IT202000022003A1 - Composizioni comprendenti un sale minerale per uso orale - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSIZIONI COMPRENDENTI UN SALE MINERALE PER USO ORALE?
L?invenzione riguarda una composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo comprendente un sale minerale associato a fibra solubile, detto granulato o micro-granulo essendo rivestito con shellac e sodio alginato.
Stato della tecnica
I sali minerali sono sostanze inorganiche normalmente assunti con l?alimentazione, i quali, a differenza di carboidrati, grassi o proteine, non forniscono energia, ma sono comunque fondamentali per la salute. Questi sali minerali sono elementi presenti fisiologicamente in quantit? pi? o meno elevate, in funzione delle concentrazioni necessarie per lo sviluppo e la crescita del nostro organismo. Un apporto adeguato consente il corretto svolgimento delle funzioni dell?organismo. Un livello inadeguato di assunzione, derivante ad esempio da un?alimentazione scorretta o sbilanciata o da aumentati fabbisogni, pu? portare a gravi conseguenze per la salute.
La quota di sali minerali presenti in un determinato alimento non sempre corrisponde alla quota biodisponibile, ovvero alla quota effettivamente metabolizzata ed utilizzata dall?organismo. Ad esempio, alcuni sali minerali possono avere problemi di biodisponibilit? quando sono legati ai fitati, sostanze comunemente presenti in alimenti come legumi e cereali, che ne ostacolano l?assorbimento. Ne consegue che determinati stili alimentari, come diete vegetariane o vegane, possono rendere difficoltosa una corretta assunzione di sali minerali e portare nel tempo a deficit pericolosi per la salute.
L?uso di prodotti contenenti sali minerali, specificatamente formulati per sopperire ad eventuali carenze o aumentati fabbisogni non compensati da una dieta equilibrata, risulta spesso poco compliante, ad esempio a causa di caratteristiche organolettiche sgradevoli oppure di scarsa tollerabilit? gastrointestinale. Questi problemi sono particolarmente rilevanti nel caso di sali minerali quali ferro, zinco e rame.
Per il nostro organismo, in particolare, il ferro ? un oligoelemento essenziale ed assume un ruolo importante per la nutrizione umana.
In un uomo adulto sono contenuti circa 3-4 g di ferro, per la maggior parte (circa il 60%) presente nell?emoglobina degli eritrociti, per il trasporto di ossigeno, e nella ferritina, proteina coinvolta nell?immagazzinamento di ferro a livello fisiologico. Una minima parte di ferro ? presente anche in alcuni enzimi come gruppo prostetico, ovvero come cofattore necessario al corretto funzionamento degli enzimi.
In caso di ridotta incorporazione di ferro negli eritrociti, il nostro organismo attinge alle proprie riserve di ferro per non incorrere nei sintomi tipici dell?anemia. Quando le riserve si stanno esaurendo o non sono sufficienti a sopperire ai fabbisogni, si riducono i valori di ferritina e di emoglobina con conseguente alterazione dei livelli di eritrociti funzionali. In questa situazione di deficit, persino gli enzimi che necessitano del ferro come gruppo prostetico diminuiscono la propria efficienza, fino a portare a gravi effetti a livello metabolico [Fuqua et al., 2012].
I processi di assorbimento, trasporto ed eliminazione sono finemente regolati a livello fisiologico determinando l?omeostasi del ferro.
Il ferro assunto con l?alimentazione pu? essere principalmente distinto in due forme: ferro eme, presente soprattutto negli alimenti di origine animale, e ferro noneme, presente in cereali, legumi e verdure a foglie verdi, ed esistente nelle forme di ferro bivalente Fe<2+ >(ferroso) e ferro trivalente Fe<3+ >(ferrico). Tuttavia, le fonti vegetali, seppur abbiano una buona scorta di ferro, non ne rappresentano di fatto una fonte ottimale, data la presenza di sostanze quali ossalati e fitati che, legandosi al ferro, ne ostacolano l?assorbimento [Hurrel et Egli, 2010].
Questo ? il principale motivo per cui chi segue strettamente diete vegetariane o vegane ? pi? soggetto a sviluppare stati di insufficienza o carenza di ferro, pur in assenza di condizioni patologiche sottostanti che influenzano l?assorbimento, il trasporto e lo stoccaggio di ferro.
Il processo di assorbimento del ferro alimentare comincia nello stomaco, dove l?azione dei succhi gastrici ne facilita la dissociazione dalle matrici alimentari a cui ? complessato.
Il ferro viene assorbito lungo il tratto dell?intestino, in particolare nel duodeno. Mentre il ferro pu? essere assorbito direttamente dagli enterociti mediante processi di endocitosi, l?assorbimento del ferro non-eme dipende dal suo stato di ossidazione: infatti, esso pu? essere assorbito solo se si trova nello stato di ossidazione di Fe<2+>; di conseguenza il ferro Fe<3+ >deve essere convertito prima di essere assorbito. ? noto che la sua conversione (o riduzione) avviene principalmente nell?intestino ad opera del citocromo duodenale b (DCYTB), presente sul dominio apicale delle cellule duodenali; successivamente un trasportatore di metalli divalenti (DMT-1) ne consente l?ingresso nella cellula intestinale [EFSA Journal 2015; 13(10):4254]. Il funzionamento del DCYTB rappresenta, quindi, un passaggio limitante l?assorbimento di Fe<3+ >in quanto fenomeni di saturazione del citocromo possono rallentare l?assorbimento di Fe<3+ >rispetto al ferro bivalente.
L?eliminazione del ferro avviene per lo pi? tramite desquamazione dell?epitelio della mucosa intestinale.L?organismo, quindi, non possiede meccanismi attivi per eliminare il ferro in eccesso: ne assorbe la quantit? che occorre e lo elimina tramite il fisiologico ricambio di epitelio intestinale. Da ci? si deduce che l?aspetto condizionante il processo di assorbimento del ferro ? la sua concentrazione nell?organismo.
In condizioni di insufficiente apporto con l?alimentazione o di aumentato fabbisogno (es. condizioni patologiche) un?opzione terapeutica consiste nella somministrazione endovenosa o intra-muscolare di ferro: in questo modo il ferro risulta essere prontamente biodisponibile. Tuttavia, questa via di somministrazione ? invasiva e caratterizzata da scarsissima compliance; per tali motivi si ricorre ad essa solo in casi di estrema ed immediata necessit?. Pi? comunemente la somministrazione di ferro avviene per via orale.
La supplementazione per via orale di ferro ? il metodo pi? conveniente e comunemente adottato per integrare il pool di ferro dell?organismo. Questa avviene mediante l?utilizzo di prodotti contenenti sali di ferro non-eme, sia bivalente Fe<2+ >(es. ferro solfato, ferro gluconato, ferro fumarato), sia trivalente Fe<3+ >(es. ferro pirofosfato). I sali di ferro bivalente e trivalente sono commercialmente disponibili in forme farmaceutiche, soprattutto capsule o compresse deglutibili e buste da sciogliere in acqua. Tra i prodotti presenti sul mercato, il ferro solfato ? sicuramente uno dei pi? utilizzati: esso rappresenta la forma elettiva nel trattamento farmacologico per la sua maggiore biodisponibilit? rispetto ad altri sali.
L?assunzione orale di ferro solfato, come di altri non eme, presenta delle limitazioni che ne ostacolano l?efficacia.
Un primo limite consiste in un minor grado di assorbimento rispetto al ferro eme. Questo limite pu? essere superato o ridotto tramite l?assunzione di sali di ferro in concomitanza coi pasti, in quanto la presenza di altre sostanze presenti nell?alimentazione (es. vitamina C) ne possono favorire l?assorbimento.
Un secondo limite, che frequentemente accompagnata l?assunzione di sali di ferro, consiste nella ridotta tollerabilit? del trattamento. Soggetti che fanno uso di sali di ferro lamentano spesso fastidi, come percezione di sapore metallico in bocca, ma anche effetti collaterali a livello gastrointestinale, come pesantezza e dolore gastrico. Questa scarsa tollerabilit? ? particolarmente evidente nei sali di ferro pi? biodisponibili, come nel caso del ferro solfato: mal di stomaco, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali sono infatti le pi? frequenti reazioni avverse documentate. Infatti, l?utilizzo di prodotti a base di ferro solfato ? sconsigliato a soggetti particolarmente sensibili: ne viene indicato l?utilizzo durante i pasti per limitare gli effetti indesiderati. Ci? genera una discontinuit? del trattamento e/o, nel peggiore dei casi, l?interruzione dello stesso con le inevitabili conseguenze sulla salute. In particolare, ? documentato che l?aderenza terapeutica a trattamenti a base di compresse di ferro ? piuttosto bassa nelle donne in gravidanza per gli effetti avversi gastrointestinali, dipendenti anche dalle dimensioni delle compresse da deglutire, aggravando le nausee eventualmente presenti [Nguyen et al., 2008]. Questo limite comporta un aggravamento dello stato di deficit, in considerazione del fatto che un trattamento efficace a base di sali di ferro necessita di un periodo piuttosto lungo di somministrazione, della durata anche di mesi, al fine di ripristinarne un pool idoneo nell?organismo.
Oltre ai suddetti limiti, vi sono ulteriori aspetti da considerare, connessi alle differenze tra i sali di ferro bivalente Fe<2+ >e trivalente Fe<3+>. Nello specifico, i sali di ferro bivalente, seppur siano generalmente piuttosto solubili e biodisponibili, sono caratterizzati da sapore e odore metallico fortemente sgradevoli, oltre che potenzialmente instabili. D?altro canto i sali di ferro trivalente presentano una miglior tollerabilit? e stabilit? nel tempo, ma sono caratterizzati da una pi? ridotta solubilit? e biodisponibilit? rispetto ai sali bivalenti.
Sono state proposte tecniche per la realizzazione di composizioni contenenti sali minerali per uso orale, tra cui il ferro. Composizioni contenenti sali di ferro sono state realizzate per il trattamento dei deficit di ferro prevedendo l?impiego di vari agenti quali fosfolipidi (es. lecitina) o surfattanti (es. sucresteri). WO 2014/009806 e WO 2018/189649 descrivono metodi che comprendono numerose fasi di preparazione di composizioni a base di ferro. EP 0 870 435 B1 descrive composizioni ottenute tramite metodi composti da numerose fasi di processo, che comprendono la formazione e purificazione di sali mediante reazioni di neutralizzazione. WO85/00664 descrive una tecnologia di rivestimento liposomiale.
Le tecniche note sono per lo pi? applicate per la preparazione di composizioni soluzioni comprendenti sali di ferro trivalente. Come detto sopra, il nostro organismo ? per? in grado di assorbire direttamente il ferro non eme bivalente Fe<2+>, non quello trivalente Fe<3+>; di conseguenza, il ferro trivalente deve prima essere ridotto nella forma bivalente per essere assorbito. Tale reazione di riduzione pu? avvenire a livello fisiologico grazie a componenti nutrizionali specifici (es. vitamina C) che ne permettono la conversione. Con l?aiuto della vitamina C (acido ascorbico) il ferro trivalente viene immediatamente ridotto a ferro bivalente; per questa ragione ? generalmente consigliato il contemporaneo consumo di idonee quantit? di vitamina C per assorbire il ferro efficacemente.
Descrizione dell?invenzione
Lo scopo della presente invenzione ? fornire una soluzione per migliorare gli aspetti organolettici e la tollerabilit? di sali minerali dopo somministrazione orale, garantendo, al contempo, una sufficiente biodisponibilit?, necessaria affinch? l?integrazione di ferro sia efficace per l?utilizzatore. L?invenzione si propone di utilizzare processi semplici e convenienti che non alterino la natura chimica dei componenti e additivi dotati di valenza salutistica. Sorprendentemente, la biodisponibilit? del ferro nel granulato cos? ottenuto ? risultata sovrapponibile a quella del ferro derivante dal ferro solfato, forma elettiva nel trattamento farmacologico per la sua maggiore biodisponibilit?.
La composizione dell?invenzione comprende, oltre al suddetto sale minerale, una fibra solubile a valenza salutistica, preferibilmente un fruttano solubile.
L?inulina ? un esempio di fruttano a lunga catena con grado di polimerizzazione di circa 10, mentre i fruttooligosaccaridi (FOS) sono fruttani a corta catena aventi generalmente un grado di polimerizzazione compreso tra 3 a 5. I fruttooligosaccaridi vengono generalmente utilizzati in prodotti quali integratori alimentari per le note propriet? salutistiche che possiedono. Sono fibre prebiotiche resistenti alla digestione nel tratto gastrointestinale che giungono immodificate al colon dove sono fermentate da un numero limitato di batteri, principalmente bifidobatteri, promuovendone la crescita ed inducendo, attraverso meccanismi di competizione, una inibizione della crescita di batteri patogeni. ? stato descritto che le sostanze prebiotiche sono in grado di mitigare gli effetti avversi gastrointestinali del ferro nei bambini [Paganini, 2017]. Generalmente sono disponibili in integratori alimentari e la loro dose di impiego varia tra 1 e 10 g/die.
La composizione dell?invenzione comprende, insieme al sale minerale ed al fruttano solubile, sodio alginato e shellac.
Il sodio alginato, estratto dalle pareti cellulari delle alghe, ha l'aspetto di una gomma. In campo alimentare ? considerato un additivo, usato come agente emulsionante ed addensante, ma pu? essere considerato una fibra solubile. Gli alginati sono sfruttati anche per le loro propriet? mucoprotettive.
Lo shellac, o gommalacca, ? una resina naturale composta da terpeni, ottenuta dalle secrezioni dell?insetto Kerria lacca. La sostanza ? solubile in soluzioni acquose basiche. Essendo commestibile, lo shellac ? usato ampiamente nell?industria alimentare come agente lucidante per pillole e caramelle. A questo scopo, ? classificato come additivo alimentare e viene anche usato come rivestimento della frutta per impedirne il deperimento dopo la raccolta.
La percentuale in peso di fruttano solubile nella composizione dell?invenzione varia da 20% a 70%, preferibilmente da 35 a 55%, ancor pi? preferibilmente da 40% a 45%.
La composizione comprende preferibilmente un fruttano solubile selezionato tra inulina e/o fruttooligosaccaridi. Il fruttano ? vantaggiosamente in forma di polvere, con un grado di polimerizzazione tra 3 e 10, pi? preferibilmente tra 3 e 5.
Il sodio alginato ? presente in una percentuale in peso che varia da 1% a 10%, preferibilmente da 1% a 5%, pi? preferibilmente compresa da 1% a 2,5%.
Il sodio alginato ? presente in una quantit? compresa tra 1% a 10%, preferibilmente tra 1% e 5%, pi? preferibilmente tra 1% e 2,5%.
Lo shellac ? presente in una quantit? compresa tra 1% e 10%, preferibilmente tra 2% e 5%, pi? preferibilmente compresa tra 2% e 2,5%.
Il rapporto tra sodio alginato e shellac ? compreso preferibilmente tra 1:4 e 4:1.
In un aspetto preferito dell?invenzione il sale minerale ? ferro, al fine di renderlo tollerabile per l?assunzione orale, in particolare ma non in via esclusiva, per soggetti sensibili, quali bambini, donne in gravidanza e in allattamento, o per soggetti con disturbi gastrointestinali.
In un aspetto ancora pi? preferito il ferro ? in forma di ferro bivalente Fe<2+ >(ferroso).
La composizione dell?invenzione comprende sale di ferro bivalente Fe<2+ >in percentuale compresa tra 25% e 75%, preferibilmente tra 40% e 60%, ancor pi? preferibilmente tra 50% e 55% in peso.
Il sale di ferro bivalente Fe<2+ >(ferroso) ? preferibilmente ferro fumarato. Preferibilmente la composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di un sale di ferro bivalente Fe<2+ >(ferroso), un fruttano solubile, sodio alginato e shellac nelle quantit? sopra menzionate.
Ancora pi? preferibilmente la composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di ferro fumarato, fruttooligosaccaridi, sodio alginato e shellac nelle quantit? sopra menzionate.
Vantaggiosamente le composizioni dell?invenzione sono in forma di un granulo o micro-granulo, realizzato tramite la tecnologia di granulazione a letto fluido.
Tale granulato o micro-granulo pu? essere opportunamente mescolato con altre sostanze e/o additivi accettabili in ambito alimentare e/o farmaceutico, allo scopo di fornire vantaggiosamente un prodotto finale per uso orale che si presenti in forma di compresse deglutibili, capsule, forme farmaceutiche effervescenti, granulato da ricostituire in acqua o da sciogliere direttamente in bocca, softgel, sciroppi, soluzioni, sospensioni o gocce orali, confezionati in blister, pilloliere, flaconi, buste, bustine, stick pack, scegliendo secondo le conoscenze dell?esperto del settore i vari ingredienti nella forma fisica appropriata.
Un aspetto preferito dell?invenzione prevede la realizzazione di compresse masticabili contenenti il suddetto granulato. Come illustrato precedentemente, l?aderenza terapeutica ? un aspetto fondamentale nel trattamento del deficit di ferro: in quest?ottica le compresse masticabili, rispetto a compresse e capsule deglutibili largamente diffuse, rappresentano una forma vantaggiosa, specialmente per bambini, persone che presentano difficolt? nella deglutizione, complicata per taluni soggetti da patologie (es. bolo isterico) e con presbifagia.
In accordo con un ulteriore aspetto, l?invenzione fornisce anche un kit comprendente:
- una fase liquida accettabile in ambito alimentare in un flaconcino, e - una fase in polvere in un tappo dosatore di detto flaconcino, il suddetto tappo contenendo in parte o per intero una composizione comprendente un sale minerale, almeno un fruttano solubile, sodio alginato e shellac ed il suddetto flaconcino contenente la restante parte di tale composizione. In una forma di realizzazione preferita, il kit dell?invenzione comprende un flaconcino includente una quantit? dosata di una fase liquida accettabile da un punto di vista alimentare ed un tappo dosatore includente una quantit? prefissata della composizione dell?invenzione.
Il prodotto finale pu? essere ad esempio un alimento, un integratore alimentare, un alimento a fine medico speciale, un dispositivo medico e un farmaco.
? stato riscontrato che le composizioni dell?invenzione presentano ottime caratteristiche organolettiche e di tollerabilit? del ferro, mostrando valori di biodisponibilit? in modo inatteso simili al ferro solfato. Infatti, essendo il ferro fumarato notoriamente molto meno solubile in acqua rispetto al ferro solfato (https://en.wikipedia.org/wiki/Iron(II)_fumarate;https://en.wikipedia.org/wiki/Iron (II)_sulfate) ed avendo un rilascio di ferro genericamente inferiore rispetto al ferro solfato [Bannerman et al., 1996], sorprendentemente ? stato osservato che la maggior parte del ferro rilasciato dalla composizione dell?invenzione risulta essere biodisponibile in percentuale simile al ferro solfato.
L?invenzione, pertanto, consente di migliorare le caratteristiche organolettiche dei sali minerali promuovendone la biodisponibilit?.
Esempi
Esempio I. Preparazione del granulato
E? stata preparata una miscela di polveri contenente ferro fumarato e FOS, pesando accuratamente le polveri. La miscela viene preparata nell?apposito cestello di un granulatore a letto fluido e riscaldata fino al raggiungimento di una temperatura ottimale di 40-45?C. La miscela di polveri ? quindi introdotta nell?apparecchiatura e tenuta in sospensione mediante un getto d?aria continuo; successivamente avviene il processo di granulazione con acqua. Al termine di questa operazione i granuli ottenuti devono essere completamente asciutti per procedere alla fase di rivestimento. A questo scopo viene preparata a parte una soluzione ottenuta per discioglimento di esatte quantit? di sodio alginato e shellac in acqua; la soluzione ? introdotta nell?ugello spruzzante dell?apparecchiatura e spruzzata sulla miscela di polveri in movimento. Il getto d?aria continuo e gli spruzzi regolari della soluzione favoriscono l?omogenea distribuzione dei componenti. Successivamente l?aria calda causa l?evaporazione dell?acqua e al termine del processo di essicamento e raffreddamento, si ottiene un granulato con composizione quali-quantitativa riportata in Tabella I.
Tabella I
? stato riscontrato che le composizioni dell?invenzione presentano ottime caratteristiche organolettiche e di tollerabilit? del ferro.
Esempio II. Valutazione delle caratteristiche organolettiche del granulato dell?invenzione
Con modalit? di per s? note, separatamente ? stata pesata una quota di granulato descritto nell?esempio I ed una quota di ferro fumarato disponibile commercialmente, entrambe pari a 14 mg di ferro elementare (100% del Valore Nutritivo di Riferimento ? Reg. EU 1169/2011). Le quantit? sono riportate in tabella II.
Tabella II
Al fine di valutare le caratteristiche organolettiche dei due campioni a confronto, ? stato utilizzato il seguente protocollo di sperimentazione.
Criteri generali
Ciascuna delle composizioni di cui alla precedente tabella II ? stata testata su un gruppo di persone, composto da 4 soggetti. I criteri di inclusione per l?ammissione al test erano esclusivamente di tipo etico, ovvero i soggetti dovevano essere maggiorenni, sani e non avere alterazioni del gusto e/o del metabolismo del ferro correlate a disturbi e/o patologie.
Modalit? di sperimentazione
Ogni persona indipendentemente ha assaggiato prima uno e poi l?altro campione dell?esempio, mantenendo un opportuno lasso di tempo tra un?assunzione e l?altra (almeno 2 ore) e risciacquando la bocca, in modo che la valutazione di ogni somministrazione non fosse influenzata da quella precedente.
Criteri di valutazione
Ad ogni assunzione sono stati valutati i seguenti parametri: odore e sapore metallico, tollerabilit? gastrointestinale, ritorno di sapore, macchiatura di denti, lingua e/o palato. Ogni parametro ? stato valutato con un punteggio da 0 (non soddisfacente) a 5 (molto soddisfacente).
Odore ferro Sapore metallico
Tollerabilit? gastrointestinale Ritorno di sapore
Macchiatura (es. denti, lingua e/o palato)
Risultati
I risultati ottenuti sono riportati in tabella III.
Tabella III
Da un esame dei dati raccolti emerge che la composizione dell?invenzione ha portato in generale ad un miglioramento delle caratteristiche organolettiche rispetto al ferro fumarato. In particolare, si ? osservato un deciso miglioramento per quanto riguarda la percezione del sapore metallico. Il 50% dei partecipanti ha riferito anche il miglioramento sul ritorno del sapore metallico.
Sorprendentemente, ? stato riscontrato che le composizioni con ferro fumarato presentano una biodisponibilit? sovrapponibile a quella del ferro solfato.
Esempio III. Studio di rilascio e biodisponibilit?
Il profilo di rilascio e la biodisponibilit? della composizione oggetto dell?invenzione sono stati analizzati e misurati a confronto con ferro solfato (forma elettiva nel trattamento farmacologico) tramite un sistema in vitro, in condizioni simulanti l?ambiente gastrointestinale.
I test sono stati eseguiti secondo metodi pubblicati su letteratura scientifica internazionale e validati internamente.
Per la misura del profilo di rilascio comparativo in primo luogo sono state pesate quantit? dei due campioni in esame, entrambe pari a 30 mg di ferro elementare. I campioni sono stati inizialmente posti a contatto con una soluzione di HCl (0,1 N) ed incubate ad una temperatura di 37?0,5?C. Successivamente ai campioni ? stata aggiunta una soluzione di Na2HPO4 per tamponare il pH ad un valore pari a 6,8. Queste condizioni sono state mantenute durante il resto dell?esperimento. Allo scopo di valutare il profilo di rilascio del ferro, ad intervalli di tempo prestabiliti quali 1, 2, 4, 6 e 24 h, i due campioni sono stati centrifugati a 10.000 rpm. Al termine della centrifugazione i campioni sono stati prelevati ed analizzati per la valutazione dei profili di rilascio del ferro. Le analisi per la determinazione del ferro sono state condotto impiegando ICP-OES THERMO FISHER ICAP 6300. Nella tabella IV vengono riportati i risultati del test di rilascio.
Tabella IV
Lo studio di biodisponibilit? in vitro ? stato condotto in accordo con il metodo delle membrane da dialisi. Per sua natura il metodo si basa sulle caratteristiche chimico-fisiche degli ambienti in cui si realizza il passaggio della sostanza di interesse da un compartimento all?altro e non prende in considerazione eventuali meccanismi attivi e di interazione biologica. Il metodo prevede tre fasi di digestioni simulate in successione tra loro: digestione buccale in presenza di amilasi, digestione gastrica in presenza di pepsina e, infine, digestione intestinale in presenza di pancreatina.
Digestione buccale
Al fine di mimare la digestione buccale, opportune quantit? dei campioni in esame sono state poste in contatto con 10 mg di amilasi e 1,5 mL di PBS a pH 6,9 (10-3 M). Le miscele cos? ottenute sono state inserite all?interno di membrane da dialisi
attentamente chiuse alle due estremit? ed immerse in vials contenenti PBS a pH 6,9. I campioni sono stati quindi, incubati ad una temperatura di 37 ? 0,5?C per 5 minuti.
Digestione gastrica
Al termine dell?incubazione, sono stati addizionati alle membrane aperte HCl (0,85 N), pepsina ed una soluzione di NaN3 (0,04 % p/p). Le membrane, una volta richiuse, sono state quindi poste in vials contenenti HCl (0,85 N) e incubate a 37? 0,5?C per 2 h.
Digestione intestinale
Al termine delle 2 h, si ? aggiunta una soluzione di NaHCO3 (0,8 M) e pancreatina. Le membrane richiuse sono state poste in vials contenenti PBS a pH 7,0 ed incubate ad una temperatura di 37? 0,5?C per ulteriori 4 h.
Per la valutazione della biodisponibilit? in vitro del ferro, ? stata prelevata la soluzione contenuta nelle vials dopo ogni passaggio di digestione e i campioni sono stati analizzati tramite ICP-OES THERMO FISHER ICAP 6300.
La biodisponibilit? ? definita come la percentuale di ferro recuperata nella frazione bioaccessibile dopo la digestione in vitro, in relazione al campione originale non digerito e calcolata mediante l?equazione:(frazione bioaccessibile/contenuto totale) x 100%. Nella tabella V vengono riportati i risultati del test di biodisponibilit?.
Tabella V
I risultati ottenuti hanno evidenziato che, nonostante il diverso profilo di rilascio, ? possibile affermare che i valori di biodisponibilit? cumulativa dei tre passaggi di digestione (buccale, gastrica e intestinale) sono risultati simili per i due campioni testati. Ci? evidenzia come il granulato dell?invenzione non modifica il profilo di rilascio e la biodisponibilit? del ferro rispetto al solfato ferroso.
Esempio IV. Compresse masticabili
Le polveri di attivi ed eccipienti sono accuratamente pesate e miscelate in miscelatore meccanico secondo la composizione riportata in tabella VI. La miscela uniforme cos? ottenuta fluisce per gravit? da una tramoggia per essere introdotta nelle cavit? della comprimitrice.
Tabella VI
Peso compressa: 2,00000 g
Formato compressa: rotondo, diametro 18 Colore: bianco, puntinato di rosso mattone

Claims (12)

RIVENDICAZIONI
1. Composizione in forma di granulato o micro-granulo comprendente un sale minerale e fibre solubili, detto granulato o micro-granulo essendo rivestito con shellac e sodio alginato.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il sale minerale ? un sale di ferro, preferibilmente un sale di ferro divalente.
3. Composizione secondo la rivendicazione 2 in cui il sale di ferro divalente ? ferro fumarato.
4. Composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui le fibre solubili sono fruttani solubili aventi un grado di polimerizzazione tra 3 e 10, preferibilmente tra 3 e 5.
5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto fruttano solubile ? scelto tra inulina e/o fruttooligosaccaridi.
6. Composizione secondo le rivendicazioni 4-5, in cui la percentuale in peso di fruttani sul totale della composizione varia da 20% a 70%.
7. Composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la percentuale in peso di sodio alginato sul totale della composizione varia da 1% a 10%, la percentuale in peso di shellac sul totale della composizione varia da 1% a 10% e il rapporto in peso tra sodio alginato e shellac ? compreso tra 1:4 e 4:1.
8. Composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la percentuale in peso di sale minerale sul totale della composizione varia da 25% a 75%.
9. Un kit comprendente:
a. una fase liquida, accettabile in ambito alimentare, in un flaconcino, e b. una fase in polvere in tappo dosatore di detto flaconcino, detto tappo contenente una composizione delle rivendicazioni 1-8.
10. Un integratore alimentare, alimento medicale o dispositivo medico comprendente le composizioni delle rivendicazioni da 1 a 8 o il kit della rivendicazione 9.
11. Un integratore alimentare, alimento medicale o dispositivo medico secondo la rivendicazione 10 in forma di compresse deglutibili, compresse masticabili, capsule, forme farmaceutiche effervescenti, granulato da ricostituire in acqua o da sciogliere in bocca, softgel, sciroppi, soluzioni, sospensioni o gocce orali.
12. Composizione delle rivendicazioni 1-8 per uso per aumentare la biodisponibilit? dei sali minerali.
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