BR112021003441A2 - composição, formulação farmacêutica, suplemento dietético, aditivo alimentar, gênero alimentício, e, método para preparação de uma composição. - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, SUPLEMENTO DIETÉTICO, ADITIVO ALIMENTAR, GÊNERO ALIMENTÍCIO, E, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO. Uma composição compreendendo um sal de ferro de um ácido graxo C8 a C24, um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo e opcionalmente um ácido graxo ou uma mistura de ácidos graxos, e um método para preparar uma composição como essa. A composição é útil como um medicamento para o tratamento e profilaxia de deficiência de ferro, como um suplemento dietético e como um aditivo alimentar.

Description

1 / 42 COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, SUPLEMENTO DIETÉTICO, ADITIVO ALIMENTAR, GÊNERO ALIMENTÍCIO, E,
MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a composições contendo ferro, e uso das mesmas, por exemplo, em terapia, em particular, no tratamento ou profilaxia de deficiência de ferro e anemia por deficiência de ferro. Mais particularmente, a invenção se refere a uma composição contendo ferro adequada para uso oral no tratamento ou prevenção de deficiência de ferro.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Ferro (Fe) é um elemento presente em todas as células no corpo de um animal, com diversas funções vitais, tais como transporte de oxigênio, oxigênio de elétron e síntese de DNA.
[003] Fisiologicamente, ferro é perdido do corpo por excreção principalmente por meio de fezes e urina igualmente, por exemplo, por perda de sangue, tal como em menstruação de mulher fértil. Uma ingestão de ferro inadequada para compensar a perda de ferro do corpo resultará em desenvolvimento de deficiência de ferro, que se não corrigida levará primeiro à assim chamada deficiência de ferro latente (LID), seguida por eritropoiese deficiente em ferro (IDE) e finalmente anemia por deficiência de ferro.
[004] Além das perdas fisiológicas de ferro, várias condições patológicas são associadas com deficiência de ferro e anemia por deficiência de ferro devido tanto a perdas excessivas de sangue e/ou dificuldades em absorção de ferro. A causa de perdas gastrintestinais pode ser hemorragia gastrintestinal em doenças tais como doença do intestino inflamatório, malignidade ou úlceras gástricas. Má absorção de ferro pode ocorrer devido a dificuldades em absorção de ferro que pode ocorrer em doença celíaca, doença de Crohn ou após cirurgia gástrica.
[005] Alguns sintomas de anemia por deficiência de ferro são
2 / 42 fraqueza geral, tontura, fadiga extrema, ritmo cardíaco acelerado, pele mais pálida que o normal, dor no peito, cefaleias etc. Se a anemia não for tratada, complicações adicionais podem ocorrer relacionadas ao coração, tais como insuficiência cardíaca e dilatação subsequente do coração para compensar a falta de oxigênio. Em crianças e bebês, deficiência de ferro pode causar atraso de crescimento e distúrbios cognitivos irreversíveis.
[006] Deficiência de ferro durante gravidez aumenta o risco de complicações na gravidez, incluindo um risco maior de parto prematuro e insuficiência de placenta. O feto de uma mulher grávida com deficiência de ferro tem um risco maior de morte intrauterina bem como um risco maior de esquizofrenia mais tarde na vida.
[007] Grupos de população mais frequentemente sujeitos a deficiência de ferro que outros incluem mulheres férteis e grávidas, anoréticas, idosas, vegetarianas e doadoras de sangue. Além do mais, deficiência de ferro é comum relativo a vários distúrbios e condições, tais como doença do intestino inflamatório, câncer, por exemplo, câncer do sistema gastrintestinal, doença renal crônica, hemorragia uterina pesada e pós- parto. Em muitos países em desenvolvimento, deficiência de ferro também pode resultar de várias infecções parasíticas, por exemplo, malária ou infecções por verme.
[008] Tratamento de deficiência de ferro, incluindo anemia por deficiência de ferro, normalmente envolve aumentar a ingestão de ferro, frequentemente por uso de medicação contendo ferro, por administração tanto parenteral quanto enteral, por exemplo, oral. A forma mais comum de preparações de ferro são preparações orais, em forma tanto líquida quanto sólida (por exemplo, comprimidos e cápsulas). As medicações de ferro mais comuns são comprimidos para administração oral, por exemplo, contendo um sal de ferro tal como sulfato de ferro. Entretanto, muitas medicações de ferro orais são limitadas por efeitos colaterais tais como náusea, constipação, ou
3 / 42 diarreia, que podem resultar em baixa conformidade do paciente. Adicionalmente, a absorção de ferro é frequentemente muito baixa; frequentemente menos que 10% e algumas vezes tão pouco quanto 1% do ferro administrado é absorvido, que pode resultar em uma taxa inaceitavelmente baixa de aumento do nível de ferro no sangue, em particular, em situações onde um aumento rápido é desejável, tal como em casos de anemia grave. Uma taxa baixa de absorção é particularmente comum na presença de inflamação que faz com que a proteína hepcidina reguladora de ferro iniba a absorção de ferro no intestino.
[009] No caso de resposta lenta e/ou tolerabilidade fraca, ferro pode ter de ser administrado parenteralmente, por exemplo, por injeção intravenosa ou infusão. Tal administração, ainda que frequentemente eficiente para combater deficiência de ferro, é dificultada por ser mais cara, exigindo pessoal da saúde para administrar o ferro, e pelo desconforto experimentado tipicamente ligado com o modo de administração. Ela também exige que o paciente visite uma unidade hospitalar para receber tratamento, que pode ser demorado e causar ausência do trabalho.
[0010] Consequentemente, ainda existe uma necessidade médica de preparações contendo ferro adicionais, preferivelmente com efeitos colaterais reduzidos e alta absorção no corpo independentemente da presença de inflamação, e que podem preferivelmente ser administradas oralmente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] Um primeiro aspecto é uma composição compreendendo (i) um sal de Fe de um sal do ácido graxo C8 a C24; e (ii) um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo.
[0012] Em algumas modalidades, uma composição é provida compreendendo (i) um sal de Fe de um sal do ácido graxo C8 a C24; (ii) um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do
4 / 42 ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo; e (iii) um ácido graxo C8 a C24 ou um sal dos mesmos.
[0013] Um aspecto adicional é uma composição como descrita aqui, para uso em terapia, por exemplo, no tratamento de deficiência de ferro ou um distúrbio associado com deficiência de ferro.
[0014] Um aspecto adicional é uma composição como descrita aqui, para uso na profilaxia de deficiência de ferro ou um distúrbio associado com deficiência de ferro.
[0015] Um aspecto adicional é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como descrita aqui, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Um aspecto adicional é o uso de uma composição como descrita aqui como um aditivo alimentar, ou na preparação de um aditivo alimentar, ou na preparação de um gênero alimentício.
[0017] Um aspecto adicional é um aditivo alimentar ou gênero alimentício compreendendo a composição como descrita aqui.
[0018] Um aspecto adicional é um método para preparação de uma composição contendo ferro, misturando um sal de ferro, por exemplo, um sal de Fe(III), um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo, e opcionalmente um ou mais ácidos graxos; adicionando água e um agente basificante; e processando a mistura para obter uma dispersão estável.
[0019] Também provido aqui é um método para o tratamento de deficiência de ferro ou uma doença ou distúrbio associado com ou causado por deficiência de ferro, por administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou formulação como descrito aqui a um animal de sangue quente, por exemplo, um mamífero, em particular, um humano, que necessita de tal tratamento.
5 / 42
[0020] É provido adicionalmente aqui o uso de uma composição como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de deficiência de ferro ou uma doença ou distúrbio associado com ou causado por deficiência de ferro.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0021] A FIGURA 1 é uma curva de distribuição de tamanho de partículas na dispersão do Exemplo 1, obtida usando microscopia de campo claro.
[0022] A FIGURA 2 é um gráfico de barras mostrando a absorção de ferro da célula Caco-2, normalizada pela concentração total de proteína (ng Fe/mg de proteína), de ascorbato ferroso contendo 50 µM de Fe (Fe-AA), e de duas dispersões inventivas, preparadas como descrito no Exemplo 1, contendo 50 µM de Fe (Citrem St 50 uM) e 100 µM de Fe (Citrem St 100 uM), respectivamente.
[0023] A FIGURA 3 é um gráfico de barras mostrando a % da dose 59 (em CPM) determinada pela radioatividade medida derivada de Fe absorvido, no duodeno e carcaça de camundongos normais ou deficientes em ferro 4 horas após gavagem oral dos camundongos com ascorbato ferroso (FeSO4:AA 1:1)) ([21 mM de 59Fe], 100 μl) ou com Exemplo 4 ([21 mM de 59 Fe], 100 μl) (n = 6). *(p ≤ 0,05) estatisticamente significante para ANOVA a um fator (One-way ANOVA), teste de Tuckey.
[0024] A FIGURA 4 é um gráfico de barras mostrando a % da dose 59 (em CPM) determinada pela radioatividade medida derivada de Fe absorvido, no fígado, baço, rim e carcaça de camundongos de dieta normal (sem deficiência de ferro) 4 horas após gavagem oral dos camundongos com ascorbato ferroso (FeSO4:AA, 1:1) ([21 mM 59Fe], 100 μl).
[0025] A FIGURA 5 é um gráfico de barras mostrando a % da dose 59 (em CPM) determinada pela radioatividade medida derivada de Fe absorvido, no fígado, baço, rim e carcaça de camundongos de dieta normal
6 / 42 (sem deficiência de ferro) 4 horas após gavagem oral dos camundongos com a formulação do Exemplo 4 ([21 mM de 59Fe], 100 μl).
[0026] A FIGURA 6 é um gráfico de barras mostrando a % da dose 59 (em CPM) determinada pela radioatividade medida derivada de Fe absorvido, no fígado, baço, rim e carcaça de camundongos deficientes em ferro 4 horas após gavagem oral dos camundongos com ascorbato ferroso (FeSO4:AA, 1:1) ([21 mM de 59Fe], 100 μl).
[0027] A FIGURA 7 é um gráfico de barras mostrando a % da dose 59 (em CPM) determinada pela radioatividade medida derivada de Fe absorvido, no fígado, baço, rim e carcaça de camundongos deficientes em ferro 4 horas após gavagem oral de camundongos com a formulação do Exemplo 4 ([21 mM de 59Fe], 100 μl).
[0028] A FIGURA 8 é um esquema mostrando projeto de experimento de reposição de hemoglobina.
[0029] A FIGURA 9 é um gráfico de barras mostrando o Hb (g/dL) em camundongos CD1 medido após o experimento como esboçado na FIGURA 8. n = 6 camundongos, * p < 0,05 em comparação com o grupo controle usando teste ANOVA a um fator.
[0030] A FIGURA 10 é um gráfico de barras mostrando a concentração de malondialdeído (MDA), expressa em nmol/mg de proteína no fígado de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), n = 6 camundongos por grupo. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos usando teste ANOVA a um fator.
[0031] A FIGURA 11 é um gráfico de barras mostrando a concentração de malondialdeído (MDA), expressa em nmol/mg de proteína na mucosa duodenal de camundongos (1) camundongos normais, (2)
7 / 42 camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), n = 6 camundongos por grupo. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos usando teste ANOVA a um fator.
[0032] A FIGURA 12 é um gráfico de barras mostrando a concentração de GSH reduzida (mg/L) no fígado de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), medida por ELISA em 50 mg de tecido molhado do fígado. n = 6 camundongos por grupo. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos usando teste ANOVA a um fator com tecido do fígado.
[0033] A FIGURA 13 é um gráfico de barras mostrando a concentração de GSH reduzida (mg/L) na mucosa duodenal de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), medida por ELISA em 20 mg de mucosa duodenal. n = 6 camundongos por grupo. Apenas o grupo de camundongos tratados com FeSO4 apresentou níveis mais altos de GSH no duodeno em comparação com o grupo não tratado (P ≤ 0,05, para teste ANOVA a um fator).
[0034] A FIGURA 14 é um gráfico de barras mostrando a atividade de catalase em U/mL no fígado de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias). n = 6 camundongos por grupo. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos usando teste ANOVA a um fator com tecido do fígado.
8 / 42
[0035] A FIGURA 15 é um gráfico de barras mostrando a atividade de catalase em U/mL na mucosa duodenal de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias). n = 6 camundongos por grupo. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos usando teste ANOVA a um fator com tecido do fígado.
[0036] A FIGURA 16 é um gráfico de caixa dos níveis de ferro não heme no fígado de (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias). Os níveis de ferro não heme no fígado foram significativamente (p ≤ 0,05, com teste ANOVA a um fator) mais altos nos grupos tratados com Exemplo 1, em comparação com o grupo deficiente em ferro, e foram similares ao grupo controle. n = 6 camundongos/grupo.
[0037] A FIGURA 17 é um gráfico de barras representando a concentração de ferritina em ng/mL em plasma de camundongos (1) camundongos normais, (2) camundongos anêmicos, (3) camundongos anêmicos tratados com FeSO4 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias), e (4) camundongos anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL, 10 dias). Os níveis de ferritina foram mais altos nos grupos tratados com a formulação do Exemplo 1 do que nos grupos tratados com FeSO4 (p ≤ 0,05, com teste ANOVA a um fator). n = 5 camundongos/grupo.
[0038] FIGURA 18 é um gráfico de barras mostrando a absorção de ferro da célula Caco-2, normalizada pela concentração total de proteína (ng Fe/mg de proteína), das três diferentes dispersões inventivas, preparadas como descrito no Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 5, respectivamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
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[0039] Como usado aqui, os artigos indefinidos “um” e “uma” e o artigos definidos “o” e “a” incluem plural bem como únicos referentes, a menos que o contexto indique claramente de outra forma.
[0040] Como usado aqui, “administração”, “administrando” etc. significam dar, dispensar, ou aplicar medicamentos, fármacos ou remédios a um sujeito (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano).
[0041] Como usado aqui, “eficaz” se refere a uma quantidade (por exemplo, da composição inventiva) que é suficiente para produzir uma resposta terapêutica desejada sem efeitos colaterais adversos impróprios (tais como toxicidade, irritação, ou resposta alérgica), comensurados com uma razão de benefício/risco razoável quando usada em terapia.
[0042] Como usado aqui, “farmaceuticamente aceitável” se refere ao que é adequado para uso com humanos e/ou animais, geralmente seguro e não tóxico em uso normal, isto é, sem efeitos colaterais adversos impróprios (tais como toxicidade, irritação, e resposta alérgica) comensurado com uma razão de benefício/risco razoável.
[0043] Como usado aqui, “excipiente” é uma substância formulada junto com o ingrediente ativo de uma medicação incluído para tais propósitos como estabilização a longo prazo, para fornecer volume a uma formulação sólida, para agir como um carreador e/ou diluente, para conferir uma intensificação terapêutica no ingrediente ativo na forma de dosagem final, por exemplo, facilitando absorção, reduzindo viscosidade, ou intensificando solubilidade. Um excipiente pode também ser útil no processo de fabricação, por exemplo, facilitando fluidez de pó ou fornecendo propriedades antiaderentes. Exemplos de excipientes são antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, colorantes, desintegrantes, flavorizantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, conservantes, adsorventes, edulcorantes e veículos (carreadores).
[0044] Como usado aqui, um “sintoma” inclui qualquer manifestação
10 / 42 clínica ou de laboratório associada com um distúrbio ou doença e não é limitado ao que um sujeito pode sentir ou observar.
[0045] Como usado aqui, “tratar”, “tratamento” etc. incluem prevenir que uma condição, distúrbio ou doença de ocorra e/ou melhore, reverter ou curar uma condição, distúrbio ou doença, em um sujeito tratado, por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano.
[0046] Como usado aqui, um “sujeito” ou “paciente” se refere a um animal de sangue quente (incluindo humanos) selecionado a partir de mamíferos e pássaros.
[0047] Um “mamífero” preferivelmente se refere a um humano, mas também inclui animais não humanos, tais como animais de estimação (por exemplo, cães e gatos), animais de fazendo (por exemplo, vaca, porco e ovelha), cavalos, etc.
[0048] Um “pássaro” se refere a qualquer tipo de pássaro, por exemplo, uma ave doméstica, tais como uma galinha, um frango, um peru, um ganso, ou um pássaro de gaiola, tais como um periquito, um papagaio etc.
[0049] Como usada aqui, a expressão “liberação sustentada” se refere a liberação de ingrediente ativo de uma forma de dosagem oral em uma taxa como essa que concentrações (níveis) de sangue (por exemplo, plasma) são mantidas dentro da faixa terapêutica, mas abaixo de níveis tóxicos por um período de tempo prolongado, por exemplo, por até 24 horas ou ainda mais.
[0050] Como usada aqui, a expressão “liberação atrasada” se refere a liberação de ingrediente ativo de uma forma de dosagem oral que não ocorre imediatamente mediante ingestão por um sujeito, mas é atrasada até a dosagem alcançar um sítio alvo no corpo do sujeito, por exemplo, o intestino.
[0051] Como usado aqui “monoglicerídeo” (ou “monoacilglicerol”) se refere a um composto da fórmula ou em que R é um grupo acila R’-C(O)-, e R’ é um grupo alifático
11 / 42 saturado ou insaturado.
[0052] Como usado aqui, “mono ou diglicerídeo saturado” se refere a um mono ou diglicerídeo como definido aqui anteriormente em que cada R’ é uma fração alifática saturada.
[0053] Como usado aqui, “mono ou diglicerídeo insaturado” se refere a um mono ou diglicerídeo como definido aqui anteriormente em que pelo menos um R’ é uma fração alifática insaturada.
[0054] Como usado aqui, “diglicerídeo” (ou “diacilglicerol”) se refere a um composto da fórmula ou em que cada R é um grupo acila R’-C(O) independentemente selecionado, em que cada R’ é um grupo alifático, independentemente selecionado a partir de frações alifáticas saturadas e insaturadas.
[0055] Como usado aqui, “fração alifática saturada” se refere a um grupo hidrocarbila ramificado ou não ramificado da fórmula CnH2n+1, em que n, por exemplo, pode ser um número inteiro de 5 a 25.
[0056] Como usado aqui, “R’-C(O)-” é uma fração da fórmula .
[0057] Como usado aqui, “fração alifática saturada” se refere a um grupo hidrocarbila ramificado ou não ramificado da fórmula CnH2n+1, em que n, por exemplo, pode ser um número inteiro de 5 a 25.
[0058] Como usado aqui, “fração alifática insaturada” se refere a um grupo hidrocarbila ramificado ou não ramificado da fórmula CnH2(n-p)+1 contendo n átomos de carbono e p ligações duplas, em que n, por exemplo, pode ser um número inteiro de 5 a 25, e p, por exemplo, pode ser um número inteiro de 1 a 3, e em que qualquer das duas ligações duplas são separadas por pelo menos um grupo metileno (-CH2-).
[0059] Como usado aqui, um “éster do ácido cítrico” se refere a ácido
12 / 42 cítrico monoesterificado, diesterificado ou triesterificado, por exemplo, das fórmulas: ácido cítrico monoesterificado ácido cítrico diesterificado ácido cítrico triesterificado
[0060] Como usado aqui, com referência ao ácido cítrico, “monoesterificado” significa uma molécula do ácido cítrico tendo apenas uma função carboxílica esterificada, isto é, uma molécula do ácido cítrico da fórmula (a) ou (b) .
[0061] Como usado aqui, “mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo” inclui misturas de ésteres do ácido cítrico mono-, di- e triesterificado de um ou mais mono e/ou diglicerídeos, tais como os Citrems comercialmente disponíveis.
[0062] A expressão “agente basificante”, como usado aqui, se refere a um agente capaz de aumentar o pH de uma solução aquosa, por exemplo, um agente selecionado a partir de hidróxidos e carbonatos de metal, por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio.
[0063] Como usado aqui, e a menos que de outra forma indicada ou aparente pelo contexto, a expressão “íons de Fe” se refere a íons do elemento ferro (Fe) em estado de oxidação (II) (isto é, Fe2+) ou (III) (isto é, Fe3+), preferivelmente no estado de oxidação (III).
[0064] Referência a várias publicações é feita aqui e os conteúdos dessas publicações estão incorporados aqui por referência.
[0065] Um primeiro aspecto se refere a uma composição compreendendo (i) íons de Fe; e (ii) um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou
13 / 42 diglicerídeo. Componente (i)
[0066] Componente (i) compreende um sal de Fe de um ácido graxo C8 a C24. Preferivelmente, o Fe (ferro) é Fe(III), mas algum ferro pode também estar presente como Fe(II). Em algumas modalidades, o ferro está presente como Fe(III). Em algumas modalidades, o ferro está presente como Fe(III) e Fe(II).
[0067] O sal de Fe de um ácido graxo C8 a C24 é um sal de ferro de um ácido graxo, tal como um sal de ferro de um ácido graxo C8 a C22, ou ácido graxo C8 a C20, ou ácido graxo C8 a C18, ou ácido graxo C10 a C18, ou ácido graxo C12 a C18, ou ácido graxo C14 a C8 ou um hidrato de qualquer um desses sais. O ácido graxo C8 a C24 normalmente é um ácido graxo comestível.
[0068] Em algumas modalidades, o componente (i) um sal de ferro de um ácido graxo C10 a C24, ou ácido graxo C10 a C22, ou ácido graxo C10 a C20, ou ácido graxo C10 a C18. Em algumas modalidades, o componente (i) um sal de ferro de um ácido graxo C12 a C24, ou ácido graxo C12 a C22, ou ácido graxo C12 a C20, ou ácido graxo C12 a C18. Em algumas modalidades, o componente (i) um sal de ferro de um ácido graxo C14 a C24, ou ácido graxo C14 a C22, ou ácido graxo C14 a C20, ou ácido graxo C14 a C18. Em algumas modalidades, o componente (i) um sal de ferro de um ácido graxo C16 a C24, ou ácido graxo C16 a C22, ou ácido graxo C16 a C20 ou, por exemplo, um ácido graxo C18. Em algumas dessas modalidades o ácido graxo é saturado.
[0069] Em algumas modalidades, o componente (i) compreende um sal de ferro de um ácido graxo um sal de um ácido graxo como mencionado nas Tabelas 1 e 2. Sais de ferro dos ácidos graxos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados, por exemplo, de acordo com qualquer um dos processos descritos na patente US No. 5.434.277 ou na patente US
14 / 42 No. 7.705.169. Em algumas modalidades, o componente (i) compreende estearato de ferro, por exemplo, Fe3O(estearato)6.
[0070] Em algumas modalidades particulares, o sal de ferro do ácido graxo C8 a C24 inclui um cátion da fórmula (A) em que cada R é uma fração alifática independentemente selecionada, e pelo menos um R, preferivelmente cada R, corresponde à cadeia alifática de um ácido graxo C8 a C24. Por exemplo, em algumas modalidades, o sal de ferro da fórmula (A) é um sal em que cada R é selecionado a partir da cadeia alifática do ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ou ácido esteárico. Em algumas dessas modalidades, cada R é selecionado a partir de a cadeia alifática (C11) do ácido láurico. Em algumas outras dessas modalidades, cada R é selecionado a partir da cadeia alifática (C13) do ácido mirístico. Em algumas outras dessas modalidades, cada R é selecionado a partir da cadeia alifática (C15) do ácido palmítico. Em algumas outras dessas modalidades, cada R é selecionado a partir da cadeia alifática (C17) do ácido esteárico.
[0071] Nota-se que o cátion complexo da fórmula (A) pode ser representado pela fórmula molecular geral Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3+. Um sal contendo o cátion da fórmula (A), portanto, pode ser escrito como um sal da fórmula [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3+]nLn-, em que n é um número inteiro de pelo menos 1, por exemplo, n é 1 ou 2, e Ln- é uma fração que carrega n cargas negativas.
[0072] Em algumas modalidades, Ln- é um ácido graxo C8 a C24 desprotonado, RACOO-, isto é, o sal é um sal complexo que pode ser representado pela fórmula molecular [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3]+RAC(O)O-
15 / 42 (alternativamente escrita: RAC(O)O[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3]).
[0073] Em algumas dessas modalidades, RA e cada R são frações alifáticas correspondendo a um ácido graxo C8 a C24 como mencionado aqui anteriormente, por exemplo, RA e cada R são frações alifáticas correspondendo a um Ácido alifático C8 a C20, ou ácido alifático C10 a C20, ou ácido alifático C12 a C20, por exemplo, um ácido alifático C8 a C18. Em algumas modalidades, o ácido alifático é saturado. Em algumas modalidades, todos os R são os mesmos, e RA é o mesmo de R ou é diferente. Em algumas modalidades, RA e todos os R são os mesmos.
[0074] Em algumas modalidades, RA e cada R correspondem às frações alifáticas dos ácidos graxos independentemente selecionados a partir de qualquer um dos ácidos mostrados nas Tabelas 1 ou 2, por exemplo, todos correspondem ao ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico ou ácido esteárico. Em algumas modalidades, RA e todos os R correspondem ao ácido esteárico (isto é, RA e cada R são n-heptadecil). Em algumas modalidades, RA e todos os R correspondem ao ácido esteárico (isto é, RA e cada R são n- heptadecil). Em algumas modalidades, RA e todos os R correspondem ao ácido láurico (isto é, RA e cada R são n-undecil).
[0075] Em algumas outras modalidades, Ln- é SO42-, isto é, o sal pode ser representado pela fórmula molecular [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3+]2 SO42- (ou [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3]2 SO4).
[0076] Em um sal da fórmula [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3+]nLn-, cada R é uma fração independentemente selecionada correspondendo à cadeia alifática de um ácido graxo C8 a C24 como mencionado aqui anteriormente. Em algumas modalidades, todos os R são os mesmos.
[0077] Em algumas modalidades adicionais, o componente (i) é provido como um hidrato de um sal da fórmula [Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3+]nLn-, por exemplo, um hidrato incluindo 1 ou 2 moléculas de água. Qualquer referência a um sal de ferro de um ácido graxo C8 a C24, portanto, também
16 / 42 deve ser entendido como uma referência a um hidrato dos mesmos, a menos que de outra forma especificada aqui ou aparente pelo contexto. Componente (ii)
[0078] O componente (ii) compreende um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo. Em algumas modalidades, o componente (ii) é uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo, por exemplo, uma mistura comercialmente disponível, do tipo referido como Citrem.
[0079] Aqui a seguir, o “éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo” podem ser coletivamente referidos como “componente de éster do ácido cítrico” ou “componente (ii)”. Um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo como usado aqui, pode ser representado pela fórmula (I) em que um de R1, R2 e R3 representa uma fração do ácido cítrico, e os dois outros representam hidrogênio (H) ou uma fração do ácido graxo da fórmula R’-C(O)-. Um exemplo ilustrativo (mas não limitante) de um composto da fórmula (I) em que R1 é uma fração do ácido cítrico (monoesterificado), é como representado pela fórmula (I’)
O OH
O O (I') HO O OR3
OH OR2 em que R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de H e um resíduo do ácido graxo R’-C(O)-.
[0080] Para evitar dúvidas, é salientado que em um diglicerídeo, onde tanto R2 quanto R3 (ou R1 e R3) são resíduos R’-C(O)- de um ácido graxo R’- C(O)OH, esses resíduos podem ser diferentes ou os mesmos.
[0081] O ácido graxo R’-C(O)OH (correspondente ao resíduo do ácido graxo R’-C(O)-) pode ser de qualquer origem, por exemplo, derivado de
17 / 42 um óleo vegetal, e pode ser, por exemplo, saturado, monoinsaturado, di- insaturado, ou tri-insaturado, e normalmente é um ácido graxo comestível. Em algumas modalidades, o ácido graxo é insaturado, por exemplo, monoinsaturado, di-insaturado, ou tri-insaturado. Em algumas modalidades, o ácido graxo é di-insaturado. Em algumas outras modalidades, o ácido graxo é monoinsaturado. O ácido graxo preferivelmente tem uma cadeia não ramificada (linear) e contém, por exemplo, de 8 a 24 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o número de átomos de carbono no ácido graxo é pelo menos 10, pelo menos 12, pelo menos 14, ou pelo menos 16. Em algumas modalidades, o número de átomos de carbono no ácido graxo é no máximo 24, no máximo 22, no máximo 20 ou no máximo 18. Em algumas modalidades, um ácido saturado é selecionado a partir de qualquer um dos ácidos graxos indicados na Tabela 1, onde C:D é a razão da quantidade total de átomos de carbono do ácido graxo e seu número de ligações duplas carbono-carbono. Tabela 1 Nome comum Fórmula química C:D Ácido caprílico CH3(CH2)6COOH 8:0 Ácido cáprico CH3(CH2)8COOH 10:0 Ácido láurico CH3(CH2)10COOH 12:0 Ácido mirístico CH3(CH2)12COOH 14:0 Ácido palmítico CH3(CH2)14COOH 16:0 Ácido esteárico CH3(CH2)16COOH 18:0 Ácido araquídico CH3(CH2)18COOH 20:0 Ácido beênico CH3(CH2)20COOH 22:0 Ácido lignocérico CH3(CH2)22COOH 24:0
[0082] Em algumas modalidades, um ácido graxo saturado R’- C(O)OH é selecionado a partir dos ácidos graxos tendo de 8 a 24 átomos de carbono, ou de 8 a 22 átomos de carbono, ou de 8 a 20 átomos de carbono, ou de 8 a 18 átomos de carbono, ou de 8 a 16 átomos de carbono ou de 8 a 14 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um ácido saturado é selecionado a partir dos ácidos graxos tendo de 10 a 24 átomos de carbono, ou de 10 a 22 átomos de carbono, ou de 10 a 20 átomos de carbono, ou de 10 a 18 átomos de carbono, ou de 10 a 16 átomos de carbono ou de 10 a 14 átomos
18 / 42 de carbono. Em algumas modalidades, um ácido saturado R’-C(O)OH é selecionado a partir dos ácidos graxos tendo de 12 a 24 átomos de carbono, ou de 12 a 22 átomos de carbono, ou de 12 a 20 átomos de carbono, ou de 12 a 18 átomos de carbono, ou de 12 a 16 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um ácido saturado R’-C(O)OH é selecionado a partir dos ácidos graxos tendo de 14 a 24 átomos de carbono, ou de 14 a 22 átomos de carbono, ou de 14 a 20 átomos de carbono, ou de 14 a 18 átomos de carbono.
[0083] Alguns exemplos de ácidos graxos insaturados que podem formar o resíduo do ácido graxo R’-C(O)- são indicados na Tabela 2, onde C:D é a razão da quantidade total de átomos de carbono do ácido graxo e seu número de ligações duplas carbono-carbono. Tabela 2 Nome comum Fórmula química C:D Ácido miristoleico 14:1 Ácido palmitoleico 16:1 Ácido oleico 18:1 Ácido elaídico 18:1 Ácido vaccênico 18:1 Ácido linoleico 18:2 Ácido linoelaídico 18:2 Ácido α-linolênico 18:3 Ácido araquiônico 20:4 Ácido 20:5 eicosapentaenoico * Ácido erúcico 22:1 Ácido docosa- 22:6 hexaenoico** *Nome IUPAC: (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-ácido icosapentaenoico
19 / 42 ** Nome IUPAC: (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-ácido hexaenoico
[0084] Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado R’- C(O)OH tem inúmeros átomos de carbono variando de 10 a 24, por exemplo, de 10 a 22, ou de 10 a 20, ou de 10 a 18. Em algumas modalidades, o ácido graxo insaturado tem inúmeros átomos de carbono variando de 12 a 24, por exemplo, de 12 a 22, ou de 12 a 20, ou de 12 a 18. Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado tem inúmeros átomos de carbono variando de 14 a 24, por exemplo, de 14 a 22, ou de 14 a 20, ou de 14 a 18. Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado tem de 16 a 24 átomos de carbono, ou de 16 a 22 átomos de carbono, por exemplo, de 16 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 16 ou 18 átomos de carbono.
[0085] Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado tem inúmeros átomos de carbono como indicado aqui anteriormente, e 1 a 5 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 1 a 4 ligações duplas carbono- carbono, ou 1 a 3 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono. Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado é monoinsaturado (isto é, ele tem uma (1) ligação dupla carbono- carbono). Em algumas modalidades, um ácido graxo insaturado é di- insaturado (isto é, ele tem duas (2) ligações duplas carbono-carbono). Em algumas modalidades, um ácido graxo é um ácido graxo C18, por exemplo, um ácido graxo mono ou di-insaturado C18, em particular, um ácido graxo monoinsaturado C18. Em algumas modalidades particulares, um ácido graxo é um ácido graxo mono ou di-insaturado C14-C24, por exemplo, um ácido graxo mono ou di-insaturado C14-C22, ou um ácido graxo mono ou di- insaturado C16-C22, por exemplo, um ácido graxo mono ou di-insaturado C16-C20.
[0086] Ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeos (Citrem, E número: E472c; FDA-CFR número: 172.832) são usados como aditivos e emulsificantes na indústria alimentícia e são considerados uma substância alimentícia de toxicidade muito baixa. Assim, Citrem foi descrito como
20 / 42 “geralmente reconhecido como seguro” (GRAS) para adição direta a alimentos (Alimento Funct. 2015, 5, 1409, e referências citadas nele). Citrems podem ser adquiridos de vários fornecedores, em particular, para a indústria de processamento de alimento, tal como Acatris (www.acatris.com) ou Danisco (www.danisco.com).
[0087] Métodos gerais para a preparação e caracterização de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeos são bem conhecidos e foram descritos já anteriormente na patente US No. 2.938.027, concedida em 24 de maio de 1960.
[0088] De acordo com uma modalidade, a composição descrita aqui compreende uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeos do tipo geralmente referido como Citrem. A composição da presente invenção compreende, em particular, ácido cítrico monoesterificado de mono e/ou diglicerídeos. Deve-se notar, entretanto, que di e triésteres do ácido cítrico podem também estar presentes na composição da invenção. Preferivelmente, o componente (ii) compreende uma porção maior do ácido cítrico monoesterificado, isto é, a fração (porção) das moléculas do ácido cítrico monoesterificado é maior que a porção das moléculas do ácido cítrico diesterificado e maior que a porção das moléculas do ácido cítrico triesterificado. Em algumas modalidades, pelo menos 35% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado (incluindo misturas de ácido monoesterificado). Em algumas modalidades, pelo menos 50% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado. Em algumas modalidades, pelo menos 60% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado. Em algumas modalidades, pelo menos 70% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado. Em algumas modalidades, pelo menos 80% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado. Em algumas modalidades, pelo menos 90% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado. Em algumas modalidades,
21 / 42 pelo menos 95% em peso do componente (ii) são ácido cítrico monoesterificado.
[0089] Normalmente, o componente (ii) compreenderá uma blenda (mistura) de vários ésteres do ácido cítrico de mono e diglicerídeos. Em algumas modalidades preferíveis, a blenda compreende principalmente ésteres do ácido cítrico monoesterificado de mono e/ou diglicerídeos. Em algumas modalidades, as frações do ácido graxo do mono e/ou diglicerídeos são derivadas de ácidos graxos insaturados, como mencionado aqui anteriormente. Por exemplo, em algumas modalidades, o componente (ii) compreende uma porção maior de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeos de ácidos graxos C8-C24 monoinsaturados comestíveis, por exemplo, ácidos graxos C16-C20 monoinsaturados comestíveis. Um exemplo de um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo que pode adequadamente estar presente em uma composição da invenção é citrato de dioleoilglicerol. Componente (iii)
[0090] Em algumas modalidades, uma composição é provida, compreendendo, além dos componentes (i) e (ii) descritos anteriormente, um componente (iii), que é um ácido graxo ou uma mistura de ácidos graxos. O componente (iii) do ácido graxo pode compreender um ou mais ácidos graxos, por exemplo, um ou mais dos ácidos graxos mencionados aqui anteriormente (cf. Tabelas 1 e 2). Preferivelmente, o componente (iii) compreende um ácido graxo saturado como definido aqui anteriormente, por exemplo, um contendo 10 a 24 átomos de carbono, ou 12 a 24 átomos de carbono, ou 14 a 24 átomos de carbono, por exemplo, 16 a 22 átomos de carbono, ou 16 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o componente (iii) do ácido graxo é ácido esteárico. Em algumas modalidades, o componente (iii) do ácido graxo compreende ácido esteárico. Em algumas modalidades, o componente (iii) do ácido graxo compreende uma mistura de ácidos graxos, por exemplo, uma
22 / 42 mistura de ácidos graxos como definido aqui anteriormente, por exemplo, uma mistura de ácidos graxos saturados ou uma mistura de ácidos graxos saturados e insaturados. Em algumas modalidades, o componente do ácido graxo compreende pelo menos 2 diferentes ácidos graxos, por exemplo, pelo menos 2 diferentes ácidos graxos selecionados a partir dos mencionados aqui anteriormente (cf. Tabelas 1 e 2).
[0091] Em algumas modalidades, o componente (iii) do ácido graxo compreende pelo menos 2 diferentes ácidos graxos contendo 10 a 24 átomos de carbono cada, ou 12 a 24 átomos de carbono, ou 14 a 24 átomos de carbono, por exemplo, 14 a 22 átomos de carbono, ou 14 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o componente (iii) do ácido graxo compreende ácido esteárico e pelo menos um ácido graxo adicional, por exemplo, um ácido graxo contendo 8 a 24 átomos de carbono, ou 8 a 22 átomos de carbono, ou 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 8 a 18 átomos de carbono, ou 8 a 16 átomos de carbono, ou 8 a 14 átomos de carbono. Em algumas dessas modalidades, o ácido graxo adicional é um ácido graxo saturado, por exemplo, ácido mirístico.
[0092] Por exemplo, em algumas modalidades, o componente (iii) compreende um primeiro ácido graxo, tal como ácido esteárico, e um segundo ácido graxo, por exemplo, um segundo ácido graxo saturado, tal como um segundo ácido graxo como definido aqui anteriormente, por exemplo, ácido mirístico, em uma razão molar do primeiro ácido graxo para o segundo ácido graxo de 20:1 a 1:20, de 10:1 a 1:10, ou de 5:1 a 1:5, de 4:1 a 1:4, de 3:1 a 1:3, de 2:1 a 1:2, de 1,5:1 a 1:1,5, por exemplo, cerca de 1:1.
[0093] A razão em peso particular dos componentes (ii) e (iii) na composição inventiva pode variar, por exemplo, dentro de uma faixa de 50:1 a 1:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (iii) em uma razão em peso do componente (ii) para (iii) de 20:1 a 1:1, por exemplo, de 10:1 a 1:1; de 8:1 a 1:1; de 6:1 a 1:1;
23 / 42 ou de 5:1 a 1:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (iii) em uma razão em peso do componente (ii) para (iii) de 20:1 a 2:1; de 10:1 a 2:1: de 8:1 a 2:1; de 6:1 a 2:1; ou de 5:1 a 2:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (iii) em uma razão em peso do componente (ii) para (iii) de 20:1 a 3:1; de 10:1 a 3:1: de 8:1 a 3:1; de 6:1 a 3:1; ou de 5:1 a 3:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (iii) em uma razão em peso do componente (ii) para (iii) de 20:1 a 4:1; de 10:1 a 4:1: de 8:1 a 4:1; de 6:1 a 4:1; ou de 5:1 a 4:1.
[0094] Em algumas modalidades, por exemplo, em modalidades onde o componente (i) compreende um sal de ferro do ácido graxo ou uma mistura de sais de ferro dos ácidos graxos, a composição inventiva pode compreender componente (ii) e componente (i) em uma razão em peso do componente (ii) para (i), por exemplo, de 20:1 a 1:1, de 10:1 a 1:1; de 8:1 a 1:1; de 6:1 a 1:1; ou de 5:1 a 1:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (i) em uma razão em peso do componente (ii) para (i) de 20:1 a 2:1; de 10:1 a 2:1: de 8:1 a 2:1; de 6:1 a 2:1; ou de 5:1 a 2:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (i) em uma razão em peso do componente (ii) para (i) de 20:1 a 3:1; de 10:1 a 3:1: de 8:1 a 3:1; de 6:1 a 3:1; ou de 5:1 a 3:1. Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende componente (ii) e componente (i) em uma razão em peso do componente (ii) para (i) de 20:1 a 4:1; de 10:1 a 4:1: de 8:1 a 4:1; de 6:1 a 4:1; ou de 5:1 a 4:1.
[0095] Em algumas modalidades, por exemplo, em modalidades onde o componente (i) compreende um sal de ferro do ácido graxo ou uma mistura de sais de ferro dos ácidos graxos, a razão em peso do componente (i) para componente (iii) pode variar de 20:1 a 1:20, de 10:1 a 1:10, de 5:1 a 1:5, de
24 / 42 4:1 a 1:4, de 3:1 a 1:3, ou de 2:1 a 1:2, ou de 1,5:1 a 1:1,5.
[0096] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é compreendida de cerca de 5 a 50% em peso do componente (i), de cerca de 50 a 95% em peso do componente (ii) e até cerca de 20% em peso do componente (iii). Em algumas modalidades, uma composição é compreendida de 5 a 20% em peso do componente (i), de 60 a 95% em peso do componente (ii) e até 20% em peso do componente (iii); por exemplo, cerca de 5 a 20% do componente (i), cerca de 60 a 90% do componente (ii) e cerca de 5 a 20% do componente (iii), ou cerca de 10 a 20% do componente (i), cerca de 60 a 80% do componente (ii) e cerca de 10 a 20% do componente (iii). Em algumas modalidades, uma composição da invenção é compreendida de cerca de 15 a cerca de 20% em peso do componente (i), cerca de 60 a cerca de 70% em peso do componente (ii), e cerca de 15 a 20% em peso do componente (iii).
[0097] É salientado que os ingredientes da composição da invenção são selecionados a partir de compostos que são aceitáveis para ingestão (comestíveis) nas quantidades visadas correspondendo, por exemplo, a ingestão diária da composição inventiva. Em modalidades em que a composição é visada para uso em terapia, os ingredientes da composição são selecionados a partir de compostos farmaceuticamente aceitáveis. Método de preparação
[0098] É também provido aqui um método para preparação de uma composição contendo ferro, por: - administração de um sal de ferro como definido aqui, um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo, e opcionalmente um ou mais ácidos graxos ou sais do ácido graxo; - adição opcional de uma quantidade de água preferivelmente pequena e adição opcional de um agente basificante; e - processamento da mistura para obter uma dispersão estável.
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[0099] O agente basificante, por exemplo, é um carbonato, por exemplo, um carbonato de metal tal como carbonato de potássio (K2CO3), ou qualquer outro componente capaz de prover íons de hidroxila em uma fase aquosa.
[00100] O processando da mistura para obter uma dispersão estável, por exemplo, pode incluir uma ou mais sonicações, por exemplo, uma ou mais sonicações antes de adicionar a água e uma ou mais sonicações após adicionar a água e o agente basificante.
[00101] Uso de um ou mais emulsificantes para auxiliar na formação de uma dispersão estável é também contemplado. Bem dentro do conhecimento dos versados na técnica considera-se selecionar um agente emulsificante apropriado, por exemplo, um emulsificante tendo um valor de HLB de 8 a 20, por exemplo, de 8 a 15.
[00102] Em algumas modalidades, o método compreende misturar um sal de ferro como definido aqui e um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo, por exemplo, um éster do ácido cítrico monoesterificado de mono- ou diglicerídeo, opcionalmente submetendo a mistura a tratamento por ultrassom (sonicação), opcionalmente submetendo a mistura a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura de 40°C a 80°C, ou de 50°C a 70°C, seguido por adição de uma pequena quantidade de água e um agente basificante, por exemplo, um sal de carbonato, tal como K2CO3, opcionalmente seguido por uma sonicação adicional. Em algumas modalidades preferidas, um ácido graxo, tal como um ácido graxo saturado, por exemplo, ácido esteárico, é adicionado à mistura, por exemplo, antes da primeira sonicação.
[00103] O sal de ferro é sal de um ácido graxo C8 a C24 como mencionado aqui. Em algumas modalidades, o sal de ferro é um sal de ferro de um ácido graxo C8 a C18, ou ácido graxo C8 a C16, ou ácido graxo C8 a C14, por exemplo, selecionado a partir de qualquer um dos ácidos graxos como mencionado aqui anteriormente (cf., por exemplo, Tabelas 1 e 2).
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[00104] O sal de ferro preferivelmente é um sal de Fe(III). Em algumas modalidades, o sal de ferro é um sal de Fe(II) de um ácido graxo, tal como um sal de Fe(II) de um ácido graxo C8 a C18, ou ácido graxo C8 a C16, ou ácido graxo C8 a C14, por exemplo, selecionado a partir de qualquer um dos ácidos graxos como mencionado aqui anteriormente (cf., por exemplo, Tabelas 1 e 2).
[00105] Em algumas modalidades, o componente (i) compreende sais de Fe(II) e/ou Fe(III) de um ou mais ácidos graxos, tais como sais de Fe(II) e/ou Fe(III) de um ou mais ácidos graxos C8 a C18, ou ácidos graxos C8 a C16, ou ácidos graxos C8 a C14, por exemplo, um ou mais dos ácidos graxos como mencionado aqui anteriormente (cf., por exemplo, Tabelas 1 e 2).
[00106] O componente de éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo pode ser qualquer um dos Citrems comercialmente disponíveis, ou pode ser preparado por esterificação de glicerol com ácido cítrico e um ou mais ácidos graxos, ou por reação de uma mistura de mono e diglicerídeos com ácido cítrico. Deve-se perceber que o éster cítrico de mono e/ou diglicerídeo como referido aqui normalmente, portanto, será uma mistura de vários produtos de reação de uma reação como essa, incluindo, por exemplo, vários isômeros posicionais.
[00107] A composição da invenção pode ser administrada oralmente, e pode ser incluída em uma formulação farmacêutica, um suplemento nutricional, uma composição alimentícia líquida ou sólida, uma formulação bebível, etc., por exemplo, como uma dispersão da composição de acordo com a invenção em um veículo adequado, por exemplo, água, ou uma fase líquida viscosa, por exemplo, um gel. Em algumas modalidades, a formulação é provida na forma seca, por exemplo, como um pó que pode ser cheio em uma cápsula ou incorporado em um alimento. Em algumas modalidades, a formulação é provida como uma dispersão da composição de acordo com a invenção em um veículo adequado, por exemplo, água, ou uma fase líquida
27 / 42 viscosa, por exemplo, um gel. Em algumas modalidades, a formulação é provida como um pó de grânulos. Formulação farmacêutica
[00108] É provida aqui uma formulação farmacêutica compreendendo a composição inventiva, preferivelmente uma formulação para administração oral, tais como uma formulação líquida, ou uma cápsula de gel para administração oral, por exemplo, uma cápsula dura ou uma cápsula elástica macia (gelatina), contendo a dispersão inventiva e opcionalmente também um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um conservante, um agente de viscosidade, um agente emulsificante, um espessante etc.; e opcionalmente também um ou mais ingredientes ativos adicionais.
[00109] Em algumas modalidades, a formulação é provida como uma dispersão da composição de acordo com a invenção em um veículo adequado, por exemplo, água, ou uma fase líquida viscosa, por exemplo, um gel. Em algumas modalidades, a formulação é provida na forma seca, por exemplo, como um pó que pode ser cheio em uma cápsula.
[00110] Um agente emulsificante que pode ser usado na formulação, por exemplo, pode ser derivado de uma fonte natural, tais como acácia, tragacanto, alginato, xantana, pectina e lecitina. Um agente de viscosidade, por exemplo, pode ser um coloide hidrofílico, tais como acácia, tragacanto, alginato, xantana, pectina, um derivado de celulose, tais como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose sódica, ou, por exemplo, um polímero de carbômero. Um conservante, por exemplo, pode ser ácido ascórbico, ácido benzoico, ou um éster do ácido p-hidroxibenzoico.
[00111] Por exemplo, a formulação pode compreender a composição inventiva em uma quantidade de 1 a 99% em peso da formulação, por exemplo, de 5 a 95% em peso, ou de 10 a 90% em peso, ou de 20 a 80% em peso, o restante compreendendo um ou mais excipientes.
[00112] Em algumas modalidades, uma formulação como provida aqui
28 / 42 pode compreender ferro na forma de um sal de ferro como definido aqui em uma quantidade de cerca de 0,05% em peso, cerca de 0,1% em peso, por exemplo, cerca de 0,2% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 1% em peso, cerca de 1,2% em peso, cerca de 1,3% em peso, cerca de 1,4% em peso, cerca de 1,5% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, ou cerca de 5% em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 5% em peso, 0,1 a 5% em peso, 0,2 a 5% em peso, 0,5 a 5% em peso, 1,0 a 5% em peso, 1,2 a 5% em peso, 1,3 a 5% em peso, 1,4 a 5% em peso, 1,5 a 5% em peso, 2 a 5% em peso, ou 3 a 5% em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 3% em peso, 0,1 a 3% em peso, 0,2 a 3% em peso, 0,5 a 3% em peso, 1,0 a 3% em peso, 1,2 a 3% em peso, 1,3 a 3% em peso, 1,4 a 3% em peso, 1,5 a 3% em peso, ou 2 a 3%, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 2% em peso, 0,1 a 2% em peso, 0,2 a 2% em peso, 0,5 a 2% em peso, 1,0 a 2% em peso, 1,2 a 2% em peso, 1,3 a 2% em peso, 1,4 a 2% em peso, ou 1,5 a 2% em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 1,5% em peso, 0,1 a 1,5% em peso, 0,2 a 1,5% em peso, 0,5 a 1,5% em peso, 1,0 a 1,5% em peso, 1,2 a 1,5% em peso, 1,3 a 1,5% em peso, ou 1,4 a 1,5% em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 1,3% em peso, 0,1 a 1,3% em peso, 0,2 a 1,3% em peso, 0,5 a 1,3% em peso, 1,0 a 1,3% em peso, ou 1,2 a 1,3% em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 1,2% em peso, 0,1 a 1,2% em peso, 0,2 a 1,2% em peso, 0,5 a 1,2% em peso,
29 / 42 ou 1,0 a 1,2% em peso, com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 1% em peso, 0,1 a 1% em peso, 0,2 a 1% em peso, ou 0,5 a 1% em peso, com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, a formulação compreende ferro em uma quantidade variando de cerca de 0,05 a 0,5% em peso, 0,1 a 0,5% em peso, ou 0,2 a 0,5% em peso, com base no peso total da formulação.
[00113] Preferivelmente, a formulação farmacêutica da invenção é uma formulação de liberação atrasada, por exemplo, tendo um revestimento superficial entérico. Em algumas modalidades, a formulação é uma cápsula tendo um revestimento entérico, que permite a liberação dos ingredientes ativos no intestino. Em algumas modalidades, a formulação da invenção compreende uma cápsula macia entérica, por exemplo, como descrito em WO 2014/140991, ou na patente US No. 9.775.814, ou patente US No. 5.330.759.
[00114] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da invenção é uma formulação de liberação sustentada. Por exemplo, cápsulas revestidas com película de liberação sustentada são descritas em WO 2017/075215. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da invenção é formulação de liberação atrasada que permite liberação sustentada no intestino.
[00115] Informação adicional a respeito do uso e fabricação das formulações farmacêuticas é descrita, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (22nd edition), Pharmaceutical Press, 2013.
[00116] A formulação da presente invenção é vantajosamente usada no tratamento de deficiência de ferro ou distúrbios ou doenças relacionadas a deficiência de ferro, tal como anemia, por exemplo, em mulher fértil, mulher fértil grávida, crianças, adolescentes, idosos etc. O tratamento pode incluir administração de uma formulação farmacêutica como descrito aqui, por exemplo, uma vez ou duas vezes ao dia, continuamente ou por um período de
30 / 42 tempo, por exemplo, de 1 mês a 12 meses, ou 1 mês a 6 meses, ou até um nível desejado de ferro no sangue ser alcançado no sujeito tratado. Uma dose diária adequada pode compreender de 10 a 70 mg de ferro, de 10 a 50 mg de ferro, de 10 a 40 mg de ferro, de 10 a 30 mg de ferro, ou de 10 a 20 mg de ferro. O tratamento também pode ser profilático, por exemplo, em pessoas que são suscetíveis a deficiência de ferro, tais como mulher fértil ou fértil grávida, vegetarianos, pessoas que sofrem de doenças tais como câncer, em particular, câncer do sistema gastrintestinal, doença do intestino inflamatório, anorexia, ou inflamação crônica etc., bem como pessoas idosas ou pessoas que sofrem de uma perda de apetite, tal como devido a depressão.
[00117] Em algumas modalidades, um suplemento dietético é provido compreendendo a composição da invenção. A formulação e forma de administração do suplemento dietético geralmente podem ser as mesmas descritas aqui anteriormente para a formulação farmacêutica. Por exemplo, o suplemento dietético pode ser provido na forma de uma cápsula de gel dura ou macia, ou na forma de uma dispersão em um veículo líquido, em um frasco acompanhado por uma colher ou similar para dosagem e com instruções de dosagem apropriada. Um suplemento dietético ou formulação farmacêutica como provido aqui adicionalmente pode compreender um ou mais agentes biologicamente e/ou terapeuticamente ativos adicionais, por exemplo, uma vitamina, tal como vitamina A, B, C, D E ou K, um mineral, tais como Ca, Mg, K, ou Se, um extrato de planta tais como resveratrol, licopeno, um extrato de espirulina, um fitol, etc. Uso em alimento
[00118] Um aspecto adicional é o uso de uma composição como descrita aqui como um aditivo alimentar, ou na preparação de um aditivo alimentar, ou na preparação de um gênero alimentício. Por exemplo, a composição descrita aqui pode ser incorporada em um gênero alimentício, por exemplo, uma composição líquida ou tipo geleia, ou um líquido viscoso, tal
31 / 42 como uma preparação bebível ou comestível, junto com qualquer outro aditivo adequado, tais como agentes espessantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, agentes flavorizantes etc. Um aspecto adicional, portanto, é um aditivo alimentar ou um gênero alimentício compreendendo a composição como descrita aqui, por exemplo, um alimento destinado a nutrir sujeitos em particular, que precisam de suplementação de ferro, tais como idosos, bebês, mulher fértil grávida, pessoas que sofrem de uma condição de doença etc.
[00119] A invenção é ilustrada pelos exemplos não limitantes seguintes.
EXEMPLOS Preparação de sal de estearato de Fe
[00120] O sal foi preparado seguindo o método sintético reportado por Abrahamson and Lukaski (J. Inorg. Biochem. 54 (1994) 115-130), como a seguir: Ácido esteárico (0,6 g) foi dissolvido em 30 ml de etanol e foi armazenado por toda a noite em um frasco. No dia seguinte um precipitado de NaOH, dissolvido com 1 ml de água (2,13 mM), foi adicionado. Após aquecer ligeiramente o frasco, 10 ml de água foram adicionados à solução de ácido esteárico. Em um outro frasco, FeSO4 (316,9 mg) foi dissolvido em 10 ml de água e 50 ml de etanol, misturados sob uma purga de nitrogênio e aquecidos suavemente. A solução do ácido esteárico foi adicionada à solução de sulfato ferroso em alíquotas de 10 ml por intervalos de 5 minutos. Dez mililitros de água foram usados para rinsar traços remanescentes do ácido esteárico na mistura da reação. A mistura da reação mudou para uma cor mais escura após adicionar ácido esteárico. O aquecimento foi desligado após 40 min, e após uma hora a purga de nitrogênio foi interrompida. A mistura foi deixada descansar por toda a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte a solução foi filtrada e os traços foram lavados com 20 ml de água. Finalmente, a solução filtrada foi colocada sob um vácuo para secar por 6 horas. O peso
32 / 42 final do estearato de ferro foi 0,632 g (Preparação 1). A preparação foi repetida em um modo idêntico para dar a Preparação 2, e foi também repetida com uma purificação final extra, dissolvendo a preparação obtida em acetato de etila a 70°C, deixando a solução resfriar, para formar um precipitado, separando o precipitado por centrifugação e secando o produto obtido sob vácuo por toda a noite, para dar a Preparação 3, que tem a fórmula [Fe3OSt6(H2O)3]2SO4(H2O)2. Tabela 4 Preparação de estearato de ferro %C %H Preparação 1 65,55 10,70 Preparação 2 65,47 10,86 Preparação 3 64,69 11,11 Preparação comercial [Fe3O(estearato)6(H2O)3]2SO4 66,33 11,48 Valor teórico 64,71 10,86 Preparação de sal de estearato de 59Fe
[00121] Ácido esteárico (0,3 g) foi dissolvido em 15 ml de etanol misturado com 500 μl de NaOH 2,13 mM. A rotulação do sulfato ferroso foi alcançada dissolvendo 158,5 mg de FeSO4 em 5 ml de água e adicionando 2 μl de ferro-59 (0,5 MBq) e 25 ml de etanol. As etapas subsequentes foram as mesmas para a preparação de sal de estearato de ferro. A mistura de ácido esteárico foi aquecida e submetida a purga de nitrogênio. Calor foi removido após 40 min de reação e purga de nitrogênio continuou por mais 20 minutos. O frasco foi deixado por toda a noite à temperatura ambiente. A solução filtrada foi seca em um vácuo por 6 horas rendendo um peso final de estearato de ferro-59 de 0,326 g. Preparação de sal de laurato de Fe
[00122] Ácido láurico (0,42 g) foi dissolvido em 30 ml de etanol e foi armazenado por toda a noite em um frasco. No dia seguinte um precipitado de NaOH, dissolvido com 1 ml de água (2,13 mM), foi adicionado. Após aquecer ligeiramente o frasco, 10 ml de água foram adicionados à solução de ácido láurico. Em um outro frasco, FeSO4 (316,9 mg) foi dissolvido em 10 ml de água e 50 ml de etanol, misturado sob uma purga de nitrogênio e aquecido
33 / 42 suavemente. A solução do ácido láurico foi adicionada à solução de sulfato ferroso em alíquotas de 10 ml por intervalos de 5 minutos. Dez mililitros de água foram usados para rinsar traços remanescentes do ácido láurico na mistura da reação. A mistura da reação mudou para uma cor mais escura após adicionar ácido láurico. O aquecimento foi desligado após 40 min, e após uma hora a purga de nitrogênio foi interrompida. A mistura foi deixada descansar por toda a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte a solução foi filtrada e os traços foram lavados com 20 ml de água, e a solução filtrada foi colocada sob um vácuo para secar por 6 horas. O peso final do laurato de ferro foi 0,39 g. EXEMPLO 1
[00123] Uma dispersão foi preparada usando 20 mg de estearato de Fe, 80 mg de Citrem (uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e diglicerídeos essencialmente insaturados), e 20 mg do ácido esteárico. Todos os compostos foram misturados e sonicados por 30 minutos a 65°C. Após sonicação, 1 ml de água e 5 mg de K2CO3 foram adicionados. Uma sonicação adicional foi corrida por 30 minutos, a mistura foi misturada com agitação e exposta a uma sonicação final por um total de 30 minutos a 65°C. A estabilidade da dispersão obtida, como preparada e após armazenamento a 4°C ou temperatura ambiente (no escuro), foi observada por observação visual. Houve sedimentação mediante armazenamento, mas uma dispersão relativamente estável foi novamente formada simplesmente misturando com agitação por 30 segundos. Sob microscopia, observou-se virtualmente que todas as partículas micelares eram menores que 1μM, e a dispersão permaneceu relativamente não carregada após 4 semanas de armazenamento tanto a 4°C quanto temperatura ambiente. EXEMPLO 2
[00124] Estearato de ferro (1,8% em peso), ácido esteárico (1,8% em peso) e Citrem (7,1% em peso) foram misturados e a mistura foi fundida
34 / 42 naturalmente por aquecimento a 140°C por 2 horas em um forno, com vórtice a cada 30 minutos. No fim do tempo de aquecimento, uma solução aquosa de K2CO3 (0,4% em peso) em água a 75°C (88,9% em peso) foi adicionada e a mistura foi sonicada em um banho a 75°C. a mistura foi resfriada naturalmente até a temperatura ambiente ao mesmo tempo misturando com vórtice a cada 15 minutos. EXEMPLO 3
[00125] Uma dispersão foi preparada usando 20 mg de estearato de ferro, 80 mg de Citrem (uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e diglicerídeos essencialmente insaturados), e 22,7 mg de estearato de potássio. Todos os compostos foram misturados e sonicados por 30 minutos a 65°C. Após sonicação, 1 ml de água foi adicionado. Uma sonicação adicional foi corrida por 30 minutos, a mistura foi misturada com agitação e exposta a uma sonicação final por um total de 30 minutos a 65°C.
[00126] A distribuição de tamanho dessa dispersão foi investigada em um Morphology 4 (Malvern Instruments, Worcestershire, UK). Iluminação de campo claro foi usada para a visualização com microscópio das partículas de dispersão com a intensidade de luz calibrada a 70,0 ± 0,2%. As amostras foram escaneadas usando uma lente objetiva 20 x. s área escaneada foi 4,5 mm X 4,5 mm. A amostra foi diluída a 8,5% com H2O e 5 μL colocados em uma lâmina. O Instrumento contou cerca de 90.000 imagens de partícula com um tamanho 90% menor que 2,42 μM de diâmetro (Fig. 1 e Tabela 5). Tabela 5 Parâmetro valor Partículas contadas 91.179 Diâmetro Mínimo (μm) 0,50 Diâmetro Máximo (μm) 18,45 Diâmetro Médio (μm) 1,59 Diâmetro RSD (%) 52,46 Diâmetro STDV (μm) 0,83 Diâmetro D[n, 0.9] (μm) 2.42 Diâmetro D[n, 0,5] (μm) 1,32 Diâmetro D[n, 0,1] (μm) 1,01 EXEMPLO 4
35 / 42
[00127] O procedimento do Exemplo 1 foi repetido usando estearato de Fe59 em vez de estearato de Fe. Uma dispersão estável foi obtida. EXEMPLO 5
[00128] O procedimento do Exemplo 1 foi repetido usando laurato de Fe (20 mg) em vez de estearato de Fe; 80 mg Citrem e 20 mg de ácido esteárico. Uma dispersão estável foi obtida. Ensaios biológicos Absorção de ferro por células Caco-2 intestinal de humano
[00129] Células Caco-2 intestinal de humano (passagem 40 a 50) foram cultivadas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), com
4.500 mg/L de glicose, L-glutamina, e bicarbonato de sódio, sem piruvato de sódio. Soro bovino fetal (10%), L-glutamina (1%), penicilina-estreptomicina (1%), e aminoácidos não essenciais Mínimos (1%) foram também adicionados. Células foram crescidas em um frasco de 75 cm2 a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de CO2 e 95% de ar. Após confluência no frasco, as células Caco-2 foram semeadas em placas de seis poços. O meio nas placas foi carregado a cada dois dias e, após cerca de 14 dias, as células Caco-2 foram totalmente diferenciadas e foram consideradas expressar proteínas de transporte de ferro. Após 14 dias de cultura, as células Caco-2 ficaram sem alimentar por toda a noite com soro sem Meio de Eagle Essencial Mínimo. No dia seguinte, a células foram lavadas com Solução de Sal Balanceada de Hank (HBSS) e suplementadas com uma dispersão, preparada como descrito no Exemplo 1, a uma concentração de ferro tanto de 50 μM quanto 100 μM, ou 50 μM de ascorbato ferroso (1:20, FeSO4 e ascorbato de Na) como um controle positivo, por 2 horas em tampão de HBSS. Após o tempo de incubação, o meio foi coletado em tubos Eppendorf e monitorado em um contador gama. As células Caco-2 foram lavadas com Salina Tamponada com Fosfato fria pH 7,4, e 0,5 ml de NaOH (0,1 N) foi adicionado. As células foram deixadas por 15 minutos a fim de alcançar lise,
36 / 42 colhidas em tubos Eppendorf e monitoradas em um contador gama. Posteriormente, a concentração de proteína total foi medida com o método Bradford.
[00130] A absorção de ferro em células Caco-2, pelo ascorbato ferroso, e pelas formulações inventivas, normalizada pela concentração total de proteína, é representada na FIGURA 2. Absorção in vivo de ferro em camundongo - estudo de absorção de 59Fe
[00131] Camundongos anêmicos foram gerados usando o método de Latunde-Dada et al., J. Nutr. 144 (2014)1896-902. Os camundongos (3 semanas de idade) foram divididos em 4 grupos (n= 6), dois grupos foram alimentados com dieta de ferro normal (48 mg de ferro/Kg) e o os outros dois com dieta deficiente em ferro (3 mg de ferro/kg) por 6 semanas. Antes do experimento, os níveis de hemoglobina foram medidos para confirmar as diferenças entre o grupo normal e os grupos deficientes em ferro. O dia antes do tratamento com ferro rotulado 59Fe, todos os camundongos foram privados de alimento por toda a noite com água ad libitum. Camundongos normais (não anêmicos) e deficientes em ferro (anêmicos) foram gavados com 100 μl tanto da formulação do Exemplo 4, quanto com 59FeSO4-ácido ascórbico (1:1) ([Fe] = 21 mM). Quatro horas após a gavagem oral os camundongos foram sacrificados e tecidos coletados. Os resultados são apresentados na FIGURA
3.
[00132] Com sulfato ferroso/ácido ascórbico houve uma intensificação acentuada de absorção de ferro nos camundongos anêmicos (Figura 3) que confirma que a baixa dieta de ferro certamente tornou os animais anêmicos (Animais normais 12,6 4% vs animal anêmico, 47,2 13,4%). Significativamente, uma absorção de ferro consideravelmente maior (cerca de duas vezes) foi observada nos animais normais tratados com a composição inventiva (28,05 4%), comparada aos animais normais tratados com sulfato ferroso (12,6%). Adicionalmente, a absorção de ferro em camundongos
37 / 42 anêmicos tratados com a formulação do Exemplo 4 foi maior (39 6,4%) do que em camundongos normais tratados com a formulação do Exemplo 4. Distribuição de tecido 59
[00133] Os tecidos do estudo de absorção de Fe foram usados para uma investigação de distribuição de ferro (Figuras 4 a 7). Nos animais normais a maioria do ferro é na “carcaça” (provavelmente em sangue e linfa). Existe, entretanto, mais Fe no fígado, baço e rim quando a formulação do Exemplo 4 é usado como a fonte de ferro. Nos camundongos deficientes em ferro houve uma maior distribuição de Fe no fígado quando FeSO4 foi usado como a fonte de ferro, mas no geral a distribuição das duas fontes foi similar. Níveis de hemoglobina em camundongos anêmicos após tratamento com ferro oral
[00134] O procedimento para esse estudo foi adotado a partir de técnicas bem estabelecidas (Kajarabille et al., Brit. J. Nutrition, 117 (2017) 767-774) (Figura 8). Houve uma mudança de níveis de hemoglobina entre os animais anêmicos (12,8 ± 2,4 g/dL) e normais (19,55 ± 2,4 g/dL) (Figura 9). Tanto FeSO4 quanto a formulação do Exemplo 1 aumentou os níveis de hemoglobina em camundongos anêmicos para os de camundongos normais. Como mostrado na FIGURA 9, no início do experimento (0 dia) todos os grupos tiveram níveis mais altos de hemoglobina em comparação com o grupo controle. Após 10 dias de gavagem tanto com FeSO4 quanto Exemplo 1 (Fe; 21 mM, 100 μl) ambos os grupos recuperaram os níveis de Hb, e apenas o grupo anêmico teve valores diferentes do grupo normal (controle). Estudo de reposição de hemoglobina
[00135] Camundongos CD1 machos (3 semanas de idade) foram feitos deficientes em Fe alimentando com uma baixa dieta de ferro de 3-mg de Fe/Kg de dieta com base na dieta para roedor purificada AIN-76A modificada (TD.80396; Harlan Teklad) por 3 semanas (isto é, até eles terem 6 semanas de idade). Um outro grupo de camundongos foi colocado em uma dieta
38 / 42 suficiente em ferro normal (48-mg de Fe/Kg de dieta) (TD.80394; Harlan Teklad) para servir de controle. As dietas foram de composição idêntica exceto que a dieta suficiente em ferro continha ferro adicionado como citrato férrico. Após isso, sangue foi extraído das caudas para determinar as concentrações de Hb iniciais dos camundongos. Os camundongos deficientes em Fe foram então divididos nos grupos de tratamento com base em concentrações de Hb similares. Um grupo dos camundongos foi mantido na dieta baixa em Fe sem suplementação de ferro (dieta baixa em ferro); os 2 outros grupos foram gavados diariamente com 150 mg de Fe como FeSO4 ou como a dispersão do Exemplo 1, por 10 dias. Após os 10 dias, os camundongos foram pesados, anestesiados, e amostras de sangue foram tiradas para determinações de Hb, ferro sérico e ferritina sérica. Os camundongos foram então mortos por anestesia seguido por deslocamento do pesco, e as amostras do baço, duodeno, rim e fígado foram excisadas, congeladas rapidamente em líquido nitrogênio e armazenadas a -70°C até análise adicional. Estudos de toxicidade
[00136] Camundongos CD1 anêmicos foram submetidos a 10 dias de gavagem oral da formulação do Exemplo 1 (20 mM de Fe, 100 µL). Após a última dose, os camundongos foram providos com água ad libitum por 18 horas antes do sacrifício e coleta de tecidos. Tecidos foram armazenados a - 70°C até submissão a várias investigações toxicológicas. Houve 4 grupos de animais; a saber: camundongos não anêmicos, camundongos anêmicos, camundongos anêmicos tratados com FeSO4, e camundongos anêmicos tratados com Exemplo 1. Testes foram feitos com respeito aos seguintes parâmetros:
1. Peroxidação de lipídio (medição de MDA)
2. Níveis de GSH
3. Níveis de catalase
39 / 42
4. Níveis de ferro não heme
5. Níveis de ferritina no plasma Metodologia
[00137] A coleta do duodeno foi alcançada tirando os primeiros 5 cm após o piloro. A seção foi aberta transversalmente, e a mucosa foi removida usando uma lâmina de vidro. Peroxidação de lipídio
[00138] Peroxidação de lipídio foi medida pela detecção do produto final malondialdeído (MDA), usando o kit de ensaio da microplaca MDA da Cohesion Biosciences (número de catálogo CAK1011). Tecido do fígado (70 mg) ou mucosa duodenal (20 mg) foram pesados e homogeneizados em tampão de ensaio de acordo com instruções do fabricante do kit. Todas as amostras foram mantidas em gelo durante o ensaio. O reagente corante (ácido tiobarbitírico) foi levado à temperatura ambiente 30 min antes do desempenho do ensaio. A absorbância foi medida a 532 e a 600 nm usando uma leitora de placa. A concentração de proteína dos extratos foi analisada com o protocolo de ensaio Bradford e os valores de MDA foram normalizados contra teor de proteína. Níveis de GSH
[00139] GSH reduzida foi medida com um kit ELISA da empresa MyBiosource (Número de catálogo MBS026635). O ensaio foi realizado de acordo com instruções do fabricante. Tecidos dos camundongos foram rinsados d em PBS para retirar o excesso de sangue, pesados (50 mg de fígado ou 20 mg de mucosa duodenal) e homogeneizados em PBS (pH 7,4) com um homogeneizador de vidro no gelo, e centrifugados a 3.000 rpm por 20 min a 4°C. Após centrifugação as amostras foram levadas à temperatura ambiente e os sobrenadantes foram coletados cuidadosamente. Todos os reagentes foram à temperatura ambiente 20 min antes de uso. Uma curva padrão foi feita com base em interações anticorpo de GSH-antígeno de GSH e sistema de detecção
40 / 42 colorimétrica de Peroxidase do Rábano Silvestre. Densidade óptica (OD) foi determinada usando uma leitora de microplaca a 450 nm em 10 min após adicionar a solução de parada. Níveis de Catalase
[00140] A atividade de enzima catalase foi detectada usando um Kit Catalase (Arbor assay company, Número de catálogo K033-H1). Tecidos dos camundongos foram rinsado em PBS para retirar o excesso de sangue e pesados (100 mg de fígado ou 20 mg de mucosa duodenal). O procedimento de preparação e ensaio da amostra foi realizado de acordo com instruções de fabricação. As amostras de tecido foram homogeneizadas em meio de ensaio resfriado no gelo com um homogeneizador de vidro, centrifugadas a 10.000 x g por 15 min a 4 graus. O sobrenadante foi coletado para continuar com o ensaio. Um padrão com enzima catalase-peróxido de hidrogênio foi medido em 30 min após reconstituição. A reação da cor produzida foi lida a 450 nm usando uma leitora de placa. Níveis de ferro não heme
[00141] Ferro não heme foi ensaiado de acordo com o método de Foy et al. (Analytical Biochem. 1967; 18:559–563) como modificado por Simpson &Peters (Br J Nutr. 1990;63:79–89). Tecido do fígado foi lavado em PBS resfriado no gelo, pesado (70 mg), e homogeneizado (1:5 p:v) em 0,15M de NaCl-tampão HEPES (pH 7,4) com um homogeneizador Dounce de vidro. 100 μl do extrato resultante foram fervidos com 200 μl de TCA- pirofosfato de sódio e fervura por 10 min, centrifugados a 10.000 RPM e o sobrenadante coletado, a extração com fervura e centrifugação foram repetidas duas vezes. Da coleta de sobrenadante total, 200 µL foram misturados com 100 µL 4 de ácido ascórbico 0,23M, 80 µL de Ferrozina 10mM e 420 µL de acetato de sódio-tampão 2,0 M (pH 4,8). Todas as amostras foram medidas a 562nm contra o valor em branco e comparadas com valores padrões. Níveis de ferritina
41 / 42
[00142] Nesse ensaio, a ferritina presente em amostras de plasma reage com os anticorpos anti-Ferritina que foram adsorvidos na superfície de poços de microtitulação de poliestireno. O ensaio foi realizado com um kit provido pela empresa Abcam (Número de catálogo, ab157713 Ferritin, kit ELISA camundongo). As amostras de plasma foram diluídas 1:40 com o diluente de ensaio provido no kit. A quantidade de enzima ligada no complexo foi medida pela adição de um substrato cromogênico, 3,3’,5,5’-tetrametilbenzidina (TMB). A reação colorimétrica foi medida a 450 nm em uma leitora de placa. A quantidade de ferritina na amostra de teste foi interpolada a partir da curva padrão com concentrações conhecidas de ferritina. Resultados
[00143] Os níveis de MDA no fígado e duodeno são reportados nas FIGURAS 10 e 11, respectivamente. Existe uma ligeira diminuição nos presentes em ambos os tecidos nos camundongos deficientes em ferro, quando comparados com camundongos normais (N.S.). Isso é presumivelmente associado com os níveis mais baixos de ferro não heme (carga de ferro lábil). Entretanto, essa diferença é aumentada adicionalmente (N.S.) nos camundongos tratados tanto com FeSO4 quanto com o Exemplo 1. Como visto nas FIGURAS 10 e 11, o Exemplo 1 é associado com os níveis mais baixos de MDA. Claramente, não existe aumento em MDA na presença do Exemplo 1.
[00144] O nível reduzido de glutationa (GSH) nos diferentes grupos de animais é mostrado nas FIGURAS 12 e 13. Existe uma tendência de aumentar os níveis nos camundongos anêmicos tratados, de fato a diferença foi significante com FeSO4 no duodeno. Isso pode ser associado com a carga de ferro lábil intensificada nos animais tratados. GSH não é reduzida na presença do Exemplo 1 e os níveis são similares em animais tratados com FeSO4 e nos tratados com o Exemplo 1.
[00145] Com catalase (Figuras 14 e 15) nenhuma conclusão clara pode
42 / 42 ser tirada do estudo. Os resultados foram variáveis e assim os valores médios não foram significativamente diferentes uns dos outros.
[00146] Níveis de ferro não heme no fígado de animais tendo recebido a composição inventiva foram substancialmente maiores que os níveis encontrados em fígado normal, fígado anêmico e fígado anêmico tratado com FeSO4. Os valores medidos são mostrados na Tabela 6 e ilustrados na FIGURA 16. Tabela 6 Valores estatísticos Normal Anêmico Anêmico + FeSO4 Anêmico + Ex. 1 Média (nmol/mg) 0,4603 0,1989 0,3637 0,6127 Desvio padrão (nmol/mg) 0,1720 0,1483 0,1162 0,2680
[00147] Esse é um excelente resultado e indica que a composição da invenção é de fato eficaz em doação de ferro nos processos de fígado endógeno. Essa verificação foi confirmada pelos níveis de ferritina em plasma (Figura 17) onde o Exemplo 1 produziu o nível mais alto, similar ao dos camundongos não tratados, enquanto os níveis de ferritina em plasma de camundongos deficientes em ferro e de camundongos tratados com FeSO4 foram tanto mais baixos que os de camundongos normais. Níveis de ferritina em plasma refletem o estado de ferro do fígado. Absorção de ferro por células Caco-2 intestinal de humano de diferentes composições da invenção
[00148] O ensaio de Caco-2 descrito aqui anteriormente foi repetido usando as fontes de ferro, as dispersões do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 5, respectivamente, cada qual contendo ferro a uma concentração de 100 μM. Os resultados são representados na Figura 18.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um sal de ferro de um ácido graxo C8-C24; e (ii) um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou uma mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos 0,5% em peso total da composição de ferro na forma do sal de ferro de um ácido graxo C8-C24.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o sal de ferro é um sal de ferro de um ácido graxo C12-C18.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é um ácido graxo saturado.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo compreende mono e/ou diglicerídeos de um ou mais ácidos graxos C8-C24.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo compreende um éster do ácido cítrico monoesterificado de mono e/ou diglicerídeo ou mistura de ésteres do ácido cítrico monoesterificado de mono e/ou diglicerídeo.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do componente (ii) para componente (i) é de 20:1 a 1:1.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente: (iii) um ácido graxo ou um sal do mesmo, ou uma mistura de ácidos graxos ou sais do ácido graxo.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o componente (iii) compreende um ou mais ácidos graxos C8-C24 ou sais dos mesmos.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso em terapia.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de deficiência de ferro ou um distúrbio associado com deficiência de ferro.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para administração oral.
13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 constitui de 1 a 99% em peso da formulação.
15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que é para administração oral.
16. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que é na forma de uma cápsula dura, uma cápsula macia, ou um líquido.
17. Suplemento dietético, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
18. Aditivo alimentar, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
19. Gênero alimentício, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
20. Método para preparação de uma composição, caracterizado pelo fato de que contém ferro, por - administração de um sal de ferro de um ácido graxo C8 a C24, um éster do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo ou mistura de ésteres do ácido cítrico de mono e/ou diglicerídeo, e opcionalmente um ácido graxo ou sal do ácido graxo; - adição de água e opcionalmente um agente basificante; e - processamento da mistura para obter uma dispersão.
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