焦磷酸铁，脂质，氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体，其中所述各组分是预先混合的或独立灌输的，其中第一灌输包含含有氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的第一组合物和第二灌输含有包含脂质的第二组合物，且其中第一和第二组合物中至少之一包含可溶性焦磷酸铁，或其中各组分在独立的灌输中单独施用。
13.权利要求12的方法，包括首先形成包含氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的组合物，随即混合可溶性焦磷酸铁和脂质。
14.权利要求12的方法，包括组合可溶性焦磷酸铁与包含脂质，氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体的组合物。
15.权利要求12的方法，其中作为可溶性焦磷酸铁的元素铁，以1mg/L到150mg/L的范围存在于组合物中。
16.权利要求15的方法，其中作为可溶性焦磷酸铁的元素铁，以1mg/L到50mg/L的范围存在于组合物中。
17.权利要求12的方法，其中当该组合物保持在大约25℃时，该组合物在制备之后持续至少24小时是物理-化学上稳定的。
18.权利要求12的方法，其中当该组合物保持在大约25℃时，该组合物的平均液滴大小在制备之后持续至少30小时小于500纳米。
19.权利要求12的方法，其中当该组合物保持在大约25℃，该组合物的小球大小分布，表示为组合物中大于5μm的脂肪的容重百分数，在制备之后持续大约30小时小于0.05％。
20.权利要求12的方法，其中所述的碳水化合物包括右旋糖。
21.一种用于提供肠胃外营养的试剂盒，含有包括第一组合物的第一个容器，第一组合物包含氨基酸，碳水化合物和药学上可接受的载体，和包括第二组合物的第二个容器，第二组合物包含脂质，其中第一和第二组合物中至少之一包含可溶性焦磷酸铁。
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