PT1973552T - Composição para nutrição parenteral contendo ferro - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO COMPOSIÇÃO PARA NUTRIÇÃO PARENTERAL CONTENDO FERRO Campo da invenção A invenção refere-se a uma composição contendo ferro biodisponível para nutrição parenteral.

Antecedentes da invenção

Nutrição parenteral (PN), também conhecida como hiperalimentação parenteral, é um tratamento médico que fornece intravenosamente composições mantenedoras de nutrição, e é indicada para uma variedade de distúrbios de mamífero, tais como cancro, doenças gastrointestinais, queimaduras maiores do corpo, ferimentos extensivos, e AIDS. Nutrição parenteral parcial fornece apenas parte dos requerimentos nutricionais diários, suplementando a ingestão oral. Muitos pacientes hospitalizados recebem soluções de dextrose ou de aminoácido por este método. 0 tratamento de nutrição parenteral total (TPN) fornece todos os requerimentos nutricionais diários, se desviando do intestino. TPN pode ser empregado após cirurgia, quando alimentação pela boca ou uso do intestino não é possível, quando o sistema digestivo do paciente não pode absorver nutrientes devido à doença crónica, ou, se nutrição não puder ser atendida por suplementação e alimentação enteral. Bebés prematuros e crianças doentes muitas vezes requerem períodos extensos de TPN.

Composições para nutrição parenteral geralmente contêm pelo menos água, glicose, aminoácidos, e opcionalmente gorduras emulsifiçadas. Podem ser assepticamente compostas de soluções de aminoácido, soluções de dextrose, e/ou emulsões de lipídeo. Composições PN podem adicionalmente conter vitaminas, eletrólitos e elementos traço essenciais.

Composições PN geralmente contêm apenas quantidades desprezíveis de ferro. Por causa das preocupações relacionadas com incompatibilidade e toxicidade, ferro não é rotineiramente adicionado em misturas PN.

Pacientes que requerem TPN podem desenvolver anemia por deficiência de ferro a despeito da administração de nutrientes hematopoiéticos (e.g., folato, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico, cobre, zinco, e aminoácidos). Deficiência de ferro é uma causa primária de anemia em pacientes recebendo TPN e reflete uma incapacidade do paciente para compensar as perdas de sangue associadas com doença subjacente, múltiplas cirurgias, ou flebotomias frequentes.

Deficiência de ferro é corrigida pela administração de compostos contendo ferro. Em geral, indivíduos saudáveis que sofrem de deficiência de ferro ingerem preparações orais contendo sais de ferro como um meio efetivo, seguro e barato de reposição dos estoques de ferro. Pacientes, contudo, frequentemente não aceitam suplementos orais de ferro devido aos efeitos colaterais gastrointestinais associados, e.g., náusea, vómito, inchamento, desconforto, indigestão, azia, e constipação. Em pacientes recebendo TPN, administração de ferro oral quer pode não ser factível por causa de fatores mecânicos que impedem o uso de nutrição enteral e também impedem o uso de ferro oral e/ou enteral, quer os pacientes podem não ser capazes de absorverem ferro oral, tais como pacientes com má absorção de ferro. Ademais, administração de ferro oral está comumente associada com efeitos colaterais gastrointestinais desagradáveis e/ou prejudiciais resultando deste modo em aceitação insatisfatória. Várias formas de ferro têm sido sugeridas para administração intravenosa, incluindo, por meio de exemplo, compostos de ferro de peso molecular baixo, tais como citrato ferroso ou gliconato ferroso, e ferro ligado em materiais poliméricos, tal como ferro-dextrano e sacaratos de ferro. Formulações contendo sais de ferro simples, tais como cloreto de ferro, sulfato de ferro ou ascorbato de ferro, são consideradas muito tóxicas para administração parenteral, porque a transferência destes sais de ferro ao sangue de paciente libera ferro, i.e., ferro que não está ligado em um ligante natural ou sintético, tal como transferrina, ou ferritina. Ferro livre, seja em seu estado de oxidação +2 (ferroso) ou +3 (férrico), é um elemento de transição capaz de catalisar geração de radicais livres e peroxidação de lipídeo. 0 íon ferroso (Fe(II)) é reativo, e por uma série de reações redox cíclicas, leva à produção de radicais hidroxila elevadamente reativos pela reação de Fenton, ou radicais alcoxila e peroxila da degradação de peróxidos de lipídeo. Igualmente, o íon férrico (Fe(III)) aquoso elevadamente carregado tenderá a precipitar em pH fisiológico devido a reações de hidrólise para formar hidróxidos insolúveis, e suas interações com proteínas de plasma podem resultar em sua desnaturação e precipitação parcial. Todas estas ações são toxicidades com sérios efeitos adversos e têm prevenido o uso clínico de sais de ferro ferroso ou férrico convencionais em formulações que são administradas intravenosamente.

Compostos de ferro coloidal que são complexos de ferro-carboidrato são correntemente formulados para administração parenteral de ferro. Nos Estados Unidos, compostos de ferro coloidal aprovados pela U.S. Food and Drug Administration para administração i.v. incluem ferro-dextrano (INFeD®, Watson Pharma, Inc.; Dexferrum®, American Regent, Inc.), gliconato de ferro (Ferrlecit®, Watson Pharma, Inn.), ou ferro-sacarose (Venofer®, American Regent, Inc.). Administração intravenosa de compostos de ferro coloidais tais como estes é conhecidamente causadora de sérios efeitos colaterais, incluindo dor, reações anafiláticas ameaçadoras da vida, toxicidade para órgão, liberação de ferro cataliticamente ativo que está associada com risco mais alto de ou exacerbação de infeção e possivelmente cancro, e estresse oxidativo e inflamação crónica que está causativamente associada com aterosclerose, doença de artéria coronária, e derrames cerebrais (Physiciansl Desk Reference, 58th Ed., páginas 568-570, 3319-3322 (2004)). Ademias, formulações parenterais contendo preparações de ferro coloidal convencionais possuem potenciais citotóxicos potentes, mas elevadamente variáveis (Zager et al., 2004, Kidney Inti. 66: 144-156). Zager et al., concluíram que formulações parenterais de complexos de ferro coloidal possuem potenciais citotóxicos potentes que podem ser exibidos em concentrações de ferro clinicamente relevantes. A persistência dos complexos de ferro poliméricos na circulação por vários dias após a infusão i.v. pode permitir absorção por microrganismos e deste modo promover o crescimento microbiano. Estudos recentes também têm mostrado que administração i.v. de compostos de ferro coloidal pode estar associada com uma morbidez e uma mortalidade aumentadas a partir das infeções (Collins et al., 1998, J. Am. Soc. Nephrol. 9: 205A) . Portanto, o uso de ferro coloidal i.v. requer monitoração rigorosa para respostas adversas do paciente com cada administração.

Tem sido proposto que em nutrição parenteral de manutenção os pacientes recebem suplementos de ferro poliméricos intravenosamente. Um estudo prospetivo para avaliar a dosagem de ferro-dextrano intravenoso (Imferon®, Merrill National Laboratories, Cincinnati, Ohio, US) necessária para restaurar os niveis de ferro séricos em pacientes recebendo TPN mostrou que 87,5-175 mg/semana de ferro eficazmente elevou os niveis de ferro sérico durante um período de 3 semanas (Norton et al.,1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7:457-461). Para facilidade de administração ferro- dextrano polimérico tem sido administrado como um aditivo em misturas de nutrição parenteral (Porter et al., 1988, Journal of American College of Nutrition 7(2):107-110). A compatibilidade do ferro com as misturas de nutrição parenteral, contudo, não tem sido claramente estabelecida. Um estudo tem mostrado compatibilidade de 1 dia de citrato ferroso, um sal ferroso monomérico, com uma solução de aminoácido, de único componente de nutrição parenteral (Sayers et al., 1983, J. Parenter, Enteral Nutr. 7(2): 117-120). Um segundo estudo tem mostrado compatibilidade de ferro-dextrano com misturas parenterais de aminoácido-dextrose (Wan et. al. , 1980, Am. J. Hosp. Pharm. 37: 206-210.) Em contraste, vários estudos verificaram que ferro-dextrano adicionado em formulação TPN causou degradação de mistura, coalescência de gotículas de lipídeo, e craqueamento e transformação do componente lipídico em creme (Driscoll et al., 1995, Am. J. Health-Syst. Pharm. 52:623-634; Vaughan et at, 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745- 1748) . O efeito de dextrano-ferro coloidal sobre a estabilidade de emulsões nutricionais parenterais (PN) tem sido analisado (Driscoll el at, 1995, supra). Driscoll at al. (1995, supra) determinaram que o conteúdo de cátion trivalente derivado de dextrano-ferro coloidal foi a única variável que afetou a estabilidade de emulsões nutricionais, totalizando aproximadamente 60% de um aumento potencialmente perigoso em tamanhos de partícula observados. Em adição, uma percentagem de partículas de gordura grandes (i.e., partículas de gordura maiores do que 5 (pm em diâmetro, PFAT5) que foi maior do que 0,4% foi observada associada com emulsões PN instáveis e rompimento de sua integridade. Rótulo de produto para cada uma das formulações contendo ferro coloidal convencional adverte especificamente que a formulação não é para ser adicionada em soluções de nutrição parenteral para administração intravenosa (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., páginas 568-570, 3319- 3322 (2004)). Também há uma preocupação de que administração de ferro prolongada em nutrição parenteral pode ter efeitos adversos indesejáveis. Sobrecarga de ferro tem sido relatada em crianças recebendo suplementação de ferro prolongada em TPN (Ben Hariz et ai. 1993, J. Pediatr. 123: 238-241) . Consequentemente, há uma necessidade de um método alternativo e mais fisiológico de administração de ferro biodisponível intravenosamente como um componente de uma composição de nutrição parenteral. A presente invenção atende a esta necessidade.

Gupta, A. et ai. describe in "Treatment of iron deficiency anemia: Are monomeric iron compounds suitable for parenteral administration?" (J LAB CLIN MED, vol. 136, pages 371 to 378, XP 002667367, DOI: 10.1067/mlc. 2000.110368, 01.11.2000) que a administração parenteral de pirofosfato férrico a pacientes em diálise é vantajosa para equilibrar a demanda de ferro de um indivíduo. O mesmo propõe US 6 779 468 BI. Os fenômenos relacionados à estabilidade da emulsão e os métodos para o estudo da estabilidade das emulsões de gordura em misturas parentais totais de nutrição foram revisados (Washington et ai., 1990, Int. J Pharm. Vol. 66, n. 0 1-3, páginas 1- 21) . A partir deste estado da técnica, é o objeto da presente aplicação proporcionar uma composição adeguada para a alimentação parenteral gue, ao mesmo tempo, afeta a guantidade de ferro do corpo humano. É ainda o objetivo do presente pedido proporcionar um método para preparar tal composição, um uso de tal composição e um kit incluindo uma tal composição.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os objetos acima mencionados são resolvidos por uma composição adequada para a nutrição parentérica compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirofosfato férrico solúvel, lipido, aminoácidos, hidrato de carbono e um veiculo farmaceuticamente aceitável; e pelo método de acordo com a reivindicação 6, a utilização da referida composição para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 8 ou 9 e um kit de acordo com a reivindicação 12. Os melhoramentos vantajosos da invenção são o objeto das reivindicações dependentes correspondentes. A invenção proporciona uma composição compreendendo ferro biodisponivel adequada para nutrição parenteral. Em uma forma de realização, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirofosfato férrico solúvel; aminoácidos; carboidratos; e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em outra forma de realização, a composição adicionalmente compreende lipídeo. A composição é caracterizada por estabilidade físico-química. Em uma forma de realização, a composição é físico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C.

Em uma forma de realização da invenção, o tamanho de gotícula médio da composição é menor do que cerca de 500 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. Em outra forma de realização, o tamanho de gotícula médio da composição é menor do que cerca de 285 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C.

Em outra forma de realização, a distribuição de tamanhos de glóbulo da composição, expressada como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que 5 pm na composição, é menor do que cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. Em ainda outra forma de realização, a distribuição de tamanhos de glóbulo da composição, expressada como a percentagem ponderai em volume de gordura maior do que 5 (im na composição, é menor do que cerca de 0,03% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.

Em uma forma de realização da invenção, o pirofosfato férrico solúvel é adicionado na composição de tal modo que o conteúdo de ferro presente na composição esteja dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 150 mg/L.

Em certas formas de realização da composição da invenção, aminoácidos estão presentes na faixa de cerca de 2,5% a cerca de 7% (p/v), e carboidrato está presente dentro da faixa de cerca de 5% a cerca de 20% (p/v) . Em algumas formas de realização da invenção, o carboidrato compreende dextrose. Em certas formas de realização da invenção onde a composição compreende lipídeo, o lipídeo está presente dentro da faixa de cerca de 2% a cerca de 5% (p/v).

Um método para preparação de uma composição adequada para nutrição parenteral é proporcionado, compreendendo combinar assepticamente pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, lipídeo.

Um método de provisão de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível também é proporcionado, por administração a um indivíduo, de uma composição de acordo com a invenção.

Um outro método para a provisão de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo é proporcionado. O método compreende administrar intravenosamente uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e administrar intravenosamente uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeiras e segundas composições contém FePPi solúvel.

Um kit é proporcionado para provisão de nutrição parenteral compreendendo um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, um segundo recipiente contendo uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeiras e segundas composições contém FePPi solúvel, ou citado FePPi solúvel está contido no kit em um terceiro recipiente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

Como aqui usadas, as formas singulares "a", "uma", "o" e "a" incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. 0 termo "indivíduo" (como o indivíduo de um tratamento) significa tanto mamíferos quanto não-mamíferos. Mamíferos incluem, por exemplo, humanos e primatas não-humanos, gado bovino, cavalos, ovelhas, porcos e cabras.

Como aqui usado, "ferro biodisponível" refere-se ao ferro em uma forma química e física que permite que seja absorvido pelo corpo de um organismo.

Como aqui usado, um "material de instrução" inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama, ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade do kit para seu uso designado na prática do método da invenção. 0 material de instrução do kit da invenção pode, por exemplo, ser afixado em um recipiente que contém a composição ou ser enviado com junto com um outro recipiente que contém a composição. Alternativamente, o material de instrução pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o material de instrução e a composição sejam usados cooperativamente pelo indivíduo recipiente.

Os termos "estéril" e "esterilizado" como aqui usados possuem seus significados convencionais como entendidos pelos técnicos experientes quando se referirem à esterilidade requerida farmaceuticamente para preparações intravenosas. Esterilização é realizada convencionalmente, quer pela aplicação de calor (e.g., esterilização com vapor de alta pressão ou esterilização com vapor de tempo curto de temperatura alta) quer por meio do uso de filtros possuindo um tamanho de poro suficientemente pequeno para excluir patógenos. 0 termo "adequado para injeção intravenosa" como aqui usado tem seu significado convencional como entendido pelos técnicos experientes quando se referindo a uma composição que atende aos requerimentos gerais para soluções para injeção como apresentado no General Chapter da U.S. Pharmacopoeia intitulado "Injections" (U.S. Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopeias Convention, Inc., Rockville, MD, 2004.)

Os termos "tratar", "tratamento" e semelhantes são aqui usados para geralmente significarem obtenção de um efeito farmacológico e fisiológico desejado. O evento pode ser profilático em termos de prevenção ou prevenção parcial de uma doença, sintoma ou condição da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à doença. O termo "tratamento" como aqui usado inclui qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um humano e inclui: (a) prevenção da ocorrência da doença em um indivíduo que pode estar predisposto à doença mas ainda não tem sido diagnosticada como tendo-a; (b) inibição da doença ou interrupção de seu desenvolvimento; (c) alívio da doença, causando regressão da doença e/ou de seus sintomas ou condições, ou (d) retomo de um valor clínico para a faixa de concentração normalmente encontrada em um indivíduo. A frase "terapeuticamente eficaz" é intencionada para qualificar a quantidade de pirofosfato férrico solúvel para uso na terapia intravenosamente administrada que alcançará o objetivo de proporcionar uma concentração biologicamente disponível (i.e. biodisponível) de ferro férrico para efetuar diminuição, mitigação, redução, ou prevenção, por exemplo, de um distúrbio de deficiência de ferro, ao mesmo tempo evitando efeitos adversos associados com preparações de sacarato de ferro poliméricas ou de sais de ferro de peso molecular baixo convencionais. 0 termo "composição de nutrição parenteral" significa uma composição de hiperalimentação para administração intravenosa compreendendo um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo de uma solução de carboidrato, uma solução de aminoácidos, e lipídeo. 0 termo "físico-quimicamente compatível" com respeito a um componente de uma composição de nutrição parenteral dignifica que não é observada um rompimento da composição, conforme determinado pela observação de separação de fases, formação de creme, formação de particulado, um aumento na percentagem de glóbulos de lipídeo possuindo um diâmetro maior do que 5 pm conforme medido por espalhamento de líquido convencional, obscurecimento de luz, ou técnicas de dimensionamento de partícula, ou semelhante. É entendido que qualquer um e todos os números inteiros integrais ou parciais entre quaisquer faixas aqui citadas são aqui incluídos.

Composição de nutrição parenteral 0 inventor tem descoberto, de modo surpreendente e único, que composições de nutrição parenteral e pirofosfato férrico solúvel são fisico-quimicamente compatíveis. Especificamente, as composições contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção são físico-quimicamente estáveis e não sofrem degradação, aumentos em tamanho de glóbulos de gordura, formação de creme, ou separação de fases durante pelo menos cerca de 30 horas na temperatura ambiente (cerca de 25°C). Em contraste, complexos de ferro poliméricos convencionais, quando assepticamente compostos com misturas PN contendo lipídeo, causam degradação e decomposição da mistura PN resultante, aumentos no tamanho de glóbulos de gordura, formação de creme, ou separação de fases dentro de poucas horas. (Driscoll et ai., 1995, supra).

Consequentemente, a invenção proporciona uma composição contendo ferro que é útil para nutrição parenteral e para terapias de nutrição parenteral total. Em uma forma de realização, a composição compreende pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, e carboidrato. Em uma forma de realização, a composição adicionalmente compreende lipídeo. Em uma forma de realização preferida, o carboidrato é dextrose. Os componentes da composição estão presentes em quantidades nutricionalmente eficazes, como exemplificados aqui adiante.

Terapia parenteral de ferro em dose baixa, como proporcionada pela administração de mistura de nutrição parenteral contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção, proporciona numerosos benefícios ao indivíduo recipiente. A mistura de nutrição parenteral contendo pirofosfato férrico solúvel proporciona uma transferência contínua, lenta de ferro biocompatível ao paciente durante infusão. A quantidade de ferro na mistura pode ser pronta é repetidamente ajustada de acordo com a necessidade do paciente. Uma vez alcançado um estado de equilíbrio, os pacientes provavelmente necessitam de monitoração menos intensiva de estoques de ferro do que os pacientes recebendo terapia de ferro coloidal oral ou i.v. convencional.

Após sua administração intravenosa, os compostos de ferro coloidal convencionais da arte anterior (e.g., ferro-dextrano, ferro-sacarose e gliconato de ferro (Mr 45 -350 kDa)) têm que ser processados no sistema reticuloendotelial do indivíduo recipiente antes de o ferro ser liberado para transferrina. Em geral, apenas cerca de 50 - 85% do ferro liberado intravenosamente como um complexo de ferro coloidal é biodisponível e utilizado para geração de hemoglobina (Gupta et ai., 2000, J. Lab. Clin. Med. 136: 371-378). Em contraste, as composições contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção são eliminadas da circulação mais rapidamente, porque o pirofosfato férrico liga-se diretamente na transferrina. Quando pirofosfato férrico solúvel é administrado a pacientes via uma mistura de nutrição parenteral de acordo com a presente invenção, administração lenta de ferro é facilitada, e estado de ferro é mais fácil de monitorar. Além disso, composições de nutrição parenteral da invenção são facilmente administradas ao paciente em casa. Em pacientes recebendo TPN, administração de ferro oral pode não ser factível quer por causa de fatores mecânicos que impedem o uso de nutrição enteral também impedem o uso de ferro oral e/ou enteral, quer pacientes podem não ser capazes de absorverem ferro oral, tais como pacientes com síndrome de má absorção. Ademais, administração de ferro oral está comumente associada com efeitos colaterais gastrointestinais desagradáveis e/ou prejudiciais resultando deste modo em aceitação insatisfatória. Pela eliminação ou redução da necessidade de suplementação de ferro oral e deste modo da carga de pilula, a composição de nutrição parenteral da presente invenção provavelmente melhorará a qualidade de vida e aumentará a aceitação de outras medicações. A composição da invenção em uma forma de realização é uma mistura de pirofosfato férrico solúvel e uma preparação de nutrição parenteral convencional. Preparações de nutrição parenteral convencionais podem conter uma variedade de componentes nutricionais, que são variados baseados nas necessidades particulares do indivíduo recipiente. Como é sabido pelo técnico experiente, fatores específicos de paciente devem ser considerados quando se seleciona uma formulação parenteral apropriada. Variáveis de paciente incluem mas não são limitadas a: requerimentos e estado nutricionais, balanço de eletrólitos, capacidade digestiva e absortiva, estado doentio, função renal, e terapia médica ou de droga. Uma pessoa experiente na arte está familiarizada com a determinação da formulação parenteral apropriada para uma pessoa em necessidade de nutrição parenteral e tal tarefa é rotineira na arte.

Preparações de nutrição parenteral convencionais úteis na preparação de composições contendo ferro da invenção geralmente proporcionam as seguintes quantidades de componentes em uma base diária: água a cerca de 30 a cerca de 40 mililitros por quilograma de peso corporal (ml/kg); energia a cerca de 20 a cerca de 60 quilocalorias por quilograma de peso corporal (kcal/kg), dependendo do consumo de energia do paciente; e aminoácidos a cerca de 0,8 a cerca de 3,0 gramas por quilograma de peso corporal (g/kg), dependendo do grau de catabolismo do paciente. Energia é proporcionado primariamente pelos componentes carboidrato, e quando presente, lipídeo da composição de nutrição parenteral. Componentes opcionais incluem vitaminas, minerais e eletrólitos.

Consequentemente, preparações de nutrição parenteral clinicamente úteis na preparação de uma composição da invenção podem ser assepticamente compostas para conterem aminoácidos (faixa, 2,5-7% (p/v)) e carboidrato, tal como glicose ou dextrose hidratada (faixa, 5-20% (p/v)). Lipídeo está opcionalmente ou preferivelmente presente na forma de uma emulsão (faixa, 2-5% (p/v)). Aditivos, tais como soluções de elementos traço e soluções de multivitaminas não contendo ferro, são opcionalmente incluídos. A composição da invenção adicionalmente compreende pirofosfato férrico solúvel em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Cerca de 15-20% dos pacientes com pancreatite aguda desenvolvem hipertrigliceridemia. Alguns destes pacientes com pancreatite fulminante ou aguda protraída não podem ser alimentados oralmente por períodos prolongados e requerem nutrição parenteral. Administração de lipídeos, como um componente de mistura de nutrição parenteral, seria contraindicada em tais pacientes. Para os pacientes em que a administração de lipídios é contraindicada, as preparações parenterais de nutrição são compostas assepticamente para conter aminoácidos (intervalo de 2,5-7% (p/v)) e carboidratos, como glicose hidratada ou dextrose (intervalo de 5-20% (w/V)); mas faltam lipídios. Os aditivos, tais como soluções de elementos traço e soluções multivitamínicas que não contêm ferro, podem ser incluídos opcionalmente e a composição pode ainda compreender pirofosfato férrico solúvel numa quantidade terapeuticamente eficaz. A composição da invenção adicionalmente compreende pirofosfato férrico solúvel em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Pirofosfato férrico solúvel

Pirofosfato férrico é um composto de ferro monomérico que está disponível em duas formas diferentes. Pirofosfato iônico puro ("FePiP") é um pó castanho amarelado possuindo a fórmula molecular Fe4(P2C>7)3, um peso molecular (MW) de 745,2, e um CAS Reg. No. 10058-44-3. FePiP é insolúvel em água. A segunda forma, pirofosfato férrico solúvel ("FePPi solúvel") é um pó verde a amarelo-esverdeado, possui uma composição molecular de (Citrato) 4 -2Fe-(P207)· x Na, CAS Reg. No. 1332-96-3, e um peso molecular aproximado de cerca de 1.000 - 1.500. FePPi solúvel é um quelato no qual o íon férrico está quelado por pirofosfato e citrato; o quelato é tomado solúvel em água pela presença de citrato. A solubilidade do FePPi solúvel em água é maior do que 1.000 mg/ml, e assim ultrapassa a solubilidade necessária para a reposição de ferro em dose baixa via administração de nutrição. Assim, FePPi solúvel difere de FePiP em sua composição, cor, peso molecular, e solubilidade em água.

FePPi solúvel ocorre em pó ou grânulo ou pérolas, ou escamas transparentes, verdes claras, finas. FePPi solúvel pode ser preparado por numerosos modos conhecidos na arte, incluindo tratamento de citrato férrico com pirofosfato de sódio em solução (Ferri Pyrophosphas Solubilis, em United States Pharmacopeia, vol. 8, New York, 1907, p. 161) ou por reação química de FePiP com ácido cítrico e hidróxido de sódio. FePPi solúvel está comercialmente disponível como um composto químico de grau alimentar (Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal, Alemanha).

FePPi solúvel possui um peso molecular variável e contém uma quantidade variável de ferro, variando de 10,5 a 12,5% (p/w). Devido à variabilidade na percentagem de conteúdo de ferro é prática rotineira na arte referir ao conteúdo de ferro elementar em vez à quantidade correspondente de complexo ou quelato de ferro porque é a quantidade de ferro que é clinicamente relevante. Portanto, neste pedido, a não ser que seja enunciado de outro modo, a quantidade de pirofosfato férrico solúvel refere-se à quantidade de ferro elementar proporcionada pelo quelato, e não a quantidade do próprio quelato. A concentração de FePPi solúvel na composição nutrição parenteral da invenção dependerá das necessidades do indivíduo recipiente. O cálculo de ferro necessário é bem conhecido por aquelas pessoas experientes na arte. Geralmente, a concentração de ferro elementar (como pirofosfato iônico solúvel) na composição de nutrição parenteral da invenção está preferivelmente dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 150 mg/L (correspondendo a cerca de 0,0001% a cerca de 0,015% (p/v)), e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/L, ou como necessitado pelo indivíduo recipiente. O técnico experiente está familiarizado com a avaliação da deficiência de ferro e a determinação da quantidade necessária para repor os estoques de ferro em pacientes deficientes em ferro e manter os estoques de ferro naqueles com perdas de ferro contínuas que não podem ser atendidos por formulações nutricionais ou dietéticas (Norton et al., 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7:457-461). Na forma de realização mais preferida apenas cerca de 5-25 mg de ferro é infundida por dia. O ferro pode ser administrado diariamente com a mistura de nutrição parenteral quando um paciente for deficiente em ferro. Por outro lado, quando o objetivo for manter o paciente no estado repleto de ferro, ferro pode ser adicionado na PN em dias alternativos ou tão não frequentemente quanto uma vez por semana ou até mesmo uma vez a cada 2 semanas. Métodos convencionais de avaliação do estado de ferro incluem medição de ferritina, capacidade de ligação de ferro total, saturação de transferência, indices de hemoglobina e de célula vermelha do sangue. Como com qualquer componente da composição da invenção, reavaliação periódica da necessidade do paciente para suplementação de ferro é preferível.

Lipídeo

Lipídeo na composição de nutrição parenteral da invenção, quando presente, é geralmente proporcionado na forma de uma emulsão de lipídeo que compreende óleo animal e/ou vegetal e um agente emulsificador. 0 óleo vantajosamente compreende uma fonte de ácidos graxos essenciais (ácido linoleico e ácido linolênico). Óleos úteis para a preparação de uma emulsão de lipídeo adequada como o componente lipídeo na composição de nutrição parenteral da invenção incluem, mas não são limitados a, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de açafroa, óleo de feijão-soja, óleo de peixe, e triglicerídeos de cadeia média. Métodos de extração e refino de óleos animais ou vegetais são bem conhecidos na arte. Por exemplo, Pedido de Patente Internacional de No. PCT/CA00/00028 descreve um método de refino de óleos animais ou vegetais usando calor baixo. 0 uso de métodos de temperatura baixa minimiza a quantidade de ácidos graxos trans e oxidados prejudiciais que estão presentes no óleo purificado. Outros métodos estão disponíveis na arte e são bem conhecidos por uma pessoa experiente na arte.

Agentes emulsificadores úteis para preparar uma emulsão de lipídeo adequado como o componente lipídeo na composição de nutrição parenteral da invenção são preferivelmente fosfolipídeos de origem natural, sintética ou semi-sintética. Exemplos de tais fosfolipídeos incluem, mas não são limitados a, fosfatidilcolina de ovo, lecitina de ovo, lecitina de soja, L-a- dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), DL-a-dipalmitoil-fosfatidil-etanol-amina (DPPE), e dioleoil-fosfatidilcolina (DOPC). Métodos de preparo de emulsões de lipídeo usando o óleo purificado também são bem conhecidos na arte. Veja por exemplo a Publicação de Patente U.S. de No. 20060127491. Em geral, o lipídeo núcleo é primeiro misturado com um emulsificador e, opcionalmente, um antioxidante. A emulsão é então preparada por adição lenta desta fase oleosa em água com agitação constante. Se um modificador de osmolalidade estiver sendo usado, ele é adicionado na água antes de misturar com a fase oleosa. O pH pode ser ajustado neste estágio, se necessário, e o volume final é ajustado com água, se requerido.

Emulsões de lipídeos comercialmente disponíveis úteis na preparação da nutrição parenteral da invenção incluem, mas não são limitadas a INTRALIPID e STRUCTOLIPID (Fresenius, Alemanha), LIPOSYN, LIPOSYN II e LIPOSYN III (Hospira Inc.), TRAVAMUL SION (Baxter), SOYACAL (Alpha Therapeutics) e LIPOFUNDIN (B. Braun Medicai Inc.). Estas emulsões de lipídeo são compostas de um óleo vegetal, tal como óleo de feijão-soja ou óleo de açafroa, um agente emulsificador, tal como fosfolipídeos de ovo, glicerol, e água. OMEGAVEN (Fresenius, Alemanha) é uma emulsão de óleo de peixe a 10% com uma percentagem alta de ácidos graxos ômega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosapentaenóico (DHA).

Emulsões de lipídeos comercialmente disponíveis são tipicamente proporcionadas em concentrações de 10%, 20% e 30% (p/v). Uma emulsão de lipídeo a 10% possui cerca de 1,1 kcal por mililitro (kcal/ml). Uma emulsão de lipídeo a 20% lipídeo possui cerca de 2.0 kcal/ml e uma emulsão de lipídeo a 30% possui cerca de 2,9 kcal/ml.

As diretrizes nacionais correntes recomendam ingestão de gordura limitada para menos do que 30% de quilocalorias totais diárias. Composições de nutrição parenterais da invenção preferivelmente compreendem entre cerca de 2% a cerca de 5% (p/v) lipídeo. Esta faixa corresponde a cerca de 0,2 kcal/ml a cerca de 0,55 kcal/ml, que é geralmente suficiente para satisfazer o requerimento diário para quilocalorias derivadas de lipídeo de um paciente.

Carboidrato

Carboidratos são a fonte mais importante de energia na nutrição parenteral. Qualquer carboidrato (CHO) que é metabolizado e utilizado como uma fonte de calorias in vivo pode ser usado na composição da invenção. O carboidrato pode ser simples monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos, ou carboidratos complexos. Fontes de carboidrato que podem ser utilizadas na formulação da invenção incluem amidos hidrolisados ou não-hidrolisados. Exemplos de carboidratos úteis na composição da invenção incluem, mas não são limitados a, glicose, particularmente D-glicose (dextrose); frutose; maltodextrina; xarope de milho; amido de milho; e xilitol. Em uma forma de realização, o carboidrato compreende D-glicose. Em outra forma de realização, o carboidrato compreende D-glicose hidratada. A composição de nutrição parenteral da invenção preferivelmente compreende cerca de 5% a cerca de 20% (p/v) de carboidrato. Esta faixa é geralmente suficiente para proporcionar o requerimento diário para kcals derivadas de carboidrato de um paciente. Dependendo das necessidades do indivíduo recipiente, carboidrato pode proporcionar, por exemplo, entre cerca de 10% a cerca de 80% de kcal diária total, e preferivelmente cerca de 15% a cerca de 60%. Dextrose para uso i.v. proporciona 3,4 kcal/grama. Valores calóricos de outros carboidratos são conhecidos na arte ou são prontamente determinados usando métodos convencionais na arte. Fontes de dextrose comercialmente disponíveis adequadas para uso nas composições de nutrição parenteral da invenção tipicamente variam de cerca de 10% a cerca de 70% (p/v) de dextrose em solução aquosa estéril, não-pirogénica, hipertônica.

Aminoácidos L-Aminoácidos proporcionam uma fonte biologicamente disponível de nitrogénio. Preferivelmente, o componente aminoácido da composição de nutrição parenteral da invenção compreende os aminoácidos, particularmente os L-aminoácidos, que não podem ser produzidos pelo corpo. Estes nove aminoácidos essenciais são isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, histidina e valina. Aminoácidos não essenciais também podem ser incluídos, tais como alanina, glicina, arginina, prolina, tirosina, ácido glutâmico, ácido aspártico e serina. Glutamina é importante em metabolismo de estresse, tal como pode ocorrer devido à doença severa, e portanto é útil nas composições de nutrição parenteral em algumas formas de realização. Os aminoácidos contidos no componente aminoácido podem estar na forma livre ou em uma forma de um sal. Assim, como aqui usado, "aminoácido" inclui a forma livre e a forma de sal. Um exemplo do sal de um aminoácido é um seu sal com um ácido orgânico tal como ácido málico, ácido oleico, ácido acético, ácido glutâmico ou ácido clorídrico. A razão de aminoácidos individuais na composição da invenção não é particularmente limitada e pode ser determinada de acordo com qualquer índice conhecido na arte. índices exemplares são descritos, por exemplo, em Patente U.S. de No. 5.767.123.

Aminoácidos estão presentes na composição da invenção na faixa, por exemplo, de cerca de 2,5% a cerca de 7% (p/v). Soluções de aminoácido comercialmente disponíveis úteis na composição da invenção incluem soluções de aminoácido especiais AMINOSYN, AMINOSYN II e AMINOSYN (Hospira Inc.), FREAMINE II (B. Braun Medicai), AMINVEN (Fresenius Kabi, lemanha) e PRIMENE e SYNTHAMIN (Baxter Clintec).

Componentes adicionais A composição da invenção pode adicionalmente compreender componentes adicionais incluindo, mas não limitados a, vitaminas, eletrólitos, minerais traço e medicamentos, tais como heparina, insulina e antagonistas H2.

Vitaminas úteis na composição parenteral da invenção incluem ambas as vitaminas solúveis em gordura e as vitaminas solúveis em água. As vitaminas solúveis em gordura incluem retinol (vitamina A), 25-hidróxi-colecalciferol (vitamina D), alfa- e/ou gama-tocoferol (vitamina E) , e filoquinona (vitamina K) . As vitaminas solúveis em água incluem tiamina (vitamina Bl), riboflavina (vitamina B2), piridoxina (vitamina 86), niacina (vitamina 83), ácido fólico, cobalamina (vitamina B12), biotina, ácido pantotênico (vitamina 85), e ácido ascórbico (vitamina C) . Vitaminas podem ser proporcionadas em quantidades diárias consistentes com as Permissões Recomendadas pela FDA para vitaminas intravenosas, como mostrado em Tabela 1, ou conforme a necessidade.

Tabela 1

Eletrólitos úteis em uma composição parenteral da invenção incluem, por exemplo, cálcio, cloreto, magnésio, fosfato, potássio, acetato, gliconato e sódio. Diretrizes para requerimentos diários de eletrólitos são proporcionadas em Tabela 2. Acetato é proporcionado conforme a necessidade para manter o equilíbrio ácido-base. Compostos apropriados para proporcionar qualquer eletrólito particular são bem conhecidos na arte.

Tabela 2

Em uma forma de realização, a composição compreende catiões monovalentes (e.g., sódio e potássio) dentro da faixa de cerca de 0 a cerca de 150 mEq/L e catiões divalentes (e.g., cálcio e magnésio) dentro da faixa de cerca de 4 a cerca de 20 mEq/L.

Minerais traço úteis em uma composição parenteral da invenção incluem, por exemplo, cromo, cobre, manganês, selênio, iodo, molibdênio e zinco. Minerais traço são proporcionados em quantidades diárias consistentes com as Permissões Recomendadas pela FDA ou conforme a necessidade. A quantidade diária recomendada de mineral traço intravenoso para os minerais traço mais comuns adicionados nas composições parenterais para um adulto é mostrada em Tabela 3.

Tabela 3

Outros componentes opcionais que podem ser adicionados na composição da invenção incluem, mas não são limitados a, nucleotídeos, beta-caroteno, camitina, taurina, e medicamento, tais como insulina, heparina e antagonistas H2 (e.g., cloridrato de ranitidina).

Preparação de composição de nutrição parenteral A preparação da composição de nutrição parenteral da invenção segue métodos convencionais para preparar composições assépticas adequadas para administração intravenosa. Em uma forma de realização, quantidades apropriadas de soluções concentradas estéreis, separadas de FePPi solúvel, aminoácidos, carboidrato, um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente lipídeo, são assepticamente misturadas para preparar a composição de nutrição parenteral com a quantidade desejada de cada componente. Em outra forma de realização, FePPi solúvel é assepticamente adicionado em uma formulação de nutrição parenteral convencional já misturada. Em um aspeto da forma de realização pré-misturada, a formulação de nutrição parenteral misturada compreende aminoácidos e carboidrato, e é suplementada com ambos FePPi solúvel e lipídeo para preparar a composição de nutrição parenteral da invenção.

Em outro aspeto, a formulação de nutrição parenteral pré-misturada compreende lipídeo, aminoácidos e carboidrato, e é suplementada com FePPi solúvel para preparar uma composição da invenção contendo FePPi solúvel. Componentes opcionais, tais como vitaminas, minerais traço diferentes de ferro e eletrólitos, também são assepticamente adicionados.

Como aqui mostrado, as composições de nutrição parenteral da invenção contendo FePPi-solúvel misturado são estáveis por pelo menos cerca de 30 horas na temperatura ambiente (cerca de 25°C.). Assim, as composições podem ser preparadas vários horas antes da administração. Por exemplo, se a composição for planejada para uma infusão de 24 horas, a composição pode ser preparada cerca de 6 horas antes do início da infusão. Alternativamente, a composição é preparada imediatamente antes do uso. Por exemplo, o pirofosfato férrico solúvel pode ser adicionado na composição de nutrição parenteral compreendendo lipídeo, aminoácidos e carboidrato em um veículo farmaceuticamente aceitável imediatamente antes da administração, por exemplo, ao lado da cama do paciente. Vantajosamente, uma composição de nutrição parenteral da invenção contendo FePPi solúvel é estável e pode ser seguramente administrada durante uma infusão de 24 horas.

As composições desta invenção podem ser formuladas em formas de dosagem adequadas para qualquer modo de administração intravenosa usando considerações convencionais de farmácia (Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000). Formulações usadas para administração parenteral podem ser soluções, preferivelmente soluções aquosas, emulsões ou implantes. 0 FePPi solúvel pode ser adicionado na composição de nutrição parenteral ou um seu componente como uma solução aquosa estéril concentrada. Preferivelmente a solução de FePPi solúvel é não-pirogênica. Uma solução estéril de pirofosfato férrico solúvel é preparada pela adição de pirofosfato férrico solúvel em um veículo farmaceuticamente aceitável com agitação e esterilização da solução resultante. 0 veículo farmacêutico é preferivelmente água, preferivelmente água esterilizada e não-pirogênica. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis compatíveis com composição de ferro também podem ser empregados, opcionalmente, a água contém um tampão para manter o valor de pH dentro da faixa de cerca de cerca de 5 a cerca de 8. Opcionalmente, o pH da solução de FePPi solúvel resultante é ajustado com uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino para qualquer valor de pH dentro da faixa de cerca de 5,0 a cerca de 8.0, e preferivelmente cerca de 7,0. O hidróxido de metal alcalino é, por exemplo, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio.

Em algumas formas de realização da solução de FePPi solúvel, o veículo farmacêutico é uma solução aquosa contendo água para injeção e um ou mais excipientes e auxiliares farmacêuticos que são adicionados para propósitos farmacêuticos convencionais, tais como aumentar a osmolalidade, atuar como antioxidantes e semelhante. A concentração de ferro elementar (como pirofosfato férrico solúvel) no veículo farmacêutico está geralmente dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml. Opcionalmente, durante a manufatura, o veículo farmacêutico e aspergido com um gás inerte, tal como nitrogénio ou argónio, para reduzir a concentração de oxigénio no veículo farmacêutico e na solução de FePPi solúvel resultante. Opcionalmente, a exposição da solução resultante à luz é limitada durante a manufatura e a armazenagem. A solução de FePPi solúvel resultante é esterilizada usando métodos convencionais conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte farmacêutica. Soluções esterilizadas são embaladas e armazenadas em recipientes tais como ampolas, seringas, frascos, garrafas de infusão, recipientes flexíveis, etc. Estas condições de manufatura podem ser aumentadas em escala por uma pessoa experiente na arte usando considerações totalmente convencionais para preparar volumes pequenos e grandes.

Um saco de múltiplas-câmaras pode ser usado para facilitar a composição asséptica de FePPi solúvel e de outras soluções para preparar as composições de nutrição parenteral da invenção. Tais recipientes de múltiplas-câmaras são bem conhecidos na arte e são vantajosos na redução de risco de contaminação e de erros de misturação, enquanto que oferecem preparação rápida e acurada de misturas. As câmaras de saco são separadas, por exemplo, por septos, por bastões de separação, válvulas frágeis ou outras vedações que podem ser abertas. Para misturar as soluções, as vedações são abertas, e os conteúdos das câmaras são misturados. Por exemplo, um saco de três câmaras contendo uma solução estéril de FePPi em uma câmara, uma solução estéril de carboidrato em uma segunda câmara e uma solução estéril de aminoácido em uma terceira câmara é contemplado. E proporcionado espaço suficiente para permitir a adição opcional de lipídeos. Também é contemplado um método de saco de três câmaras, no qual uma câmara contém lipídeo, uma segunda câmara contém uma solução estéril de carboidrato, e uma terceira câmara contêm uma solução estéril de aminoácido, e um recipiente separado compreende FePPi solúvel. 0 FePPi solúvel pode ser uma solução estéril, ou em outra forma de realização, está em uma forma sólida que pode ser assept icamente solubilizada com um excipiente farmaceuticamente aceitável para adição na composição de nutrição parenteral. Similarmente, um saco de quatro câmaras e contemplado, onde uma câmara contém uma solução estéril de FePPi solúvel, uma segunda câmara contém uma solução estéril de carboidrato, uma terceira câmara contém uma solução estéril de aminoácido e uma quarta câmara contém lipídeo. Outros componentes podem ser adicionados subsequentemente à misturação ou podem ser adicionados em uma solução, por exemplo, na solução de carboidrato, antes da misturação. A invenção adicionalmente proporciona kits para a prática da presente invenção. Em uma forma de realização, a kit é proporcionado compreendendo um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e um segundo recipiente contendo uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeira e segunda composições contém FePPi solúvel, ou FePPi solúvel está contido em um recipiente separado para adição em qualquer um dos primeiro ou segundo recipientes. A quantidade combinada de FePPi solúvel nos primeiro e segundo recipientes proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de ferro ao indivíduo, na forma de FePPi solúvel. 0 kit está adaptado para infusão intravenosa separada das primeira e segunda composições, quando o FePPi solúvel estiver contido em pelo menos um deles. Instruções para uso, para provisão de nutrição parenteral a um indivíduo, são opcionalmente proporcionadas no kit.

Em outra forma de realização da invenção, um kit compreende um único recipiente compreendendo pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, carboidrato, lipídeo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e instruções opcionais para uso para provisão de nutrição parenteral a um indivíduo através de administração da composição.

Em outra forma de realização, um kit compreende pelo menos FePPi solúvel em um primeiro recipiente e lipídeo em um segundo recipiente. 0 kit também compreende material de instrução relacionado à preparação da composição de nutrição parenteral compreendendo FePPi solúvel e lipídeo presente no kit e aminoácidos e carboidrato exogenamente proporcionados. Esta forma de realização do kit é portanto útil com sacos de duas câmaras, nos quais uma câmara compreende uma solução estéril de aminoácido e a segunda câmara compreende uma solução estéril de carboidrato. Tais sacos de duas câmaras estão comercialmente disponíveis. Em outra forma de realização, o kit adicionalmente compreende uma ou mais de uma solução estéril de aminoácidos e uma solução estéril de carboidrato. Em uma forma de realização, um kit compreende recipientes estéreis separados de FePPi solúvel, lipídeo, aminoácidos e carboidrato, e material de instrução descrevendo a preparação da composição de nutrição parenteral usando os componentes proporcionados no kit. 0 FePPi solúvel nos kits da invenção pode estar presente no kit como uma solução estéril em um excipiente farmaceuticamente aceitável ou na forma sólida que pode ser assepticamente solubilizada com um excipiente farmaceuticamente aceitável antes da misturação para preparar a composição de nutrição parenteral da invenção. Um recipiente de um excipiente farmaceuticamente aceitável é opcionalmente proporcionado no kit com o FePPi solúvel na forma sólida. Lipídeo em um kit da invenção está preferivelmente na forma de uma solução de lipídeo. 0 carboidrato em um kit da invenção é preferivelmente dextrose.

Estabilidade físico-química A composição da invenção é fisico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas, preferivelmente pelo menos cerca de 30 horas, após a preparação, quando mantida a cerca de 25°C. Estabilidade físico-química pode ser avaliada, por exemplo, pela avaliação de uma distribuição de tamanhos de glóbulo e integridade de emulsão da composição, incluindo exame da composição para craqueamento e formação de creme do componente lipídeo e separação de fases (Driscoll et ai., 1995, A. J. Health- Syst. Pharm. 52:623-634; Vaughan et ai., 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745-1748).

Dois critérios têm sido propostos pela U.S. Pharmacopeiea ("USP") para verificar a estabilidade de emulsões de lipídeo ("Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Capítulo <729>, Capítulo proposto, em processo de revisão, Pharm. Forum 31:1448-1453). O primeiro critério é o tamanho de gotícula médio intensidade-ponderal (MDS), que é expressado em nanômetros (nm) e é medido usando espalhamento de luz dinâmica. MDS é uma medição qualitativa importante da extensão de homogeneização de uma emulsão de lipídeo. A segunda medição, a cauda de diâmetro grande da distribuição de tamanhos de glóbulo (GSD), é expressada como a percentagem ponderai em volume de gordura maior do que 5 ym ("PFAT5") e é determinada usando extinção de luz empregando uma técnica sensor ótica de partícula única. Dados de tamanho de glóbulo são normalizados para relatarem a percentagem de gordura nos artigos de teste que está presente como partículas maiores do que 5 ym em diâmetro.

Uma dimensão de 5 pm foi escolhida como a determinante de estabilidade de emulsão no teste das composições da invenção. Cinco pm representa o tamanho minimo capaz de obstruir os capilares pulmonares menores, que possuem um diâmetro interno de 4-9 pm, e causam uma sindrome embólica.

Para emulsões de lipídeo injetáveis adequadas para aplicações farmacêuticas, o limite superior USP para MDS é 500 nm e para PFAT5 é 05%. O critério de PFAT5 é uma medição reprodutível da população estranha de glóbulos extremos da distribuição de tamanhos de glóbulo e reflete mudanças no comprimento de cauda de diâmetro grande antes de as mudanças em MDS serem mensuráveis. Ademais, a população destes glóbulos de gordura de diâmetro grande (i.e., maior do que 5 pm) em emulsões de lipídeo estáveis tem sido relatada em ser uniformemente menos do que 0,05%, e quando a população de PFAT5 aumenta para 0,4%, é muitas vezes detetada evidência visual de instabilidade (i.e., separação de fases). Consequentemente, o critério de PFAT5 proporciona uma medição quantitativa de distribuição de tamanhos de glóbulo e é a medição indicadora de estabilidade indicada em <729> para emulsões de lipídeo injetáveis.

As composições da invenção são caracterizadas por um MDS intensidade-ponderal menor do que cerca de 500 nm, preferivelmente menor do que cerca de 300 nm, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. As composições da invenção também são caracterizadas por uma cauda de diâmetro grande de GSD, expressada como o PFAT5, de menor do que cerca de 0,05%, preferivelmente menor do que cerca de 0,03%, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. Método de uso da composição

As composições da invenção podem ser administradas para proporcionarem nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponivel a um indivíduo. Em uma forma de realização da invenção, o indivíduo requer ferro biodisponivel para manter um estado nutricional aceitável. Em outra forma de realização, o indivíduo requer ferro biodisponivel para tratar um distúrbio de deficiência de ferro.

As composições da invenção podem ser administradas a animais, particularmente a um animal de sangue quente. Preferivelmente, o indivíduo é um primata. Mais preferivelmente, o indivíduo é um humano.

Candidatos para nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponivel incluem, por exemplo, pacientes sofrendo de doença de Crohn, doença intestinal isquémica, distúrbios de motilidade gastrointestinal, defeito intestinal congénito, hiperémese da gravidez, pancreatite crónica, enterite de radiação, obstruções adesivas crónicas, fibrose cística, cancro, e AIDS. Pacientes com doenças críticas tais como queimaduras, trauma ou cirurgia abdominal, e sepsia também são candidatos para terapia de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponivel.

As composições de nutrição parenteral da presente invenção contendo ferro são administradas parenteralmente, principalmente intravenosamente. Geralmente, detalhes de administração, tais como taxa de administração, volume total a ser administrado, frequência de administração e duração de administração, são determinados por considerações que são convencionais para composições de nutrição parenteral e o tratamento de deficiência de ferro e são conhecidos pelo técnico experiente.

Os componentes das composições de nutrição parenteral da invenção podem ser misturados como uma composição única. Também é contemplado que os componentes podem ser administrados separadamente, em infusões separadas, embora isto possa ser menos conveniente.

De acordo com uma forma de realização de infusões separadas, o método de nutrição parenteral compreende administrar uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e administrar uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeiras e segunda composições contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de FePPi solúvel. As composições separadas podem ser proporcionadas na forma de kit, como descrito acima. A dose particular para cada paciente específico depende de diversos fatores, incluindo, por exemplo, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, e a dieta do paciente; do tempo e da rota de administração; da velocidade de perda de ferro; da combinação de medicações sendo tomadas pelo paciente; e da severidade do distúrbio particular para o qual terapia está sendo dada, e.g., o nível de hemoglobina do paciente, nível de saturação de transferrina sérica, concentração de ferritina, etc. 0 técnico experiente está familiarizado com as diretrizes para a quantidade, frequência e duração de terapia de ferro para manutenção de nutrição ou para tratamento de um distúrbio de deficiência de ferro. Em geral, pacientes anémicos receberão uma dose maior de ferro, que pode ser administrada mais frequentemente e por uma duração de tratamento mais longa. Dosagens adequadas por qualquer método de administração podem ser convencionalmente determinadas de acordo com ensaios rotineiros, testes clínicos e/ou procedimentos convencionais em consideração dos níveis de ferro desejados a serem alcançados, e.g., na prevenção ou no tratamento de deficiência de ferro ou de anemia de deficiência de ferro. Geralmente, dosagem de ferro diária de cerca de 1-1.000 mg é adequada. Esta faixa de dosagem é intencionada para ser não limitante, em todos os casos, quantidades menores ou maiores podem ser administradas quando apropriadas.

Embora não haja o desejo de se basear em qualquer teoria ou raciocínio particular, acredita-se que as composições da presente invenção contendo ferro exibem biodisponibilidade e ausência de toxicidades, após sua administração intravenosa a um indivíduo, porque fornecem ferro diretamente para a transferrina circulante em uma maneira fisiológica que previne um aumento na concentração de ferro livre na circulação sistémica. Isto é contrastante com os compostos de ferro coloidal convencionais, que, após administração intravenosa, têm que ser processado no sistema reticuloendotelial do indivíduo recipiente antes de o ferro der liberado para transferrina. Pacientes com estados inflamatórios, tais como insuficiência renal, VIH, doença intestinal inflamatória, cancro ou infecções crónicas, muitas vezes possuem bloqueio reticuloendotelial e não liberam eficientemente o ferro dos estoques reticuloendoteliais. Portanto, administração de ferro na composição de nutrição parenteral como descrito na presente invenção acredita-se em beneficiar tais pacientes por promoção direta de ligação de ferro em transferrina, suplantando deste modo o bloqueio reticuloendotelial.

Acredita-se que as composições de nutrição parenteral da presente invenção contendo FePPi solúvel não causam ou contribuem para hipocalcemia. Outro complexo de pirofosfato de metal, pirofosfato estanoso, tem sido relatado em causar hipocalcemia e efeitos tóxicos imediatos. Visto que ion férrico forma um complexo mais forte com pirofosfato do que ion estanoso ou ion cálcio, não é esperado que hipocalcemia seja um efeito colateral da administração de pirofosfato férrico solúvel. De fato, FePPi solúvel pode inibir a calcificação pela provisão de pirofosfato, um inibidor muito potente de calcificação vascular e de tecido mole. A prática da invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de uma solução de FePPi solúvel adequada para misturação com uma composição de nutrição parenteral

Uma formulação de FePPi solúvel em água estéril é preparada na seguinte maneira. Duzentos (200) gramas de pirofosfatq férrico solúvel (equivalente a ~20 gramas de ferro elementar) são adicionados em um vaso revestido internamente de vidro contendo 4 litros de água purificada que tem sido aspergida com nitrogénio USP por trinta minutos para reduzir o conteúdo de oxigénio. Sobrepressão de nitrogénio é mantida durante a manufatura. Quando dissolução está completa, a solução verde é passada através de um filtro de náilon possuindo um tamanho de poro de 0,22 pm (um filtro de esterilização) e coletada em um vaso estéril revestido internamente com vidro. Frascos âmbar são cheios com alíquotas da formulação estéril e são fechados com tampas revestidas com PTFE e as tampas são crimpadas com vedações de alumínio. Frascos contendo solução de pirofosfato férrico solúvel a 50 mg/ml (cerca de 5 mg de ferro elementar/ml) são assim obtidos.

Exemplo 2: Composição de nutrição parenteral compreendendo FePPi solúvel e lipideo

Para estudar o efeito de FePPi solúvel sobre emulsões nutricionais durante a armazenagem sob condições típicas, os estudos de Driscoll et al. (1995), supra, foram duplicados, usando FePPi solúvel em vez de dextrano-ferro coloidal.

Quarenta e cinco (45) formulações nutricionais intravenosas, clinicamente relevantes foram preparadas (Tabela 4). As formulações continham o seguinte: (1) aminoácidos (faixa, 2,5-7% (p/v)); (2) glicose hidratada (faixa, 5-20% (p/v)); (3) emulsão de lipídeo (faixa, 2-5% (p/v)); (4) cátions monovalentes (sódio e potássio, faixa, 0-150 mEq/1); (5) cátions divalentes (cálcio e magnésio, faixa, 4-20 mEq/1) e (6) ferro (0-10 mg de ferro elementar/1) fornecido como FePPi solúvel. As faixas de concentrações selecionadas representam quantidades frequentemente usadas em pacientes recebendo terapia de nutriente parenteral.

Cada formulação, sem FePPi solúvel, foi assepticamente preparada como uma preparação de 1,5-L em sacos de infusão de etileno- acetato de vinila sob condições estéreis em uma capela de fluxo de ar laminar de Classe 100 pelo uso de um manipulador-compositor automático. Formulações foram preparadas em triplicata. - Uma solução FePPi solúvel em água foi preparada pela dissolução de 100 mg de FePPi solúvel em 5 ml de água estéril. Um volume apropriado de uma solução de FePPi solúvel em água foi então adicionado manualmente na mistura final para obter a concentração desejada de ferro como FePPi solúvel na preparação de teste PN (última coluna da Tabela 4). Após composição, as formulações foram imediatamente transferidas para o laboratório para análise em Tempo 0, e então foram deixadas em uma câmara de temperatura controlada ajustada a 25 ± 2°C durante cada investigação de 30 horas.

Tabela 4 Composição de preparações de teste de nutrição parenteral

Avaliações físicas das formulações incluíram espalhamento De luz dinâmica (DLS) para a população submicrométrica de gotículas para MDS da fase de lipídeo dispersada, e pH no início e no final do estudo. Glóbulos de gordura grandes (5 fim), indicativos da estabilidade da mistura, foram medidos usando um método de extinção ou obscurecimento de luz, empregando uma técnica sensora ótica de partícula única (LE/SPOS). Os dados de diâmetro grande foram expressados como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que o diâmetro de cinco micrômetros (PFAT5). Estas medições foram realizadas em Tempo 0 (imediatamente após a preparação das formulações), e então em Tempo 6, 24 e 30 horas de armazenagem a 25°C ± 2°C.

Variáveis continuas foram expressadas como média ± S.D. e testadas por análise paramétrica apropriada. Variáveis dicotômicas foram comparadas por análise de qui-quadrado. Os dados de obscurecimento de luz foram analisados por análise de regressão de múltiplas etapas. Para auxiliar na identificação e no agrupamento de emulsões de teste instáveis versus estáveis, análises de sensibilidade e de especificidade e análise de qui-quadrado foram realizadas para rejeitar o número de lote ou a fonte de emulsão de gordura intravenosa como um fator influenciador de estabilidade de emulsão. A percentagem de partículas de gordura maiores do que 5 ym em diâmetro presentes em cada intervalo foi dependente da variável afetada pelos seis fatores que são variáveis independentes. Dados obtidos de espalhamento de luz dinâmica e avaliações físicas foram analisados por qualquer um dos testes t não pareados de grupos independentes quando emulsões são separáveis em grupos estáveis versus instáveis. Análise de qui-quadrado também foi usada para avaliar a influência da expressão baseada na regra de Schultze-Hardy, chamada de número de agregação crítica, na predição de estabilidade. 0 nível a priori de significância foi 0,05. Programa de computador de análise estatística comercial foi usado para análise estatística.

Os resultados são sumariados em Tabela 5.

Tabela 5 Estabilidade de misturas de nutrição parenteral contendo FePPi solúvel

Um planeamento fatorial fracionário balanceado foi usado para estudar a influência de seus fatores independentes sobre a estabilidade de 45 formulações nutricionais intravenosas, clinicamente relevantes durante armazenagem sob condições típicas. Os dados indicam que FePPi solúvel não altera significativamente a estabilidade de emulsões nutricionais ou rompe sua integridade. Não foram observados aumentos em tamanhos de gotícula médios (MDS). Não foram observados aumentos em percentagens de partículas de gordura > 5 μ em diâmetro (PFAT5). Surpreendentemente, durante o período de teste de 30 horas, não foram observadas emulsões instáveis. Notavelmente, não houve rompimentos de integridade de emulsão, tais como formação de creme, separação de fases, ou formação de glóbulo de gordura visível.

Este ensaio portanto demonstra que formulações que são compostas assepticamente a partir de FePPi solúvel e composições nutrientes parenterais são estáveis. Este resultado está em forte contraste com o que é observado com composições de nutrição parenteral contendo compostos de ferro coloidal convencionais (Driscoll et at., 1995, supra).

Exemplo 3: Administração clinica de composição de nutrição parenteral com FePPi solúvel a indivíduos anémicos

Um paciente com uma história de resseção intestinal, secundária a uma doença intestinal inflamatória está correntemente recebendo terapia TPN em casa. 0 paciente desenvolve anemia por deficiência de ferro, diarreia sanguinolenta continua secundária e má absorção de ferro. Terapia com eritropoietina não é eficaz, porque o paciente tem deficiência de ferro.

Adição asséptica de 15 mg de FePPi solúvel em uma composição de nutrição parenteral convencional proporciona uma mistura de nutrição parenteral repleta de ferro que é administrada ao paciente intravenosamente durante 6 horas diariamente. Tratamento nesta maneira eficazmente corrige a anemia por deficiência de ferro durante um período de 3 meses. Subsequentemente, a dose de FePPi solúvel é reduzida para 20 mg por litro de composição de nutrição parenteral administrada 3 vezes por semana.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma composição adequada para a nutrição parentérica compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirofosfato férrico solúvel; Lípido; aminoácidos; Hidrato de carbono e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tamanho médio de qotícula ponderado da intensidade (MDS) da composição, quando medido usando a dispersão de luz dinâmica, é inferior a cerca de 500 nanômetros durante pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é Mantido a cerca de 25 0 C.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a distribuição de tamanho de glóbulo (GSD) da composição, determinada utilizando a extinção de luz empregando uma técnica de deteção ótica de uma partícula, expressa como o percentual ponderado em volume de gordura superior a 5 mm na composição, é inferior a cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25 0 C.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o ferro elementar como pirofosfato férrico solúvel está presente na gama de 1 mg/L a 150 mg/L.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que os aminoácidos estão presentes na gama de 2,5% a 7% (p/v).
6. 6. Um método para preparar uma composição adequada para a nutrição parentérica, o método que compreende a combinação asséptica de pirofosfato férrico solúvel, lipídios; Aminoácidos, hidratos de carbono e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o pirofosfato e o lipido férrico solúvel são adicionados a uma formulação de nutrição parentérica misturada compreendendo aminoácidos e carboidratos. 7. 0 método de acordo com a reivindicação 6, em que o ferro elementar, como o pirofosfato férrico solúvel, está presente na composição na gama de 1 mg/L a 150 mg/L.
7. 8. Utilização de uma composição compreendendo pirofosfato férrico solúvel para a preparação de um medicamento que compreende ferro, lipidos, aminoácidos e hidrato de carbono para proporcionar nutrição parentérica a um indivíduo, em que o pirofosfato e o lipido férrico solúvel são adicionados a uma formulação de nutrição parentérica misturada compreendendo Aminoácidos e carboidratos para a preparação do medicamento.
8. 9. Utilização de uma composição compreendendo pirofosfato férrico solúvel para a preparação de um medicamento que compreende ferro, lipidos, aminoácidos e hidrato de carbono para proporcionar nutrição parentérica a um indivíduo, em que o pirofosfato férrico solúvel é adicionado a uma formulação de nutrição parentérica pré-misturada compreendendo lipídios, aminoácidos e carboidratos para a preparação do medicamento.
9. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o pirofosfato férrico solúvel é adicionado à composição de nutrição parentérica imediatamente antes da administração do medicamento.
10. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 9 a 10, em que o pirofosfato férrico solúvel está presente na composição administrada na gama de 1 mg/L a 150 mg/L.
11. 12. Um kit para proporcionar nutrição parentérica compreendendo um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, um segundo recipiente contendo uma segunda composição que compreende lípido, em que qualquer uma das primeira ou segunda composições contém pirofosfato férrico solúvel Ou um terceiro recipiente que compreende pirofosfato férrico solúvel para a adição ao primeiro ou ao segundo recipiente.
12. 13. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização na prestação de nutrição parental a um indivíduo.