ITMI20121351A1 - Composizione liquida a base di ferro per uso nelle condizioni di deficienza di ferro. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione avente per titolo:

"Composizione liquida a base di ferro per uso nelle condizioni di deficienza di ferro"

La presente invenzione si riferisce a una composizione a base di ferro per uso nelle condizioni di deficienza assoluta o relativa dì ferro. In particolare, la presente invenzione si riferisce a una composizione liquida per uso nel trattamento di disturbi o patologie connesse o derivate da una carenza di ferro. Infine, la presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di detta composizione liquida.

E' noto che la terapia Marziale à ̈ una terapia a base di ferro indicata nelle condizioni di deficienza assoluta o relativa di ferro nell'organismo: in linea di massima, anemie sideropeniche (compresa l'eventuale supplementazìone di ferro in gravidanza).

La terapia marziale à ̈ praticabile sia per via orale, che consente un assorbimento del ferro mediante l'assorbimento intestinale, che per via parenterale, che consente l'assorbimento mediante una via diversa dall'assorbimento intestinale, come ad esempio intramuscolare o endovenosa. Il monitoraggio della terapia marziale si effettua con esami ematochimici come ad esempio emocromo e ferritina.

Nel primo caso, per via orale, si somministrano composizioni a base di sali di ferro (principalmente solfato o gluconato ferroso) . Tuttavia, la somministrazione di composizioni a base di sali di ferro per via orale (per os) presenta molti limiti e controindicazioni che ne limitano il suo impiego.

Un primo limite à ̈ rappresentato dal fatto che i sali di ferro sono poco assorbiti. Pertanto, per evitare che l'assorbimento venga ulteriormente ridotto le composizioni a base dì sali di ferro devono essere somministrate lontano dai pasti. Tuttavia, l'assunzione dì ferro per bocca può provocare stipsi ed epìgastralgie che comportano la necessità di somministrazione composizioni a base di ferro a stomaco pieno con una conseguente e inevitabile drastica riduzione dell 'assorbimento .

Un secondo limite à ̈ dal fatto che la tollerabilità dei sali di ferro ed in particolare del solfato di ferroso per os à ̈ caratterizzata da frequenti effetti collaterali gastrointestinali (Gl) che ne limitano, in molti casi, l 'impiego.

Un terzo limite à ̈ dato dal fatto che i sali di ferro, disponibili in commercio, presentano una biodisponibilità ridotta.

Pertanto, a un ridotto assorbimento dei sali di ferro (ferro (II) o ferro (III)) si associa anche una ridotta biodisponibilità dello ione ferroso o ferrico stesso. Di conseguenza, la terapia a base di sali di ferro va protratta per un periodo di tempo lungo e di solito compreso da 3 a 6 mesi prima che i depositi di ferro dell'organismo siano utilmente ricostituiti.

I limiti sopra evidenziati sono solo alcuni tra quelli più comuni e ricorrenti. Si ritiene che i limiti sopra riportati dipendono da come le composizioni note a base di sali di ferro sono preparate, dalla sequenza dei componenti utilizzati e dalle scelta degli stessi. In pratica, si ritiene che non si sia ancora messo a punto un procedimento di preparazione ottimale tale da creare intorno al catione di ferro (ferro (II) o ferro (III)) il giusto ambiente chimico- fisico che consente di produrre una composizione vantaggiosa e migliore.

Infine, le principali controindicazioni sono rappresentate da: ulcera peptica, gastrite, colite ulcerosa e malassorbimento.

Pertanto rimane la necessità di poter disporre di una composizione a base di sali ferro che non presenti i limiti e le controindicazioni tutt'ora esistenti nelle composizioni comprendenti i sali di ferro presenti sul mercato .

In particolare, rimane la necessità di poter disporre di un procedimento per preparare una composizione a base di sali di ferro dove il ferro à ̈ reso facilmente assorbibile e biodisponibile in maniera efficace; detto procedimento essendo in grado di preparare una composizione a base di ferro che sia ben tollerabile da poter essere somministrata anche a stomaco vuoto e con una buona palatabilità.

Scopo della presente invenzione à ̈ quello di mettere a disposizione una composizione comprendente sali di ferro la quale à ̈ formulata e preparata in modo tale che il ferro sia facilmente assortile, ben tollerabile dall'organismo, in una forma chimica biodisponibile e con una buona palatabilità.

Forma oggetto della presente invenzione una composizione solida per uso nel trattamento delle deficienze assolute o relative di ferro che comprende sali di ferro, avente le caratteristiche come riportato nelle unite rivendicazioni .

Forma un altro oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di detta composizione solida, avente le caratteristiche come riportato nell'unita rivendicazioni.

Forma un altro oggetto della presente invenzione una composizione liquida o in sospensione per uso nel trattamento delle deficienze assolute o relative di ferro che comprende sali di ferro, avente le caratteristiche come riportato nell 'unite rivendicazioni .

Forma un altro oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di detta composizione liquida o in sospensione, avente le caratteristiche come riportato nell'unita rivendicazioni.

Forme preferite della presente invenzione appariranno chiare dalla descrizione dettagliata che segue.

La composizione della presente invenzione à ̈ una composizione allo stato solido. Per stato solido si intende indicare che la composizione della presente invenzione può essere in forma di granuli o polveri. Le composizione in granuli o polveri sono poi formulate con additivi ed eccipienti farmacologicamente accettabili a dare un prodotto finito quale un integratore, un dispositivo medico o una composizione farmaceutica. Il prodotto finito può essere in una forma farmaceutica quale, ad esempio quella di una bustina, una compressa, una pastiglia o una capsula.

La composizione della presente invenzione, allo stato solido in forma di granuli o polveri, ha una densità apparente (misurata con le apparecchiature e le metodiche note all'esperto del settore) compresa da 0,3 a 0,8 g/ml, preferibilmente da 0,4 a 0,7 g/ml e un contenuto di ferro (III) compreso da 60 a 140 mg/g, preferibilmente da 80 a 120 mg/g, ancora più preferibilmente da 90 a 110 mg/g.

Le compresse possono avere varie forme tra quelle note nel settore delle forme farmaceutiche, come ad esempio una forma cilindrica o sferoidale. Le compresse possono avere un peso compreso da 200 a 2000 mg. Ad esempio, una compressa dura può avere un peso compreso da 800 a 1000 mg, mentre una compressa masticabile può avere un peso compreso da 1000 a 2000 mg. Le capsule possono essere di gelatina rigida o di gelatina morbida o soft gel

Le compresse possono essere rivestite o filmate con uno o più strati o film di rivestimento in grado di oltrepassare la barriera gastrica. Il rivestimento à ̈ preparato utilizzando una soluzione di cera d'api o una soluzione a base di zuccheri.

La composizione solida della presente invenzione à ̈ per uso orale e può essere un prodotto integratore, un dispositivo medico o una composizione farmaceutica (in breve la composizione solida della presente invenzione, per brevità).

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di sali di ferro. I sali di ferro comprendono o, alternativamente, consistono di sali di ferro III (sale ferrico (III)). Vantaggiosamente, i sali di ferro sono sali di ferro (III). Vantaggiosamente, i sali di ferro (III) comprendono o, alternativamente, consistono dì sali di ferro pirofosfato.

La composizione solida della presente invenzione comprende un sale di ferro (III) pirofosfato in una quantità in peso compresa da 30 a 70%, preferibilmente da 40 a 60%, ancor più preferibilmente da 50 a 55%. In una realizzazione, il ferro pirofosfato utilizzato { [Fe4 (P207)3XH20], CAS 10058-44-3, peso molecolare in forma anidra 745,22} e' preferibilmente in forma micronizzata ed ha un contenuto di ferro compreso da 18 a 24% in peso, preferibilmente da 20 a 22%.

La composizione solida della presente invenzione comprende inoltre una lecitina.

La lecitina à ̈ un additivo alimentare -E322 (Direttiva 95/2/CE del 20.2.95 pubblicata sulla G.U. L61 del 18.3.95) . La lecitina, grazie alle sue proprietà chimico--fisiche, svolge primariamente una funzione emulsionante e, essendo ricca anche di sostanze antiossidanti naturali, ha anche una funzione antiossidante secondaria. La Direttiva 2008/84/CE del 27 agosto 2008 (pubblicata sulla G.U. della Comunità Europea n.° L253 stabilisce i requisiti di purezza che una lecitina deve avere per essere considerata di qualità alimentare (E322) : Insolubile in acetone (praticamente la parte attiva della lecitina): 60% min.; Umidità: 2% max.; Numero di acidità: 35 max.; Numero di perossidi: 10 max.; Insolubile in toluene (praticamente le impurità): 0,3% max.

Dal punto di vista chimico, la lecitina à ̈ una miscela di acido fosforico, colina, acidi grassi, glicerolo, glicolipidi, trigliceridi e fosfolipidi. I fosfolipidi ne rappresentano i principali componenti; questi derivano dalla struttura dei trigliceridi, dove un acido grasso à ̈ sostituito da un gruppo fosfato che conferisce alla molecola una carica negativa e quindi polarità; questa molecola ha il nome generico di fosfatide. Al gruppo fosfato à ̈ legata, tramite legame estere, una molecola organica più complessa, generalmente serina, colina, etanolammina , inositolo oppure un singolo atomo di idrogeno, dando origine a un fosfolipide chiamato, rispettivamente, fosfatidilserina , fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina , fosfatidilinositolo o acido fosfatidico. Come lecitina in senso più stretto si designa spesso la fosfatidìlcolina . I fosfolipidi sono caratterizzati da una testa polare idrosolubile, che si scioglie bene in acqua, mentre i due acidi grassi saturi rappresentano le due code apolari, non idrosolubili ma lipofile. Molecole di questo tipo sono dette antipatiche e in presenza di acqua e grasso si dispongono tra la molecola del grasso e quella dell'acqua emulsionandole. La lecitina à ̈ un emulsionante naturale.

La composizione solida per uso orale della presente invenzione non contiene una lecitina idrolizzata né tantomeno una lecitina idrolizzata per via enzimatica. La lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere non idrolizzata e può essere scelta tra una lecitina di girasole o di mais o di soia. La lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere avente un contenuto d'acqua compreso da 1,5 a 4,5%, preferibilmente da 2 a 4%, ancora più preferibilmente da 2,5 a 3,5%.

Vantaggiosamente, la lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere di girasole.

In una realizzazione, la lecitina di girasole contiene una quantità in peso di glucosio compresa da 20 a 60%, preferibilmente da 30 a 50%, ad esempio circa 45% come nel prodotto Lecico Sun CG 450 della Società Lecico GmbH -Germania .

Una lecitina di girasole utilizzabile nel contesto della presente invenzione può avere la seguente composizione in peso (analisi chimico-fisica): lecitina di girasole da 40 a 50%, carboidrati da 40 a 50% (ad esempio circa 42%) , proteine da 6 a 10%, ceneri da 3 a 8%, umidità da 2 a 5% e un agente di scorrimento altro da 0,5 a 1,5%.

La lecitina à ̈ presente nella composizione solida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 0,1 a 1,5%, preferibilmente da 0,4 a 1,0%, ancor più preferibilmente da 0,50 a 0,8%.

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) e una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) alle quantità in peso sopra indicate .

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) da pirofosfato e una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) alle quantità in peso sopra indicate. La composizione solida della presente invenzione comprende inoltre un estere di saccarosio o sucrestere. Gli esteri di saccarosio sono sucresteri (E473), tensioattivi non ionici aventi un valore di HLB di circa 15, sono impiegati come emulsionanti.

In una realizzazione il sucrestere E473 contiene il 70% di monoesteri, ottenuti per esterificazione del saccarosio con acidi grassi di origine vegetale (stearico e paimitico).

Un sucrestere utilizzabile nel contesto della presente invenzione può avere la seguente composizione in peso: contenuto di esteri totali almeno del 90%; contenuto di acidi grassi liberi (come acido oleico) non superiore al 3%; contenuto di saccarosio libero non superiore al 2%; umidità non superiore al 4%; valore di acidità non superiore a 5. Ad esempio, esteri di saccarosio SP70 della società Chimab S.p.A -Italia.

Gli esteri dì saccarosio o sucresteri sono presenti nella composizione solida in una quantità in peso compresa da 10 a 20%, preferìbilmente da 12,5 a 18,5%, ancor più preferibilmente da 16 a 18,0%.

La composizione solida per uso orale della presente invenzione non contiene un estere di un acido grasso e il diglicerolo (diglycerol fatty acid ester).

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III), una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) ed esteri di saccarosio o sucresteri in una quantità in peso sopra indicata.

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) da pirofosfato, una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) ed esteri di saccarosio o sucresteri E473, in una quantità in peso sopra indicato.

La composizione solida della presente invenzione comprende inoltre un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato.

L'amido di origine vegetale à ̈ scelto tra gli amidi di riso o amidi di mais. Vantaggiosamente, l'amido à ̈ un amido di riso. Vantaggiosamente, l'amido dì riso à ̈ un amido di riso nativo gelatinizzato o pregelatinizzato. Un amido di riso pregelatinizzato utilizzabile nel contesto della presente invenzione può avere la seguente caratteristiche chimico-fisiche : umidità non superiore al 7%; contenuto di proteine non superiore a 1%; contenuto di ceneri non superiore a 1%; pH (soluzione 10%) compreso da 5,5 a 7,5, densità 0,40-0,48 g/cm<3>; contenuto di amido minimo al 97% e di grassi non superiore a 0,1%. Ad esempio, un amido di riso pregelatinizzato AX-FG-P della società Reire Srl Italia .

L'amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato à ̈ presente nella composizione solida in una quantità in peso compresa da 15 a 40%, preferibilmente da 20 a 35, ancora più preferibilmente da 25 a 30.

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III), una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) , esteri di saccarosio o sucresteri e un amido di origine vegetale, alle quantità in peso sopra indicate.

La composizione solida della presente invenzione comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) da pirofosfato, una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) , esteri di saccarosio o sucresteri E473 e un amido di riso pregelatinizzato, alle quantità in peso sopra indicate.

Forma oggetto della presente invenzione un primo metodo per la preparazione di una composizione solida della presente invenzione.

Un primo metodo della presente invenzione à ̈ diretto alla preparazione di una composizione solida comprendente o, alternativamente, consistente di un sale di ferro (III), una lecitina e un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato.

Detto primo metodo della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di una serie di fasi di lavorazione mediante le quali il sale di ferro viene ricoperto o avvolto o incapsulato con detta lecita e/o detto amido vegetale.

Il sale di ferro (III) pirofosfato viene messo a contatto con detta lecitina e/o detto amido vegetale. Il sale allo stato solido di polvere o granuli ha un contenuto d'acqua inferiore al 3% in peso.

Il sale di ferro contenente il catione ferro (III) viene utilizzato in una quantità in peso compresa da 50 a 90%, preferibilmente da 60 a 80%, ancor più preferibilmente da 70 a 75%.

Vantaggiosamente, il sale à ̈ un sale di ferro (III). Vantaggiosamente, il sale di ferro (III) à ̈ ferro pirofosfato avente le caratteristiche come sopra riportato .

La lecitina utilizzata ha le caratteristiche come sopra riportato .

Il tempo di contatto tra i vari componenti à ̈ compreso da 1 a 60 minuti, preferibilmente da 10 a 50, ancora più preferibilmente da 20 a 40 minuti.

La lecitina utilizzata può essere scelta tra una lecitina di girasole o di mais o di soia. La lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere avente un contenuto d'acqua compreso da 1,5 a 4,5%, preferibilmente da 2 a 4%, ancora più preferibilmente da 2,5 a 3,5%. Vantaggiosamente, la lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere di girasole.

In detto primo metodo per la preparazione della composizione solida per uso orale della presente invenzione non viene utilizzata una lecitina idrolizzata né, tantomeno, viene utilizzata una lecitina idrolizzata per via enzimatica.

La lecitina à ̈ presente nella composizione solida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 0,1 a 1,5%, preferibilmente da 0,4 a 1,0%, ancor più preferibilmente da 0,50 a 0,8%.

La lecitina, messa a contatto con detto sale di ferro, si distribuisce uniformemente su detto sale.

L'amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato à ̈ scelto tra un amido di riso o un amido di mais. Vantaggiosamente, l'amido à ̈ un amido di riso. Vantaggiosamente, l'amido di riso à ̈ un amido di riso nativo gelatinizzato o pregelatinizzato. L'amido di origine vegetale ha le caratteristiche come sopra riportato .

L'amido à ̈ presente nella composizione solida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 15 a 40%, preferibilmente da 20 a 35%, ancor più preferibilmente da 25 a 30%.

L'amido in forma di amido gelatinizzato o pregelatinizzato ha il vantaggio di essere più fluido e scorrevole e consente di essere dosato in maniera accurata senza dare luogo a errori o variazioni di peso. Inoltre, si distribuisce in maniera più uniforme ed omogenea. Infine, l'amido pregelatinizzato migliora la biodisponibilità del sale e, quindi, del catione contenuto in detto sale perché il composto che si ottiene si scioglie meglio a temperature comprese da 15 a 30°C (pressione 1 atmosfera), preferibilmente da 20 a 25°C, ancora più preferibilmente da 18 a 23°C

Al termine di detto primo metodo di preparazione si ottiene una composizione solida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III), una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e un amido di origine vegetale pregelatinizzato, alle quantità in peso sopra indicate.

In particolare, da detto primo metodo di preparazione si ottiene una composizione solida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) da pirofosfato, una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e un amido di riso pregelatinizzato, alle quantità in peso sopra indicate. La composizione solida ottenuta à ̈ per uso nelle condizioni di deficienza assoluta o relativa di ferro, in particolare à ̈ per uso nel trattamento dei disturbi o patologie connesse o derivate da una carenza di ferro. La Richiedente ha trovato che per migliorare ulteriormente la biodisponibilità del sale e, quindi, del catione contenuto in detto sale, la quantità in peso di lecitina da utilizzare nel procedimento per la preparazione della composizione solida della presente invenzione dev'essere ridotta in quantità quanto più possibile .

Inoltre, la Richiedente ha trovato che per migliorare ulteriormente la biodisponibilità del sale e, quindi, del catione contenuto in detto sale, à ̈ importante utilizzare in associazione con una ridotta quantità in peso dì lecitina una quantità in peso di esteri di saccarosio o sucrestere.

Forma oggetto della presente invenzione un secondo metodo per la preparazione di una composizione solida della presente invenzione.

Un secondo metodo della presente invenzione à ̈ diretto alla preparazione di una composizione solida comprendente o, alternativamente, consistente di un sale di ferro, esteri del saccarosio o sucresteri, una lecitina e un amido gelatinizzato o pregelatinizzato. Detto secondo metodo della presente invenzione, comprende o, alternativamente, consiste di una tecnologia messa a punto per creare intorno al ferro una ricopertura o incapsulazione tale da migliorare la stabilita' e la biodisponibilita' del catione.

In pratica, detto secondo metodo prevede la formazione di agglomerati o granuli comprendenti il sale di ferro, gli esteri di saccorosio o sucresteri, la lecitina e un amido gelatinizzato o pregelatinizzato. Tutti questi componenti hanno le caratteristiche come sopra riportato .

Gli esteri di saccorosio o sucresteri e la lecitina hanno la funzione di aumentare l'assorbimento del sale e quindi del catione di ferro contenuto in detto sale. La miscelazione con la lecitina e l'amido dà origine alla formazione dì agglomerati "chimerici" in grado di proteggere e schermare il catione di ferro contenuto in detto sale dall'acido gastrico.

Il sale di ferro contenente il catione di ferro (III) à ̈ utilizzato in un quantità in peso compresa da 30 a 70%, preferibilmente da 40 a 60%, ancor più preferibilmente da 50 a 55%.

Il sale di ferro utilizzato ha le caratteristiche come sopra riportato. Vantaggiosamente, il sale à ̈ un sale di ferro (III). Vantaggiosamente, il sale di ferro (III) à ̈ ferro pirofosfato.

Il tempo di lavorazione à ̈ compreso da 1 a 60 minuti, preferibilmente da 10 a 50, ancora più preferibilmente da 20 a 40 minuti.

Gli esteri del saccarosio o sucresteri sono presenti in una quantità in peso compresa da 10 a 30%, preferibilmente da 15 a 25%, ancor più preferibilmente da 16 a 20%.

La lecitina utilizzata e' una lecitina di mais o di girasole o di soia. La lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere avente un contenuto d'acqua compreso da 1,5 a 4,5%, preferibilmente da 2 a 4%, ancora più preferibilmente da 2,5 a 3,5%. Vantaggiosamente, la lecitina utilizzata à ̈ una lecitina in polvere di girasole. La lecitina utilizzata ha le caratteristiche come sopra riportato.

La lecitina à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 0,1 a 1,5%, preferibilmente da 0,4 a 1,0%, ancor più preferibilmente da 0,5 a 0,8%.

Quando la lecitina à ̈ messa a contatto con detto granulato o polvere, questa si distribuisce sulla superficie esterna dei granuli o delle polveri.

Successivamente, viene utilizzato un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato scelto tra un amido di riso o un amido di mais. Vantaggiosamente, l'amido à ̈ un amido di riso. Vantaggiosamente, l'amido di riso à ̈ un amido di riso nativo gelatinizzato o pregelatinizzato. L'amido utilizzato ha le caratteristiche come sopra riportato.

L'amido à ̈ presente nella composizione solida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 15 a 40%, preferibilmente da 20 a 35%, ancor più preferibilmente da 25 a 30%.

L'amido gelatinizzato o pregelatinizzato viene preparato secondo le apparecchiature e le tecniche note all'esperto del settore. Il processo di gelatinizzazione della farina di riso ha lo scopo dì modificarne le proprietà tecnologiche inducendo una ristrutturazione molecolare della componente amidacea: tali modificazioni permettono di donare maggior plasticità e viscosità agli impasti e migliorare varie caratteristiche nei prodotti nei quali sono utilizzati. Le proprietà acquisite mediante la gelatinizzazione e al conseguente cambiamento della struttura degli amidi nativi contenuti nel riso, fanno sì che il processo conferisca alle farine una maggiore rapidità di idratazione e una maggiore viscosità. Inoltre, l'amido gelatinizzato lega l'acqua fortemente alla matrice di amido stessa rendendola meno disponibile. Ne deriva un maggiore tempo di conservazione e un minore effetto dei fenomeni di degradazione chimica ed enzimatica. La pregelatinizzazione à ̈ una tecnica fisica (che quindi non prevede aggiunta di altri componenti) che modifica le proprietà dell'amido ed à ̈ basata sulla cottura e il successivo essiccamento di una sospensione acquosa di amido nativo (ovvero di farina "grezza") . Gli amidi pregelatinizzati manifestano l'importante proprietà funzionale di adsorbire un'elevata quantità di acqua, così che sono impiegati come inspessenti e addensanti in molte formulazioni alimentari, soprattutto quando (ed à ̈ questo il caso delle farine di riso o di mais) non à ̈ presente la frazione proteica del glutine. La cotturaestrusione (ovvero un breve trattamento ad alte temperature e pressioni) e l'essiccamento realizzato sui cilindri sono il metodo più comune per ottenere la pregelatinizzazione. I prodotti a base di amido pregelatinizzato, fra l'altro, manifestano buone caratteristiche di conservabilità. Questo à ̈ dovuto al fatto che l'acqua contenuta à ̈ fortemente strutturata e imprigionata nella matrice di amido pregelificato, diventando non più disponibile per le reazioni degradative, mentre nel contempo il trattamento termico ha eliminato alcune attività enzimatiche (lipasi e lipossigenasi ) che spesso, nelle farine "grezze" e nei prodotti derivati, favoriscono fenomeni di irrancidimento ossidativo.

In una realizzazione, la lecitina à ̈ impiegata in una quantità in peso compresa da 0,48 a 0,62%, mentre gli esteri di saccarosio o sucrestere sono impiegati in una quantità in peso compresa da 16,5 a 18,5%, rispetto al peso della composizione solida finale della presente invenzione. Queste combinazioni consentono di aumentare la bìodisponibilità del catione contenuto in detto sale d'interesse .

Al termine di detto secondo metodo di preparazione si ottiene una composizione solida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III), esteri di saccarosio o sucresteri, una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e un amido di origine vegetale pregelatinizzato, alle quantità in peso sopra indicate .

In particolare, da detto secondo metodo di preparazione si ottiene una composizione solida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da sali di ferro (III) da pirofosfato, esteri di saccarosio o sucresteri E473, una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e un amido di riso pregelatinizzato, alle quantità in peso sopra indicate.

La composizione solida della presente invenzione ha una granulometria (intesa come granulometria media misurata con le apparecchiature e le tecniche disponibili) che à ̈ compresa da 8 a 16 micron, preferibilmente da 10 a 14 micron, ancor più preferibilmente da 11 a 13 micron. La composizione solida della presente invenzione ha un contenuto di ferro (III) compreso da 60 mg/g a 140 mg/g, preferibilmente da 80 mg/g a 120 mg/g, ancora più preferibilmente da 90 a 110 mg/g.

La composizione solida ottenuta à ̈ per uso nelle condizioni di deficienza assoluta o relativa di ferro, in particolare à ̈ per uso nel trattamento dei disturbi o patologie connesse o derivate da una carenza di ferro.

Forma oggetto della presente invenzione una composizione liquida per nel trattamento delle deficienze assolute o relative di ferro.

La composizione liquida per uso orale della presente invenzione può essere in forma liquida o sospensione o sciroppo. La composizione liquida della presente invenzione à ̈ per uso orale e può essere un prodotto integratore, un dispositivo medico o una composizione farmaceutica (in breve la composizione liquida della presente invenzione, per brevità).

La composizione liquida della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di acqua, sali di ferro, una lecitina, esteri di saccarosio o sucresteri e una gomma di guar. Tutti questi componenti hanno le caratteristiche come sopra riportato.

La composizione lìquida della presente invenzione non contiene una lecitina idrolizzata né tantomeno una lecitina idrolizzata per via enzimatica.

La composizione liquida della presente invenzione non contiene un estere di un acido grasso e il diglicerolo (diglycerol fatty acid ester).

La composizione liquida della presente invenzione ha una viscosità (misurata in condizioni standard e mediante apparecchiature e tecniche note) compresa da 1,01 a 1,12 g/ml, preferibilmente da 1,02 a 1,10 g/ml, ancora più preferibilmente da 1,03 a 1,08 g/ml.

La composizione liquida della presente invenzione comprende sali di ferro, aventi le caratteristiche come sopra riportato. I sali di ferro sono sali di ferro III (sale ferrico (III)). Vantaggiosamente, il sale di ferro (III) Ã ̈ ferro pirofosfato.

La composizione liquida della presente invenzione contiene un sale di ferro in una quantità in peso compresa da 1 a 10%, preferibilmente da 2 a 8%, ancor più preferibilmente da 4 a 6%, rispetto al peso della composizione liquida.

La composizione liquida della presente invenzione comprende inoltre gli esteri di saccarosio o sucresteri, aventi le caratteristiche come sopra riportato.

Gli esteri di saccarosio o sucresteri E473 sono presenti in detta composizione liquida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 0,10 a 5%, preferibilmente da 0,5 a 4%, ancor più preferibilmente da 1 a 3%, rispetto al peso della composizione liquida. La composizione liquida della presente invenzione comprende inoltre una lecitina, avente le caratteristiche come sopra riportato.

La lecitina utilizzata E322 può essere scelta tra una lecitina di girasole o di mais o di soia.

Vantaggiosamente, la lecitina utilizzata à ̈ una lecitina di girasole.

In una realizzazione, la lecitina di girasole contiene una quantità in peso di glucosio compresa da 20 a 60%, preferibilmente da 30 a 50%, ad esempio 45% come nel prodotto Lecico Sun CG 450 della Società Lecico GmbH -Germania .

Una lecitina di girasole utilizzabile nel contesto della presente invenzione può avere la seguente composizione in peso (analisi chimico-fisica) : lecitina di girasole da 40 a 50%, carboidrati da 40 a 50% (ad esempio, carboidrati al 42%), proteine da 6 a 10%, ceneri da 3 a 8%, umidità da 2 a 5% e un agente di scorrimento altro da 0,5 a 1,5%.

La lecitina à ̈ presente in detta composizione liquida in una quantità in peso compresa da 0,1 a 4%, preferibilmente da 0,5 a 3,5%, ancor più preferibilmente da 1,5 a 2,5%, rispetto al peso della composizione liquida .

La composizione liquida della presente invenzione comprende inoltre una gomma di guar.

La gomma di guar à ̈ presente in detta composizione liquida della presente invenzione in una quantità in peso compresa da 0,1 a 5%, preferibilmente da 0,2 a 4%, ancor più preferibilmente da 0,4 a 2%, rispetto al peso della composizione liquida.

In una realizzazione, la gomma di guar à ̈ scelta tra quelle disponibili in commercio e avente una viscosità (cPs, 2 ore) compresa da 3000-4500, preferibilmente da 3500 a 4000; priva di amido; con un contenuto di sostanza insolubili in acido compreso da 5 a 9, preferibilmente da 6 a 8, ad esempio 7; con un R.U.A compreso da 2,5 a 4%, preferibilmente da 3 a 3,5% ed una granulometria compresa da 100 a 300, preferibilmente da 150 a 250, ad esempio 200.

Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di detta composizione liquida che comprende o, alternativamente, consiste di una tecnologia in grado di creare una composizione o emulsione o sospensione stabile nel tempo in funzione delle condizioni operative utilizzate. Il procedimento fornisce una composizione lìquida senza corpo di fondo (precipitati o agglomerati in sospensione) e con una concentrazione uniforme e costante nel tempo.

In una realizzazione, l'acqua à ̈ presente in una quantità in peso di 90%, o 92%, o 94%. L'acqua à ̈ mantenuta in agitazione a una temperatura compresa da 15 a 45 °C (pressione 1 atmosfera), preferibilmente da 20 a 35°C, ancora più preferibilmente da 25 a 30°C.

Successivamente, sì aggiungono gli esteri di saccarosio o sucresteri, la lecitina, la gomma di guar e i sali di ferro (III) (aventi le caratteristiche come sopra riportato) alle quantità sotto riportate. Gli esteri di saccarosio o sucresteri sono presenti in una quantità in peso compresa da 0,10 a 5%, preferibilmente da 0,5 a 4%, ancor più preferibilmente da 1 a 3%, rispetto al peso della composizione liquida.

L'acqua e gli esteri di saccarosio o sucresteri danno origine a una soluzione/ sospensione limpida ad una temperatura compresa da 15 a 45°C (pressione 1 atmosfera) , preferibilmente da 20 a 35°C, ancora più preferibilmente da 25 a 30°C.

Il tempo di lavorazione à ̈ compreso da 1 a 60 minuti, preferibilmente da 10 a 50 minuti, ancora più preferibilmente da 20 a 40 minuti.

La lecitina (avente le caratteristiche come sopra riportato) e' utilizzata in una quantità in peso compresa da 0,1 a 4%, preferibilmente da 0,5 a 3,5%, ancor più preferibilmente da 1,5 a 2,5%, rispetto al peso della composizione liquida.

L'acqua, gli esteri di saccarosio o sucresteri e la lecitina danno origine a una soluzione/sospensione lìmpida ad una temperatura compresa da 15 a 45°C (pressione 1 atmosfera), preferibilmente da 20 a 35°C, ancora più preferibilmente da 25 a 30°C.

La gomma di guar (avente le caratteristiche come sopra riportato) é usata in una quantità in peso compresa da 0,1 a 5%, preferibilmente da 0,2 a 4%, ancor più preferibilmente da 0,4 a 2%, rispetto al peso della composizione liquida.

L'acqua, gli esteri di saccarosio o sucresteri, la lecitina e la gomma di guar danno origine a una soluzione/sospensione limpida ad una temperatura compresa da 15 a 45°C (pressione 1 atmosfera) , preferibilmente da 20 a 35°C, ancora più preferibilmente da 25 a 30<°>C.

Detto sale di ferro (avente le caratteristiche come sopra riportato) in una quantità in peso in una quantità in peso compresa da 1 a 10%, preferibilmente da 2 a 8%, ancor più preferibilmente da 4 a 6%, rispetto al peso della composizione liquida.

Al termine della lavorazione si ottiene una soluzione opalescente o una sospensione omogenea. La temperatura di esercizio à ̈ compresa da 15 a 45°C (pressione 1 atmosfera) , preferibilmente da 20 a 35°C, ancora più preferibilmente da 25 a 30°C. Il tempo di lavorazione à ̈ compreso da 1 a 60 minuti, preferibilmente da 20 a 50 minuti, ancora più preferibilmente da 30 a 40 minuti.

Successivamente, la composizione liquida viene sottoposta ad un trattamento termico, ad esempio una pastorizzazione . In pratica, la composizione liquida che si trova ad una temperatura compresa da 20 a 25°C viene riscaldata ad una temperatura di circa 110°C per poi essere raffreddata ad una temperatura di circa 25-30°C. La fase di trattamento termico viene realizzata in un tempo compreso da 1 a 3 minuti.

Al termine di detto procedimento per la preparazione di detta composizione liquida si ottiene la composizione liquida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da acqua, sali di ferro (III), esteri di saccarosio o sucresteri, una lecitina (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e una gomma di guar, alle quantità in peso sopra indicate.

In particolare, da detto procedimento di preparazione si ottiene la composizione liquida della presente invenzione che comprende o, alternativamente, à ̈ costituita da acqua, sali di ferro (III) da pirofosfato, esteri di saccarosio o sucresteri E473, una lecitina di girasole (non idrolizzata né tantomeno idrolizzata enzimaticamente) e una gomma di guar, alle quantità in peso sopra indicate.

La composizione liquida ottenuta à ̈ per uso nelle condizioni di deficienza assoluta o relativa di ferro, in particolare à ̈ per uso nel trattamento dei disturbi o patologie connesse o derivate da una carenza di ferro. Le composizioni solide per uso orale della presente invenzione, ottenute da detto primo e secondo metodo, sono materie prime allo stato solido (granuli o agglomerati o polveri) che vengono successivamente miscelate con additivi e eccipienti farmaceuticamente accettabili per dare origine a forme farmaceutiche per uso orale quali compresse, pastiglie, capsule, bustine. La composizione liquida per uso orale della presente invenzione viene miscelata con aromi, eccipienti ed additivi farmaceuticamente accettabili per dare origine a uno sciroppo o sospensione liquida per uso orale.

Parte sperimentale

La Richiedente ha eseguito uno studio in vivo al fine di testare le proprietà della composizione solida e liquida della presente invenzione e di confrontare dette proprietà con quelle possedute da altri prodotti noti sul mercato.

I risultati si riferiscono a una fase di studio (4 animali/gruppo) al fine di confrontare l'effetto di diverse formulazioni contenenti ferro su alcuni parametri ematologici del ratto.

Lo studio à ̈ stato eseguito utilizzando ratti maschi di razza Sprague-Dawley, del peso corporeo di 250-300 g circa (peso medio 275 3; n=16). Gli animali, tenuti in un ambiente a temperatura controllata (22°C) e con un ciclo di luce giornaliero di 12 ore (dalle ore 6 alle ore 18), avevano libero accesso ad acqua e cibo.

Lo studio à ̈ stato eseguito in accordo con le direttive della Comunità Europea (86/609/CEE) , le lìnee guida rilasciate dal Ministero della Salute (DL 116/92; DL 111/94-B) ed à ̈ stato approvato dal Comitato Etico locale dell'ente che ha eseguito lo studio. Lo studio à ̈ stato suddiviso in due fasi.

Nella prima fase sono stati valutati i livelli serici di ferro in seguito ad un'unica somministrazione per via orale (0,5 mg di ferro/Kg) dei prodotti in esame.

Nella seconda, sono stati valutati gli effetti di una somministrazione giornaliera per via orale per 30 giorni (0,5 mg ferro/kg) dei prodotti in esame su 4 parametri: sideremia, emoglobina, ferritina e percentuale di saturazione della transferrina .

Prima fase: somministrazione di un solo bolo (0,5 mg di ferro/Kg) .

Ai ratti divisi in 4 gruppi sperimentali (4 animali /gruppo) sono state somministrate le seguenti formulazioni :

i)Veicolo (carbossimetilcellulosa 1%; gruppo di controllo)

ii) Prodotto a base di ferro solfato

iii) Composizione liquida della presente invenzione iv) Composizione solida della presente invenzione La composizione liquida (iii) comprende (100 mi): acqua depurata (94,297 g), ferro pirofosfato (4,892 g), lecitina di girasole (1,854 g), esteri di saccarosio o sucresteri (1,236 g) e gomma di guar (Cyamopsis Tetragonoloba ) (0,721 g). La densità à ̈ pari a 1,03 g/ml = 100 ml in volume e 103 g in massa.

La composizione solida (iv) comprende (100 g): ferro pirofosfato (53,71 g), amido di riso pregelatinizzato (28,57 g), esteri di saccarosio o sucresteri (17,14 g) e lecitina di girasole (0,58 g) . Il contenuto di ferro (III) Ã ̈ di 112,791 mg.

Ciascun animale di ogni gruppo à ̈ stato sottoposto a 8 prelievi di sangue (100-200 Î1⁄4l/prelievo) : tempo zero (prima della somministrazione), 30 minuti e 1, 2, 4, 6, 8 e 12 ore dalla somministrazione delle formulazioni (i)-(iv) . In ogni campione di sangue sono stati misurati i livelli serici di ferro, mediante assorbimento atomico .

I risultati mostrano che il gruppo di controllo presenta un valore medio di circa 1,50 mg/ml, nell'intervallo tra 30 e 120 minuti dalla somministrazione.

Le formulazioni della presente invenzione (iii) e (iv) possiedono un picco nei livelli serici di ferro superiore del 35%, rispetto al valore medio del gruppo di controllo, subito dopo 30 minuti dalla somministrazione. Inoltre, il picco si mantiene a valori costanti per altri 90 minuti (in totale 120 minuti dalla somministrazione) prima di iniziare a diminuire. Questo andamento non à ̈ presente nella formulazione (iì).

La formulazione (ii) ha un picco dopo 30 minuti dalla somministrazione inferiore di circa il 30% (rispetto alle formulazioni (iii) e (iv)), per poi aumentare dopo altri 30 minuti a un valore inferiore di circa il 20% (rispetto alle formulazioni (iii) e (iv)) , per poi diminuire dopo altri 60 minuti a un valore inferiore di circa il 25% (rispetto alle formulazioni (iii) e (iv)). Quindi le formulazioni (iii) e (iv) hanno, rispetto alla formulazione (ii), un picco più elevato e costante nel tempo .

Seconda fase: somministrazione di un unico bolo giornaliero (0,5 mg di ferro/Kg) per 30 giorni. Ai ratti divisi in 4 gruppi sperimentali (4 animali/gruppo) sono state somministrate le formulazioni (i)-(iv).

Al tempo 1 (somministrazione del primo bolo) e dopo 15 e 30 giorni di somministrazione delle formulazioni (i)-(iv) sono stati misurati sideremia, emoglobina, ferritina e percentuale di saturazione della transferrina . I prelievi sono stati effettuati dopo un'ora dalla somministrazione, in corrispondenza del picco ematico di ferro, riscontrato nella prima fase. I valori misurati nei campioni prelevati al tempo 1, 15 giorni e 30 giorni di trattamento (1 ora dopo la somministrazione del bolo) per la sideremia (mg/1), emoglobina (g/dl), ferritina (Î1⁄4g/l) e percentuale di saturazione della transferrina (%) mostrano che le formulazioni (iii) e (iv) danno luogo a valori più elevati e costanti rispetto a quelli ottenuti con la formulazione (ii).

Claims (9)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione liquida per uso nel trattamento dei disturbi o patologie connesse a una carenza di ferro comprendente o, alternativamente, consistente di acqua, un sale di ferro (III), esteri di saccarosio o sucresteri , una lecitina e una gomma di guar.
2. 2. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'acqua à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 75 a 99%.
3. 3. La composizione per uso secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto sale di ferro (III) à ̈ ferro pirofosfato; detto sale di ferro (III) à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 1 a 10%, preferibilmente da 2 a 8%.
4. 4. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detti esteri di saccarosio o sucresteri à ̈ il sucrestere E473; detti esteri di saccarosio o sucresteri sono presenti in una quantità in peso compresa da 0,10 a 0,50%, preferibilmente da 0,50 a 4% .
5. 5. La composizione per uso secondo una delle rivendicazioni 1-4, in cui detta lecitina à ̈ scelta dal gruppo comprendente la lecitina di mais, girasole o soia; detta lecitina à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 0,1 a 4%, preferibilmente da 1,5 a 2,5%.
6. 6. La composizione per uso secondo una delle rivendicazioni 1-5, in cui detta gomma di guar à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 0,1 a 5%, preferibilmente da 0,2 a 4%.
7. 7. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui l'acqua à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 85 a 96%; detto sale di ferro pirofosfato à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 4 a 6%; la lecitina di girasole à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 1,5 a 2,5%; il sucrestere E473 à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 1 a 3%; la gomma di guar à ̈ presente in una quantità in peso compresa da 0,4 a 2%.
8. 8 . La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui detta composizione liquida per uso orale ha una viscosità compresa da 1,01 a 1,12 g/ml, preferibilmente da 1,02 a 1,10 g/ml.
9. 9. Un prodotto integratore o un dispositivo medico o una composizione farmaceutica per uso orale comprendente la composizione liquida per uso orale in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 per uso nel trattamento dei disturbi o patologie connesse a una carenza di ferro.