CN112955158A - 含铁组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
组合物，其包含C8‑C24脂肪酸的铁盐、甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物和任选的脂肪酸或脂肪酸的混合物，以及制备这样的组合物的方法。所述组合物可用作用于治疗和预防缺铁的药物、膳食补充剂和食品添加剂。
Description
技术领域
本发明涉及含铁组合物及其用途，例如在疗法中，特别是在治疗或预防缺铁和缺铁性贫血中的用途。更特别地，本发明涉及适用于口服用于治疗或预防缺铁的含铁组合物。
背景技术
铁(Fe)是存在于动物体内所有细胞中的元素，具有若干重要功能，例如氧的运输、电子运输和DNA的合成。
在生理学上，铁通过主要经由粪便和尿液的排泄以及通过例如失血(例如在行经的育龄妇女中)从身体中损失。不充分摄取铁以补偿铁从身体的损失将导致发展缺铁，如果不加以校正，将首先导致所谓的潜伏缺铁(LID)，随后是缺铁性红细胞生成(IDE)，并且最后是缺铁性贫血。
除了铁的生理损失之外，由于血液的过度损失和/或铁吸收困难，各种病理状况与缺铁和缺铁性贫血相关。胃肠损失的原因可以是疾病(如炎性肠病、恶性肿瘤或胃溃疡)中的胃肠出血。由于在乳糜泻、克罗恩病或胃手术后可能发生的铁吸收困难，可能发生铁吸收不良。
缺铁性贫血的一些症状是全身虚弱、头晕、极度疲劳、心跳快、比正常皮肤更苍白、胸痛、头痛等。如果贫血不治疗，则可能发生与心脏有关的另外的并发症，例如心力衰竭和随后的心脏扩大以补偿缺氧。在儿童和婴儿中，缺铁可以引起生长迟缓和不可逆的认知障碍。
妊娠期间的缺铁增加妊娠并发症的风险，包括早产和胎盘功能不全的风险增加。缺铁的孕妇的胎儿在以后的生命中具有增加的宫内死亡风险以及增加的精神分裂症风险。
比其它人群更经常遭受铁缺乏的人群包括育龄妇女和孕妇、厌食者、老年人、素食者和献血者。此外，缺铁通常与各种病症和病况有关，例如炎性肠病、癌症(例如胃肠系统的癌症)、慢性肾病、子宫大量出血和产后。在许多发展中国家，缺铁也可能来自各种寄生虫感染，例如疟疾或蠕虫感染。
缺铁(包括缺铁性贫血)的治疗通常涉及增加铁摄取，通常通过使用含铁药物，通过肠胃外或肠内，例如口服给药。铁制剂的最常见形式是液体或固体形式的口服制剂(例如片剂和胶囊)。最常见的铁药物是用于口服给药的片剂，例如含有铁盐(如硫酸铁)。然而，许多口服铁药物受到副作用的限制，例如恶心、便秘或腹泻，这可能导致患者依从性低。另外，铁摄取通常非常低；通常，吸收所给予的铁的小于10%并且有时低至1%，这可能导致血液中铁水平的不可接受的缓慢增加速率，特别是在其中希望快速增加的情况下，例如在严重贫血的情况下。在存在炎症时，低吸收率是特别常见的，这引起铁调节蛋白铁调素(hepcidin)抑制肠中铁的摄取。
在反应慢和/或耐受性差的情况下，可能必须肠胃外给予铁，例如通过静脉内注射或输注。这样的给药虽然通常能有效地对抗缺铁，但由于其价格较高，需要医务人员给予铁，以及由于通常与给药方式关联的经历的不适而受到阻碍。它还需要患者去医院单位接受治疗，这可能是耗时的并且导致缺勤。
因此，仍然存在对另外的含铁制剂的医学需要，优选地具有减少的副作用和在体内的高摄取，而与炎症的存在无关，并且其可以优选口服给药。
发明内容
第一方面是组合物，其包含(i) C8-C24脂肪酸盐的Fe盐；和(ii)甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物。
在一些实施方案中，提供了组合物，其包含(i) C8-C24脂肪酸盐的Fe盐；(ii)甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物；和(iii)C8-C24脂肪酸或其盐。
另一方面是如本文所公开的组合物，其用于疗法，例如用于治疗缺铁或与缺铁相关的病症。
另一方面是如本文所公开的组合物，其用于预防缺铁或与缺铁相关的病症。
另一方面是药物制剂，其包含治疗有效量的如本文所公开的组合物和任选的药学上可接受的赋形剂。
另一方面是如本文所公开的组合物作为食品添加剂、或在制备食品添加剂或在制备食品中的用途。
另一方面是包含如本文所公开的组合物的食品添加剂或食品。
另一方面是用于制备含铁组合物的方法，所述方法如下进行：将铁盐(例如Fe(III)盐)、甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物和任选的一种或多种脂肪酸混合；加入水和碱化剂；和处理所述混合物以获得稳定的分散体。
本文还提供了治疗缺铁或与缺铁相关或由缺铁引起的疾病或病症的方法，所述方法如下进行：向需要这样的治疗的温血动物(例如哺乳动物，特别是人)给予治疗有效量的如本文所公开的组合物或制剂。
本文进一步提供了如本文所公开的组合物在制造用于治疗缺铁或与缺铁相关或由缺铁引起的疾病或病症的药物中的用途。
附图说明
图1是使用明视场显微镜获得的实施例1的分散体中颗粒的粒度分布曲线。
图2是显示Caco-2细胞铁摄取的柱状图，用蛋白质的总浓度(ng Fe/mg蛋白质)归一化，来自含有50 μM Fe的抗坏血酸亚铁(Fe-AA)，和来自如实施例1所述制备的两种本发明的分散体，其分别含有50 μM Fe (Citrem St 50 μM)和100 μM Fe (Citrem St 100 μM)。
图3是显示剂量百分比(以CPM计)的柱状图，该百分比通过在口服管饲小鼠抗坏血酸亚铁(FeSO4:AA 1:1) ([21 mM 59Fe]，100 μl)或实施例4 ([21 mM 59Fe]，100 μl) 4小时后正常或缺铁小鼠的十二指肠和尸体中衍生自吸收的59Fe的测量的放射性确定(n=6)。对于单向ANOVA，Tuckey测试，在统计学上显著的*(p≤0.05)。
图4是显示剂量百分比(以CPM计)的柱状图，该百分比通过在口服管饲小鼠抗坏血酸亚铁(FeSO4:AA，1:1) ([21 mM 59Fe]，100 μl) 4小时后正常饮食小鼠(不缺铁)的肝、脾、肾和尸体中衍生自吸收的59Fe的测量的放射性确定。
图5是显示剂量百分比(以CPM计)的柱状图，该百分比通过在口服管饲小鼠实施例4的制剂([21 mM 59Fe]，100 μl) 4小时后正常饮食小鼠(不缺铁)的肝、脾、肾和尸体中衍生自吸收的59Fe的测量的放射性确定。
图6是显示剂量百分比(以CPM计)的柱状图，该百分比通过在口服管饲小鼠抗坏血酸亚铁(FeSO4:AA，1:1) ([21 mM 59Fe]，100 μl) 4小时后缺铁小鼠的肝、脾、肾和尸体中衍生自吸收的59Fe的测量的放射性确定。
图7是显示剂量百分比(以CPM计)的柱状图，该百分比通过在口服管饲小鼠实施例4的制剂([21 mM 59Fe]，100 μl) 4小时后缺铁小鼠的肝、脾、肾和尸体中衍生自吸收的59Fe的测量的放射性确定。
图8是显示血红蛋白补充实验设计的模式。
图9是显示遵循在图8中概述的实验测量的CD1小鼠中Hb (g/dL)的柱状图。n=6只小鼠，与使用ANOVA单向测试的对照组相比，*p<0.05。
图10是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的肝中丙二醛(MDA)浓度(以nmol/mg蛋白质表述)的柱状图，n=6只小鼠/组。使用ANOVA单向测试，组间没有统计学差异。
图11是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的十二指肠粘膜中丙二醛(MDA)浓度(以nmol/mg蛋白质表述)的柱状图，n=6只小鼠/组。使用ANOVA单向测试，组间没有统计学差异。
图12是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的肝中减少的GSH (mg/L)浓度的柱状图，在50 mg肝湿组织中通过ELISA测量。n=6只小鼠/组。对于肝组织，使用ANOVA单向测试，组间没有统计学差异。
图13是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的十二指肠粘膜中减少的GSH (mg/L)浓度的柱状图，在20 mg十二指肠粘膜中通过ELISA测量。n=6只小鼠/组。与未治疗组相比，仅FeSO4治疗的小鼠组在十二指肠中呈现更高水平的GSH (对于ANOVA单向测试，P≤0.05)。
图14是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的肝中过氧化氢酶活性(以U/mL计)的柱状图。n=6只小鼠/组。对于肝组织，使用ANOVA单向测试，组间没有统计学差异。
图15是显示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的十二指肠粘膜中过氧化氢酶活性(以U/mL计)的柱状图。n=6只小鼠/组。对于肝组织，使用ANOVA单向测试，组间没有统计学差异。
图16是在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的肝中非血红素铁水平的盒形图。与缺铁组相比，用实施例1治疗的组中肝中非血红素铁的水平显著较高(p≤0.05，采用ANOVA单向测试)，并且与对照组相似。n=6只小鼠/组。
图17是表示在(1)正常小鼠、(2)贫血小鼠、(3)用FeSO4 (20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠和(4)用实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL，10天)治疗的贫血小鼠的血浆中铁蛋白浓度(以ng/mL计)的柱状图。用实施例1的制剂治疗的组中铁蛋白的水平高于用FeSO4治疗的组(p≤0.05，采用ANOVA单向测试)。n=5只小鼠/组。
图18是显示Caco-2细胞铁摄取的柱状图，用蛋白质的总浓度(ng Fe/mg蛋白质)归一化，分别来自如实施例1、实施例2和实施例5所述制备的三种不同的本发明的分散体。
具体实施方式
定义
如本文所用，不定冠词“一”和“一个”以及定冠词“该”包括复数以及单个指代物，除非上下文另外明确地指示。
如本文所用，“给药”、“给予”等是指给予、分配或施用药物、药品或治疗剂至受试者(例如哺乳动物，优选人)。
如本文所用，“有效的”是指足以产生期望的治疗反应而没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的量(例如本发明的组合物的量)，当用于疗法时与合理的效益/风险比相称。
如本文所用，“药学上可接受的”是指适合人和/或动物使用的物质，在正常使用时通常是安全且无毒的，即没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的效益/风险比相称。
如本文所用，“赋形剂”是与药物的活性成分一起配制的物质，其被包括用于诸如长期稳定，提供固体制剂的体积，用作载体和/或稀释剂，对最终剂型中的活性成分赋予治疗增强(例如通过促进吸收、降低粘度或增强溶解度)等目的。赋形剂也可用于制造过程，例如通过促进粉末流动性或提供非粘性性质。赋形剂的实例是抗粘附剂、粘结剂、包衣、着色剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒介物(载体)。
如本文所用，“症状”包括与病症或疾病相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉或观察到的。
如本文所用，“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等包括在治疗的受试者(例如哺乳动物，优选人)中预防病况、病症或疾病发生和/或改善、逆转或治愈病况、病症或疾病。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指选自哺乳动物和鸟类的温血动物(包括人)。
“哺乳动物”优选是指人，但也包括非人动物，例如宠物动物(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、猪和绵羊)、马等。
“鸟”是指任何类型的鸟，例如家禽(如母鸡、小鸡、火鸡、鹅)或笼鸟(如长尾鹦鹉、鹦鹉)等。
如本文所用，术语“缓释(sustained release)”是指活性成分以一定速率从口服剂型中释放，该速率使得血液(例如血浆)浓度(水平)在延长的时间段内(例如长达24小时或甚至更长)保持在治疗范围内但低于毒性水平。
如本文所用，术语“延迟释放(delayed release)”是指活性成分从口服剂型中的释放，其在被受试者摄取时不立即发生，而是被延迟直到剂量到达受试者体内的靶部位(例如肠)。
如本文所用，“甘油单酯”(或“单酰基甘油”)是指下式的化合物
其中R是酰基R’-C(O)-，并且R’是饱和或不饱和的脂族基团。
如本文所用，“饱和的甘油单酯或甘油二酯”是指其中各个R’是饱和的脂族部分的如上文所定义的甘油单酯或甘油二酯。
如本文所用，“不饱和的甘油单酯或甘油二酯”是指其中至少一个R’是不饱和的脂族部分的如上文所定义的甘油单酯或甘油二酯。
如本文所用，“甘油二酯” (或“二酰基甘油”)是指下式的化合物
其中各个R是独立选择的酰基R’-C(O)-，其中各个R’是脂族基团，独立地选自饱和和不饱和的脂族部分。
如本文所用，“饱和的脂族部分”是指式CnH2n+1的支化或未支化的烃基，其中n例如可以是5-25的整数。
如本文所用，“R’-C(O)-”是下式的部分
如本文所用，“饱和的脂族部分”是指式CnH2n+1的支化或未支化烃基，其中n例如可以是5-25的整数。
如本文所用，“不饱和的脂族部分”是指含有n个碳原子和p个双键的式CnH2(n-p)+1的支化或未支化的烃基，其中n例如可以是5-25的整数，并且p例如可以是1-3的整数，并且其中任何两个双键被至少一个亚甲基(-CH2-)隔开。
如本文所用，“柠檬酸酯”是指单酯化的、二酯化的或三酯化的柠檬酸，例如具有下式：
单酯化的柠檬酸 二酯化的柠檬酸 三酯化的柠檬酸
如本文所用，关于柠檬酸的“单酯化的”是指仅具有一个酯化的羧基官能团的柠檬酸分子，即式(a)或(b)的柠檬酸分子
如本文所用，“甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物”包括一种或多种甘油单酯和/或甘油二酯的单酯化的、二酯化的和三酯化的柠檬酸酯的混合物，例如可商购获得的Citrem。
如本文所用，术语“碱化剂”是指能够提高水性溶液的pH的试剂，例如选自金属氢氧化物和碳酸盐的试剂，例如碳酸钠和碳酸钾。
如本文所用，并且除非另有指示或从上下文显而易见，术语“Fe离子”是指处于氧化态(II) (即Fe2+)或氧化态(III) (即Fe3+)的元素铁(Fe)的离子，优选处于氧化态(III)。
本文参考了各种出版物，并且这些出版物的内容通过引用并入本文。
第一方面涉及组合物，其包含(i) Fe离子；和(ii)甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物。
组分(i)
组分(i)包含C8-C24脂肪酸的Fe盐。优选地，Fe (铁)是Fe (III)，但是一些铁也可以作为Fe (II)存在。在一些实施方案中，铁作为Fe (III)存在。在一些实施方案中，铁作为Fe (III)和Fe (II)存在。
C8-C24脂肪酸的Fe盐是脂肪酸的铁盐，例如C8-C22脂肪酸、或C8-C20脂肪酸、或C8-C18脂肪酸、或C10-C18脂肪酸、或C12-C18脂肪酸、或C14-C8脂肪酸的铁盐，或这些盐中的任一种的水合物。C8-C24脂肪酸通常是可食用脂肪酸。
在一些实施方案中，组分(i)是C10-C24脂肪酸、或C10-C22脂肪酸、或C10-C20脂肪酸、或C10-C18脂肪酸的铁盐。在一些实施方案中，组分(i)是C12-C24脂肪酸、或C12-C22脂肪酸、或C12-C20脂肪酸、或C12-C18脂肪酸的铁盐。在一些实施方案中，组分(i)是C14-C24脂肪酸、或C14-C22脂肪酸、或C14-C20脂肪酸、或C14-C18脂肪酸的铁盐。在一些实施方案中，组分(i)是C16-C24脂肪酸、或C16-C22脂肪酸、或C16-C20脂肪酸、或例如C18脂肪酸的铁盐。在这些实施方案的一些中，脂肪酸是饱和的。
在一些实施方案中，组分(i)包含脂肪酸的铁盐、脂肪酸的盐，所述脂肪酸如表1和表2中所述的。脂肪酸的铁盐是可商购获得的，或者可以例如根据在美国专利号5,434,277或在美国专利号7,705,169中公开的任何方法制备。在一些实施方案中，组分(i)包含硬脂酸铁，例如Fe3O (硬脂酸)6。
在一些特定实施方案中，C8-C24脂肪酸铁盐包括式(A)的阳离子
其中各个R是独立选择的脂族部分，并且至少一个R(优选各个R)对应于C8-C24脂肪酸的脂族链。例如，在一些实施方案中，式(A)的铁盐是其中各个R选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸的脂族链的盐。在这些实施方案的一些中，各个R选自月桂酸的脂族(C11)链。在这些实施方案的一些其它实施方案中，各个R选自肉豆蔻酸的脂族(C13)链。在这些实施方案的一些其它实施方案中，各个R选自棕榈酸的脂族(C15)链。在这些实施方案的一些其它实施方案中，各个R选自硬脂酸的脂族(C17)链。
注意到，式(A)的络合阳离子可以由分子通式Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3 +表示。因此，含有式(A)的阳离子的盐可以写为式[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3 +]nLn-的盐，其中n是至少为1的整数，例如n是1或2，并且Ln-是携带n个负电荷的部分。
在一些实施方案中，Ln-是去质子化的C8-C24脂肪酸RACOO-，即该盐是可由分子式[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3]+RAC(O)O- (或者写为：RAC(O)O[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3])表示的配盐。
在这些实施方案的一些中，RA和各个R是对应于如上文所提及的C8-C24脂肪酸的脂族部分，例如RA和各个R是对应于C8-C20脂族酸、或C10-C20脂族酸、或C12-C20脂族酸(例如C8-C18脂族酸)的脂族部分。在一些实施方案中，脂族酸是饱和的。在一些实施方案中，所有R是相同的，并且RA与R相同或不同。在一些实施方案中，RA和所有R是相同的。
在一些实施方案中，RA和各个R对应于独立地选自表1或表2中所示的任何酸的脂肪酸的脂族部分，例如，所有都对应于月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸。在一些实施方案中，RA和所有R对应于硬脂酸(即RA和各个R是正十七烷基)。在一些实施方案中，RA和所有R对应于硬脂酸(即RA和各个R是正十七烷基)。在一些实施方案中，RA和所有R对应于月桂酸(即RA和各个R是正十一烷基)。
在一些其它实施方案中，Ln-为SO4 2-，即该盐可由分子式[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3 +]2SO4 2- (或[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3]2SO4)表示。
在式[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3 +]nLn-的盐中，各个R是独立选择的对应于如上文所提及的C8-C24脂肪酸的脂族链的部分。在一些实施方案中，所有R是相同的。
在一些进一步的实施方案中，组分(i)作为式[Fe3O(RC(O)O)6(H2O)3 +]nLn-的盐的水合物提供，例如包括1个或2个水分子的水合物。因此，任何涉及C8-C24脂肪酸的铁盐也应理解为涉及其水合物，除非本文另有说明或从上下文显而易见。
组分(ii)
组分(ii)包含甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物。在一些实施方案中，组分(ii)是甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物，例如称为Citrem的类型的可商购获得的混合物。
在下文中，“甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物”可以统称为“柠檬酸酯组分”或“组分(ii)”。如本文所用，甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯可由式(I)表示
其中R1、R2和R3中的一个表示柠檬酸部分，而另两个表示氢(H)或式R’-C(O)-的脂肪酸部分。其中R1为(单酯化的)柠檬酸部分的式(I)化合物的说明性(但非限制性)实例由式(I’)表示
其中R2和R3独立选自H和脂肪酸残基R’-C(O)-。
为了避免疑问，指出在甘油二酯中，当R2和R3 (或R1和R3)两者为脂肪酸R’-C(O)OH的残基R’-C(O)-时，这些残基可以不同或相同。
脂肪酸R’-C(O)OH (对应于脂肪酸残基R’-C(O)-)可以是任何来源，例如衍生自植物油，并且可以是例如饱和的、单不饱和的、二不饱和的或三不饱和的，并且通常是可食用脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不饱和的，例如单不饱和的、二不饱和的或三不饱和的。在一些实施方案中，脂肪酸是二不饱和的。在一些其它实施方案中，脂肪酸是单不饱和的。脂肪酸优选具有未支化的(线性)链，并含有例如8-24个碳原子。在一些实施方案中，脂肪酸中碳原子数为至少10、至少12、至少14或至少16个。在一些实施方案中，脂肪酸中碳原子数为至多24、至多22、至多20或至多18个。在一些实施方案中，饱和酸选自表1中所示的脂肪酸中的任一种，其中C:D是脂肪酸的碳原子总量与其碳-碳双键数目的比率。
表1
| 通用名 | 化学式 | C:D |
| 辛酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>COOH | 8:0 |
| 癸酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>COOH | 10:0 |
| 月桂酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>COOH | 12:0 |
| 肉豆蔻酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>12</sub>COOH | 14:0 |
| 棕榈酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>COOH | 16:0 |
| 硬脂酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>COOH | 18:0 |
| 花生酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>COOH | 20:0 |
| 山萮酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>20</sub>COOH | 22:0 |
| 木蜡酸 | CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>22</sub>COOH | 24:0 |
在一些实施方案中，饱和脂肪酸R’-C(O)OH选自具有8-24个碳原子、或8-22个碳原子、或8-20个碳原子、或8-18个碳原子、或8-16个碳原子、或8-14个碳原子的脂肪酸。在一些实施方案中，饱和酸选自具有10-24个碳原子、或10-22个碳原子、或10-20个碳原子、或10-18个碳原子、或10-16个碳原子或10-14个碳原子的脂肪酸。在一些实施方案中，饱和酸R’-C(O)OH选自具有12-24个碳原子、或12-22个碳原子、或12-20个碳原子、或12-18个碳原子、或12-16个碳原子的脂肪酸。在一些实施方案中，饱和酸R’-C(O)OH选自具有14-24个碳原子、或14-22个碳原子、或14-20个碳原子、或14-18个碳原子的脂肪酸。
可以形成脂肪酸残基R’-C(O)-的不饱和脂肪酸的一些实例示于表2中，其中C:D是脂肪酸的碳原子总量与其碳-碳双键数目的比率。
表2
| 通用名 | 化学式 | C:D |
| 肉豆蔻油酸 |
 |
14:1 |
| 棕榈油酸 |
 |
16:1 |
| 油酸 |
 |
18:1 |
| 反油酸 |
 |
18:1 |
| 异油酸 |
 |
18:1 |
| 亚油酸 |
 |
18:2 |
| 反亚油酸 |
 |
18:2 |
| α-亚麻酸 |
 |
18:3 |
| 花生四烯酸 |
 |
20:4 |
| 二十碳五烯酸* |
 |
20:5 |
| 芥酸 |
 |
22:1 |
| 二十二碳六烯酸** |
 |
22:6 |
*IUPAC名称：(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸
**IUPAC名称：(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸
在一些实施方案中，不饱和脂肪酸R’-C(O)OH具有10-24个范围内的(例如10-22个、或10-20个、或10-18个)碳原子数。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸具有12-24个范围内的(例如12-22个、或12-20个、或12-18个)碳原子数，在一些实施方案中，不饱和脂肪酸具有14-24个范围内的(例如14-22个、或14-20个、或14-18个)碳原子数。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸具有16-24个碳原子、或16-22个碳原子，例如16-20个碳原子，例如16或18个碳原子。
在一些实施方案中，不饱和脂肪酸具有如上文所示的多个碳原子和1-5个碳-碳双键，例如1-4个碳-碳双键或1-3个碳-碳双键，例如1个或2个碳-碳双键。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸是单不饱和的(即，其具有一(1)个碳-碳双键)。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸是二不饱和的(即，其具有两(2)个碳-碳双键)。在一些实施方案中，脂肪酸是C18脂肪酸，例如C18单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸，特别是C18单不饱和脂肪酸。在一些特定实施方案中，脂肪酸是C14-C24单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸，例如C14-C22单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸、或C16-C22单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸，例如C16-C20单不饱和脂肪酸或二不饱和脂肪酸。
甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯(Citrem，E值：E472c；FDA-CFR值：172.832)在食品工业中用作添加剂和乳化剂，并被认为是毒性非常低的食品物质。因此，Citrem被描述为“一般认为安全” (GRAS)用于直接加入到食物中(Food Funct. 2015, 5, 1409，和其中引用的参考文献)。Citrem可以从各种供应商处购买，特别是对于食品加工工业，例如Acatris (www.acatris.com)或Danisco (www.danisco.com)。
制备和表征甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的一般方法是公知的，并且早在1960年5月24日授权的美国专利号2,938,027中描述。
根据一个实施方案，本文公开的组合物包含通常称为Citrem的类型的甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物。本发明的组合物特别包含甘油单酯和/或甘油二酯的单酯化的柠檬酸。然而，应当注意到，柠檬酸的二酯和三酯也可以存在于本发明的组合物中。优选地，组分(ii)包含单酯化的柠檬酸的主要部分，即单酯化的柠檬酸分子的分数(部分)高于二酯化的柠檬酸分子的部分并且高于三酯化的柠檬酸分子的部分。在一些实施方案中，至少35重量%的组分(ii)为单酯化的柠檬酸(包括单酯化的酸的混合物)。在一些实施方案中，至少50重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。在一些实施方案中，至少60重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。在一些实施方案中，至少70重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。在一些实施方案中，至少80重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。在一些实施方案中，至少90重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。在一些实施方案中，至少95重量%的组分(ii)是单酯化的柠檬酸。
通常，组分(ii)将包含甘油单酯和甘油二酯的各种柠檬酸酯的共混物(混合物)。在一些优选的实施方案中，共混物主要包含甘油单酯和/或甘油二酯的单酯化的柠檬酸酯。在一些实施方案中，甘油单酯和/或甘油二酯的脂肪酸部分衍生自如上文所提及的不饱和脂肪酸。例如，在一些实施方案中，组分(ii)包含可食用单不饱和C8-C24脂肪酸(例如可食用单不饱和C16-C20脂肪酸)的甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的主要部分。可以合适地存在于本发明的组合物中的甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的实例是二油酰基甘油柠檬酸酯。
组分(iii)
在一些实施方案中，提供组合物，除了上述组分(i)和(ii)之外，还包含组分(iii)，其为脂肪酸或脂肪酸的混合物。脂肪酸组分(iii)可以包含一种或多种脂肪酸，例如一种或多种上文提及的脂肪酸(参见表1和表2)。优选地，组分(iii)包含如上文所定义的饱和脂肪酸，例如含有10-24个碳原子、或12-24个碳原子或14-24个碳原子，例如16-22个碳原子或16-20个碳原子的饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸组分(iii)是硬脂酸。在一些实施方案中，脂肪酸组分(iii)包含硬脂酸。在一些实施方案中，脂肪酸组分(iii)包含脂肪酸的混合物，例如如上文所定义的脂肪酸的混合物，例如饱和脂肪酸的混合物或饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，脂肪酸组分包含至少2种不同的脂肪酸，例如选自上文提及的那些的至少2种不同的脂肪酸(参见表1和表2)。
在一些实施方案中，脂肪酸组分(iii)包含至少2种不同的脂肪酸，其各自含有10-24个碳原子、或12-24个碳原子、或14-24个碳原子，例如14-22个碳原子或14-20个碳原子。在一些实施方案中，脂肪酸组分(iii)包含硬脂酸和至少一种另外的脂肪酸，例如含有8-24个碳原子、或8-22个碳原子或8-20个碳原子，例如8-18个碳原子、或8-16个碳原子或8-14个碳原子的脂肪酸。在这些实施方案的一些中，所述另外的脂肪酸是饱和脂肪酸，例如肉豆蔻酸。
例如，在一些实施方案中，组分(iii)包含第一脂肪酸(例如硬脂酸)和第二脂肪酸(例如第二饱和脂肪酸，例如如上文所定义的第二脂肪酸，例如肉豆蔻酸)，其中第一脂肪酸与第二脂肪酸的摩尔比为20:1至1:20、10:1至1:10、或5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、1.5:1至1:1.5，例如约1:1。
在本发明的组合物中，组分(ii)与组分(iii)的具体重量比可以在例如50:1至1:1的范围内变化。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(iii)，组分(ii)与组分(iii)的重量比为20:1至1:1，例如10:1至1:1；8:1至1:1；6:1至1:1；或5:1至1:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(iii)，组分(ii)与组分(iii)的重量比为20:1至2:1；10:1至2:1；8:1至2:1；6:1至2:1；或5:1至2:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(iii)，组分(ii)与组分(iii)的重量比为20:1至3:1；10:1至3:1；8:1至3:1；6:1至3:1；或5:1至3:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(iii)，组分(ii)与组分(iii)的重量比为20:1至4:1；10:1至4:1；8:1至4:1；6:1至4:1；或5:1至4:1。
在一些实施方案中，例如在其中组分(i)包含脂肪酸的铁盐或脂肪酸的铁盐的混合物的实施方案中，本发明的组合物可以包含组分(ii)和组分(i)，组分(ii)与组分(i)的重量比例如为20:1至1:1；10:1至1:1；8:1至1:1；6:1至1:1；或5:1至1:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(i)，组分(ii)与组分(i)的重量比为20:1至2:1；10:1至2:1；8:1至2:1；6:1至2:1；或5:1至2:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(i)，组分(ii)与组分(i)的重量比为20:1至3:1；10:1至3:1；8:1至3:1；6:1至3:1；或5:1至3:1。在一些实施方案中，本发明的组合物包含组分(ii)和组分(i)，组分(ii)与组分(i)的重量比为20:1至4:1；10:1至4:1；8:1至4:1；6:1至4:1；或5:1至4:1。
在一些实施方案中，例如在其中组分(i)包含脂肪酸的铁盐或脂肪酸的铁盐的混合物的实施方案中，组分(i)与组分(iii)的重量比可以在20:1至1:20、10:1至1:10、5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2或1.5:1至1:1.5的范围内。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5-50重量%的组分(i)、约50-95重量%的组分(ii)和至多约20重量%的组分(iii)。在一些实施方案中，组合物包含5-20重量%的组分(i)、60-95重量%的组分(ii)和至多20重量%的组分(iii)；例如约5-20重量%的组分(i)、约60-90重量%的组分(ii)和约5-20重量%的组分(iii)，或约10-20重量%的组分(i)、约60-80重量%的组分(ii)和约10-20重量%的组分(iii)。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约15-约20重量%的组分(i)、约60-约70重量%的组分(ii)和约15-20重量%的组分(iii)。
应指出的是，本发明的组合物的成分选自以对应于例如本发明的组合物的每日摄取的预期量摄取(可食用)可接受的化合物。在其中组合物旨在用于疗法的实施方案中，组合物的成分选自药学上可接受的化合物。
制备方法
本文还提供了制备含铁组合物的方法，所述方法如下进行：
-将如本文所定义的铁盐、甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物和任选的一种或多种脂肪酸或脂肪酸盐混合；
-任选地加入优选少量的水和任选地加入碱化剂；和
-处理所述混合物以获得稳定的分散体。
碱化剂例如为碳酸盐(例如金属碳酸盐，如碳酸钾(K2CO3))或能够在水相中提供氢氧根离子的任何其它组分。
处理混合物以获得稳定的分散体例如可以包括一种或多种超声处理，例如在加入水之前的一种或多种超声处理和在加入水和碱化剂之后的一种或多种超声处理。
还预期使用一种或多种乳化剂以帮助形成稳定的分散体。认为选择合适的乳化剂，例如HLB值为8-20 (例如8-15)的乳化剂完全在本领域普通技术人员的知识范围内。
在一些实施方案中，所述方法包括将如本文所定义的铁盐与甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯(例如甘油单酯或甘油二酯的单酯化的柠檬酸酯)混合，任选地使混合物经受通过超声的处理(超声处理)，任选地使混合物经受加热(例如在40℃至80℃或50℃至70℃的温度下)，随后加入少量的水和碱化剂(例如碳酸盐，如K2CO3)，任选地随后进一步超声处理。在一些优选的实施方案中，例如在第一次超声处理之前，将脂肪酸(例如饱和脂肪酸，例如硬脂酸)加入到混合物中。
铁盐是如本文所提及的C8-C24脂肪酸的盐。在一些实施方案中，铁盐是C8-C18脂肪酸、或C8-C16脂肪酸、或C8-C14脂肪酸(例如选自如上文所提及的任何脂肪酸(参见例如表1和表2))的铁盐。
铁盐优选是Fe (III)盐。在一些实施方案中，铁盐是脂肪酸的Fe (II)盐，例如C8-C18脂肪酸、或C8-C16脂肪酸、或C8-C14脂肪酸(例如选自如上文所提及的任何脂肪酸(参见例如表1和表2))的Fe (II)盐。
在一些实施方案中，组分(i)包含一种或多种脂肪酸的Fe (II)盐和/或Fe (III)盐，例如一种或多种C8-C18脂肪酸、或C8-C16脂肪酸、或C8-C14脂肪酸(例如一种或多种如上文所提及的脂肪酸(参见例如表1和表2))的Fe (II)盐和/或Fe (III)盐。
甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯组分可以是任何可商购获得的Citrem，或者可以通过甘油与柠檬酸和一种或多种脂肪酸的酯化，或者通过甘油单酯和甘油二酯的混合物与柠檬酸的反应来制备。应当认识到，本文所指的甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯通常因此是来自这样的反应的各种反应产物的混合物，包括例如各种位置异构体。
本发明的组合物可以口服给药，并且可以包括在药物制剂、营养补充剂、液体或固体食物组合物、可饮用制剂等中，例如作为根据本发明的组合物在合适的媒介物(例如水)或粘性液相(例如凝胶)中的分散体。在一些实施方案中，制剂以干燥形式提供，例如作为可以填充到胶囊中或掺入到食物中的粉末。在一些实施方案中，制剂作为根据本发明的组合物在合适的媒介物(例如水)或粘性液相(例如凝胶)中的分散体提供。在一些实施方案中，制剂作为颗粒的粉末提供。
药物制剂
本文提供了包含本发明的组合物的药物制剂，优选用于口服给药的制剂，例如液体制剂或用于口服给药的凝胶胶囊(例如硬胶囊或软弹性(明胶)胶囊)，其含有本发明的分散体和任选地还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如防腐剂、粘度剂、乳化剂、增稠剂等)和任选地还含有一种或多种其它活性成分。
在一些实施方案中，制剂作为根据本发明的组合物在合适的媒介物(例如水)或粘性液相(例如凝胶)中的分散体提供。在一些实施方案中，制剂以干燥形式提供，例如作为可以填充到胶囊中的粉末。
可以用于制剂中的乳化剂例如可以衍生自天然来源，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸盐、黄原胶、果胶和卵磷脂。粘度剂例如可以是亲水性胶体，如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸盐、黄原胶、果胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠)或例如卡波姆聚合物。防腐剂例如可以是抗坏血酸、苯甲酸或对羟基苯甲酸的酯。
例如，制剂可以包含制剂的1-99重量%(例如5-95重量%、或10-90重量%、或20-80重量%)的量的本发明的组合物，其余部分包含一种或多种赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供的制剂可以包含如本文所定义的铁盐形式的铁，其量为约0.05重量%、约0.1重量%，例如约0.2重量%、约0.5重量%、约1重量%、约1.2重量%、约1.3重量%、约1.4重量%、约1.5重量%、约2重量%、约3重量%或约5重量%，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-5重量%、0.1-5重量%、0.2-5重量%、0.5-5重量%、1.0-5重量%、1.2-5重量%、1.3-5重量%、1.4-5重量%、1.5-5重量%、2-5重量%或3-5重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-3重量%、0.1-3重量%、0.2-3重量%、0.5-3重量%、1.0-3重量%、1.2-3重量%、1.3-3重量%、1.4-3重量%、1.5-3重量%或2-3重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-2重量%、0.1-2重量%、0.2-2重量%、0.5-2重量%、1.0-2重量%、1.2-2重量%、1.3-2重量%、1.4-2重量%或1.5-2重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-1.5重量%、0.1-1.5重量%、0.2-1.5重量%、0.5-1.5重量%、1.0-1.5重量%、1.2-1.5重量%、1.3-1.5重量%或1.4-1.5重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-1.3重量%、0.1-1.3重量%、0.2-1.3重量%、0.5-1.3重量%、1.0-1.3重量%或1.2-1.3重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-1.2重量%、0.1-1.2重量%、0.2-1.2重量%、0.5-1.2重量%或1.0-1.2重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-1重量%、0.1-1重量%、0.2-1重量%或0.5-1重量%范围内，基于所述制剂的总重量。在一些实施方案中，制剂包含铁，其量在约0.05-0.5重量%、0.1-0.5重量%或0.2-0.5重量%范围内，基于所述制剂的总重量。
优选地，本发明的药物制剂是延迟释放制剂，例如具有肠溶表面包衣。在一些实施方案中，制剂是具有肠溶包衣的胶囊，允许活性成分在肠中释放。在一些实施方案中，本发明的制剂包含肠溶软胶囊，例如在WO 2014/140991或在美国专利号9,775,814或在美国专利号5,330,759中所述的。
在一些实施方案中，本发明的药物制剂是缓释制剂。例如，在WO 2017/075215中描述了缓释的薄膜包衣胶囊。在一些实施方案中，本发明的药物制剂是允许在肠中缓释的延迟释放制剂。
关于药物制剂的使用和制造的进一步信息描述于例如Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy (第22版), Pharmaceutical Press, 2013。
本发明的制剂有利地用于治疗例如育龄妇女、孕妇、儿童、青少年、老年人等的缺铁或与缺铁有关的病症或疾病(例如贫血)。治疗可以包括给予如本文所公开的药物制剂，例如一天一次或两次，连续地或在例如1个月至12个月或1个月至6个月的时间段内，或直到在治疗的受试者中已经达到期望的血铁水平。合适的日剂量可以包含10-70 mg的铁、10-50mg的铁、10-40 mg的铁、10-30 mg的铁或10-20 mg的铁。治疗还可以是预防性的，例如在对缺铁易感的人中，如育龄妇女或孕妇、素食者、患有疾病(如癌症特别是胃肠系统癌症、炎性肠病、厌食症或慢性炎症等)的人以及老年人或患有食欲丧失(如由于抑郁)的人中。
在一些实施方案中，提供了包含本发明的组合物的膳食补充剂。膳食补充剂的制剂和给药形式通常可以与上文针对药物制剂所述的相同。例如，膳食补充剂可以硬或软凝胶胶囊的形式提供，或以在液体媒介物中的分散体的形式提供，在附有剂量匙或类似物的瓶中，并带有适当的剂量说明。本文提供的膳食补充剂或药物制剂另外可以包含一种或多种其它生物学和/或治疗活性剂，例如维生素(如维生素A、B、C、D、E或K)、矿物质(如Ca、Mg、K或Se)、植物提取物(如白藜芦醇、番茄红素、来自螺旋藻的提取物、植醇等)。
在食品中的应用
另一方面是如本文所公开的组合物作为食品添加剂或在制备食品添加剂或在制备食品中的用途。例如，本文公开的组合物可以与任何其它合适的添加剂(例如增稠剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂等)一起掺入到食品(例如液体或胶冻状组合物)或粘性液体(例如可饮用或可食用制剂)中。因此，另一方面是包含如本文所公开的组合物的食品添加剂或食品，例如旨在用于给特别需要铁补充的受试者(例如老年人、婴儿、孕妇、患有疾病状况的人等)提供营养的食品。
本发明通过以下非限制性实施例来说明。
实施例
硬脂酸铁盐的制备
如下采用Abrahamson和Lukaski (J. Inorg. Biochem. 54 (1994) 115-130)报道的合成方法制备盐：将硬脂酸(0.6 g)溶解于30 ml乙醇中，并在烧瓶中储存过夜。第二天，加入用1 ml水溶解的NaOH粒料(2.13 mM)。在轻微加热烧瓶之后，将10 ml水加入到硬脂酸溶液中。在另一个烧瓶中，将FeSO4 (316.9 mg)溶解于10 ml水和50 ml乙醇中，在氮气吹扫下混合并温和加热。以10 ml等分试样在5分钟间隔内将硬脂酸溶液加入到硫酸亚铁溶液中。10毫升水用于将剩余的痕量硬脂酸冲洗到反应混合物中。在加入硬脂酸后，反应混合物变成更深的颜色。40分钟后停止加热，并在1小时后停止氮气吹扫。将混合物在室温下静置过夜。在第二天，过滤溶液，并用20 ml水洗涤痕量物质。最后，将过滤的溶液放置在真空下干燥6小时。硬脂酸铁的最终重量为0.632 g (制剂1)。以相同的方式重复该制备，以得到制剂2，并且还在额外的最终纯化下重复，通过将获得的制剂溶解于70℃的乙酸乙酯中，使溶液冷却，以形成沉淀物，通过离心分离沉淀物并将获得的产物真空干燥过夜，以得到制剂3，其具有式[Fe3OSt6(H2O)3]2SO4(H2O)2。
表4
| 硬脂酸铁制剂 | % C | % H |
| 制剂1 | 65.55 | 10.70 |
| 制剂2 | 65.47 | 10.86 |
| 制剂3 | 64.69 | 11.11 |
| 商品制剂[Fe<sub>3</sub>O(硬脂酸)<sub>6</sub>(H<sub>2</sub>O)<sub>3</sub>]<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 66.33 | 11.48 |
| 理论值 | 64.71 | 10.86 |
硬脂酸59Fe盐的制备
将硬脂酸(0.3 g)溶解于15 ml与500 μl的2.13 mM NaOH混合的乙醇中。硫酸亚铁的标记通过将158.5 mg FeSO4溶解于5 ml水中，并加入2 μl铁-59 (0.5 MBq)和25 ml乙醇而实现。随后的步骤与硬脂酸铁盐制备相同。加热硬脂酸混合物并使其经受氮气吹扫。在反应40分钟后去除热，并继续氮气吹扫另外的20分钟。将烧瓶在室温下放置过夜。将过滤的溶液真空干燥6小时，产生最终重量为0.326 g的硬脂酸铁-59。
月桂酸铁盐的制备
将月桂酸(0.42 g)溶解于30 ml乙醇中，并在烧瓶中储存过夜。第二天，加入用1ml水溶解的NaOH粒料(2.13 mM)。在轻微加热烧瓶之后，将10 ml水加入到月桂酸溶液中。在另一个烧瓶中，将FeSO4 (316.9 mg)溶解于10 ml水和50 ml乙醇中，在氮气吹扫下混合并温和加热。以10 ml等分试样在5分钟间隔内将月桂酸溶液加入到硫酸亚铁溶液中。10毫升水用于将剩余的痕量月桂酸冲洗到反应混合物中。在加入月桂酸后，反应混合物变成更深的颜色。40分钟后停止加热，并在1小时后停止氮气吹扫。将混合物在室温下静置过夜。在第二天，过滤溶液，并用20 ml水洗涤痕量物质，并将过滤的溶液放置在真空下干燥6小时。月桂酸铁的最终重量为0.39 g。
实施例1
使用20 mg硬脂酸铁、80 mg Citrem (基本上不饱和的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯的混合物)和20 mg硬脂酸制备分散体。将所有化合物混合并在65℃下超声处理30分钟。超声处理后，加入1 ml水和5 mg K2CO3。再进行30分钟的超声处理，将混合物涡旋混合，并在65℃下暴露于最后的超声处理总共30分钟。通过视觉观察来观察制备时和在4℃或室温(在黑暗中)下储存后获得的分散体的稳定性。在储存时有沉降，但通过简单地涡旋混合30秒再次形成相对稳定的分散体。在显微镜下，发现几乎所有胶束颗粒都小于1μM，并且在4℃或室温下储存4周后，分散体保持相对不变。
实施例2
将硬脂酸铁(1.8重量%)、硬脂酸(1.8重量%)和Citrem (7.1重量%)混合，并通过在烘箱中于140℃下加热2小时，每30分钟涡旋，使混合物熔融。在加热时间结束时，加入在75℃水(88.9重量%)中的K2CO3 (0.4重量%)的水性溶液，并将混合物在75℃浴中超声处理。将混合物冷却至室温，同时每15分钟涡旋混合。
实施例3
使用20 mg硬脂酸铁、80 mg Citrem (基本上不饱和的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯的混合物)和22.7 mg硬脂酸钾制备分散体。将所有化合物混合并在65℃下超声处理30分钟。超声处理后，加入1 ml水。再进行30分钟的超声处理，将混合物涡旋混合，并在65℃下暴露于最后的超声处理总共30分钟。
在Morphology 4 (Malvern Instruments, Worcestershire, UK)中研究该分散体的粒度分布。使用明场照明以校准至70.0±0.2%的光强度进行分散体颗粒的显微镜观察。使用20倍物镜扫描样品。扫描面积为4.5 mm×4.5 mm。样品用H2O稀释至8.5%，并将5 μL放置在载玻片上。仪器计数约90,000个颗粒图像，其中90%尺寸的直径小于2.42 μM (图1和表5)。
表5
| 参数 | 值 |
| 计数的颗粒 | 91179 |
| 最小直径(μm) | 0.50 |
| 最大直径(μm) | 18.45 |
| 平均直径(μm) | 1.59 |
| 直径RSD (%) | 52.46 |
| 直径STDV (μm) | 0.83 |
| 直径D[n，0.9] (μm) | 2.42 |
| 直径D[n，0.5] (μm) | 1.32 |
| 直径D[n，0.1] (μm) | 1.01 |
实施例4
用硬脂酸59Fe代替硬脂酸铁重复实施例1的程序。获得稳定的分散体。
实施例5
用月桂酸铁(20 mg)代替硬脂酸铁、80 mg Citrem和20 mg硬脂酸，重复实施例1的程序。获得稳定的分散体。
生物学测定
人肠Caco-2细胞对铁的摄取
将人肠Caco-2细胞(第40-50代)在具有4500 mg/L葡萄糖、L-谷氨酰胺和碳酸氢钠而不含丙酮酸钠的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。还加入胎牛血清(10%)、L-谷氨酰胺(1%)、青霉素-链霉素(1%)和最少的非必需氨基酸(1%)。细胞在75 cm2烧瓶中在37℃下在含有5% CO2和95%空气的潮湿气氛中生长。在烧瓶中汇合后，将Caco-2细胞接种到六孔板中。每两天更换板中的培养基，并在约14天后，Caco-2细胞完全分化，并推测表达铁转运蛋白。培养14天后，用无血清的最低限度必需Eagle培养基使Caco-2细胞饥饿过夜。第二天，用Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞，并补充如实施例1所述制备的分散体(其铁浓度为50μM或100 μM)或50 μM抗坏血酸亚铁(1:20，FeSO4和抗坏血酸钠)作为阳性对照，在HBSS缓冲液中2小时。孵育时间后，在Eppendorf管中收集培养基并在γ计数器中监测。用冷的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)洗涤Caco-2细胞，并加入0.5 ml的NaOH (0.1 N)。将细胞放置15分钟以实现裂解，在Eppendorf管中收获并在γ计数器中监测。然后，用Bradford方法测量总蛋白质的浓度。
在图2中呈现Caco-2细胞中的铁摄取(来自抗坏血酸亚铁和来自本发明的制剂)，其通过蛋白质的总浓度归一化。
铁在小鼠中的体内吸收-
59
Fe-吸收研究
使用Latunde-Dada等人, J. Nutr. 144 (2014)1896-902的方法产生贫血小鼠。将小鼠(3周龄)分成4组(n=6)，两组喂食正常铁饮食(48 mg铁/Kg)，而另两组喂食缺铁饮食(3 mg铁/Kg)，持续6周。在实验之前，测量血红蛋白水平以证实正常组和缺铁组之间的差异。在用59Fe标记的铁治疗前一天，所有小鼠随意饮水过夜，不进食。正常(非贫血)和缺铁(贫血)小鼠管饲100 μl实施例4的制剂或59FeSO4-抗坏血酸(1:1) ([Fe]=21 mM)。在口服管饲后四小时，处死小鼠并收集组织。结果呈现在图3中。
使用硫酸亚铁/抗坏血酸，贫血小鼠中铁吸收显著增强(图3)，这证实低铁饮食确实使动物贫血(正常动物12.6±4% vs 贫血动物47.2±13.4%)。显著地，与用硫酸亚铁治疗的正常动物(12.6%)相比，在用本发明的组合物治疗的正常动物(28.05±4%)中观察到显著更高的铁吸收(约两倍)。另外，在用实施例4的制剂治疗的贫血小鼠中的铁吸收比用实施例4的制剂治疗的正常小鼠的铁吸收更高(39±6.4%)。
组织分布
来自59Fe摄取研究的组织用于研究铁分布(图4-7)。在正常动物中，大部分铁在“尸体”中(可能在血液和淋巴中)。然而，当实施例4的制剂用作铁源时，在肝、脾和肾中存在更多的铁。在缺铁小鼠中，当FeSO4用作铁源时，肝中Fe的分布更大，但两种来源的总体分布相似。
口服铁治疗后贫血小鼠中的血红蛋白水平
本研究的程序采用充分确立的技术(Kajarabille等人, Brit. J. Nutrition,117 (2017) 767-774) (图8)。在贫血动物(12.8±2.4 g/dL)和正常动物(19.55±2.4 g/dL)之间血红蛋白水平存在变化(图9)。FeSO4和实施例1的制剂两者都使贫血小鼠的血红蛋白水平增加到正常小鼠的水平。如图9所示，在实验开始时(第0天)，与对照组相比，所有组具有较低的血红蛋白水平。在用FeSO4或实施例1 (Fe；21 mM，100 μl)管饲10天后，两组均已恢复Hb水平，并且仅贫血组具有与正常(对照)组不同的值。
血红蛋白补充研究
通过喂食基于改良AIN-76A纯化啮齿动物饮食(TD.80396；Harlan Teklad)的3 mgFe/Kg饮食的低铁饮食3周(即，直到它们6周龄)，使雄性CD1小鼠(3周龄)缺铁。另一组小鼠接受正常的铁充足饮食(48 mg Fe/Kg饮食) (TD.80394；Harlan Teklad)以用作对照。饮食具有相同的组成，除了铁充足饮食含有作为柠檬酸铁添加的铁。此后，从尾部取血以确定小鼠的初始Hb浓度。然后基于相似的Hb浓度将缺铁小鼠分成治疗组。一组小鼠维持没有铁补充的低铁饮食(低铁饮食)；另2组每天管饲150 mg Fe (作为FeSO4或作为实施例1的分散体)，持续10天。10天后，将小鼠称重，麻醉，并取血样用于Hb、血清铁和血清铁蛋白确定。然后通过麻醉处死小鼠，随后脱臼颈，并切下脾、十二指肠、肾和肝样品，在液氮中速冻，并在-70℃下储存直至进一步分析。
毒性研究
贫血CD1小鼠经受10天口服管饲实施例1的制剂(20 mM Fe，100 μL)。最后一次给药后，给小鼠提供随意饮水18小时，随后处死并收集组织。将组织贮存在-70℃下，直至进行各种毒理学研究。有4组动物；即：非贫血小鼠、贫血小鼠、用FeSO4治疗的贫血小鼠和用实施例1治疗的贫血小鼠。进行了关于以下参数的测试：
1. 脂质过氧化(MDA测量)
2. GSH水平
3. 过氧化氢酶水平
4. 非血红素铁水平
5. 血浆铁蛋白水平
方法
通过取幽门后的前5 cm，实现收集十二指肠。横向打开切片，并使用载玻片移除粘膜。
脂质过氧化
使用得自Cohesion Biosciences (目录号CAK1011)的MDA微板测定试剂盒，通过检测终点产物丙二醛(MDA)来测量脂质过氧化。称重肝组织(70 mg)或十二指肠粘膜(20mg)，并根据试剂盒制造商的说明书在测定缓冲液中匀浆。在测定期间将所有样品保持在冰中。在进行测定前30分钟，使染料试剂(硫代巴比妥酸)处于室温下。使用读板器在532 nm和600 nm处测量吸光度。用Bradford测定方案分析提取物的蛋白质浓度，并将MDA值针对蛋白质含量归一化。
GSH水平
用来自MyBiosource公司(目录号MBS026635)的ELISA试剂盒测量减少的GSH。根据制造商的说明书进行测定。将小鼠组织在PBS中冲洗以取出过量的血液，称重(50 mg肝或20mg十二指肠粘膜)，并用玻璃匀浆器在冰上在PBS (pH 7.4)中匀浆，并在4℃下在3000 rpm下离心20分钟。离心后，使样品达到室温并小心收集上清液。所有试剂在使用前20分钟处于室温。基于GSH抗体-GSH抗原相互作用和辣根过氧化物酶比色检测系统制作标准曲线。加入终止液后10分钟内，用微板读板器在450 nm处确定光密度(OD)。
过氧化氢酶水平
通过使用过氧化氢酶试剂盒(Arbor assay公司，目录号K033-H1)检测过氧化氢酶的活性。将小鼠组织在PBS中冲洗以取出过量的血液并称重(100 mg肝或20 mg十二指肠粘膜)。根据制造说明书进行样品制备和测定的程序。用玻璃匀浆器将组织样品在冰冷的测定培养基中匀浆，在4℃下以10,000×g离心15分钟。收集上清液以继续测定。在重构后30分钟内测量过氧化氢酶(过氧化氢酶)的标准。使用读板器在450 nm处读取产生的显色反应。
非血红素铁水平
根据由Simpson &Peters (Br J Nutr. 1990;63:79-89)修改的Foy等人(Analytical Biochem. 1967; 18:559-563)的方法测定非血红素铁。将肝组织在冰冷的PBS中洗涤，称重(70 mg)，并用玻璃Dounce匀浆器在0.15M NaCl-HEPES缓冲液(pH 7.4)中匀浆(1:5 w:v)。将100 μl所得提取物与200 μl TCA-焦磷酸钠一起煮沸并煮沸10分钟，以10,000 RPM离心并收集上清液，将煮沸的提取和离心重复两次。从总上清液收集物中，将200 μL与100 μL 4的0.23M抗坏血酸、80 μL的10mM菲洛嗪(ferrozine)和420 μL的2.0 M乙酸钠缓冲液(pH 4.8)混合。所有样品在562nm下针对空白测量，并与标准值比较。
铁蛋白水平
在该测定中，血浆样品中存在的铁蛋白与已吸附到聚苯乙烯微升孔表面的抗铁蛋白抗体反应。用Abcam公司(目录号ab157713铁蛋白，小鼠ELISA试剂盒)提供的试剂盒进行测定。用试剂盒中提供的测定稀释剂以1:40稀释血浆样品。通过加入发色底物3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)来测量结合在复合物中的酶的量。在读板器中在450 nm处测量比色反应。从已知浓度铁蛋白的标准曲线内插测试样品中铁蛋白的量。
结果
肝和十二指肠中的MDA水平分别报道于图10和图11中。当与正常小鼠(N.S.)相比时，缺铁小鼠中两种组织中存在的MDA水平都有轻微的降低。这大概与较低水平的非血红素铁(不稳定的铁池)有关。然而，在用FeSO4或实施例1治疗的小鼠中，这种差异进一步增加。如图10和图11所见，实施例1与最低水平的MDA相关。显然，在实施例1的存在下MDA没有增加。
在不同组的动物中减少的谷胱甘肽(GSH)的水平在图12和图13中显示。在治疗的贫血小鼠中存在增加水平的趋势，实际上在十二指肠中，对于FeSO4，差异是显著的。这可能与治疗的动物中的增强的不稳定的铁池相关。在实施例1的存在下GSH没有减少，而在用FeSO4治疗的动物中和用实施例1治疗的动物中水平相似。
使用过氧化氢酶(图14和图15)，从研究中不能得出清楚的结论。结果是可变的，并因此平均值彼此没有显著不同。
接受本发明的组合物的动物的肝中的非血红素铁水平显著高于正常肝、贫血肝和用FeSO4治疗的贫血肝中发现的水平。测量值示于表6中并在图16中说明。
表6
| 统计值 | 正常 | 贫血 | 贫血+FeSO<sub>4</sub> | 贫血+实施例1 |
| 平均值(nmol/mg) | 0.4603 | 0.1989 | 0.3637 | 0.6127 |
| 标准偏差(nmol/mg) | 0.1720 | 0.1483 | 0.1162 | 0.2680 |
这是极好的结果，并且指示本发明的组合物确实有效地将铁供给内源性肝过程。该发现由血浆铁蛋白水平(图17)证实，其中实施例1产生最高的水平，与未治疗小鼠的水平相似，而缺铁小鼠和用FeSO4治疗的小鼠的血浆铁蛋白水平均低于正常小鼠的血浆铁蛋白水平。血浆铁蛋白水平反映肝的铁状态。
人肠Caco-2细胞从本发明的不同组合物中铁的摄取
分别使用实施例1、实施例2和实施例5的分散体作为铁源，重复上文所述的Caco-2测定，每个分散体含有浓度为100 μM的铁。结果呈现在图18中。
Claims (20)
1.组合物，其包含
(i) C8-C24脂肪酸的铁盐；和
(ii)甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含所述组合物的总重量的至少0.5%的呈C8-C24脂肪酸的铁盐形式的铁。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述铁盐是C12-C18脂肪酸的铁盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸是饱和脂肪酸。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物包含一种或多种C8-C24脂肪酸的甘油单酯和/或甘油二酯。
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物包含甘油单酯和/或甘油二酯的单酯化的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的单酯化的柠檬酸酯的混合物。
7.权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中组分(ii)与组分(i)的重量比为20:1至1:1。
8.权利要求1-7中任一项所述的组合物，其进一步包含：
(iii)脂肪酸或其盐、或脂肪酸或脂肪酸盐的混合物。
9.权利要求8所述的组合物，其中组分(iii)包含一种或多种C8-C24脂肪酸或其盐。
10.权利要求1-9中任一项所述的组合物，其用于疗法中。
11.权利要求1-10中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防缺铁或与缺铁相关的病症。
12.权利要求1-11中任一项所述的组合物，其用于口服给药。
13.药物制剂，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的组合物和任选的药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求13所述的药物制剂，其中根据权利要求1-9中任一项所述的组合物构成所述制剂的1-99重量%。
15.权利要求13或权利要求14所述的药物制剂，其用于口服给药。
16.权利要求13-15中任一项所述的药物制剂，其为硬胶囊、软胶囊或液体的形式。
17.膳食补充剂，其包含如权利要求1-9中任一项所定义的组合物。
18.食品添加剂，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的组合物。
19.食品，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的组合物。
20.制备含铁组合物的方法，所述方法如下进行：
-将C8-C24脂肪酸的铁盐、甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯或甘油单酯和/或甘油二酯的柠檬酸酯的混合物和任选的脂肪酸或脂肪酸的盐混合；
-加入水和任选的碱化剂；和
-处理所述混合物以获得分散体。
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