ES2634142T3 - Composición de nutrición parenteral que contiene hierro - Google Patents

Abstract

Una composición adecuada para nutrición parenteral que comprende: una cantidad eficaz terapéuticamente de pirofosfato férrico soluble; lípidos, aminoácidos; hidratos de carbono y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

Description

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DESCRIPCION

Composicion de nutricion parenteral que contiene hierro Campo de la invencion.

La invencion se refiere a una composicion que contiene hierro biodegradable adecuada para nutricion parenteral. Antecedentes de la invencion.

La nutricion parenteral (NP), tambien conocida como hiperalimentacion parenteral, es un tratamiento medico que suministra composiciones para mantener la nutricion intravenosamente, y esta indicada para una variedad de tras- tornos de mamnferos, tales como cancer, enfermedades gastrointestinales, grandes quemaduras corporales, heridas extendidas, y SIDA. La nutricion parenteral parcial suministra solo parte de las necesidades nutricionales diarias, complementando la ingesta oral. Muchos pacientes hospitalizados reciben disoluciones de dextrosa o aminoacidos por este metodo. El tratamiento de nutricion parenteral total (NPT) suministra todas las necesidades nutricionales diarias intravenosamente, circunvalando el estomago. La NPT se puede usar despues de una cirugfa, cuando no es posible la alimentacion por la boca o usar el estomago, cuando el sistema digestivo de un paciente no puede absorber nutrientes debido a una enfermedad cronica, o, si no se puede lograr la nutricion mediante alimentacion enteral y complementacion. Los ninos prematuros y enfermos a menudo necesitan periodos prolongados de NPT.

Las composiciones para nutricion parenteral generalmente contienen al menos agua, glucosa, aminoacidos, y opcio- nalmente grasas emulsionadas. Pueden estar asepticamente compuestas de disoluciones de aminoacidos, disoluciones de dextrosa, y/o emulsiones de lfpidos. Las composiciones para NP ademas pueden contener vitaminas, electrolitos y elementos esenciales en traza.

Las composiciones para NP generalmente contienen solo cantidades insignificantes de hierro. Debido a preocupa- ciones sobre incompatibilidad y toxicidad, el hierro no se anade de manera rutinaria a mezclas de NP.

Los pacientes que requieren NPT pueden desarrollar anemia por deficiencia de hierro a pesar de la administracion de nutrientes hematopoyeticos (p. ej., folato, vitamina B12, piridoxina, acido ascorbico, cobre, zinc, y aminoacidos). La deficiencia en hierro es una causa primaria de anemia en pacientes que reciben NPT y refleja la incapacidad del paciente para compensar las perdidas de sangre asociadas con las enfermedades senaladas, cirugfas multiples, o flebotoirnas frecuentes.

La deficiencia en hierro se corrige mediante la administracion de compuestos que contienen hierro. En general, suje- tos sanos que sufren de deficiencias de hierro ingieren preparaciones orales que contienen sales de hierro como un medio seguro, barato y eficaz de rellenar las reservas de hierro. Los pacientes, sin embargo, a menudo no hacen un uso adecuado de los complementos orales de hierro debido a que se asocian con efectos secundarios gastrointestinales, p. ej., nauseas, vomitos, hinchazon, incomodidad, indigestion, acidez de estomago, y estrenimiento. En pacientes que reciben NPT, la administracion oral de hierro puede no ser viable o bien debido a factores mecanicos que excluyen el uso de nutricion enteral tambien excluyen el uso de hierro oral y/o enteral, o bien pacientes que no son capaces de absorber hierro oral, tal como pacientes con smdrome de malabsorcion. Ademas, la administracion oral de hierro comunmente esta asociada con efectos secundarios gastrointestinales desagradables y/o daninos dando como resultado por tanto un uso deficiente.

Se han sugerido diversas formas de hierro para administracion intravenosa, que incluyen, a modo de ejemplo, compuestos de hierro ferroso de bajo peso molecular, tal como citrato ferroso o gluconato ferroso, un enlace de hierro a materiales polimericos, tal como dextrano de hierro y sacarato de hierro. Las formulaciones que contienen sales de hierro sencillas, tales como cloruro, sulfato o ascorbato de hierro, se consideran demasiado toxicos para administracion parenteral, ya que la transferencia de estas sales de hierro a la sangre del paciente libera hierro libre, es decir, hierro que no esta unido a un ligando natural o sintetico, tal como transferrina o ferritina. El hierro libre, o en su esta- do de oxidacion +2 (ferroso) o +3 (ferrico), es un elemento de transicion capaz de catalizar la generacion de radica- les libres y peroxidacion de lfpidos. El ion ferroso (Fe(II)) es un reactivo, y mediante una serie de reacciones redox dclicas, conducen a la produccion de radicales hidroxilo muy reactivos por la reaccion de Fenton, o radicales alcoxi- lo y peroxilo a partir de la rotura de peroxidos de lfpidos. Del mismo modo, el ion acuo ferrico (Fe(III)) muy cargado tiende a precipitar a pH fisiologico debido a las reacciones de hidrolisis para formar hidroxidos insolubles, y sus in- teracciones con protemas de plasma pueden dar como resultado su desnaturalizacion y precipitacion parcial. Todas estas reacciones son toxicas con efectos adversos graves y han evitado el uso clmico de sales de hierro ferroso y ferrico convencionales en formulaciones que se administran intravenosamente.

Los compuestos de hierro coloidal que son complejos de hierro-hidrato de carbono actualmente estan formulados para administracion parenteral de hierro. En Estados Unidos, los compuestos de hierro coloidal aprobados por U.S. Food and Drug Administration para administracion intravenosa incluye dextrano de hierro (INFeD®, Watson Pharma, Inc.; Dexferrum®, American Regent, Inc.), gluconato de hierro (Ferrlecit®, Watson Pharma, Inc.), o sacarosa de hierro (Venofer®, American Regent, Inc.). La administracion intravenosa de compuestos de hierro coloidal tales como esos se sabe que causan efectos adversos graves, que incluyen dolor, reacciones anafilactoides graves y/o que po- nen en riesgo la vida, toxicidad organica, liberacion de hierro catalfticamente activo que esta asociado con riesgo

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mas alto de exacerbacion de infeccion y posiblemente cancer, y estres oxidativo e inflamacion cronica que esta aso- ciada casualmente con ateroesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, e infartos (Physicians’ Desk Reference, 58th Ed., paginas 568-570, 3319-3322 (2004)). Ademas, las formulaciones parenterales que contienen prepara- ciones convencionales de hierro coloidal tienen fuerte potencial citotoxico, pero muy variable (Zager et al., 2004, Kidney Intl. 66: 144-156). Zager et al. concluyen que las formulaciones parenterales de complejos de hierro coloidal tienen fuerte potencial que se puede mostrar a concentraciones de hierro clmicamente relevantes. La persistencia de complejos de hierro polimerico en la circulacion durante varios dfas despues de infusion intravenosa permite que lo tomen los microorganismos y por tanto favorece el crecimiento microbiano. Estudios recientes tambien han mostrado que la administracion intravenosa de compuestos de hierro coloidal se pueden asociar con una morbidez y mortali- dad incrementadas de infecciones (Collins et al., 1998, J. Am. Soc. Nephrol. 9: 205A). Por lo tanto, el uso de hierro coloidal intravenoso requiere monitorizacion atenta de respuestas adversas de pacientes con cada administracion.

Se ha propuesto que al mantener nutricion parenteral los pacientes reciban complementos de hierro polimerico intravenoso. Un estudio prospectivo para evaluar la dosis de dextrano de hierro intravenoso (Imferon®, Merrill National Laboratories, Cincinnati, Ohio, EEUU) que se necesita para restaurar los niveles de hierro en el suero en pacientes que reciben NPT mostro que 87,5-175 mg/semana de hierro aumentaba eficazmente los niveles de hierro del suero durante un periodo de 3 semanas (Norton et al, 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7:457-461). Para facilitar la administracion se ha administrado dextrano de hierro polimerico como un aditivo de mezclas de nutricion parenteral (Porter et al, 1988, Journal of American College of Nutrition 7(2):107-110).

La compatibilidad del hierro con mezclas de nutricion parenteral, sin embargo, no se ha establecido claramente. Un estudio ha mostrado 1 dfa de compatibilidad de citrato ferroso, una sal ferrosa monomerica, con un componente de nutricion parenteral unico, disolucion de aminoacidos (Sayers et al., 1983, J. Parenter. Enteral Nutr. 7(2): 117-120). Un segundo estudio ha mostrado compatibilidad de dextrano de hierro con mezclas parenterales aminoacidos- dextrosa (Wan et al., 1980, Am. J. Hosp. Pharm. 37: 206-210). Por el contrario, varios estudios encontraron que dextrano de hierro anadido a formulaciones de NPT causaron descomposicion de la mezcla, coalescencia de gotas de lfpidos, y rotura y precipitado del componente lipfdico (Driscoll et al., 1995, Am. J. Health-Syst. Pharm. 52:623-634; Vaughan et al, 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745-1748). Se ha analizado el efecto de dextrano de hierro coloidal sobre la estabilidad de emulsiones de nutricion parenteral (NP) (Driscoll et al., 1995, supra). Driscoll et al (1995, supra) determinaron que el contenido de cation trivalente que deriva de dextrano de hierro coloidal era la unica variable que afectaba a la estabilidad de emulsiones nutricionales, representando aproximadamente 60% de un incremento potencialmente peligroso en los tamanos observados de las partfculas de grasa. Ademas, un porcentaje de partfcu- las de grasa grandes (es decir, partfculas de grasa mas grandes de 5 pm de diametro; PFAT5) que fuera mayor de 0,4% se observo que estaba asociado con emulsiones de NP inestables y alteracion de su integridad.

El etiquetado del producto para una de las formulaciones que contienen hierro coloidal convencional advierte especf- ficamente de que la formulacion no se debe anadir a disoluciones de nutricion parenteral para administracion intravenosa (Physicians’ Desk Reference, 58th Ed., paginas 568-570, 3319-3322 (2004)). Tambien hay preocupacion de que la administracion prolongada de hierro en nutricion parenteral puede tener efectos adversos indeseables. Se ha informado de exceso de hierro en ninos que reciben complemento de hierro prolongado en NPT (Ben Hariz et al, 1993, J Pediatr. 123: 238-241). Como consecuencia, hay una necesidad de un metodo alternativo y mas fisiologico de administrar hierro biodisponible intravenosamente como un componente de una composicion de nutricion parenteral. La presente invencion resuelve esa necesidad.

Gupta, A. et al. describen en “Treatment of iron deficiency anemia: Are monomeric iron compounds suitable for parenteral administration?” (J LAB CLIN MED, vol. 136, paginas 371 a 378, XP 002667367, DOI: 10.1067/mlc. 2000.110368, 01.11.2000) que la administracion parenteral de pirofosfato ferrico a pacientes con dialisis es ventajo- sa para equilibrar la demanda de hierro de un individuo. Lo mismo se propone en la patente de EEUU 6.779.468 B1.

Se ha revisado el fenomeno relacionado con la estabilidad de la emulsion y metodos para el estudio de la estabilidad de emulsiones de grasa en mezclas de nutricion parenteral total (Washington et al., 1990, Int. J. Pharm., vol. 66, n° 1-3, paginas 1-21).

Comenzando a partir de este estado de la tecnica el objeto de la presente solicitud es proporcionar una composicion adecuada para nutricion parenteral que al mismo tiempo afecte a la cantidad de hierro del cuerpo humano. Ademas es el objeto de la presente solicitud proporcionar un metodo para preparar dicha composicion, un uso de tal composicion y un kit que incluya tal composicion.

Compendio de la invencion.

Los objetos anteriormente mencionados se solucionan mediante una composicion adecuada para nutricion parenteral que comprende: una cantidad eficaz terapeuticamente de pirofosfato ferrico soluble, lfpidos, aminoacidos, hidra- tos de carbono y un vehfculo aceptable farmaceuticamente; y mediante el metodo segun la reivindicacion 6, el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento segun las reivindicaciones 8 o 9 y un kit segun la reivindicacion 12. Mejoras ventajosas de la invencion son el contenido de las correspondientes reivindicaciones de- pendientes.

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La invencion proporciona una composicion que comprende hierro biodisponible adecuado para nutricion parenteral. La composicion comprende una cantidad eficaz terapeuticamente de pirofosfato ferrico soluble; aminoacidos; hidra- tos de carbono; un vetnculo aceptable farmaceuticamente y la composicion ademas comprende lfpidos. La composicion se caracteriza por estabilidad ffsico-qmmica. En una realizacion, la composicion es estable ffsico-qmmicamente durante al menos 24 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C.

En una realizacion de la invencion, el tamano medio de gotas de la composicion es menor de aproximadamente 500 nanometros durante al menos aproximadamente 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C. En una realizacion, el tamano medio de gotas de la composicion es menor de aproximadamente 285 nanometros durante al menos aproximadamente 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C.

En otra realizacion, la distribucion del tamano del globulo de la composicion, expresado como el porcentaje volumen- peso de grasa mayor de 5 pm en la composicion, es menor de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C. Aun en otra realizacion, la distribucion del tamano del globulo de la composicion, expresado como el porcentaje vo- lumen-peso de grasa mayor de 5 pm en la composicion, es menor de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C.

En una realizacion de la invencion, se anade pirofosfato ferrico soluble a la composicion de modo que el contenido de hierro presente en la composicion esta en el intervalo de aproximadamente 1 mg/l a aproximadamente 150 mg/l.

En ciertas realizaciones de la composicion de la invencion, los aminoacidos estan presentes en el intervalo de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 7% (p/v), y los hidratos de carbono estan presentes en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/v). En algunas realizaciones de la invencion, los hidratos de carbono comprenden dextrosa. La composicion comprende lfpidos, en la que ciertas realizaciones de la invencion los lfpidos estan presentes en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% (p/v).

Se proporciona un metodo para preparar una composicion adecuada para nutricion parenteral, que comprende com- binar asepticamente pirofosfato ferrico soluble, aminoacidos, hidratos de carbono, un vetnculo aceptable farmaceuticamente y lfpidos.

Tambien se proporciona un metodo para proporcionar nutricion parenteral que comprende hierro biodisponible, me- diante la administracion a un individuo, de una composicion segun la presente invencion.

Se proporciona un metodo mas para proporcionar nutricion parenteral que comprende hierro biodisponible a un individuo. El metodo comprende la administracion intravenosa de una primera composicion que comprende aminoacidos, hidratos de carbono y un vetnculo aceptable farmaceuticamente, y la administracion intravenosa de una primera composicion que comprende lfpidos. Al menos una de la primera o segunda composicion contiene FePPi soluble.

Se proporciona un kit para proporcionar nutricion parenteral que comprende un primer contenedor que contiene una primera composicion que comprende aminoacidos, hidratos de carbono y un vetnculo aceptable farmaceuticamente, un segundo contenedor que contiene una segunda composicion que comprende lfpidos. Al menos una de la primera y segunda composicion contiene FePPi soluble, o dicho FePPi soluble esta contenido en el kit en un tercer contenedor para adicionar al primer o segundo contenedor.

Descripcion detallada de la invencion.

Definiciones.

Como se usa en la presente memoria, las formas singulares “un”, “uno” y “el” incluyen el plural, a menos que el con- texto claramente indique lo contrario.

El termino “individual” (como en el sujeto de un tratamiento) se refiere tanto a mairnferos como a no mamfferos. Los mamfferos incluyen, por ejemplo, humanos, primates no humanos, ganado, caballos, ovejas, cerdos y cabras.

Como se usa en la presente memoria, “hierro biodegradable” se refiere a hierro en una forma qmmica y ffsica que permite que sea absorbido y usado por el cuerpo de un organismo.

Como se usa en la presente memoria, un “material instruccional” incluye una publicacion, una grabacion, un diagra- ma, o cualquier otro medio de expresion que se puede usar para comunicar la utilidad del kit para el uso para el que se diseno poniendo en practica un metodo de la invencion. El material instruccional del kit de la invencion puede, por ejemplo, fijarse a un contenedor que contiene la composicion o expedirse junto con un contenedor que contiene la composicion. Alternativamente, el material instruccional se puede expedir separadamente del contenedor con la in- tencion de usar el material instruccional y la composicion de manera conjunta en el recipiente.

Los terminos “esteril” y “esterilizado” como se usa en la presente memoria tienen sus significados convencionales

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segun entienden los expertos en la tecnica cuando se refiere a esterilidad requerida farmaceuticamente para prepa- raciones intravenosas. La esterilizacion se logra convencionalmente, o bien por aplicacion de calor (p. ej., esteriliza- cion con vapor a alta presion o esterilizacion con vapor a alta temperatura y corto tiempo) o a traves del uso de filtros que tienen un tamano de poro suficientemente pequeno para excluir patogenos.

El termino “adecuado para inyeccion intravenosa” segun se usa en la presente memoria tiene su significado conven- cional segun entienden los expertos en la tecnica cuando se refiere a una composicion que reune los requisitos ge- nerales para disoluciones para inyeccion segun se presenta en el capftulo general de la farmacopea de EEUU titula- do “Injections” (U.S. Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopeias Convention, Inc., Rockville, MD, 2004).

Los terminos “tratar” y “tratamiento” y similares se usan en la presente memoria para referirse generalmente a la ob- tencion de un efecto farmacologico y fisiologico deseado. El efecto puede ser profilactico en terminos de prevenir o prevenir parcialmente una enfermedad, smtoma o su estado y/o puede ser terapeutico en terminos de una cura par- cial o completa de una enfermedad, estado, smtoma, o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El termino “tratamiento” como se usa en la presente memoria engloba cualquier tratamiento de una enfermedad en un mairnfero, particularmente un humano e incluye: (a) evitar que se de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aun no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; (c) aliviar la enfermedad, causar regresion de la enfermedad y/o sus smtomas o estados, o (d) volver la concentracion a un valor cffnico en el intervalo normalmente encontrado en un sujeto.

La frase “terapeuticamente eficaz” esta dirigida a calificar la cantidad de pirofosfato ferrico soluble para usar en la te- rapia administrada intravenosamente que lograra el objetivo de proporcionar una concentracion biologicamente dis- ponible (es decir, biodisponible) de hierro ferrico para lograr calmar, mitigar, reducir o evitar, por ejemplo, un tras- torno de deficiencia de hierro, mientras que evita efectos secundarios adversos ffpicamente asociados con sales de hierro convencionales de bajo peso molecular o preparaciones polimericas de hierro sacarato.

Mediante el termino “composicion para nutricion parenteral” se refiere a una composicion de hiperalimentacion para administracion intravenosa que comprende uno o mas componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en una disolucion de hidratos de carbono, una disolucion de aminoacidos, y ffpidos.

Mediante el termino “compatible ffsico-qmmicamente” con respecto a un componente de una composicion de nutri- cion parenteral se refiere a que no se observa una alteracion de la composicion, segun se determina por la observa- cion de separacion de fase, precipitado, formacion de parffculas, un incremento en el porcentaje de globulos lipfdicos con un diametro mayor de 5 pm segun se mide por dispersion de luz, obscuracion de luz, o tecnicas de medicion de parffculas, o similares.

Se entiende que cualquiera y todo el total o parcial de los numeros enteros entre cualquier intervalo descrito en la presente memoria estan incluidos en la presente memoria.

Composicion para nutricion parenteral.

El inventor ha descubierto, inesperada y singularmente, que la composicion para nutricion parenteral y el pirofosfato ferrico soluble son compatibles ffsico-qmmicamente. Espedficamente, las composiciones que contienen pirofosfato ferrico soluble de la presente invencion son estables ffsico-qmmicamente y no sufren degradacion, incrementan el tamano de los globulos de grasa, precipitado, o separacion de fases al menos aproximadamente 30 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Por el contrario, los complejos de hierro polimerico convencionales, cuando se componen asepticamente con mezclas de NP que contienen ffpidos, causan degradacion y descomposicion de la mezcla de NP resultante, incrementa el tamano de los globulos de grasa, precipitado, o separacion de fases en unas pocas horas (Driscoll et al., 1995, supra).

En consecuencia, la invencion proporciona una composicion que contiene hierro que es util para terapias con nutricion parenteral y nutricion parenteral total. La composicion comprende pirofosfato ferrico soluble, aminoacidos, hidratos de carbono y ademas comprende ffpidos. En una realizacion preferente, el hidrato de carbono es dextrosa. Los componentes de la composicion estan presentes en cantidades eficazmente nutricionales, segun se ejemplifica de aqm en adelante.

La terapia de nutricion parenteral de hierro a dosis baja, segun se proporciona administrando la mezcla para nutricion parenteral que contiene pirofosfato ferrico soluble de la presente invencion, proporcionar numerosos beneficios al recipiente. La mezcla para nutricion parenteral que contiene pirofosfato ferrico soluble proporciona una transferen- cia lenta, continua de hierro biocompatible al paciente durante la infusion. La cantidad de hierro en la mezcla se puede ajustar instantanea y repetidamente segun las necesidades del paciente. Una vez que se alcanza el estado estacionario, los pacientes probablemente necesitan monitorizacion menos intensa de las reservas de hierro que los pacientes que reciben terapia oral o convencional intravenosa con hierro coloidal.

Despues de la administracion intravenosa, los compuestos de hierro coloidal convencional de la tecnica previa (p. ej., dextrano de hierro, sacarosa de hierro y gluconato de hierro (Mr45 - 350 kDa) se deben procesar en el sistema reticuloendotelial del recipiente antes de que el hierro se envfe por la transferrina. En general, solo aproximadamente 50-85% del hierro que se suministra intravenosamente como un complejo de hierro coloidal esta biodisponible y se

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utiliza para generacion de hemoglobina (Gupta et al., 2000, J. Lab. Clin. Med. 136:371-378). Por el contrario, las composiciones que contienen pirofosfato ferrico soluble de la presente invencion salen de la circulacion mas rapida- mente, ya que el pirofosfato ferrico se une directamente a la transferrina. Cuando el pirofosfato ferrico se administra a pacientes por via de una mezcla de nutricion parenteral segun la presente invencion, se facilita la administracion lenta del hierro, y el estado del hierro es mas facil de monitorizar. Ademas, las composiciones para nutricion parenteral de la invencion se administran facilmente a pacientes en su domicilio. En los pacientes que reciben NPT, la administracion de hierro oral puede no ser factible bien porque los factores mecanicos que excluyen el uso de nutricion enteral tambien excluyen el uso de hierro oral y/o enteral, o bien porque los pacientes no son capaces de absorber hierro oral, tales como pacientes con smdrome de malabsorcion. Ademas, la administracion de hierro comunmente esta asociada a efectos gastrointestinales secundarios desagradables y/o daninos dando como resultado por tanto pobre cumplimiento terapeutico. Mediante la eliminacion o reduccion de la necesidad de complemento oral de hierro y por tanto la carga de pastillas, la composicion para nutricion parenteral de la presente invencion probablemente mejorara la calidad de vida e incrementara el cumplimiento terapeutico de otras medicaciones.

La composicion de la invencion en una realizacion es una mezcla de pirofosfato ferrico soluble y una preparacion de nutricion parenteral convencional. Las preparaciones de nutricion parenteral convencional pueden contener una va- riedad de componentes nutricionales, que son variadas en base a las necesidades particulares del recipiente individual. Como conoce el experto en la tecnica, se deben considerar factores espedficos cuando se selecciona una formulacion parenteral apropiada. Las variables del paciente incluyen pero no son limitantes: estado y requerimien- tos nutritivos, equilibrio de electrolitos, capacidad digestiva y de absorcion, estado de la enfermedad, funcion renal, y terapia con medicamentos o drogas. Un experto en la tecnica esta familiarizado con la determinacion de la formula- cion parenteral adecuada para una persona con necesidad de nutricion parenteral y hacer eso es rutinario en la tec- nica.

Las preparaciones para nutricion parenteral convencionales utiles para preparar las composiciones que contienen hierro de la invencion generalmente proporcionan las siguientes cantidades de componentes diariamente: agua de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 mililitros por kilogramo de peso corporal (ml/kg); energfa de aproxima- damente 20 a aproximadamente 60 kilocalonas por kilogramo de peso corporal (kcal/kg), dependiendo del gasto energetico del paciente; y aminoacidos de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,0 gramos por kilogramo de peso corporal (g/kg), dependiendo del grado de catabolismo del paciente. La energfa se proporciona principalmente por hidratos de carbono y componentes lipfdicos de la composicion para nutricion parenteral. Componentes opciona- les incluyen vitaminas, minerales y electrolitos.

Como consecuencia, las preparaciones para nutricion parenteral clmicamente utiles que se usan para preparar la composicion de la invencion se pueden componer asepticamente para contener aminoacidos (intervalo, 2,5-7% (p/v)) e hidratos de carbono, tales como glucosa o dextrosa hidratadas, (intervalo, 5-20% (p/v)). Los lfpidos generalmente estan presentes en la forma de una emulsion (intervalo, 2-5% (p/v)). Aditivos, tales como disoluciones de elementos en trazas y disoluciones de multivitaminas que no contienen hierro, se incluyen opcionalmente. La composicion de la invencion ademas comprende pirofosfato ferrico soluble en una cantidad eficaz terapeuticamente. Aproximadamente 15-20% de los pacientes con pancreatitis aguda desarrolla hipertrigliceridemia. Algunos de estos pacientes con pancreatitis aguda o fulminante prolongada no se pueden alimentar oralmente durante periodos pro- longados y requieren nutricion parenteral. La administracion de lfpidos, como un componente de la mezcla de nutricion parenteral, debena estar contraindicado en tales pacientes. Para pacientes en los que esta contraindicado la administracion de lfpidos, las preparaciones para nutricion parenteral se pueden componen asepticamente para contener aminoacidos (intervalo, 2,5-7% (p/v)) e hidratos de carbono, tales como glucosa o dextrosa hidratadas, (intervalo, 5-20% (p/v)); pero carecen de lfpidos. Aditivos, tales como disoluciones de elementos en trazas y disoluciones de multivitaminas que no contienen hierro, opcionalmente se pueden incluir y la composicion ademas puede com- prender pirofosfato ferrico soluble en una cantidad terapeuticamente eficaz.

Pirofosfato ferrico soluble.

El pirofosfato ferrico es un compuesto de hierro monomerico que esta disponible en dos formas diferentes. El pirofosfato ferrico puro (“FePyP”) es un polvo castano que tiene la formula molecular Fe4(P2O7)3, un peso molecular (PM) de 745,2, y n° de Reg CAS 10058-44.3. FePyP es soluble en agua. La segunda forma, pirofosfato ferrico soluble (“FePPi” soluble) es un polvo de verde a amarillo verdoso, tiene una composicion molecular de (Citra- to)4.2Fe.(P2O7).xNa, n° de Reg CAS 1332-96-3, y un peso molecular aproximado de aproximadamente 1000-1500. FePPi soluble es un quelato en el que el hierro ferrico es quelado a pirofosfato y citrato. La solubilidad de FePPi soluble en agua es mayor de 1.000 mg/ml, y por tanto excede la solubilidad que se necesita para el agotamiento de hierro en dosis bajas via administracion por nutricion parenteral. Por tanto, FePPi soluble difiere de FePyP en su composicion, color, peso molecular, y solubilidad en agua.

FePPi soluble se da como perlas o granulos o polvo delgado, verde manzana, a escala transparente. FePPi soluble se puede preparar por un numero de modos conocidos en la tecnica, que incluye tratar citrato ferrico con pirofosfato sodico en disolucion (Ferri Pyrophosphas Solubilis, en la farmacopea de EEUU, vol. 8, Nueva York, 1907, p. 161) o reaccionando qmmicamente FePyP con acido cftrico e hidroxido sodico. FePPi soluble esta disponible comercial- mente como un qmmico de calidad alimentaria (Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal, Alemania).

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FePPi soluble tiene un peso molecular variable y contiene una cantidad variable de hierro, que esta en el intervalo de 10,5 a 12,5% (p/p). Debido a la variabilidad en el porcentaje del contenido de hierro es practica rutinaria en la tecnica referirse al contenido de elemento hierro mejor que a la cantidad correspondiente del quelato o complejo de hierro ya que esto es la cantidad de hierro que es clmicamente relevante. Por lo tanto, en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa, la cantidad de pirofosfato ferrico soluble se refiere a la cantidad de elemento hierro propor- cionado por el quelato, y no la cantidad de quelato en sf mismo. La concentracion de FePPi soluble en la composicion para nutricion parenteral de la invencion dependera de las necesidades del recipiente. El calculo del hierro que se necesita es muy conocido por los expertos en la tecnica. Generalmente, la concentracion de elemento hierro (como pirofosfato ferrico soluble) en la composicion para nutricion parenteral de la invencion esta preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg/l (que corresponde a aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 0,015% (p/v)), y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/l, o segun necesite el recipiente. El experto en la tecnica esta familiarizado con la valoracion de la deficiencia de hierro y la de- terminacion de la cantidad necesaria para llenar los almacenes de hierro en pacientes con deficiencia de hierro y mantener las reservas de hierro en aquellos en que las perdidas de hierro no se pueden compensar mediante la die- ta o formulaciones nutricionales (Norton et al., 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7: 457-461). En las realizaciones mas preferentes solo aproximadamente 5-25 mg de hierro se inyectan al dfa. El hierro se puede admi- nistrar diariamente con la mezcla para nutricion parenteral cuando un paciente es deficiente en hierro. Por otro lado, cuando el objetivo es mantener al paciente en un estado completo de hierro, se puede anadir hierro a la NP en dfas alternativos o infrecuentemente una vez a la semana o incluso una vez cada dos semanas. Metodos convencionales para valorar el estado del hierro incluyen medicion de ferritina, capacidad de ligar el hierro total, saturacion de trans- ferrina, mdice de hemoglobina globulos rojos en sangre. Como con cualquier componente de la composicion de la invencion, es preferente reevaluacion periodica de las necesidades del paciente para complementar con hierro.

Lfpidos.

Los lfpidos en la composicion para nutricion parenteral de la invencion generalmente se proporcionan en la forma de una emulsion lipfdica que comprende aceite animal y/o vegetal y un agente emulsionante. El aceite ventajosamente comprende una fuente de acidos grasos esenciales (acido linoleico y acido linolenico).

Aceites utiles para la preparacion de una emulsion lipfdica adecuada como el componente lipfdico en la composicion para nutricion parenteral incluye, pero no son limitantes, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de cartamo, aceite de soja, aceite de pescado y trigliceridos de cadena media. Los metodos para extraer y refinar aceites animales o vegetales son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, solicitud de patente internacional numero PCT/CA00/00028 describe un metodo para refinar aceites animales o vegetales usando calor bajo. El uso de metodos de baja temperatura minimiza la cantidad de oxidos daninos y acidos grasos trans que estan presentes en el aceite purificado. Otros metodos estan disponibles en la tecnica y son bien conoci- dos por el experto en la tecnica.

Los agentes emulsionantes utiles para preparar una emulsion lipfdica adecuada como el componente lipfdico en la composicion para nutricion parenteral de la invencion preferentemente son fosfolfpidos de origen natural, sintetico o semisintetico. Ejemplos de tales fosfolfpidos incluyen, pero no son limitantes, fosfatidilcolina de huevo, lecitina de huevo, lecitina de soja, L-a-dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPD), DL-a-dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), y dio- leoil fosfatidilcolina (DOPC).

Metodos para preparar emulsiones lipfdicas que usan aceite purificado tambien son bien conocidas en la tecnica. Vease por ejemplo la publicacion de la patente de EEUU numero 20060127491. En general, el nucleo del lfpido pri- mero se mezcla con un emulsionante y, opcionalmente, un antioxidante. Despues la emulsion se prepara anadiendo lentamente esta fase oleosa en agua con agitacion constante. Si se usa un modificador de osmolaridad, se anade al agua antes de mezclar con la fase de aceite. Se puede ajustar el pH en esta etapa, si es necesario, y se ajusta con agua el volumen final, si se necesita.

Las emulsiones lipfdicas comercialmente disponibles utiles en la preparacion de la composicion para nutricion parenteral de la invencion incluyen, pero no son limitantes, INTRALIPlD y STRUCTOLIPID (Fresenius, Alemania), LI- POSYN, LIPOSYN II y LIPOSYN III (Hospira Inc.), TRAVAMULSION (Baxter), SOYACAL (Alpha Therapeutics) y LI- POFUNDIN (B. Braun Mediacl Inc.). Estas emulsiones lipfdicas estan compuestas por un aceite vegetal, tal como aceite de soja o aceite de cartamo, un agente emulsionante, tal como fosfolfpidos de huevo, glicerol, y agua. OME- GAVEN (Fresenius, Alemania) es una emulsion con 10% de aceite de pescado con un alto porcentaje de acidos grasos omega-3, acido eicosapentanoico (EPA) y acido docosapentanoico (DHA). Emulsiones lipfdicas comercialmente disponibles se proporcionan tfpicamente a concentraciones de 10%, 20% y 30% (p/v). Una emulsion lipfdica al 10% tiene aproximadamente 1,1 kcal por mililitro (kcal/ml). Una emulsion lipfdica al 20% tiene aproximadamente 2,0 kcal/ml y una emulsion lipfdica al 30% tiene aproximadamente 2,9 kcal/ml.

Las grnas nacionales actuales recomiendan limitar la ingesta de grasa a menos de 30% del total de kcal diarias. Las composiciones para nutricion parenteral de la invencion preferentemente comprenden entre aproximadamente 2% a aproximadamente 5% (p/v) de lfpidos. Este intervalo corresponde de aproximadamente 0,2 kcal/ml a aproximadamente 0,55 kcal/ml, que generalmente es suficiente para satisfacer los requerimientos diarios para kcal que derivan de lfpidos de un paciente.

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Hidratos de carbono.

Los hidratos de carbono son la fuente mas importante de energfa en nutricion parenteral. Cualquier hidrato de carbono (CHO) que se metabolice y utilice como una fuente de calonas in vivo se puede usar en la composicion de la invencion. El hidrato de carbono puede ser sencillamente monosacaridos, disacaridos, oligosacaridos, o hidratos de carbono complejos. Las fuentes de hidratos de carbono que se pueden utilizar en la formulacion de la invencion in- cluyen almidones hidrolizados o no hidrolizados. Ejemplos de hidratos de carbono utiles en la composicion de la invencion incluyen, pero no son limitantes, glucosa, particularmente D-glucosa (dextrosa); fructosa; maltodextrina; ja- rabe de mafz; almidon de mafz; y xilitol. En una realizacion, el hidrato de carbono comprende D-glucosa. En otra realizacion, el hidrato de carbono comprende D-glucosa hidratada.

La composicion para nutricion parenteral de la invencion preferentemente comprende de aproximadamente 5% aproximadamente 20% (p/v) de hidratos de carbono. Este intervalo generalmente es suficiente para proporcionar los requerimientos diarios de kcal que derivan de hidratos de carbono de un paciente. Dependiendo de las necesidades del recipiente, los hidratos de carbono pueden proporcionar, por ejemplo, entre de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% del total de kcal diarias, y preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 60%. La dextrosa para uso intravenoso proporciona 3,4 kcal/gramo. El valor calorico de otros hidratos de carbono es conoci- do en la tecnica o se determina rapidamente usando metodos convencionales de la tecnica. Fuentes comercialmen- te disponibles de dextrosa adecuadas para usar en una composicion para nutricion parenteral de la invencion tfpi- camente estan en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% (p/v) de dextrosa en disoluciones esteriles, no pirogenicas, hipertonicas, acuosas.

Aminoacidos.

Los L-aminoacidos proporcionan una fuente biologicamente disponible de nitrogeno. Preferentemente, el componen- te de aminoacido de la composicion para nutricion parenteral de la invencion comprende los aminoacidos, particularmente los L-aminoacidos que no puede producir el cuerpo. Esos nueve aminoacidos esenciales son isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, histidina y valina. Tambien se pueden incluir los aminoacidos no esenciales, tales como alanina, glicina, arginina, prolina, tirosina, acido glutamico, acido aspartico, y serina. La glutamina es importante metabolismo estresado, tal como puede darse debido a enfermedad grave, y por lo tanto es util en composiciones para nutricion parenteral en algunas realizaciones. Los aminoacidos contenidos en los componentes aminoacidos pueden estar en forma libre o en una forma de una sal. Por lo tanto, como se usa en la presente memoria, “aminoacido” incluye la forma libre y la forma de sal. Un ejemplo de una sal de un aminoacido es su sal con un acido organico tal como acido malico, acido oleico, acido acetico, acido glutamico o acido clortudrico.

La proporcion de aminoacidos individuales en la composicion de la invencion no es particularmente limitante y se puede determinar segun cualquier mdice conocido en la tecnica. fndice de ejemplo se describe, por ejemplo, en la patente de EEUU numero 5.767.123.

Loa aminoacidos estan presentes en la composicion de la invencion en un intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 7% (p/v). Disoluciones de aminoacidos comercialmente disponibles utiles en la composicion de la invencion incluyen disoluciones especiales de aminoacidos AMINOSYN, AMINOSYN II y AMI- NOSYN (Hospira Inc.), FREAMINE II (B. Braun Medical), AMINVEN (Fresenius Kabi, Alemania) y PRIMENE y SYNTHAMIN (Baxter Clintec).

Componentes adicionales.

La composicion de la invencion ademas puede comprender componentes opcionales que incluyen, pero no estan li- mitados, vitaminas, electrolitos, minerales en trazas y medicamentos, tales como heparina, insulina y antagonistas H2.

Las vitaminas utiles en la composicion parenteral de la invencion incluyen tanto vitaminas solubles en grasa como vitaminas solubles en agua. Las vitaminas solubles en grasa incluyen retinol (vitamina A), 25-hidroxicolecalciferol (vi- tamina D), alfa y/o gamma tocoferol (vitamina E), y filoquinona (vitamina K). Las vitaminas solubles en agua incluyen tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), piridoxina (vitamina B6), niacina (vitamina B3), acido folico, cobala- mina (vitamina B12), biotina, acido pantotenico (vitamina B5), y acido ascorbico (vitamina C). Las vitaminas se pueden proporcionar en cantidades diarias de acuerdo con los lfmites recomendados por la FDA para vitaminas intrave- nosas, segun se muestra en la tabla 1, o segun se necesite.

Tabla 1.

Vitamina

Cantidad diaria FDA

Tiamina

6 miligramos (mg)

Riboflavina

3,6 mg

Piridoxina

6 mg

Cobalamina

5 microgramos (mcg)

Niacina

40 mg

Acido folico

600 mcg

Acido pantotenico

15 mg

Biotina

60 mcg

Acido ascorbico

200 mg

Vitamina A

3.300 unidades internacionales (UI)

Vitamina D

200 UI

Vitamina E

10 UI

Vitamina K

150 mcg

Los electrolitos utiles en una composicion parenteral de la invencion incluyen, por ejemplo, calcio, cloro, magnesio, fosfato, potasio, acetato, gluconato y sodio. Las gmas para los requerimientos diarios de electrolitos se proporcionan en la tabla 2. El acetato se proporciona segun se necesite para mantener el equilibrio acido-base. Compuestos 5 apropiados para proporcionar cualquier electrolito en particular son bien conocidos en la tecnica.

Tabla 2.

Electrolito

Requerimiento diario

Sodio

60-150 mEq

Potasio

60-240 mEq

Cloro

60-150 mEq

Magnesio

8-24 mEq

Fosfato

15-30 mEq (o aproximadamente 7-10 mMol por 1.000 kcal)

Calcio

9-22 mEq

En una realizacion, la composicion comprende cationes monovalentes (p. ej., sodio y potasio) en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 mEq/l y cationes divalentes (p. ej., calcio y magnesio) en el intervalo de 10 aproximadamente 4 a aproximadamente 20 mEq/l.

Los minerales en trazas utiles en una composicion parenteral de la invencion incluyen, por ejemplo, cromo, cobre, manganeso, selenio, iodo, molibdeno y cinc. Los minerales en trazas se proporcionan en cantidades diarias de acuerdo con los lfmites recomendados por la FDA o segun se necesite. La cantidad diaria recomendada para minerales en traza intravenoso para la mayona de los minerales en trazas comunes anadidos a composiciones parente- 15 rales para un adulto se muestra en la tabla 3.

Tabla 3.

Mineral en traza

Cantidad diaria recomendada para una adulto

Cromo

10-15 mcg

Cobre

0,3-0,5 mg

Manganeso

60-100 mcg

Selenio

20-60 mcg

Cinc

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Otros componentes opcionales que se pueden anadir a la composicion de la invencion incluyen, pero no son limitan- tes, nucleotidos, betacaroteno, carnitina, taurina, y medicamentos, tales como insulina, heparina y antagonistas de H2 (p. ej., cloruro de ranitidina).

Preparacion de composicion para nutricion parenteral.

La preparacion de la composicion para nutricion parenteral de la invencion aplica metodos convencionales para pre- parar composiciones asepticas adecuadas para administracion intravenosa. En una realizacion, se mezclan asepti- camente cantidades apropiadas de disoluciones concentradas esteriles, por separado, de FePPi soluble, aminoaci- dos, hidratos de carbono, un vehuculo aceptable farmaceuticamente, y Kpidos, para preparar una composicion para nutricion parenteral con la cantidad empleada de cada componente. En otra realizacion, se anade asepticamente FePPi soluble a una formulacion de nutricion parenteral convencional ya mezclada. En un aspecto de la realizacion premezclada, la formulacion de nutricion parenteral mezclada comprende aminoacidos e hidratos de carbono, y se complementa tanto con FePPi soluble como con lfpidos para preparar una composicion para nutricion parenteral de la invencion. En otro aspecto, la composicion para nutricion parenteral premezclada comprende lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono, y se complementa con FePPi soluble para preparar una composicion que contiene FePPi soluble de la invencion. Componentes opcionales, tales como vitaminas, minerales en trazas distintos de hierro y elec- trolitos, tambien se anaden asepticamente.

Como se muestra en la presente memoria, las composiciones para nutricion parenteral que contienen FePPi soluble mezclado de la invencion son estables durante al menos 30 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Por tanto, las composiciones se pueden preparar varias horas antes de la administracion. Por ejemplo, si la composicion esta disenada para una infusion de 24 horas, la composicion se puede preparar aproximadamente 6 horas antes del comienzo de la infusion. Alternativamente, la composicion se prepara inmediatamente antes de su uso. Por ejemplo, el pirofosfato ferrico soluble se puede anadir a una composicion para nutricion parenteral que comprende lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono en un vehfculo aceptable farmaceuticamente inmediatamente antes de la administracion, por ejemplo, en la cama del paciente. Ventajosamente, una composicion para nutricion parenteral que contiene FePPi soluble de la invencion es estable y se puede administrar con seguridad durante la duracion de una infusion de 24 horas.

Las composiciones de esta invencion se pueden formular en formas de dosis adecuadas para cualquier modo de administracion intravenosa usando consideraciones convencionales de farmacia (Gennaro Ar, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition. Baltimore: Lippincott, Williamns & Williams, 2.000). Las formulacio- nes usadas para administracion parenteral pueden ser disoluciones, preferentemente disoluciones acuosas, emul- siones o implantes.

El FePPi soluble se puede anadir a la composicion para nutricion parenteral a uno de sus componentes como una disolucion acuosa esteril concentrada. Preferentemente la disolucion de FePPi soluble es no pirogenica. Una disolucion esteril de pirofosfato ferrico soluble se prepara anadiendo pirofosfato ferrico soluble a un vehfculo aceptable farmaceuticamente con agitacion y esterilizando la disolucion que resulta. El vehfculo farmaceutico preferentemente es agua, preferentemente agua esterilizada y no pirogenica. Tambien se pueden emplear otros vehfculos aceptables farmaceuticamente compatibles con la composicion de hierro. Opcionalmente, el agua contiene un tampon para mantener el valor de pH en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. Opcionalmente, el pH de la disolucion de FePPi soluble que resulta se ajusta con una disolucion de hidroxido de un metal alcalino acuoso a cualquier valor de pH en el intervalo de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, y preferentemente aproximadamente 7,0. El hidroxido de metal alcalino es, por ejemplo, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, preferentemente hidroxido de sodio.

En algunas realizaciones de la disolucion de FePPi soluble, el vehfculo farmaceutico es una disolucion acuosa que contiene agua para inyeccion y uno o mas auxiliares farmaceuticos y excipientes que se anaden con propositos far- maceuticos convencionales, tales como incrementar la osmolaridad, actuar como antioxidante, y similares. La con- centracion de elemento hierro (como pirofosfato ferrico soluble) en el vehfculo farmaceutico generalmente esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml. Opcionalmente, durante la fabricacion, el vehfculo farmaceutico se gasifica con un gas inerte, tal como nitrogeno o argon, para reducir la concentracion de oxfgeno en el vehfculo farmaceutico y en la disolucion de FePPi soluble que resulta. Opcionalmente, la exposicion de la disolucion resultante a la luz se limita durante la fabricacion y almacenamiento. La disolucion de FePPi soluble que resulta se esteriliza usando metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica farmaceutica. Las disoluciones esteriles se envasan y almacenan en contenedores tales como ampollas, jeringas, viales, botellas de infusion, contenedores flexibles, etc. Estas condiciones de fabricacion se pueden hacer por etapas por un experto en la tecnica usando consideraciones completamente convencionales para preparar volumenes pequenos y grandes.

Se puede usar una bolsa de camaras multiples para facilitar la composicion aseptica de FePPi soluble y otras disoluciones para preparar la composicion para nutricion parenteral de la invencion. Tales contenedores de camaras multiples son muy conocidos en la tecnica y son ventajosas para reducir el riesgo de contaminacion y errores de mezclado, mientras que ofrece una preparacion rapida y precisa de las mezclas. Las camaras de la bolsa estan se- paradas, por ejemplo, por tabiques, varillas de separacion, valvulas fragiles u otros cierres que puedan abrir. Para mezclar las disoluciones, se abren los cierres, y se mezclan los contenidos de las camaras. Por ejemplo, se contem-

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pla una bolsa de tres camaras que contiene una disolucion esteril de FePPi en una camara, una disolucion esteril de hidratos de carbono en una segunda camara y una disolucion esteril de aminoacidos en una tercera camara. Se proporciona espacio suficiente para permitir la adicion de lfpidos. Tambien se contempla un metodo de una bolsa de tres camaras en la que una camara contiene lfpidos, una segunda camara contiene una disolucion esteril de hidratos de carbono, y una tercera camara contiene una disolucion esteril de aminoacidos, y un contenedor por separado que comprende FePPi soluble. El FePPi soluble puede ser una disolucion esteril, o en otra realizacion, esta en una forma solida que se puede solubilizar asepticamente con un excipiente aceptable farmaceuticamente antes de la adicion a la composicion para nutricion parenteral. De modo similar, se contempla una bolsa de cuatro camaras, donde una camara contiene una disolucion esteril de FePPi soluble, una segunda camara contiene una disolucion esteril de hidratos de carbono, una tercera camara contiene una disolucion esteril de aminoacidos y una cuarta camara contiene lfpidos. Se pueden anadir otros componentes posteriormente a la mezcla o se pueden anadir a una disolucion, por ejemplo, a la disolucion de hidratos de carbono, antes del mezclado.

La invencion ademas proporciona kits para realizar la presente invencion. En una realizacion, se proporciona un kit que comprende un primer contenedor que contiene una primera composicion que comprende aminoacidos, hidratos de carbono y un vehnculo aceptable farmaceuticamente, y un segundo contenedor que contiene una segunda composicion que comprende lfpidos. Al menos una de la primera y segunda composicion contiene FePPi soluble, o FePPi soluble esta contenido en un contenedor separado para adicionar o bien al primer o al segundo contenedor. La cantidad combinada de FePPi soluble en el primer y segundo contenedor proporciona una cantidad de hierro efi- caz terapeuticamente para el sujeto, en la forma de FePPi soluble. El kit se adapta para infusion intravenosa de la primera y segunda composicion, cuando FePPi soluble esta contenido en al menos uno de ellos. Opcionalmente el kit proporciona instrucciones para su uso, para proporcionar nutricion parenteral a un sujeto.

En otra realizacion de la invencion, un kit comprende un unico contendor que comprende pirofosfato ferrico soluble, aminoacidos, hidratos de carbono, lfpidos, y un vehfculo aceptable farmaceuticamente, y opcionalmente instrucciones para usar para proporcionar nutricion parenteral a un sujeto a traves de la administracion de la composicion.

En otra realizacion, un kit comprende al menos FePPi soluble en un primer contenedor y lfpidos en un segundo contenedor. El kit tambien comprende material de instrucciones relacionado con la preparacion de una composicion para nutricion parenteral que comprende FePPi soluble y lfpidos presentes en el kit y exogenamente proporciona ami- noacidos e hidratos de carbono. Esta realizacion del kit por lo tanto es util con bolsas de doble camara, donde una camara comprende una disolucion esteril de aminoacidos y la segunda camara contiene una disolucion esteril de hidratos de carbono. Tales bolsas de doble camara estan comercialmente disponibles. En otra realizacion, el kit ade- mas comprende una o mas de una disolucion esteril de aminoacidos y una disolucion esteril de hidratos de carbono. En una realizacion, un kit comprende contenedores esteriles separados de FePPi soluble, lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono, y material de instrucciones que describe la preparacion de una composicion para nutricion parenteral que usa los componentes proporcionados en el kit.

El FePPi soluble en los kits de la invencion puede estar presente en el kit como una disolucion esteril en un excipiente aceptable farmaceuticamente o en forma solida que se puede solubilizar asepticamente con un excipiente aceptable farmaceuticamente antes de mezclar para preparar una composicion para nutricion parenteral de la invencion. Opcionalmente se proporciona un contenedor con un excipiente aceptable farmaceuticamente en el kit con FePPi soluble en forma solida. Los lfpidos en un kit de la invencion preferentemente estan en la forma de una emulsion de lfpidos. El hidrato de carbono en un kit de la invencion preferentemente es dextrosa.

Estabilidad ffsico-qmmica.

La composicion de la invencion es estable ffsico-qmmicamente durante al menos aproximadamente 24 horas, preferentemente al menos aproximadamente 30 horas, despues de la preparacion, cuando se mantiene a aproximadamente 25°C. La estabilidad ffsico-qmmica se puede evaluar, por ejemplo, evaluando la distribucion del tamano de los globulos y la integridad de la emulsion de la composicion, que incluye examinar la composicion para rotura y precipi- tado del componente de lfpidos y de la fase de separacion (Driscoll et al., 1995, Am. J. Health-Syst. Pharm. 52:623634; Vaughan et al., 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745-1748).

La U.S. Pharmacopeiea (“USP”) ha propuesto dos criterios para verificar la estabilidad de emulsiones de lfpidos (“Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions” (Chapter <729>), capttulo propuesto, en proceso de revision, Pharm. Forum 31:1448-1453). El primer criterio es el valor medio ponderado del tamano de la gota (MDS), que se expresa en nanometros (nm) y se mide usando dispersion dinamica de luz. MDS es una medida cualitativa impor- tante de la extension de la homogeneizacion de una emulsion de lfpidos. La segunda medida, el diametro mayor de la distribucion del tamano del globulo (GSD), se expresa como el porcentaje del volumen ponderado de grasa mayor de 5 pm (“PFAT5”) y se determina usando extincion de luz que emplea una tecnica de sensibilidad optica de de par- tfcula unica. El dato de tamano del globulo se normaliza para informar del porcentaje de grasa en los artfculos de prueba que estan presentes como partfculas mayores de 5 pm de diametro. Se escogio una dimension de 5 pm como determinante de la estabilidad de la emulsion en pruebas de la composicion de la invencion. Cinco pm represen- ta el tamano mmimo capaz de obstruir los capilares pulmonares mas pequenos, que tienen un diametro interno de 49 pm, y que causan un smdrome embolico.

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Para emulsiones inyectables de Ifpidos adecuadas para aplicaciones farmaceuticas, el Kmite superior USP para MDS es 500 nm y para PFAT5 es 0,05%. El criterio PFAT5 es una medida reproducible de la poblacion atipica de globulos de la distribucion del tamano del globulo y refleja cambios en la longitud del diametro mayor antes de que los cambios en el MDS sean medibles. Ademas, la poblacion de estos globulos de grasa de diametro grande (es de- cir, mayor de 5 pm) son emulsiones de lfpidos estables que se ha informado que son uniformemente menos de 0,05%, y cuando la poblacion de PFAT5 aumenta a 0,4%, a menudo se detectan evidencias visibles de inestabilidad (es decir, separacion de fase). Como consecuencia, el criterio de PFAT5 proporciona una medicion cuantitativa de la distribucion del tamano del globulo y es la medicion que indica estabilidad indicada en <729> para emulsiones inyectables de lfpidos.

Las composiciones de la invencion se caracterizan por MDS ponderado de menos de aproximadamente 500 nm, preferentemente menos de aproximadamente 300 nm, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C. La composicion de la invencion tambien se caracteriza por un diametro largo grande de GSD, expresado como el PFAT5, de menos de aproximadamente 0,05%, preferentemente menos de 0,03%, cuando la composicion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C.

Metodo de usar la composicion.

La composicion de la invencion se puede administrar para proporcionar nutricion parenteral que comprende hierro biodisponible a un individuo. En una realizacion de la invencion, el individuo requiere hierro biodisponible para man- tener un estatus nutricional aceptable. En otra realizacion, el individuo requiere hierro biodisponible para tratar un trastorno de deficiencia de hierro.

La composicion de la invencion se puede administrar a animales, particularmente a animales de sangre caliente. Preferentemente, el individuo es un primate. Mas preferentemente, el individuo es un humano.

Los candidatos para nutricion parenteral que comprende hierro biodisponible incluyen, por ejemplo, pacientes que sufren enfermedad de Crohn, enfermedad de colitis isquemica, trastorno de movilidad gastrointestinal, defecto con- genito del intestino, hiperemesis gravfdica, pancreatitis cronica, enteritis por radiacion, obstrucciones adhesivas cro- nicas, fibrosis cfstica, cancer, y SIDA. Pacientes con enfermedades graves tales como quemaduras, trauma o cirugfa abdominal, y sepsis tambien son candidatos para terapia con nutricion parenteral que comprende hierro biodisponi- ble.

Las composiciones para nutricion parenteral que comprenden hierro de la presente invencion se administran paren- teralmente, principalmente intravenosamente. Generalmente, los detalles de la administracion, tales como velocidad de administracion, volumen total a administrar, frecuencia de la administracion y duracion de la administracion, se determinan mediante consideraciones que son convencionales para composiciones para nutricion parenteral y tra- tamiento para deficiencia de hierro y son conocidos por los expertos en la tecnica.

Los componentes de las composiciones para nutricion parenteral de la invencion se pueden administrar mezclados en una unica composicion. Tambien se contempla que los componentes se puedan administrar separadamente, en infusiones separadas, aunque esto puede ser menos comodo.

Segun una realizacion de infusiones separadas, el metodo de nutricion parenteral comprende administrar una prime- ra composicion que comprende aminoacidos, hidratos de carbono y un vehuculo aceptable farmaceuticamente, y administrar una segunda composicion que comprende lfpidos. Al menos una de la primera u segunda composiciones contiene una cantidad eficaz terapeuticamente de FePPi soluble. Las composiciones separadas se pueden proporcionar en forma de un kit, como se describio anteriormente.

La dosis particular para cada paciente espedfico depende de diversos factores, que incluyen, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, y la dieta del paciente; del momento y ruta de administracion; de la velocidad de perdida de hierro; de la combinacion de medicamentos que toma el paciente; y de la gravedad del trastorno particular por el que se le da la terapia, p. ej., el nivel de hemoglobina del paciente, nivel de saturacion de transferrina en el suero, concentracion de ferritina, etc. El experto en la tecnica esta familiarizado con las grnas para la cantidad, frecuencia y duracion de la terapia de hierro para mantener la nutricion o para tratar un trastorno de deficiencia de hierro en general, los pacientes anemicos reciben una dosis mas alta de hierro, que se puede administra mas frecuentemente y durante una duracion de tratamiento mas larga. Las dosis adecuadas para cualquier metodo de administracion se pueden determinar convenientemente segun experimentos rutinarios, ensayos clmicos y/o pro- cedimientos convencionales considerando los niveles de hierro deseados que hay que lograr, p. ej., para prevenir o tratar deficiencia de hierro o anemia por deficiencia de hierro. Generalmente, es adecuado dosis de hierro diario de aproximadamente 11.000 mg. Este grado de dosis se pretende que no sea limitante ya que, en todos los casos, se pueden administrar cantidades mas altas o mas bajas cuando sea apropiado.

Sin desear se limitante de cualquier razonamiento o teona particular, se cree que las composiciones que contienen hierro de la presente invencion muestran hierro biodisponible y ausencia de toxicidad, tras la administracion intrave- nosa a un sujeto, debido a que ceden hierro directamente a la transferrina circulante de un modo fisiologico que evita un incremento en la concentracion de hierro libre en la circulacion sistemica. Esto es lo contrario de compuestos de hierro coloidales convencionales, que despues de la administracion intravenosa, tienen que ser procesados en el

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sistema reticuloendotelial del recipiente antes de que el hierro se ceda a la transferrina. Los pacientes con estados inflamatorios, tales como fallos de rinon, VIH, enfermedad inflamatoria intestinal, cancer o infecciones cronicas, a menudo tienen bloqueo reticuloendotelial y no liberan eficazmente hierro de las reservas reticuloendoteliales. Por lo tanto, la administracion de hierro en una composicion para nutricion parenteral mediante la descripcion de la presente invencion se cree que beneficia a tales pacientes directamente promoviendo la union de hierro a la transferrina, y por lo tanto solucionando el bloqueo reticuloendotelial.

Se cree que las composiciones para nutricion parenteral que contienen FePPi soluble de la presente invencion no causan o contribuyen a hipocalcemia. Otro complejo de pirofosfato y metal, pirofosfato estanoso, se ha informado que causan hipocalcemia y efectos toxicos inmediatos. Ya que el ion ferrico forma un complejo mas fuerte con pirofosfato que el ion estanoso o eliocalcio, no se espera que la hipocalcemia sea un efecto secundario de la administracion de pirofosfato ferrico soluble. En realidad, FePPi soluble puede inhibir la calcificacion proporcionando pirofosfato, un inhibidor muy potente de calcificacion vascular y tejido blando.

La practica de la invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos.

Ejemplo 1: preparacion de una disolucion de FePPi soluble adecuada para administrar con una composicion para nutricion parenteral.

Se prepara una formulacion de FePPi soluble en agua esteril del siguiente modo. Se anaden doscientos (200) gra- mos de pirofosfato ferrico soluble (equivalente a~ 20 gramos de elemento hierro) a un recipiente revestido de vidrio que contiene 4 litros de agua purificada que se ha gasificado con nitrogeno USP durante treinta minutos para reducir el contenido de oxfgeno. La sobrepresion de nitrogeno se mantiene durante la fabricacion. Cuando la disolucion esta completa, la disolucion pasa a traves de un filtro de nylon que tiene un tamano de poro de 0,22 pm (un filtro esterili- zante) y se recoge en un recipiente revestido de vidrio esteril. Se rellenan viales de ambar con alfcuotas de la formulacion esteril y se cierran con tapones revestidos de PTFE y capuchas con cierre de aluminio rizado. De este modo se obtiene viales contienen 50 mg/ml de disolucion de pirofosfato ferrico soluble (aproximadamente 5 mg de elemento hierro/ml).

Ejemplo 2: composicion para nutricion parenteral que comprende FePPi soluble y lfpidos.

Para estudiar el efecto de FePPi soluble sobre emulsiones nutricionales durante el almacenamiento bajo condiciones tfpicas, los estudios de Driscoll et al (1995), supra, se duplicaron, usando FePPi soluble mejor que dextrano de hierro coloidal.

Se prepararon cuarenta y cinco (45) formulaciones nutricionales intravenosas clmicamente relevantes (tabla 4). Las formulaciones conteman lo siguiente: (1) aminoacidos (intervalo: 2,5-7% (p/v)); (2) glucosa hidratada (intervalo: 520% (p/v)); (3) emulsiones de lfpidos (intervalo: 2-5% (p/v)); (4) cationes monovalentes (sodio y potasio, intervalo: 0150 mEq/l); (5) cationes divalente (calcio y magnesio, intervalo: 4-20 mEq/l) y (6) hierro (0-10 mg de elemento hie- rro/l) dados como FePPi soluble. Los intervalos de las concentraciones seleccionadas representan cantidades que se usan frecuentemente en pacientes que reciben terapia de nutricion parenteral.

Cada formulacion, sn FePPi soluble, se preparo asepticamente como una preparacion de 1,5 l en bolsas de infusion de acetato vimlico de etileno bajo condiciones esteriles en una campana de flujo de aire laminar de Clase 100 usando un compositor automatico. Se prepararon formulaciones por triplicado. Se preparo una disolucion de FePPi soluble en agua disolviendo 100 mg de FePPi soluble en 5 ml de agua esteril. Despues se anadio manualmente un vo- lumen apropiado de disolucion de FePPi soluble en agua a la mezcla final para obtener la concentracion deseada de hierro como FePPi soluble en la preparacion de la prueba de NP (ultima columna de la tabla 4), Despues de compo- nerlas, las formulaciones se transfirieron inmediatamente al laboratorio para analisis en el momento 0 y despues se colocaron en una camara a temperatura controlada fijada a 25 ±2°C a lo largo de 30 horas de investigacion.

Tabla 4. Composicion de preparaciones de prueba para nutricion parenteral.

N° formula- cion

Aminoacidos (% p/v) Dextrosa (% p/v) Grasa (% p/v) Cationes monovalentes mEq/l) Cationes diva- lentes (mEq/l) Hierro (mg/l)

1

7 12,5 3,5 75 12 5

2

4,75 5 3,5 75 12 5

3

3,4 17 4,4 30 7,2 2

4

3,4 17 2,6 30 16,2 2

5

6,1 17 2,6 105 7,2 8

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion adecuada para nutricion parenteral que comprende: una cantidad eficaz terapeuticamente de pirofosfato ferrico soluble; lfpidos, aminoacidos; hidratos de carbono y un vehuculo aceptable farmaceuticamente.
2. 2. La composicion segun la reivindicacion 1, en la que el tamano medio ponderado de la gota (MDS) de la composicion, cuando se mide usando dispersion dinamica de luz es menor de aproximadamente 500 nanometros durante al menos 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a aproximadamente 25°C.
3. 3. La composicion segun la reivindicacion 1, en la que la distribucion del tamano del globulo (GSD) de la composicion, determinada usando extincion de luz que emplea una tecnica de sensibilizacion optica de partfcula unica, expresada como el porcentaje de volumen ponderado de grasa mayor de 5 pm en la composicion, es menos de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 30 horas despues de la preparacion, cuando la composicion se mantiene a aproximadamente 25°C.
4. 4. La composicion segun la reivindicacion 1, en la que el elemento hierro como pirofosfato ferrico soluble esta presente en el intervalo de 1 mg/l a 150 mg/l.
5. 5. La composicion segun la reivindicacion 1, en la que los aminoacidos estan presentes en el intervalo de 2,5% a 7% (p/v).
6. 6. Un metodo para preparar una composicion adecuada para nutricion parenteral, el metodo comprende combi- nar asepticamente pirofosfato ferrico soluble, lfpidos, aminoacidos, hidratos de carbono y un vehfculo aceptable farmaceuticamente, donde el pirofosfato ferrico soluble y los lfpidos se anaden a una mezcla de formulacion para nutricion parenteral mezclada que comprende aminoacidos e hidratos de carbono.
7. 7. El metodo segun la reivindicacion 6, en el que el elemento hierro, como el pirofosfato ferrico soluble, esta presente en la composicion en el intervalo de 1 mg/l a 150 mg/l.
8. 8. El uso de una composicion que comprende pirofosfato ferrico soluble para la preparacion de un medicamento que comprende hierro, lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono para proporcionar nutricion parenteral a un indivi- duo, en el que el pirofosfato ferrico soluble y los lfpidos se anaden a una mezcla de formulacion para nutricion parenteral que comprende aminoacidos e hidratos de carbono para la preparacion del medicamento.
9. 9. El uso de una composicion que comprende pirofosfato ferrico soluble para la preparacion de un medicamento que comprende hierro, lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono para proporcionar nutricion parenteral a un indivi- duo, en el que el pirofosfato ferrico soluble se anade a una premezcla de formulacion para nutricion parenteral que comprende lfpidos, aminoacidos e hidratos de carbono para la preparacion del medicamento.
10. 10. El uso de la reivindicacion 8 o 9, en el que el pirofosfato ferrico soluble se anade a la composicion para nutricion parenteral inmediatamente antes de la administracion del medicamento.
11. 11. El uso segun la reivindicacion 9 a 10, en el que el pirofosfato ferrico soluble esta presente en la composicion administrada en el intervalo de 1 mg/l a 150 mg/l.
12. 12. Un kit para proporcionar nutricion parenteral que comprende un primer contenedor que contiene una primera composicion que comprende aminoacidos, hidratos de carbono y un vehfculo aceptable farmaceuticamente, un se- gundo contenedor que contiene una segunda composicion que comprende lfpidos, en el que o bien una de la primera o segunda composicion contiene pirofosfato ferrico soluble o un tercer contenedor que comprende pirofosfato fe- rrico soluble se proporciona para adicionar al primer o segundo contenedor.
13. 13. Una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en proporcionar nutricion parenteral a un individuo.