KR100426153B1 - 주입액으로충전시킨용기,주입제제및바이타민을포함하는고칼로리주입제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 당, 아미노산, 전해질, 지방 유액 및 바이타민을 함유하는 주입제제를 제조하는데 유용한 주입액으로 충전시킨 용기에 관한 것이다. 용기는 격리 수단에 의해 서로 격리되어 있는 2개의 구획을 지니고 있으며 지방 유액, 당 및 특정의 바이타민을 포함하는 주입액을 함유하는 제1 구획과 아미노산, 전해질 및 기타 특정의 바이타민을 포함하는 주입액를 함유하는 제2 구획을 갖는다. 당, 아미노산, 전해질, 지방 유액 및 바이타민을 함유하는 주입 제제는, 사용하기 전에 단순히 격리 수단을 제거한 다음, 2개의 구획내에 함유된 주입액을 함께 혼합함으로써 용이하고 무균적으로 제조될 수 있다.

Description

주입액으로 충전시킨 용기, 주입 제제, 및 바이타민을 포함하는 고칼로리 주입 제제

정맥내 주입은, 경구 또는 비강내 공급이 불가능하거나 불충분할때, 상기한 공급 수단이 수반될 수 있더라도 환자의 소화 및 흡수 기능이 빈약한 상태일 때 또는 음식물이 환자의 소화관을 통과해 가는 것이 환자의 상태 또는 질환을 보다 심각하게 할 경우 환자의 생명을 유지시키기 위해 영양소를 공급할 목적으로 수행한다. 시판되는 주입 제제의 예로는 환원당 등을 함유하는 당 정맥내 주입액; 필수 아미노산 등을 함유하는 아미노산 정맥내 주입액; 전해질 등을 함유하는 전해질 주입액; 식물성 오일 등을 함유하는 지방 유액; 및 바이타민 혼합물이 있다. 이들 주입 제제들은 환자의 상태에 따라 적절하게 선택하며, 사용시에 혼합한다. 그러나, 상기한 제제를 사용할 때에 혼합한다는 것은 복잡한 취급을 필요로 하며, 무엇보다도, 미생물로 오염되는 문제가 발생한다. 이같은 문제점을 해결할 목적으로, 상기한 주입액의 일부를 먼저 혼합시킨 여러가지 주입 제제가 제안되었다. 모두가 필수 영양소인, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 주입 제제는 특히 임상적 관점에서 유용하다.

그러나, 이들 당 주입액, 아미노산 주입액, 전해질 주입액 및 지방 유액은 이들이 안정적으로 존재하는 조건이 서로 상이하므로, 이들을 혼합할때 여러가지 문제가 발생되며, 혼합물은 다수의 경우에서 쓸모없게 되기도 한다.

예를 들어, 불안정한 특성 때문에, 지방 유액은 벌크 지방 입자를 형성하기 쉬우며 다른 주입액과 혼합시에 상 분리(크리임 분리(creaming))를 일으키기 쉽다. 특히, 전해질 주입액에 함유되어 있는 2가 양이온은 지방 유액 입자를 응집 및 붕해시킨다.

전해질 주입액의 경우, 전해질 주입액은 전해질의 균형을 유지하기 위해 필수 성분으로서 칼슘 및 인산을 함유하기 때문에, 칼슘과 인산이 반응하여 인산칼슘을 형성하여 혼탁해지고 침전물을 생성하기 쉽다. 혼탁해지고 침전물이 형성되는 것을 억제시키기 위해, 상기한 전해질 주입액은 보통 낮은 pH 값(pH 5 미만)으로 조정한다. 이러한 전해질 주입액을 아미노산 주입액과 혼합할 경우, 혼합물의 pH 는 아미노산의 pH 값을 상승시키는데, 이는 아미노산의 강한 완충 작용 때문이며, 따라서, pH 값을 낮은 수준으로 유지시키기 위해서 다량의 산성 물질(예: 염산, 아세트산 등)을 필요로 한다. 그러나, 산성 물질은 제한된 양으로만 사용할 수 있는데, 이는 다량의 산이 주입 성분의 균형을 깨트리기 때문이다. 결국, 전해질과 아미노산 주입액의 혼합물의 pH 값은 만족할 만한 수준으로 낮출 수 없고, 따라서 혼합물은 가열 멸균시에 혼탁해지고 침전물이 형성된다.

또한, 아미노산 주입액과 당 주입액의 혼합물을 가열 멸균시킬 경우, 메일라아드 반응(Maillard reaction)으로 인해 상당히 착색된다.

상기한 바와 같이, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 저장가능한 주입 제제를 미리 제조하는 것은 어려운데, 이는 상이한 타입의 상기한 주입액 또는 유액을 혼합하면 침전, 변성, 착색 등과 같은 여러가지 문제점을 일으키기 때문이다. 이러한 문제점 때문에, 지방 유액, 당 주입액, 아미노산 주입액 및 전해질 주입액은 일반적으로 사용시에 혼합한다. 결국, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하고 안정하게 저장할 수 있는 주입 제제가 요구되어 왔다.

본 발명자들은 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 안정한 주입 제제를 제조하는 방법을 개발하고자 집중적으로 연구했다. 본 발명자들은 특정한 배합 비율로 상기 성분을 함유하는 제제를 안정하게 저장할 수 있으며, 사용시에 침전, 변성, 착색 및 기타의 문제를 일으키지 않고, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 주입 제제를 용이하게 수득할 수 있음을 밝혀내었다. 특히, 상기와 같은 문제점은, 분리 수단으로 분리된 두개의 구획을 갖는 용기의 제1 구획에 지방 유액 및 당을 함유하는 주입액을 넣고, 아미노산과 전해질을 함유하는 주입액을 제2 구획에 넣고, 이 용기를 멸균시키고, 이 상태로 보존하고, 사용시에 분리수단을 제거하여 제1 구획과 제2 구획내에 함유된 주입액을 혼합함으로써 해결할 수 있음을 밝혀내었다(참조: JP-A-5-31151).

치료중에 총 비경구 영양소(TPN: total parenteral nutrition)와 함께 각종 바이타민을 공급하는 것이 일반화되었다. 이러한 경우, 바이타민은 임상적으로 사용할때 TPN 혼합물에 가한다. 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 신규 개발된 상기한 주입 제제를 한층 더 개선시키기 위해서는, 먼저 바이타민을 함유하는 보다 완벽한 형태의 TPN 혼합물을 개발함으로써, 임상적으로 사용할때 바이타민을 가하는 단계를 없애는 것이 바람직하다.

그러나, 바이타민은 일반적으로 불안정하며 바이타민의 특정 배합물은 바이타민 중의 하나를 분해시킬 수 있거나 액체를 혼탁하게 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 발명자들은 바이타민 C가 바이타민 B₁₂의 분해를 촉진시킨다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 바이타민의 배합 사용시에는 주의를 기우릴 필요가 있다. 바이타민은 크게 수용성 그룹 및 지용성 그룹의 두 그룹으로 나뉜다. 이들 두 그룹은 물리화학적 특성에서 서로 상이하다. 특히, 다수의 수용성 바이타민은 불안정하다.

본 발명자들은 상기한 제1 구획에 가해질 바이타민의 조성(지방 + 당)과 제2 구획에 가해질 바이타민의 조성(아미노산 + 전해질)에 대해 연구하여 특허 출원하였다. 또한, 본 발명자들은 특정한 바이타민을 제1 및 제2 구획에 가함으로써, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액의 안정성에 영향을 끼치지 않으면서 안정한 바이타민을 함유하는 주입 제제를 수득할 수 있음을 연구하여 밝혀내었다. 이로써, 본 발명이 완성되었다.

본 발명은 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 포함하는 주입 제제 및 상기 주입 제제 및 주입액을 제조하는데 사용하기 위한 주입액으로 충전시킨 용기에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 (1) 지방 유액, 당 및 특정한 바이타민을 포함하는 주입 제제, (2) 아미노산, 전해질 및 기타 바이타민을 포함하는 주입 제제, (3) 상기 (1) 및 (2)의 주입 제제가 각각의 구획에 함유되어 있는 주입 제제로 충전시킨 용기 및 (4) 각각의 구획에 함유되어 있는 주입액을 혼합하여 제조한 주입 제제에 관한 것이다.

제 1 도는 주입액으로 충전시킨 본 발명에 따르는 용기의 일례의 단면도이다.

제 2 도는 주입액으로 충전시킨 본 발명에 따르는 용기의 다른 예의 단면도이다.

제 3 도는 주입액으로 충전시킨 본 발명에 따르는 용기의 또다른 예의 단면도이다.

기호 정의 :

(1), (11) 및 (21): 용기; (2), (12) 및 (22): 제1 구획; (3), (13) 및 (23): 제2 구획; (4), (14) 및 (24): 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 제1 구획의 주입액; (5), (15) 및 (25): 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 제2 구획의 주입액; (6): 연결 수단, (7), (16) 및 (28): 분리 수단; (8), (9), (10), (17), (18), (19), (26) 및 (27): 포트.

발명의 최선의 실시 형태

본 발명은 예로 나타낸 도면을 기준으로 더욱 상세히 기술되지만, 이로써 제한되지는 않는다.

제 1 도는 주입액을 충전시킨 본 발명의 용기의 일례를 도시한 단면도이다. 이 도면에서, 용기(1)은 플라스틱 필름(시이트를 포함)과 같은 물질로 제조되고 2개의 구획 즉, 제1 구획(2)와 제2 구획(3)을 갖는다. 지방 유액, 당 및 바이타민(B₁, B₂, B₁₂, A, D, E, K; 이후에는 제1 구획용 "바이타민"으로 부른다)을 함유하는 주입액(4)는 제1 구획(2) 내에 포함되며, 아미노산, 전해질 및 바이타민C와 폴산(이후에는 제2 구획용 "바이타민"으로 부른다)을 함유하는 주입액(5)은 제2 구획(3)내에 포함된다. 제1 구획(2)과 제2 구획(3)은, 제1 구획(2)내에 포함되어 있는 주입액(4)과 제2 구획(3) 내에 포함되어 있는 주입액(5)가 혼합되지 않도록, 연결 수단(6)에 결합되어 있는 핀치 코크(7)과 같은 분리 수단에 의해 서로 분리되어 있다. 또한, 용기(1)은 제1 구획(2) 내로 주입액(4)를 주입하는데, 사용하기 위한 포트(8), 제2 구획(3) 내로 주입액(5)를 주입하는데 사용하기 위한 포트(9) 및 혼합된 제제를 방출시키는데 사용하기 위한 포트(10)이 장착되어 있다. 필요할 경우, 이들 포트를 통해 다른 제제가 주입될 수 있다.

주입액으로 충전시킨 이 용기는 다음의 방법으로 수득한다. 먼저, 용기(1)의 연결 수단(6)을 제1 구획(2)과 제2 구획(3)을 서로 분리시키는 펀치 코크(7)과 같은 분리 수단으로 차단시키고, 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 제1 구획용 주입액을 포트(8)를 통해 제1 구획(2)로 주입하고, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 제2 구획의 주입액을 포트(9)를 통해 제2 구획(3)으로 주입한다. 이런 경우, 제1 구획(2) 및/또는 제2 구획(3) 내로 주입시킬 주입액은, 필요에 따라, 바이타민 B₆, 니코틴산, 판토텐산 및 비오틴을 함유할 수 있다. 질소, 아르곤등과 같은 불활성 가스의 스트림 하에서 주입액(4)와 (5)를 제1 구획(2)과 제2 구획(3) 내로 주입하는 것이 바람직하다. 주입액(4)와 (5)가 제1 구획(2)와 제2 구획(3) 내로 완전히 주입되면, 포트(8)과 (9)를 밀봉시키고, 생성된 용기를 멸균하여 제 1 도에 도시된, 주입액이 포함된 용기를 수득한다. 멸균은 통상적인 방법, 예를 들어, 고압 스팀 멸균, 열수 침지 멸균, 열수 샤워 멸균 등과 같은 가열 멸균에 의해 수행될 수 있다. 플라스틱 용기가 이같은 경우에 사용된다면, 실질적으로 산소 부재인 대기 중에서 멸균시키는 것이 바람직하다.

이렇게 수득된 주입액을 포함하는 본 발명의 용기는 자체로 저장될 수 있다. 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 주입 제제는 사용시에 펀치 코크(7)을 제거하여 제1 구획(2)와 제2 구획(3)이 서로 연결되어 각각의 구획 내에 포함된 주입액(4)와 (5)가 혼합되도록 함으로써 무균 상태로 제조할 수 있다.

그 후, 이렇게 혼합된 주입 제제를 포트(8)로부터 튜브(도면에 도시되지 않음)를 통해 무균 상태로 방출시켜 생체 투여한다.

제 2 도는, 주입액을 충전시킨 본 발명의 용기의 다른 예를 도시하는 단면도이다. 이 도면에서, 용기(11)은 플라스틱 필름과 같은 물질로 제조되고, 두개의 구획, 즉 이들은 거대한 스크류 콕(16)에 의해 서로 분리되는 제1 구획(12)와 제2 구획(13)을 갖는다. 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 제1 구획용 주입액(14)는 제1 구획(12) 내에 포함되고, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 제2 구획용 다른 주입액(15)는 제2 구획(13) 내에 포함된다. 제1 구획(12)와 제2 구획(13)은 스크류 코크(16)에 의해 서로 분리되어 있기 때문에, 제1 구획(12) 내에 포함된 주입액(14)는 제2 구획(13) 내에 포함된 주입액(15)와 혼합될 수 없다. 또한, 용기(11)은 주입액(14)를 제1 구획(12) 내로 주입하는데 사용하기 위한 포트(17), 주입액(15)를 제2 구획(13) 내로 주입하는데 사용하기 위한 포트(18) 및 혼합된 제제를 방출시키는데 사용하기 위한 포트(19)가 장착되어 있다. 필요에 따라, 이들포트를 통해 다른 제제가 주입될 수 있다. 제 2 도에 도시된, 주입액을 충전시킨 용기의 제조방법 및 용도는 제 1 도에 도시된, 주입액으로 충전시킨 용기의 제조방법 및 용도와 실질적으로 동일하다.

제 3 도는 주입액을 충전시킨 본 발명의 용기의 또다른 예를 도시하는 단면도이다. 이 도면에서, 용기(11)은 플라스틱 필름과 같은 물질로 제조되고, 2개의 구획 즉, 열 융합시켜 형성시킨 분리부(28)에 의해 서로 분리되는 제1 구획(22)와 제2 구획(23)을 갖는다. 분리부(28)는 외력을 가하면 점차 개방된다. 제1 구획(22)는 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 제1 구획용 주입액(24)를 함유하며, 제2 구획(23)은 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 제2 구획용 다른 주입액(25)를 함유한다. 제1 구획(22)와 제2 구획(23)이 분리부(28)에 의해 서로 분리되어 있기 때문에, 제1 구획(22) 내에 포함된 주입액(24)는 제2 구획(23) 내에 포함된 주입액(25)와 혼합될 수 없다. 또한, 용기(21)은 제1 구획(22) 내로 주입액(24)를 주입하는데 사용하기 위한 포트(26)과 제2 구획(23) 내로 주입액(25)를 주입하는데 사용하기 위한 포트(27)이 장착되어 있다. 필요에 따라, 다른 제제가 이들 포트를 통해 주입될 수 있다. 주입 제제의 방출은 포트(26) 또는 (27)을 통해 수행할 수 있다. 제 3 도에 도시된, 주입액을 충전시킨 용기는 제1 구획(22) 또는 제2 구획(23)에 주입액을 주입한 후, 밀봉시켜 용기를 뒤집고, 다른 구획에 다른 주입액을 주입시켜 제조할 수 있다. 용기의 멸균법 및 용도는 제 1 도에 도시된, 주입액을 충전시킨 용기와 동일하나, 사용시에 외력을 가하여 분리부(28)를 개방시켜 제1 구획(22) 및 제2구획(23) 내에 포함된 주입액을 혼합한다.

제 1 도, 제 2 도 및 제 3 도에 도시된, 주입액이 포함된 용기는 단지 본 발명의 한 국면으로, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 용기의 형태, 크기 등은 얼마든지 변경시킬 수 있다. 주입액이 포함된 용기의 본체에는 통상적인 훅에 용기를 걸어놓을 수 있는 걸이 부품을 적절한 부위에 장착시킬 수 있다. 분리 수단은 또한 상기 예로써 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 제 1 도에서, 핀치 코크(7) 대신에 클립을 사용할 수 있거나, 연결 수단(6) 내부에 볼 코크를 설치하여 제1 구획과 제2 구획을 서로 분리할 수 있다.

용기내에 포함된 주입액의 변성을 방지하기 위해, 본 발명에 따르는 주입액을 충전시킨 용기는 산소-불투과성 필름 재료로 포장할 수 있다. 이와 같은 산소-불투과성 필름 재료의 예에는 에틸렌-비닐알콜 공중합체 필름, 폴리비닐 알콜 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드 필름 등이 중간체 층으로서 사용된 3층 적층 필름(예를 들어, 폴리에스테르 필름, 연신 나일론 필름, 연신 폴리프로필렌 필름 등의 외부 층 및 비연신 폴리프로필렌 필름의 내부 층을 포함하는 적층 필름); 알루미늄 층을 갖는 적층 필름(예를 들어, 폴리에스테르 필름-알루미늄 층-비연신 폴리프로필렌 필름으로 구성된 적층 필름) 및 무기 재료가 부착된 필름을 갖는 적층 필름(예를 들어, 폴리에스테르 필름-규소 부착된 필름-비연신 폴리프로필렌 필름, 연신 나일론 필름-규소 부착된 필름-비연신 폴리프로필렌 필름, 폴리에스테르 필름-알루미늄 부착된 필름-비연신 폴리프로필렌 필름 또는 알루미나 부착된 플리에스테르 필름-폴리비닐리덴 클로라이드 필름-비연신 폴리프로필렌 필름으로 구성된 적층 필름)이 있다.

에이지리스(Ageless: 상표명)와 같은 산소 제거제가 포장 재료와 용기 사이에 가해질 수 있거나, 통상적인 방법으로 진공 패킹 또는 불활성 가스(예를 들어, 질소)-충전 패킹을 수행할 수도 있다.

제1 및 제2 구획내에 포함된 주입액을 혼합시켜 수득한, 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 주입 제제는 저장 수명이 탁월하며, 침전, 변성, 착색 반응 등이 없이 저장할 수 있다. 주입 제제는 환자에게 자체로서 정맥내 주입으로 또는 물로 회석시킨 후, 필요에 따라 이를 다른 약물 등과 혼합하여 투여할 수 있다. 이는 또한 경구 또는 직장 투여 등을 위한 투여 제형으로 사용할 수도 있다.

본 발명은 다음의 제조 실시예를 토대로 더 상세히 설명되나, 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 간주해서는 안된다.

제조 실시예 1

(1) 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 주입액의 제조

바이타민 A 팔미테이트 12000IU, 바이타민 D₃1200IU, 바이타민 E(α-토코페롤) 45㎎ 및 바이타민 K₁6㎎을 대두유 66g 중에 용해시키고, 난황 인지질 9.5g 및 글루코즈 500g을 물에 가한다. 이들을 균질 혼합기를 사용하여 예비 유화시킨다. 물을 가한 후, 여기에 티아민 니트레이트(B₁) 15㎎, 리보플라빈 포스페이트(B₂) 15㎎, 시아노코발라민(B₁₂) 30㎍, 판토테놀 45㎎ 및 니코틴산 아미드 120㎎을 용해 시키고, 총 용적을 1,000ml로 조정하여 조 유액을 수득한다. 수득되는 유액은 만톤-가울린 균질화기(15M-8TA, 가울린(Gaulin) 제조)를 사용하여 평균 입자 직경이 0.17㎛ 이하가 될 때까지 유화시킨다. 이렇게 수득된 유액 500ml에 물을 가하여 총 용적이 1000ml가 되도록 한다. 이렇게 수득한 주입 제제의 조성을 표 1에 나타낸다.

(2) 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 주입액의 제조

표 2, 표 3 및 표 4에 나타낸 아미노산, 전해질 및 바이타민을 가하고 질소 가스-스트림하에 약 80℃로 유지시킨 주사용 수 중에 용해시켜 각각의 농도를 수득한다. pH 값은 시트르산을 사용하여 PH 6.2로 조정한다.

(3) 주입액이 포함된 용기의 제조

제 3 도에 도시된 구조의 폴리에틸렌 용기를 사용한다. 질소 스트림하에서, 상기 단계(1)에서 수득한, 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 주입액 600ml 분량을 포트(26)을 통해, 제1 구획(22)와 제2 구획(23)이 분리 수단(28)을 융합시켜 형성된 용기(21)의 제1 구획(22) 내로 주입한 다음, 포트(26)을 밀봉한다. 용기(21) 주위를 회전시킨 후, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 상기 수득한 주입액 300ml를 포트(27)을 통해 제2 구획(23) 내로 질소 가스를 충전시키면서 주입한 후, 포트(27)을 밀봉한다. 이렇게 제조된, 각각의 주입액이 포함된 용기(21)을 115℃에서 30분간 오토클래이브 멸균시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 따라서, 본 발명에 따르는 주입 제제로 충전된 용기가 수득된다.

(4) 본 발명의 주입액으로 충전된 용기를 사용하여 제조한 주입 제제의 안정성 시험

상기 (3)에서 수득된 주입액이 포함된 용기에서, 분리 수단(28)을 제거하고, 제1 구획(22) 및 제2 구획(23) 내의 주입액을 완전히 혼합하여 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 주입 제제를 수득한다. 이렇게 수득한 주입 제제의 조성을 표 5에 나타내었다.

이렇게 수득한 주입 제제를 25℃에서 1주 동안 보관하고, 외관, 평균 입자 직경 및 혼탁도의 변화를 측정한다. 이 결과를 표 6에 나타내었다. 별도로, 주입용 수 300ml를 제2 구획(23) 내에 주입하고, 동일한 방식으로 멸균시키고, 각각의 액체를 혼합한다. 생성되는 혼합물은 대조군으로서 사용한다. 지방 유액의 평균 입자 직경은 광 산란법으로 측정하고, 620㎚에서의 흡광도로 혼탁도를 측정한다(1-cm 셀).

표 6에 나타낸 바와 같이, 외관, 평균 입자 직경 또는 혼탁도는 변화되지 않았다. 이 결과는 본 발명의 주입액이 포함된 용기를 사용하여 제조한 주입액이 매우 안정하다는 것을 나타낸다.

시험 실시예 1

(1) 방법

각 구획내 바이타민의 조성과 주입 제제의 안정성의 관계를 시험한다. 표 7의 비교 실시예 1 및 2의 조성에 따라서, 제1 구획용 주입액 및 제2 구획용 주입액을 제조한다.

이렇게 제조된 각각의 주입액을 폴리에틸렌 용기내에 충전시키고 115℃에서

15분간 고압 증기 멸균 처리(질소 가스 압력하에서)한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용기를 산소 부재 흡수제와 함께 산소 불투과성 패키지내에 넣고 60℃에서 7일간 저장하여 바이타민의 잔류율을 시험한다. 결과를 표 8에 나타내었다. 잔류율은 공지된 바이타민 분석법으로 측정한 저장 후 값 대 멸균 직후 값의 비율로서 계산한다.

(2) 결과

표 8의 비교실시예 1에서 나타낸 바와 같이, 나트륨 아스코르베이트(C)와 폴산의 잔류율은 제1 구획(지방 + 당)에 가할때 감소되지만, 제2 구획(아미노산 + 전해질)에 가할때는 높은 잔류율을 나타낸다. 한편, 티아민 니트레이트(B₁)와 리보플라빈 포스페이트(B₂)는 제2 구획에 가할때보다 제1 구획에 가할때 높은 잔류율을 나타낸다. 또한, 피리독신 하이드로클로라이드(B₆)는 제1 구획 또는 제2 구획에 가할 때 높은 잔류율을 나타내므로, 이들은 어느 구획에나 가할 수 있음을 나타낸다. 비오틴과 판토텐산은 제1 구획 또는 제2 구획에 가할 때 높은 잔류율을 나타낼 수 있다는 것이 별도의 시험을 통해 확인되었다.

또한, 표 8의 비교실시예 2에 나타낸 바와 같이, 시아노코발라민(B₁₂)은 제2 구획에 가할때는 거의 잔류하지 않으나, 제1 구획에 가할때는 이의 잔류율이 증가한다는 것이 밝혀졌다. 또한,니코틴산 아미드는 제1 구획 또는 제2 구획에 가할 때 높은 잔류율을 나타내므로, 어느 구획에라도 가할 수 있음이 밝혀졌다.

시험된 모든 바이타민은 균형잡힌 상태하에 안정하게 유지되므로, 보존 안정성이 탁월하다.

시험 실시예 2

(1) 방법 및 결과

본 발명의 제제를 멸균시킨 다음, 25℃에서 60일간 저장하여 각 바이타민의 잔류율(%)을 측정한다. 결과는 표 9에 나타내었다. 멸균방법 및 잔류율 측정 방법은 시험 실시예 1에 기술한 것과 동일하다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제는 바이타민의 높은 잔류율을 나타내므로, 보존 능력이 탁월하다는 것이 밝혀졌다.

본 발명에 따르는 주입액으로 충전시킨 용기는 지방 유액, 당, 바이타민 B₁, 바이타빈 B₂, 바이타민 B₁₂, 바이타민 A, 바이타민 D, 바이타민 E 및 바이타민 K를 포함하는 주입액을 함유하는 제1 구획, 및 아미노산, 전해질, 바이타민 C 및 플산을 포함하는 주입액을 함유하는 제2 구획을 포함한다. 이러한 조성을 사용하여, 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 포함하는 주입 제제는 제1 및 제2 구획을 서로 개방시켜 사용시에 제1구획에 함유된 주입액과 제2 구획에 함유된 주입액이 혼합되도록 분리 수단을 제거함으로써 제조할 수 있다. 제1 구획내에 함유된 지방 유액의 평균 입자 직경은 바람직하게는 0.17㎛ 이하이다. 제2 구획내에 함유된 주입액은 바람직하게는 인 공급원으로서 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 에스테르의 염을 함유한다.

또한, 본 발명의 주입 제제는 주입액을 충전시킨 상기한 용기의 제1 및 제2 구획내에 함유된 주입액을 포함하며, 주입 제제는 주입액을 충전시킨 용기의 분리 수단을 제거함으로써 수득한다.

본 발명에 따라서, 제1 구획은 지방 유액, 당 및 하나 이상의 바이타민 B₁, 바이타민 B₂, 바이타민 B₁₂, 바이타민 A, 바이타민 D, 바이타민 E 및 바이타민 K를 포함하는 주입액을 함유한다. 이하의 기술에서, 바이타민 B₁과 바이타민 B₂는 바이타민(B₁, B₂)으로서 언급한다.

본 발명의 지방 유액은 유화제를 사용하여 물에 지방을 분산시켜 제조한 수중유형 유액일 수 있다. 이 지방 유액은, 예를 들어 지방과 유화제를 물에 가하고, 혼합물을 교반시켜 조 유액을 제조한 다음, 고압 유화법과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 의해 조 유액을 유화시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

식용 지방 및 오일을 지방 유액의 지방 공급원으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 대두유, 면실유, 잇꽃유, 옥수수유, 땅콩유, 비프스테이크 · 식물유, 들기름(perilla oil) 등과 같은 식물유; 대구 간유 등과 같은 어유; 파나셋(Panacet; 상표명), ODO(상표명) 등과 같은 중쇄 지방산 트리글리세라이드; 및 2-리놀레오일-1,3-디옥타노일 글리세롤(8L8), 2-리놀레오일-1,3-디데카노일 글리세롤(10L10) 등을 포함하는 화학적으로 정의된 트리글리세라이드와 같은 화학적으로 합성한 트리글리세라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 지방 및 오일이 바람직하게 사용된다.

약제학적 제제에 일반적으로 사용되는 유화제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 난황 인지질, 수소화된 난황 인지질, 대두 인지질, 수소화시킨 대두 인지질, 및 플루로닉(Pluronic) F68(상표명) 및 HCO-60(상표명)을 포함하는 비이온성 계면 활성제로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 하나 이상의 제제를 사용할 수 있다.

지방 유액을 제조하기 위해, 대두 오일과 난황 인지질이 각각 지방 공급원및 유화제로서 특히 바람직하다.

본 발명에 따라서, 지방 유액은 바람직하게는 이의 평균 입자 직경이 0.17㎛ 이하가 되도록 제조할 수 있다. 이 수준에서 입자 직경을 조절함으로써, 통상적으로 사용되는 지방 유액(평균 입자 직경 범위: 0.2 내지 0.3㎛)에 비해 안정성이 훨씬 높은 지방 유액을 수득할 수 있으며, 비중의 차에 의해 유발되는 지방 유액에서의 상분리를 효과적으로 방지할 수 있다.

평균 입자 직경이 0.17㎛ 이하인 지방 유액은 글리세롤 및 글루코스로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 가한 다음, 유화시켜 제조할 수 있다. 통상적으로 사용되는 유화법은 지방과 유화제를 물에 가하고, 이 혼합물을 교반시켜 조 유액을 제조한 후, 조 유액을 고압 유화법과 같은 통상적으로 사용되는 방법으로 유화시킴을 포함한다. 이 방법에 따라서 평균 입자 직경이 0.2㎛ 이하인 지방 유액을 수득하는 것은 곤란하다. 본 발명자들은 글리세롤과 글루코스가 입자를 보다 작게하는 특이한 능력을 갖는다는 것을 밝혀내었다. 상기한 제조 방법에 따라, 평균 입자 직경이 0.17㎛ 이하인 지방 유액을 용이하게 제조할 수 있다.

좀더 상세히 설명하자면, 상기한 지방 유액은, 예를 들어, 글리세롤 및 글루코스로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 지방 공급원과 유화제를 물에 가하고, 이 혼합물을 교반시켜 조 유액을 수득한 후, 이 조 유액을 고압 유화법과 같은 통상적인 방법으로 유화시켜 제조할 수 있다. 유액을 고압 유화법으로 제조할 경우, 조 유액을 일반적으로 20 내지 700kg/㎠의 압력 조건하에서 만톤-가울린(Manton-Gaulin) 균질화기와 같은 균질화기를 통해 5 내지 50회 통과시킬 수 있다. 이런 경우, 글리세롤 및/또는 글루코스를 유화시에 가할 수 있다. 예를 들어, 글리세롤 및/또는 글루코스는 지방 및 유화제로부터 제조된 조 유액에 가할 수 있다.

이렇게 제조된 유액의 평균 입자 직경은 광 산란법과 같은 통상적인 방법으로 측정할 수 있다.

상기한 유액 제조방법에서, 지방, 유화제 및 글리세롤 및/또는 글루코스는, 생성된 지방 유액이 0.1 내지 30% w/v(달리 나타내지 않는한, 이후에 사용된 "%"는 w/v%를 의미한다), 바람직하게는 1 내지 20% 양의 지방; 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.05 내지 5% 양의 유화제; 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60% 양의 글리세롤 및/또는 글루코스 및 적정량의 물로 구성되도록 하는 양으로 사용한다.

여러가지 타입의 당이 제1 구획 중에 포함된 주입액 중에 함유된 당으로서 사용될 수 있다. 글루코스, 프럭토스, 말토스 등과 같은 환원당이 특히 바람직하다. 이들 환원당은 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들 환원당은 소르비톨, 크실리톤, 글리세롤 등과 추가로 혼합될 수 있다.

제1 구획은 바이타민으로서 적어도 바이타민 B₁, B₂, B₁₂, A, D, E 및 K를 함유한다. 이들 바이타민은 티아민 하이드로클로라이드, 프로설티아민 또는 악토티아민과 같은 바이타민 B₁유도체; 리보플라빈 포스페이트, 플라빈 모노뉴클레오타이드 또는 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드와 같은 바이타민 B₂유도체; 시아노코발라민, 하이드록소코발라민 아세테이트 또는 메틸코발라민과 같은 바이타민 B₁₂유도체; 레티닐 팔미테이트와 같은 바이타민 A 유도체; 콜레칼씨페롤(D₃) 또는 에르고칼씨페롤(D₂)과 같은 바이타민 D 유도체; d1-α-토코페롤, 토코페롤 아세테이트와 같은 바이타민 E 유도체; 및 피토멘아디온, 메나테톨레논 또는 메나디온과 같은 바이타민 K 유도체를 포함하는 유도체일 수 있다.

제1 구획내에 함유된 주입액은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 당은 상기한 방법으로 제조된 지방 유액에 가할 수 있고, 지방 유액 제조시 앞서 가할 수도 있다. 바이타민(B₁, B₂, B₁₂, A, D, E, K)의 첨가와 관련하여, 지용성 바이타민[바이타민(A, D, E, K)]은 미리 지방에 용해시킬 수 있고, 주입을 위해, 바이타민(B₁, B₂, B₁₂)을 물중에 용해시킬 수 있으며, 이는 유액의 제조 후에 전체 액체의 용적을 조정하는데 사용한다.

제1 구획내에 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 주입액의 조성은 제2 구획에 포함시킬 주입액(즉, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 주입액)의 농도, 제1 및 제2 구획에 혼입시킬 액체의 용적비 등에 따라 다양할 수 있다. 바람직한 조성의 예는 약 0.1 내지 30%, 바람직하게는 약 1 내지 20%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 10% 양의 지방; 약 0.01 내지 10%, 바람직하게는 약 0.05 내지 5%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 2% 양의 유화제; 약 5 내지 60%, 바람직하게는 약 7 내지 40%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30% 양의 당; 약 1 내지 30㎎/ℓ , 바람직하게는 약 1.5 내지 23㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 2 내지 15㎎/ℓ의 바이타민 B1; 약 1 내지 20㎎/ℓ , 바람직하게는 약 1.5 내지 15㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 2 내지 10㎎/ℓ의 바이타민 B₂; 1 내지 50㎍/ℓ, 바람직하게는 약 2 내지 30㎍/ℓ , 보다 바람직하게는 약 4 내지 20㎍/ℓ의 바이타민 B₁₂; 약 1000 내지 8000IU/ℓ , 바람직하게는 약 2000 내지 7500IU/ℓ , 보다 바람직하게는 약 3000 내지 7000IU/ℓ의 바이타민 A; 약 100 내지 1500IU/ℓ , 바람직하게는 약 125 내지 1000IU/ℓ , 보다 바람직하게는 약 150 내지 800IU/2의 바이타민 D; 약 5 내지 60㎎/ℓ , 바람직하게는 약 6 내지 40㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 7 내지 30㎎/ℓ의 바이타민 E; 약 0.2 내지 10㎎/ℓ바람직하게는 약 0.5 내지 7.5㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 1 내지 5㎎/ℓ의 바이타민 K 및 적정량의 물로 구성될 수 있다.

제2 구획은 아미노산, 전해질, 적어도 바이타민 C(아스코르브산) 및 플산을 포함하는 주입액을 함유한다.

아미노산의 예로는 영양소를 생체에 공급하기 위한 통상적인 아미노산 주입 제제 중에 사용되어온 여러가지 아미노산(필수 및 비-필수 아미노산), 예를 들어, L-이소루이신, L-루이신, L-발린, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, L-아르기닌, L-히스티딘, 글리신, L-알라닌, L-프롤린, L-아스파르트산, L-세린, L-티로신, L-글루탐산, L-시스테인 등이 포함된다. 이들 아미노산은 유리 아미노산 형태로서 뿐만 아니라, L-라이신 하이드로클로라이드 등과 같은 무기산 염; L-라이신 아세테이트, L-라이신 말레이트 등과 같은 유기산 염; L-티로신 메틸 에스테르, L-메티오닌 메틸 에스테르, L-메티오닌 에틸 에스테르 등과 같은 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르; N-아세틸-L-트립토판, N-아세틸-L-시스테인, N-아세틸-L-프롤린 등과 같은 N-치환된 유도체; 및 L-티로실-L-티로신, L-알라닐-L-티로신, L-아르기닐-L-티로신, L-티로실-L-아르기닌 등과 같은 동일하거나 상이한 아미노산의 디펩타이드를 포함하는 여러가지 형태로서 사용될 수 있다.

선행 기술의 주입 제제 중에 사용되어온, 클로라이드, 설페이트, 아세테이트, 글루코네이트, 락테이트 등을 포함하는 여러가지 타입의 수용성 염이 전해질로서 사용될 수 있으며, 여러가지 무기 성분, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 철, 구리, 망간, 요오드, 인 등의 수용성 염은 체액 중에서 생물학적 기능과 전해질 균형을 유지시키는데 필수적인 것으로 간주되고 있다. 이들 수용성염의 수화물도 또한 사용될 수 있다.

이들 전해질 성분 중에서, 인 공급원으로서 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 이의 염이 적절하게 사용될 수 있다. 다가 알콜의 인산 에스테르의 예로는 글리세로포스포르산, 만니톨-1-포스포르산, 소르비틀-1-포스포르산 등이 있다. 당의 인산 에스테르의 예로는 글루코스-6-포스포르산, 프럭토스-6-포스포르산 및 만노스-6-포스포르산 등이 있다. 이들 인산 에스테르의 염으로서, 나트륨 염, 칼륨 염 등을 포함하는 알칼리 금속 염이 사용될 수 있다. 바람직한 인산 에스테르 염에는 글리세로포스포르산의 나트륨 염 및 칼륨 염이 포함된다.

바람직한 전해질 성분으로서 다음의 화합물이 포함된다:

제2 구획은, 바이타민으로서, 적어도 바이타민 C 및 폴산을 함유한다. 이들 바이타민의 유도체를 사용할 수 있다. 이의 예로는 바이타민 C 유도체, 예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 또는 아스코르브산 포스페이트의 마그네슘염이 있다.

제2 구획내에 포함시킬 주입액은, 예를 들어 여러가지 아미노산과 전해질을 주사용 수와 같은 정제수 중에 용해시킴을 포함하는 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 바이타민 C 및 폴산은 아미노산 및 전해질을 용해시킬 때 동시에 가할 수 있다.

아미노산, 전해질 및 바이타민의 조성은 제1 구획내에 포함시킬 주입액(즉, 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 주입액)의 농도, 제1 및 제2 구획 내로 주입할 액체의 용적비 등에 따라 다양할 수 있다. 바람직한 조성의 예는 전체 약 1 내지 15%, 바람직하게는 약 2 내지 13%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 12% 양의 아미노산; 전해질로서, 약 50 내지 180mEq/ℓ의 나트륨, 약 40 내지 135mEq/ℓ의 칼륨, 약 10 내지 50mEq/ℓ의 칼슘, 약 5 내지 30mEq/ℓ의 마그네슘, 약 0 내지 225mEq/ℓ의 염소, 약 3 내지 40mEq/ℓ의 인 및 0 내지 100μmol/ℓ의 아연; 약 50 내지 500㎎/ℓ , 바람직하게는 약 75 내지 400㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 100 내지 350㎎/ℓ의 바이타민 C 및 약 0.1 내지 2㎎/ℓ , 바람직하게는 약 0.3 내지 1.8㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5㎎/ℓ양의 폴산과 적정량의 물로 구성된다.

바이타민 B₆유도체, 예를 들어, 피리독신 하이드로클로라이드, 피리독살 포스페이트 또는 피리독스아민 포스페이트; 니코틴산, 예를 들어, 니코틴산 또는 니코틴산 아미드; 판토텐산, 예를 들어, 나트륨 판토테네이트, 칼슘 판토테네이트 또는 판토텐올; 및 비오틴을 포함하는, 상기한 바이타민 이외의 바이타민이 제1 및 제2 구획 중의 하나 또는 둘 다에 포함될 수 있다. 이들 바이타민의 유도체도 또한 사용될 수 있다. 이들 바이타민은 제1 구획내로 가해질때 바이타민(B₁, B₂, B₁₂)의 용해와 동시에 가할 수 있거나, 제2 구획내로 가해질때 바이타민 C 및 폴산의 용해와 동시에 가할 수 있다.

특히, 바람직한 양태는 다음과 같다: 바이타민 B₆은 제2 구획내에 약 1 내지 20㎎/ℓ , 바람직하게는 약 3 내지 19㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 5 내지 18㎎/ℓ의 양으로 포함된다. 니코틴산은 제1 구획내에 약 10 내지 200㎎/ℓ , 바람직하게는 약 20 내지 180㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 30 내지 150㎎/ℓ의 양으로 포함된다. 판토텐산은 제1 구획내에 약 5 내지 80㎎/ℓ , 바람직하게는 약 7 내지 70㎎/ℓ , 보다 바람직하게는 약 10 내지 60㎎/ℓ의 양으로 포함된다. 비오틴은 제 2 구획내에 약 20 내지 600㎍/ℓ , 바람직하게는 약 30 내지 500㎍/ℓ, 보다 바람직하게는 약 40 내지 400㎍/ℓ의 양으로 포함된다.

제1 및 제2 구획내에 포함될 주입액의 양, 각각의 주입액에서 사용되는 지방 유액, 당, 아미노산 및 전해질의 유형, 혼합비 및 농도는, 용도, 환자의 질환 및 증후 및 기타 조건에 따라 조정할 수 있다. 각 성분의 필요한 양을 균형있게 사람에게 투여하기 위한 제제 안정성의 관점에서, 제1 구획에, 0.1 내지 30(w/v)%의 지방, 0.01 내지 10(w/v)%의 유화제, 5 내지 60(w/v)%의 당, 1 내지 30㎎/ℓ의 바이타민 B₁, 1 내지 20㎎/ℓ의 바이타민 B₂, 1 내지 50㎍/ℓ의 바이타민 B₁₂, 1000 내지8000IU/ℓ의 바이타민 A, 100 내지 15OOIU/ℓ의 바이타민 D, 5 내지 60㎎/ℓ의 바이타민 E 및 0.2 내지 10㎎/ℓ의 바이타민 K를, 제2 구획에는, 전해질로서, 전체 1 내지 15(w/v)%의 아미노산, 50 내지 180mEq/ℓ의 Na, 40 내지 135mEq/ℓ의 K, 10 내지 50mEq/ℓ의 Ca, 5 내지 30mEq/ℓ의 Mg, 0 내지 225mEq/ℓ의 Cl, 3 내지 40mEq/ℓ의 P 및 0 내지 100μmol/ℓ의 Zn; 50 내지 500㎎/ℓ의 바이타민 C 및 0.1 내지 2㎎/ℓ의 폴산을 포함하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 제1 및/또는 제2 구획에 바이타민 B₆, 판토텐산, 니코틴산 및/또는 비오틴을 추가로 가하고, 이들 주입액을 제1 구획 대 제2 구획의 액체 용적비가 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2.5:1 내지 3.5:1이 되도록 하는 양으로 용기내에 충전시킨다.

제1 구획 및 제2 구획내에 포함된 주입액을 혼합시켜 제조한 본 발명의 주입제제의 각각의 성분을 바람직하게는 다음의 농도 범위로 조정한다:

본 발명의 제제에 있어서의 각각의 바이타민 혼합물은, 투여량당, 바람직하게는 1 내지 10㎎의 바이타민 B₂, 1 내지 10㎎의 바이타민 B₆, 5 내지 25㎎의 판토텐산, 50 내지 250㎎의 바이타민 C, 1 내지 10㎎의 바아티민 B₁, 1 내지 30㎍의 바이타민 B₁₂, 100 내지 1000㎍의 폴산, 20 내지 300㎍의 비오틴, 10 내지 50㎎의 니코틴산, 2000 내지 5000IU의 바이타민 A, 200 내지 1000 IU의 바이타민 D, 5 내지 20IU의 바이타민 E 및 0.2 내지 10㎎의 바이타민 K의 양으로 제형화된다.

제1 및 제2 구획내에 함유된 주입액의 pH 값은 특별히 제한되지는 않지만, 생체에 대한 안전성의 관점에서, 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 5.5 내지 7.0으로 조정할 수 있다. 특히, 다가 알콜 또는 당의 인산 에스테르 또는 에스테르의 염이 인 공급원으로서 사용될 때, 심지어 비교적 높은 pH 값에서도 침전을 효과적으로 억제시킬 수가 있다.

생리학적으로 허용되는 한, 여러가지 산성 물질, 바람직하게는 유기산이 상기한 각각의 주입액의 pH 값을 조정하기 위한 제제로서 사용될 수 있다. 유기산의 예로는 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 말레산 및 말론산이 포함된다. 2가 금속 이온에 대해 킬레이트화능을 갖는 유기산이 바람직하게 사용되며, 시트르산이 특히 바람직하다.

멸균시 및 저장 도중에 착색되는 것을 방지하기 위해, 착색 방지제, 예를 들어, 티오글리세롤, 디티오트레이톨 등을 제1 및 제2 구획내에 포함된 주입액에 일반적으로 약 1% 이하의 양으로 가할 수 있다. 이러한 착색 방지제는 제1 및 제2 구획 내에 포함된 주입액 중의 하나 또는 둘 다에 가할 수 있다.

또한, 제1 구획내에 포함되는 주입액은 L-히스티딘, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등과 같은 완충액과 일반적으로 약 1% 이하의 양으로 추가로 혼합할 수 있다. 또한, 제2 구획내에 포함되는 주입액은, 예를 들어 티오글리세롤, 황산수소나트륨 또는 아황산나트륨과 같은 산화방지제와 일반적으로 약 0.001 내지 0.1%의 양으로 혼합할 수 있다.

제1 및 제2 구획내에 포함될 주입액은 먼저 가열 멸균 등의 방법으로 멸균시킨 다음, 무균 상태로 가하여 밀봉시킬 수 있다. 바람직하게는, 각각의 주입액은 제1 및 제2 구획(바람직하게는 불활성 가스 존재하에)에 가하고, 용기를 밀봉한 후 멸균시킨다. 이러한 멸균 처리는, 예를 들어, 고압 증기 멸균, 열수 침지 멸균, 열수 샤워 멸균 등과 같은 가열 멸균 처리에 의해 일반적인 방법으로 수행할 수 있다.

본 발명에서 사용된 용기는, 예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드 또는 폴리에스테르와 같은 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 특히, 플라스틱 필름 또는 시이트로 제조된 가요성 용기가 유용하다. 플라스틱 필름 또는 시이트용 물질로서, 상기한 물질 또는 이들의 적층품이 사용된다. 용기는 바람직하게는 가열 멸균시킬 수 있는 물질로 제조된다.

저장 동안의 안정성을 고려할때, 차광 특성을 갖는 용기가 바람직하게 사용된다. 이의 예로는 차광 백 및 자외선 차광 용기가 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따라서, 지방 유액, 당 및 바이타민을 함유하는 주입액과 아미노산, 전해질 및 바이타민을 함유하는 다른 주입액은 각각 별도의 구획내에 포함되며, 당, 아미노산, 전해질, 지방 유액 및 바이타민을 함유하는 주입 제제는 사용시에 단지 분리 수단을 제거하여 제조할 수 있다. 또한, 이렇게 수득된 주입 제제는 침전, 상 분리, 변성 및 기타 문제를 야기시키지 않으면서 매우 안정하다. 따라서, 본 발명은 안정성 및 안전성이 탁월한 주입 제제를 제공한다. 또한, 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 혼합시킬 필요가 없기 때문에, 조작이 간단할 수 있고, 혼합시 미생물에 의한 오염을 방지할 수 있다.

특히, 바이타민의 조성, 특히 상기한 제1 구획(지방 + 당)에 가해진 바이타민의 조성 및 상기한 제2 구획(아미노산 + 전해질)에 가해진 바이타민의 조성 및 첨가에 의한 개선의 조사 결과, 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액의 안정성에 영향을 미치지 않으면서 바이타민이 안정하게 유지되는 주입 제제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당, 아미노산, 전해질 및 지방 유액을 함유하는 주입 제제를 개선시키고, 임상적으로 사용할 때 바이타민을 가하지 않고 고칼로리의 주입 제제를 제공한다.

Claims (11)

1. 분리 수단에 의해 서로 분리되어 있는 두개의 구획을 갖고, 제1 구획내에 지방 유액, 당, 바이타민 B₁, 바이타민 B₂, 바이타민 B₁₂, 바이타민 A, 바이타민 D, 바이타민 E 및 바이타민 K를 포함하는 주입액과 제2 구획내에 아미노산, 전해질, 바이타민 C 및 폴산을 포함하는 주입액을 함유함을 특징으로 하는, 주입액으로 충전된 용기.
2. 제 1 항에 있어서, 제1 구획내의 주입액이 0.1 내지 30(w/v)%의 지방, 0.01 내지 10(w/v)%의 유화제, 5 내지 60(w/v)%의 당, 1 내지 30㎎/ℓ의 바이타민 B₁, 1 내지 20㎎/ℓ의 바이타민 B₂, 1 내지 50㎍/ℓ의 바이타민 B₁₂, 1000 내지 8000IU/ℓ의 바이타민 A, 100 내지 1500IU/ℓ의 바이타민 D, 5 내지 60㎎/ℓ의 바이타민 E 및 0.2 내지 10㎎/ℓ의 바이타민 K를 함유하는, 주입액으로 충전된 용기.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제2 구획내의 주입액이 총 1 내지 15(w/v)%의 아미노산; 전해질로서, 50 내지 180mEq/ℓ의 Na, 40 내지 135mEq/ ℓ의 K, 10 내지 50mEq/ℓ의 Ca, 5 내지 30mEq/ℓ의 Mg, 0 내지 225mEq/ℓ의 Cl, 3 내지 40mEq/ℓ의 P 및 0 내지 100μmol/ℓ의 Zn; 50 내지 500㎎/ℓ의 바이타민 C 및 0.1 내지 2㎎/ℓ의 폴산을 함유하는, 주입액으로 충전된 용기.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제1 구획과 제2 구획중의 적어도 하나가 바이타민 B₆, 판토텐산, 니코틴산 및 비오틴을 함유하는, 주입액으로 충전된 용기.
5. 지방 유액, 당, 바이타민 B₁, 바이타민 B₂, 바이타민 B₁₂, 바이타민 A, 바이타민 D, 바이타민 E 및 바이타민 K를 포함하는 주입 제제.
6. 제 5 항에 있어서, 0.1 내지 30(w/v)%의 지방, 0.01 내지 10(w/v)%의 유화제, 5 내지 60(w/v)%의 당, 1 내지 30㎎/ℓ의 바이타민 B₁, 1 내지 20㎎/ℓ의 바이타민 B₂, 1 내지 50㎍/ℓ 바이타민 B₁₂, 1000 내지 8000IU/ℓ의 바이타민 A, 100내지 1500IU/ℓ의 바이타민 D, 5 내지 60㎎/ℓ의 바이타민 E 및 0.2내지 10㎎/ℓ의 바이타민 K를 함유하는 주입 제제.
7. 아미노산, 전해질,바이타민 C 및 폴산을 포함하는 주입 제제.
8. 제 7 항에 있어서, 총 1 내지 15(w/v)%의 아미노산; 전해질로서, 50 내지 180mEq/ℓ의 Na, 40 내지 135mEq/ℓ의 K, 10 내지 50mEq/ℓ의 Ca, 5 내지 30mEq/ℓ의 Mg, 0 내지 225mEq/2의 Cl, 3 내지 40mEq/ℓ의 P 및 0 내지 100μmol/ℓ의 Zn; 50 내지 500㎎/ℓ의 바이타민 C 및 0.1 내지 2㎎/ℓ의 폴산을 함유하는 주입 제제.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 주입액으로 충전된 용기내의 분리 수단을 제거하고 제1 구획과 제2 구획내에 포함된 주입액을 혼합시켜 제조한, 지방 유액, 당, 아미노산, 전해질 및 바이타민을 포함하는 고칼로리 주입 제제.
10. 제 9 항에 있어서, 다음의 성분들을 함유하는 고칼로리 주입 제제:
11. 제 3 항에 있어서, 제1 구획과 제2 구획중의 적어도 하나가 바이타민 B₆, 판토텐산, 니코틴산 및 비오틴을 함유하는, 주입액으로 충전된 용기.