WO1995028906A1 - Recipient de perfusion, preparation d'un solute et solute vitamine hautement calorique complet - Google Patents

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WO1995028906A1 PCT/JP1995/000778 JP9500778W WO9528906A1 WO 1995028906 A1 WO1995028906 A1 WO 1995028906A1 JP 9500778 W JP9500778 W JP 9500778W WO 9528906 A1 WO9528906 A1 WO 9528906A1
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vitamin
infusion
container
chamber
vitamins
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Takae Kido
Hideto Kodaira
Koji Munechika
Shigeo Ii
Shunichi Abe
Kazumasa Yokoyama
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    • A61J1/2034—Separating means having separation clips

Definitions

  • the present invention relates to an infusion preparation containing
  • the present invention relates to a container containing an infusion in which a preparation is housed in a room, and a high-strength mouth-filled infusion preparation containing vitamins obtained by mixing an infusion which is housed in a room. Background art
  • infusion preparations include sugar infusion containing qualifications, amino acids containing essential amino acids, TO infusion containing minerals, fatty acids U containing vegetable oil emulsions, and mixed vitamin preparations. It is commercially available, and these infusion preparations are sometimes used in combination according to the patient's symptoms.
  • mixing an infusion preparation at ⁇ ffl is a complicated operation for pi, and above all, there is a problem of bacterial contamination during mixing. Due to such problems, the above-mentioned various infusions must be Infusions containing sugars, amino acids, quality and fat emulsions, which are necessary for nutritional nutrition of patients, are extremely useful clinically.
  • amino acid transfusions amino acid transfusions, mass transfusions and fat emulsions have different stable conditions, and if they are mixed, various problems occur, and they cannot be used as transfusions.
  • fat emulsions are unstable, and when mixed with other infusions, oil particles can easily become f ⁇ and phase separation (creaming). In particular, it is contained in liquid infusions. Divalent metal ions cause aggregation of fat emulsions and disintegration of particles.
  • the quality of carbohydrates is based on the following: ⁇
  • the power containing calcium and phosphoric acid, which are necessary components for the balance of quality >>, the power of phosphoric acid and calcium ⁇ SJS to form calcium phosphate, Turbidity ⁇ Nada tends to occur.
  • infusions are usually adjusted to low pH (less than pH 5).
  • Maillard produces a remarkable effect when mixed with an amino acid infusion and ⁇ and added as a bacterium.
  • the present inventors have studied the preparation of a stable infusion preparation containing sugar, amino acid, dragon substance and fat emulsion, and as a result, have determined the combination of infusions containing these to be preserved. It was found that an infusion solution containing sugar, amino acid, carbohydrate and fat emulsion at the time of use was obtained at the forehead and was able to solve various problems such as ⁇ J ⁇ , alteration, and coloring. That is, a container having two compartments formed by the isolation means is used. The first compartment contains an infusion solution containing lipophilic acid and the second compartment contains amino acid and S substance. It is clear that the above problems can be alleviated by storing the fiber, sterilizing it in this state, removing the separating means at the time of use, and mixing the infusion in the first and second chambers. Kaihei 5—3 1 1 5 1).
  • vitamins are unstable to ⁇ ⁇ , and combining certain vitamins can cause decomposition and cloudiness.
  • the present inventors have found that vitamin C hinders the degradation of vitamin ⁇ > 2 and the like, and have emphasized that careful attention must be paid to the combination of vitamins.
  • vitamins are water-soluble and fat-soluble, and both have significant differences in physicochemical properties. In particular, water-soluble vitamins are often unstable.
  • the present inventors have repeated various studies on the blending of vitamins, that is, the blending of vitamins to be added to the first compartment (fat + sugar) and the vitamins to be added to the second compartment (amino acid).
  • a patent application has already been filed.
  • the present inventors have found that by adding specific vitamins to the first and second chambers, the stability of the sugar, amino acid, and fat emulsions is not increased and The present invention succeeded in preparing a sickle preparation with further improved stability of vitamins, and made the present invention. Disclosure of the invention
  • the container for infusion of the present invention which has been made to solve the above-mentioned problem, is a container in which two individual chambers are formed by an isolation means, and the first chamber includes a fat emulsion, sugar, vitamin,,, vitamin ⁇ . 2, vitamin beta 1 2, vitamin Alpha, vitamin D, ⁇ containing vitamin E and vitamin K have been housed, also in the second chamber amino acids, Hanareshitsu, containing bi evening Min C and ⁇ It consists of containing an infusion.
  • the I means is removed during use, the first and second chambers are separated, and the fiber contained in the first chamber and the infusion contained in the second chamber are mixed.
  • the average particle size of the fat emulsion contained in the first chamber is preferably 0.1 ⁇ or less, and the infusion contained in the second chamber is a polyhydric alcohol or a sugar It is strongly preferable to mix an acid ester or a salt thereof.
  • the transfer agent of the present invention is placed in the first and second chambers of JJ's container.
  • sickle the first chamber containing fat emulsion and sugar and at least vitamin B,, vitamin B 2, vitamin B 1 2, vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K Is accommodated.
  • vitamin B for example, the age representing vitamins and vitamin B 2, vitamin (B,, B 2) to give the title as.
  • Fat emulsion an oil-in-water emulsion prepared by dispersing light in water using an emulsifier is used.
  • Fat emulsions can be prepared in a conventional manner.For example, after adding fats and oils and an emulsifier to water, the mixture is stirred to prepare a coarse emulsion, and then the coarse emulsion is subjected to high-pressure emulsification. The emulsification can be carried out.
  • oils and fats any oils and fats can be used as long as they are fine oils.
  • vegetable oils eg, oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, perilla oil, etc.
  • fish oil eg, cod
  • medium plowing fatty acid triglycerides eg, panacet (trade name), ODO (trade name), etc.
  • chemically synthesized triglycerides eg, 2-linoleoyl-1,3-dioctanoy
  • chemically defined triglyceride IS power, such as luglycerol (8L8), 2-linoleoyl-1,3, didecanylglycerol (10L10), etc. Force ⁇ It is preferably used.
  • any emulsifier can be used as long as the emulsifier can be converted into an agent.
  • egg yolk phospholipids hydrogenated egg yolk phospholipids, phospholipids, hydrogenated short phospholipids, and nonionic interfaces can be used.
  • Live 'IJ [For example, Pull mouth Nick F
  • the selected one is preferably 2 h.
  • a fat emulsion using oil as an oily substance and egg yolk phospholipid as an emulsifier is used.
  • the average particle diameter in lipology is adjusted to 0.17 ⁇ m or less.
  • the stability or S-mera: T especially the phase component of the fat emulsion caused by the difference of iM Separation can be effectively suppressed.
  • a fat emulsion having an average particle size of 0.17 or less can be obtained by adding and emulsifying 1 ⁇ selected from glycerin and glucose during the preparation of the fat emulsion.
  • a method is used in which an oil and fat and an emulsifier are added to water, followed by stirring to prepare a coarse emulsion, and then emulsifying the coarse emulsion by a high-pressure emulsification method. Then, it is difficult to easily obtain a milky ladder having an average particle diameter of 0.2 m or less.
  • the present inventors have found that glycerin and glucose have a specific action of reducing microparticles, and according to the above-mentioned production method, the average particle diameter is 0.17 or less. Can be prepared in a forehead.
  • one example is to add fats and oils and an emulsifier to water, and to add two kinds selected from glycerin and glucose.
  • a fat emulsion can be prepared by preparing a liquid and then emulsifying the coarse emulsion by a conventional method of high-pressure emulsification.
  • a high pressure emulsification method for example, using the milk I ⁇ of Mantongo one Rinhomojinaiza first class, the crude emulsion 2 0 ⁇ 7 0 0 kg / cm 2 ⁇ ! ⁇ Conditions, It is carried out by allowing about 5 to 50 times.
  • glycerin and / or glucose may be added during emulsification.
  • glycerin and / or boudose may be added to a crude emulsion prepared with fats and oils and an emulsifier.
  • Emulsification may be performed.
  • the average particle size of the obtained emulsion can be measured by using a conventional measuring method such as a light scattering method.
  • the fat emulsion obtained was 0.1 to 30 W / V% of fats and oils (hereinafter, unless otherwise specified, as% of fats and oils, emulsifiers and glycerin and / or glucose).
  • WZV% WZV% of fats and oils
  • m ⁇ preferably 1 to 20% cereal, 0.1 to 10% apart, preferably 0.05 to 5% key, glycerin and Z or glucose 3 It is adjusted to be composed of 0 to 70%, preferably 40 to 60%, and water;
  • cocoa which can be mixed with various saccharides is suitably used.
  • glucose, fruit Sugars, maltose, etc. can be used.
  • U may be used as a mixture of 2 @ J3 ⁇ 4 ⁇ .
  • sorbitol, xylitol, glycerin, or the like may be used.
  • the first compartment at least vitamin as vitamin (B ,, B 2, B 12 , A, D, E, K) are contained power Ku.
  • Vitamin B may be referred to as vitamin B, such as thiamine hydrochloride, prosultiamine, and acttiamine, and vitamin B 2 as riboflavin phosphate, flavin mononucleotide, and flavin adenine dinucleate. etc. Les Ochido is, vitamin B, as the 2 Shianokobaramin, acetate hydroxocobalamin and methylcobalamin is, etc.
  • vitamin A as retinyl palmitate
  • cholecalciferol shift Errol (D 3) as vitamin D
  • Erugokarushifue mouth - Le (D 2), etc. as the vitamin E dl-one tocopherols, such as acetic Toco Fueroru is, as the vitamin K Huy Tonajion, menatetrenone, and the like Mena Jisain.
  • the preparation in the first chamber can be carried out by various methods; for example, sugar may be added to the fat emulsion prepared by the above method, and the sugar is prepared in advance when preparing the lunar fat emulsion. It may be added. Vitamins (B,, BE, B 12 , A, D, E, K) as the ⁇ Ka Bou method, fat-soluble vitamins [vitamins (A, D, E, K ) ] can Oke dissolved in pre Me oil I just need. In addition, vitamins ( ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ ! 2 ) may be dissolved in the thigh water at the time of difficult adjustment with measuring water after preparing the emulsion.
  • fat, sugar and vitamin pirates will be placed in the first and second chambers of the infusion contained in the second chamber (ie, infusions containing amino acids, « ⁇ quality and vitamins). It can be adjusted according to the volume of the marrow to be accommodated, such as MJt. For example, 0.1 to 30% ass, preferably 1 to 20%, more preferably 2 to 10% 0.01 to 10% apart, preferably 0.05 to 5% germ, more preferably 0.1 to 2% apart, sugar 5 to 60% germ, preferably? ⁇ 40% fig, more preferably 10 ⁇ 3% m ⁇ , vitamin B, 1-3 Preferably 1.
  • the second room contains amino- and ⁇ - ⁇ -quality and at least vitamin C (ascorbic acid) and folic acid.
  • amino acids include various amino acids (essential amino acids, essential amino acids) that are conventionally contained in amino acid infusions for the purpose of filling the living body with nutrients.
  • amino acids do not necessarily need to be used in the form of »amino acids; inorganic salts (eg, L-lysine hydrochloride, etc.) and organic acid salts (eg, L-lysine acetate, L-lysine apple marrow, etc.)
  • An in vivo hydrolysable ester eg, L-tyrosine methyl ester, L-methionine methyl ester, L-methionineethyl ester, etc.
  • N-substituted eg, N-acetyl-L) —Tributophan, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.
  • dipeptides obtained by peptide bonding of different amino acids eg, L-tyrosyl-1-L-tyrosine, L-aralanyl-L— Tyrosine, L-arginyl-1-L-tyrosine, L-tyrosy
  • examples of the quality include various STRs used in infusions from, for example, various types required for difficulty in the function of the living body and the balance of body fluids (for example, sodium, potassium, etc.) , Canolesum, magnesium,, Water-soluble salts of iron, copper, manganese, iodine, phosphorus, etc. (eg, chloride, sulfate, acetate, gluconate, lactate, etc.). These water-soluble salts may be blended with hydrates.
  • a polyhydric alcohol or a phosphoric acid phosphate or a salt thereof is preferably used as a phosphorus source.
  • phosphate esters of polyhydric alcohols include glyceric phosphoric acid, mannitol-11-monophosphate, sorbitol-1-phosphate, and the like.
  • the phosphoric acid ester of sugar include glucose 16-phosphate, fructose 16-phosphate, and mannose 16-phosphate.
  • Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt are preferably used as the salts of these phosphate esters.
  • sodium glycerate phosphate is potassium salt.
  • Preferred fibers of the electrolyte component include the following compounds.
  • Potassium chloride lime, potassium glycerate phosphate, sulfuric acid lime,
  • Canoleum calcium gluconate, calcium chloride
  • Phosphorus Potassium glycerophosphate, Sodium glycerophosphate, Magnesium glycerophosphate, Calcium glycerate Phosphate: Sulfuric acid & Salt, Salt h3 ⁇ 4! &, Glucon 3 ⁇ 4 «, Milk ⁇ 3 ⁇ 4, Vinegar MM Room 2 contains at least vitamin C and phosphoric acid as bimin.
  • the strength and strength of the vitamin may be induced.
  • Specific examples of vitamin C include ascorbic acid, sodium ascorbate, magnesium ascorbate and magnesium salt.
  • the infusion stored in the second chamber can be prepared by various methods, for example, by dissolving various amino acids and electrolytes to be mixed in purified water such as thigh water. As a method of preventing vitamin C and employment, it is only necessary to add and dissolve the amino acid and the electrolyte when dissolving.
  • Amino acids, sediments and vitamins in the second compartment are determined by the concentration of the infusion contained in the first compartment (ie, the infusion containing fat emulsion, sugar and vitamins) and injected into the first and second compartments Ability to adjust the fiber by the volume of the infusion solution etc.
  • amino acid ⁇ 1-15%, preferably 2-13%, more preferably 3-1
  • 3 ⁇ 4S quality Sodium 50-18 OmEq flg, potassium 40-135 mEqZ ⁇ , calcium 10-5 OmEq / l ⁇ Magnesium 5-3 Chlorine 0 ⁇ 225mEq ⁇ hego, Phosphorus 3 ⁇ 4 OmE qZ ⁇ he MS and difficulty 0 ⁇ 100mo1 ⁇ hego, Vitamin C 50 ⁇ 50Omg, preferably 75 ⁇ 40Omg / separation, more preferably 100 3535 OmgZ ⁇ ⁇ ⁇ , difficult 0.l ⁇ 2mg / £ key, preferably 0.3 ⁇ 1.8mg Z ⁇ ⁇ , more preferably 0.5 ⁇ 1.
  • An example of such an infusion is given below.
  • vitamins beta 6 is vitamin (e.g., pyridoxine hydrochloride, phosphate pyrido Kisaru, phosphoric acid pyridinium Dokisamin etc.), nicotinic acid (e.g., nicotinic acid, nicotine acid ⁇ Mi Donado), pantothenic, (e.g., pantothenic Sodium acid, sodium, calcium nontothenate, pantothenol, etc.) and biotin may be added to either the first chamber or the second chamber, or may be added to both chambers. In addition, these vitamins may be added as a primer. Tone! ⁇
  • the method of adding to the first chamber may be performed simultaneously with the dissolution of vitamins (Bi, B 2 , B 12 ). In addition, when adding to the second chamber, it may be performed at the same time when vitamin C and vitamin C are dissolved.
  • vitamin B 6 is 1 to 2 Omg / extent to the second chamber, preferably, 3 ⁇ 19mg / ⁇ away, more preferably in a proportion of 5 ⁇ 18MgZ ⁇ .
  • Nicotine awakening should be mixed in the first room at a rate of 10-20 Omg Z ⁇ he, preferably 20-18 Om ⁇ , more preferably 30-15 Omg, and Hg.
  • Pantothen view is in room 1 5-8 preferably It is blended in a ratio of 7 to 7 mg / kg, more preferably 10 to 60 mg / kg.
  • Piotin 20-600 in room 2 Preferably, 30-500 It is blended in the ratio of Hakugo.
  • the amount of water to be stored in the first and second chambers, as well as the fat emulsion, sugar, amino acid, quality and vitamin content, blending ratio and concentration of each infusion depends on the intended use, disease and symptoms of the patient to be administered, etc.
  • the components of the first and second chambers are mixed in the first chamber with 0.1 to 30 (W / V)% of fat and oil, 0.01 to 10 (WZV)% of emulsifier, Sugar 5-60 (WZV)%, Vitamin ⁇ , 1-30 mgZ ⁇ , Vitamin B 2 1-2 Omg ⁇ , Vitamin B I2 l-50 ⁇ g / ⁇ , Vitamin A 1000-8000 IU /, Vitamin D 100- 1500 IU / ⁇ , Vitamin E 5 ⁇ 6 Omg / ⁇ , Vitamin K 0.2 ⁇ 10mg / ⁇ , in the second room, amino acids 1 ⁇ 15 (W / V)% Na 50 ⁇ 18 OmEq / ⁇ , K 40 ⁇ 135mE Q / ⁇ , C
  • the mosquitoes in the container should be in a ratio of 1 to 3.5.
  • the required amount of each component for humans should be administered in a well-balanced manner, which is good from the viewpoint of the stability of the formulation.
  • the infusion preparation of the present invention which is prepared by mixing in the first and second chambers, is preferably adjusted to have each of the following or the following concentration ranges.
  • L bite isin 0.5 to 7
  • Vitamin B 12 0.5 2 0 n% / a Vitamin A 5 0 0 -6 0 0 0 I / & Vitamin D 5 0 6 0 0 IJ / £ Vitamin E 3 2 0 mg / £ Vitamin K 0.1 to 5 g / £ Vitamin C 2 0 20 0 Folic acid 0.05 to 1 mg / £
  • Biyumin B 6 0.5 to 10 mg / £
  • the liquid properties of the infusions contained in the first and second chambers are not particularly limited, but the pH is 5.0 to 8.0, preferably 5.5 to 7.0 from the viewpoint of the property to the living body. It is good to adjust.
  • a polyvalent alcohol or a phosphate ester of a sugar or a salt thereof was used as a source of phosphorus for the infusion contained in the second chamber: li ⁇ had a precipitate even at relatively high pH. It can be effectively suppressed.
  • the pH adjustment used for adjusting the pH of each of the infusions is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and an organic acid is preferably used, which is capable of receiving various acid agents.
  • an organic acid for example, quinic acid, gluconic acid, lactic acid, apple, maleic acid, malonic acid and the like, organic acids having chelate to divalent metal ions are preferable, and quinic acid is preferable. Acid is released.
  • the fibers stored in the first and second chambers are prevented from coloring during sterilization and storage.
  • thioglycerol, dithiothreitol, etc. may be added.
  • the amount of the coloring inhibitor is usually 1% or less.
  • the colored P-blocking agent may be added to both the infusion in the first chamber and the infusion in the second chamber.
  • a buffer such as L-histidine or tris (hydroxymethyl) aminomethane may be added to the infusion stored in the first chamber, and the amount of these added is usually 1% or less.
  • thioglycerol, sodium 7k sodium sulfite, sodium sulfite, or the like may be added as an antioxidant to the infusion stored in the second chamber. These additions are usually between 0.001% and 0.1% cereals.
  • the occupations accommodated in the first and second rooms may be aseptically sealed in each room after being sterilized in advance by a filamentous bacterium or the like.
  • the first and second rooms are used.
  • the solution is sealed (under Sf or inert gas), then sealed and then sterilized.
  • Sterilization can be carried out in a conventional manner, for example, by heat sterilization such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, and hot water shower sterilization. Monkey
  • Examples of the container used in the present invention include a container made of glass and a container made of plastic (for example, polypropylene, polyethylene, ethylene monoacetate copolymer, polyvinyl chloride, polyamide, polyester, and the like).
  • a flexible container made of a plastic film or sheet is preferably used.
  • the material of the plastic film and sheet the above-mentioned materials and their derivatives are used.
  • the container is preferably a container made of a material that can withstand bacterium.
  • the container has a light-shielding property.
  • a light-shielding bag, an ultraviolet-ray container and the like can be exemplified.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a difficult example of the shipping container of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic view showing another difficult example of the shipping container of the present invention.
  • FIG. 3 is a schematic view showing another example of the infusion container of the present invention.
  • FIG. 1 is a schematic view showing one difficult example of the five-piece container of the present invention.
  • the container 1 is formed of a material such as a plastic film (including a sheet, the same applies hereinafter) and has two private chambers, a first chamber 2 and a second chamber 3.
  • the first chamber 2 fat emulsion and sugars and vitamins ( ⁇ ,, B 2, B 12, A, D, E, K) ( hereinafter referred to as the first chamber vitamins) and ⁇ 4 containing is accommodated
  • the second room 3 Contains an infusion 5 containing amino acid and quality and vitamin C and folic acid (hereinafter referred to as second chamber vitamins), while infusion 4 and second chamber 3 contained in first room 2
  • the first chamber 2 and the second chamber 3 are isolated by a separating means such as a pinch cock 7 provided in a part 6 for performing the mixing so that the infusions 5 are contained and not mixed vigorously. I have.
  • container 1 has room 1 and room 2!
  • the above-mentioned infusion-containing container is obtained as follows. First, the upper part 6 of the container 1 is shut off by a pinch cock 7 or other isolating means, and the first chamber 2 and the second chamber 3 are separated by 5 mm, and then the fat emulsion, sugar and An infusion containing one-chamber vitamins is injected into the first chamber 2, and an infusion containing amino acids, quality, and second-chamber vitamins is made into the second chamber 3 via port 9. At this time, if necessary, vitamin B s, nicotinic acids, pantothenic acids, and biotin may be added to the infusion stored in the first chamber 2 and / or the second chamber 3.
  • the injection of the infusions 4 and 5 into the first chamber 2 and the second chamber 3 is preferably performed under a stream of an inert gas (eg, nitrogen gas, argon gas, or the like).
  • an inert gas eg, nitrogen gas, argon gas, or the like.
  • the ports 8 and 9 are stopped respectively, and then sterilized, so that the infusion container shown in FIG. can get.
  • Sterilization can be performed according to a standard method. For example, heat sterilization such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, and hot water shower sterilization can be performed; The use of is preferred for sterilization in an atmosphere substantially free of oxygen.
  • the transport container of the present invention thus obtained can be stored in that state, and when used, the pinch cock 7 is removed, and the first chamber 2 and the second chamber 3 are closed and stored in each.
  • the infusion containing fat emulsion, sugar, amino acid, electrolyte and vitamin can be aseptically prepared.
  • the above-mentioned mixed infusion is aseptically removed from the port 8 via a tube (not shown) and administered to the living body.
  • FIG. 2 is a schematic view showing another embodiment of the infusion container of the present invention.
  • the container 11 is made of a material such as a plastic film, and is separated by a screw cock 16 to form two private chambers, a first chamber 12 and a second chamber 13.
  • Chamber 1 1.2 contains an infusion solution containing fat emulsion, sugar and vitamins 1 in chamber 1, and chamber 2 13 contains amino acids, electrolytes and vitamin 2 in chamber 2.
  • Infusion containing liquids 15 Power is contained in the first chamber 12 because the first chamber 12 and the second chamber 13 are isolated by the screw cock 16 above.
  • the infusion 14 and the infusion 15 contained in the second chamber 13 do not mix.
  • the container 11 has a port 17 for injecting the infusion 14 into the first chamber 12, a port 18 for injecting the infusion 15 into the second chamber 13, and an infusion after mixing. There is a port 19 to take out the power. If necessary, it is possible to mix other drugs through these ports.
  • the manufacturing method and the manufacturing method of the waste container shown in FIG. 2 are substantially the same as those of the infusion container shown in FIG.
  • FIG. 3 is a schematic view showing another difficult example of the vehicle container according to the present invention.
  • the container 21 is made of a material such as a plastic film, and is separated from the first and second chambers 22 and 23 by separating the film constituting the container by a heat-sealing member 28 formed by heat-sealing. Two private chambers of the second chamber 23 are formed.
  • the measuring band 28 is formed to be separable by applying an external force.
  • the first compartment 22 contains an infusion solution 24 containing fat emulsion, sugar and first compartment vitamins, and the second compartment 23 contains amino acid, bulk and second compartment vitamins.
  • the container 21 is provided with a port 26 for injecting the infusion 24 into the first chamber 22 and a port 27 for injecting the infusion solution 25 into the second chamber 23. If necessary, a connection from these ports is possible. To remove the infusion, use port 26 or 27.
  • the infusion container shown in FIG. 3 is inverted after the infusion is sealed in one of the first chamber 22 and the second chamber 23 isolated by the partition band part 28, and It is manufactured by fiber infusion.
  • the sterilization method and the inversion method are substantially the same as those of the 3 ⁇ 4 ⁇ container shown in FIG. 1, but in this container, an external force is applied during use to remove the i ⁇ ⁇ J ribbon band 28. ⁇ Release and release
  • the infusions contained in the first chamber 22 and the second chamber 23 are mixed.
  • the infusion container shown in FIG. 1, FIG. 2, and FIG. 3 is one embodiment of the present invention, and is not limited thereto.
  • the shape and shape of the container can be changed as appropriate, and a suspension portion for locking the infusion-containing container to a conventional suspension device may be provided on the container body.
  • the concealing means is not limited to the above example.
  • a clip may be used instead of the pinch cock 7 in FIG.
  • a stopper may be provided to separate the first and second chambers.
  • the infusion-containing container of the present invention may be oxygen-incompatible in order to prevent deterioration of the infusion in the container.
  • the non-oxygen-bearing laminator include a laminating film containing an ethylene-vinyl alcohol copolymer film, a polyvinyl alcohol film, a polyvinyl chloride vinylidene film or the like as an intermediate layer (for example, a polyester film as an outer layer, a stretching film).
  • Laminate film composed of nylon film, stretched polypropylene film, etc., inner layer of unstretched polypropylene film, etc., laminated film containing aluminum layer (eg, polyester film-aluminum layer-laminate film of unstretched polypropylene film) Etc.), laminated films including non-deposited films (for example, polyester films-gay evaporated films-unstretched polypropylene films, stretched nylon films-gay evaporated films-unstretched) Shin polypropylene film, polyester film one aluminum deposited film-unstretched polypropylene film, alumina-deposited polyester film-poly consists chloride film-unstretched polypropylene film lamination one Tofirumu like).
  • non-deposited films for example, polyester films-gay evaporated films-unstretched polypropylene films, stretched nylon films-gay evaporated films-unstretched
  • Shin polypropylene film polyester film one aluminum deposited film-unstretched polypropy
  • an oxygen scavenger eg, Ageless, trade name
  • a vacuum gas, an active gas eg, nitrogen gas, etc.
  • an active gas eg, nitrogen gas, etc.
  • the infusion solution containing the fat emulsion, sugar, amino acid, nutrient and vitamin obtained by mixing the fibers contained in the first and second chambers has a long shelf life, It can be stored without coloring.
  • This MI solution can be administered intravenously to patients as it is or after dilution with water, or as needed, mixed with drugs and the like. Furthermore, it can be used for oral and administration in the form of ⁇ .
  • Vitamin A Noremitate 1200 000 IU, vitamin D 3 1200 Ius Usitamin E ( ⁇ -tocopherol) 45 mg and vitamin ⁇ , 6:11 dissolved in oil 66, yolk phospholipid 9.5 g and After adding 500 g of glucose to water and coarsely emulsifying with a homomixer, 15 mg of thiamine nitrate (B,), 15 mg of riboflavin phosphate (B 2 ), 30 mg of cyanocobalamin (B), pant Water in which 45 mg of tenol and 12 Omg of nicotinic acid amide were dissolved was added, and the whole amount was adjusted to 1000 to obtain a crude emulsion.
  • the obtained coarse emulsion was subjected to emulsion milling using a manton-gorin homogenizer (Gaulinne: ⁇ , 15M-8TA type) until the average particle diameter became 0.17 ⁇ or less to obtain an emulsion.
  • the resulting emulsion was added in an amount of 500 Om ⁇ water to make the total amount of 10000 m ⁇ . Table 1 shows the infusions obtained.
  • Component Amount (per £) Short oil 33 g Egg yolk phospholipid 4.75 g Glucose 250 g Vitamin A. Noremit 6000 IU Vitamin D 3 600 IU Vitamin E 22.5 mg Vitamin K, 3 mg Thiamine nitrate (B,) 7.5 mg Riboflavin phosphate (B 2 ) 7.5 mg Cyanocobalamin (B 12 ) 15 ng Nicotinic acid Amid 60 mg Pantothenol 22.5 mg Measurement water Amount to make all halo 1 £
  • the polyethylene container used in the job shown in Fig. 3 was used.
  • the first chamber 22 and the second chamber 23 are formed by fusing the strip part 28 to be peelable.
  • the infusion solution obtained above was stored at 25 ° C. for one week, and during that time, the appearance, the average particle size of IJ, and the change in turbidity of IJ were measured. Table 6 shows the results.
  • As a control 300 ml of measuring water was injected into the second chamber 23, sterilized in the same manner, and a mixed infusion was used.
  • the average particle size of the fat emulsion was measured by the light scattering method, and the turbidity was measured by the absorbance of 62 nm (1 cm cell).
  • each of the materials prepared above was filled in a polyethylene container and subjected to high-pressure steam sterilization (under nitrogen gas load) at 115 ° C for 15 minutes. After that, the reactor was placed in an oxygen-insensitive ⁇ S container together with an oxygen scavenger and stored at 60 ° C for 7 days, and the residual ratio of various vitamins was examined. Table 8 shows the results. In addition, the residual ratio was determined by a well-known Vienmin-II analysis method by the ratio of the guard immediately after sterilization.
  • Vitamin E 99.4 92.7 94.9 Vitamin 101.8 102.6 101.3 Ascorbic acid Na (C) 68.9 65.3 Thiamine nitrate (B,) 83.6 94.1 95.3 Riboflavin phosphate (B 2 ) 102.4 103.7 102.8 Cyancobalamin (B 12 ) 78.6 92.4 Folic acid 62.6 Pyridoxine hydrochloride (B 6 ) 95.6 Nicotinic acid amide 102.9 101.8 Ascorbic acid Na (C) 95.5 96.0 96.7 Thiamine nitrate (B,) 35.9 Riboflavin phosphate (B 2 ) 93.6
  • the formulations of the present invention were stored at 25 ° C for 60 days after sterilization, and the residual ratios (%) of various vitamins were measured. Table 9 shows the results.
  • the sterilization method and the method for measuring the preservation rate are the same as in Experimental Example 1.
  • the preparation of the present invention was found to have a high residual ratio of vitamins and to have rice cake preservability. Table 9
  • infusion chambers containing fat emulsions, sugars and vitamins, and amino acids, vitamins and vitamins are prepared in two hidden chambers in advance.
  • ⁇ ⁇ ⁇ containing sugars, amino acids, electrolytes, fat emulsions and vitamins can be prepared simply by removing the concealing means at ffl, and the resulting infusion contains each of these. Nevertheless, it exhibits high stability without causing tWi phase separation or alteration. Therefore, according to the present invention, it is possible to obtain an infusion solution excellent in stable TT and ⁇ : properties, and furthermore, it is not necessary to mix fat emulsion, sugar, amino acid, recommendation substance and vitamin, so that the operation is simplified. And the effect of preventing bacterial contamination during mixing can be achieved.
  • vitamins that is, bismuthmin to be added to the first compartment (fat + sugar) and the vitamin to be added to the second compartment (amino acids + quality) were examined.
  • the addition method it was possible to strengthen the preparation of an infusion preparation that does not affect the stability of the sugar 'amino acid' electrolyte and the fat emulsion and has good vitamin stability. Therefore, in an infusion preparation containing a sugar'amino acid substance and a fat emulsion, the labor of adding vitamins at the time of clinical application was omitted, and a complete high calorie-infusion preparation was reduced to ft.

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Description

明 細 書
輸液入り容器、■製剤及びビタミン配合総合高カロリー輸液製剤 技術分野
本発明は脂肪学ほ |J、糖、 アミノ酸、 聰質及びビタミン類を含有する輸液製剤 並びに当 液製剤の調製に用いられる Ι¾λり容器及び輸液製剤に関する。 よ り詳細には、 ①脂肪乳剤、 糖及び特定のビタミン剤を含有する輸液製剤、②アミ ノ酸、 蘭質及び他のビタミン類を含有する輸薩剤、③ ±1己①及び②の輸液製 剤を 室に収容してなる輸液入り容器、及び 室に収容されて 、る輸液を 混合してなるビタミン配合総合高力口リ一輸液製剤に関する。 背景技術
従来、 患者の生命の,において、経口栄養、経管栄養か^能であったり、 あるいは不十分な优態であつたり、又はそれら力河能ではあつても患者の消化吸 収機能が著しく不良であつたり、更には食物カ 肖化管を迎するの力源 害、の悪 化につながるような病態の: ^には、栄養艦のために、経静脈的に輸液の投与 力《行われている。 このような輸液製剤としては、還適等を含有する糖輸液、 必 須アミノ酸等を含有するアミノ酸碰、 ミネラル類を含有する TO質輸液、植物 油乳剤等を含有する脂肪孚 U、混合ビタミン剤等か市販されており、 これらの輸 液製剤を患者の症状に合わせて翻時に «：混合して用 、られて ゝる。 しかし、 輸液製剤の^ ffl時における混合は pi従 にとって煩雑な操作であり、 なによ りも混合時に菌汚染の問 ある。 このような問題から、上記の各種輸液を事前
Figure imgf000003_0001
特に患者への栄養ネ維に必要な^^であ る糖、 アミノ酸、 質及び脂肪乳剤を含有する輸液製剤は、 臨床上、極めて有 用 Cある。
し力、しながら、 アミノ酸輸液、 質輸 »び脂肪乳剤は安定に s し得る条件がそれぞ なり、 これらを混合すると種々の問題を生じ、輸液とし て使用できなくなる。
例えば、脂肪乳剤は不安定な翻であり、他の輸液と混合すると、油脂粒子の f狀化、相分離（クリーミング） を生じやすい。特に、禱質輸液に含有されて いる 2価金属ィォンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。
また、 質車嫌は、 《 ^質バランスを するために必要な成分であるカル シゥム及びリン酸を含んでいる力《、 リン酸とカルシウムと力《SJSしてリン酸カル シゥムを形成し、濁りゃ灘を生じやすい。 この濁りや ¾^ ^を防止するため、 聰質輸液は通常低 p H (p H 5未満） に調整されている。 この ¾^質輸液とァ ミノ酸輸液とを混合すると、 アミノ酸の強い緩衝作用によりアミノ酸側に p Hが 支配さ; T 輸液を低 p Hとするには多量の酸剤（例えば、塩酸、酢酸等）カ泌要 となる。 しカヽし、多量の酸剤の翻は ΙΙΜ^のバランスを崩すので、酸剤の使 用量には制限があり、 輸液を低 p Hにすること力くできず、 聰質輸液とアミノ酸 輸液とを混合すると、 W¾菌の際、濁りや を生じやすい。
更に、 アミノ酸輸液と^^を混合し、加鍾菌すると、 メイラード によ り、 著しい を生ずること力知られている。
上記のように、 各種輸液を混合すると、沈^ «、 変質、 着色などの種々の問 題を生ずるため、 糖、 アミノ酸、 購質及び脂肪乳剤を含有する輸液を事前に調 製し、保存することは困難である。 そのため、従来は脂肪乳剤、糖輸液、 ァミノ 酸輸¾¾び藝質輸液を麵時に混合して用いており、糖、 アミノ酸、 聰質及 び脂肪乳剤を含有し、 力つ安定な車嫌製剤が髓されている。
本発明者らは上記事情に鑑み、糖、 アミノ酸、龍質及び脂肪乳剤を含む安定 な輸液製剤の調製法を兌鎌討した結果、 これらの を含む輸液の組合せをェ 夫することにより、 保存性に優れると共に用時に糖、 アミノ酸、爾質及び脂肪 乳剤を含有する輸液が額に得ら しかも ¾¾J¾、変質、 着色など種々の問 題を 肖できることを見出した。即ち、隔離手段により 2つの個室が形成された 容器を用い、第 1室には脂肪学 [^及ひ を含有する輸液を収容し、第 2室にはァ ミノ酸及び «S質を含有する纖を収容し、 この状態で滅菌'保存し、用時に隔 離手段を取り除き、第 1 び第 2室の輸液を混合することにより、上記の問題 を殿肖できることカ'明らかになった （特開平 5— 3 1 1 5 1号参照）。
ところで、 高カロリー ϋί¾ 法においては、各種ビタミンを併用すること力常 識化しており、 高カロリー霞に用時、各種ビタミンを添加して臨床に用いられ る。 そこで、上記の新規に開発された糖 'アミノ酸'聰質及び脂肪乳剤を含有 する輸液製剤においても、 ビタミンを臨床適用時に添加する手間を省き、 更に完 全な高力口リ一輸液製剤を する為には、 予めビタミンカ 己合された高力口リ 一輸液製剤を開発する必要がある。
しかし、 ビタミンは^ δに不安定であり、 或る種のビタミンを組み合わせると 分解や液の濁りを引き起こす。例えば、 本発明者らは、 ビタミン Cはビタミン Β > 2の分解を霞させることなどの知見を得ており、 ビタミンの組合せには十分に 注意を払う必要があること力 明した。 また、 ビタミンには水溶性のものと脂溶 性のもの力赚し、 両者は物理化学的性質に大きな違いがある。特に水溶性ビタ ミンには不安定なもの力く多い。
そこで、 本発明者らは、 ビタミンの配合、 即ち、 上記第 1室 （旨肪 +糖） に添 加すべきビタミン及び第 2室（アミノ酸 質） に添加すべきビタミンの配合 について種々検討を重ね、 既に特許出願を行った。本発明者らは、 更に 意研究 した結果、 第 1 ¾び第 2室に特定のビタミン類を添加することにより、 糖.ァ ミノ酸. 質及び脂肪乳剤の安定性に騰を及ぼすことなく且つビタミンの安 定性を一層改善した鎌製剤を調製することに成功し、 本発明を した。 発明の開示
上記の課題を纖するためになされた本発明の輸液入り容器は、 隔離手段によ り 2つの個室が形成された容器であり、 第 1室には脂肪乳剤、 糖、 ビタミン Β , 、 ビタミン Β 2 、 ビタミン Β 1 2、 ビタミン Α、 ビタミン D、 ビタミン E及びビタ ミン Kを含有する纖が収容されており、 また第 2室にはアミノ酸、 離質、 ビ 夕ミン C及び ^^を含有する輸液が収容されていることからなる。 カヽかる構成を 採用することにより、 用時に I»手段を取り除き、 第 1室と第 2室を させ、 第 1室に収容されている纖と第 2室に収容されている輸液とを混合することに より、 脂肪乳剤、 糖、 アミノ酸、 禱質及びビタミンを含有する輸液を調製する こと力くできる。 なお、 第 1室に収容される脂肪乳剤の平均粒子径は 0 . 1 Ί βπι 以下とするのが好ましく、 また第 2室に収容される輸液はリンの供給源として多 価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩を配合するの力く好ましい。
また、 本発明の輸讓剤は、 JJ己の ΙΙ¾λり容器の第 1 ¾¾び第 2室にそれぞ UR容される輸液製剤、 及び上記の輸 り容器の隔離手段を取り除くことによ り得られる輸液製剤である。
上記の構成からなる本発明において、第 1室には脂肪乳剤及び糖並びに少なく ともビタミン B , 、 ビタミン B 2 、 ビタミン B 1 2、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビ タミン E及びビタミン Kを含有する鎌が収容される。 なお、以下の記載におい て、 例えば、 ビタミン 及びビタミン B 2 を表す齢に、 ビタミン （B , 、 B 2 ) のように標記する。
脂肪乳剤としては、涵旨を乳化剤を用いて水に分散されて調製された水中油型 乳剤が用いられる。脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うこと力くでき、 例えば、水 に油脂及び乳化剤を加えた後、攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高 圧乳化 の慣用の方法により乳化することにより行うことができる。
上記の油脂としては細油であればいずれの油脂も删でき、例えば、植物油 (例えば、 油、綿実油、 サフラワー油、 トウモロコシ油、 ヤシ油、 シソ油、 エゴマ油等）、 魚油（例えば、 タラ肝油等）、 中鋤旨肪酸トリグリセリド 〔例え ば、 パナセ—ト （商品名）、 OD O (商品名）等〕 及び化学合成トリグリセリド 類 〔例えば、 2 _リノレオイル一 1， 3—ジォクタノィルグリセロール （ 8 L 8 )、 2—リノレオイル一 1 , 3—ジデカノィルグリセロール （1 0 L 1 0 )等 の化学的に定義されたトリグリセリド IS 力、ら選ばれた 1歡は の涵旨 力《好適に用いられる。
また、 乳化剤としては 剤に翻される乳化剤であれば、ずれの乳化剤も 用いること力でき、例えば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、 リン脂 質、水素添加短リン脂質及び非イオン性界面活' IJ 〔例えば、 プル口ニック F
6 8、 H C O- 6 0 (いずれも商品名）等〕 カヽら選ばれた 1歡は 2 ® hの乳 ィ匕剤が好適に用いられる。
特に好ましくは、油月旨として^ 油、乳化剤として卵黄リン脂質を用 、た脂肪 乳剤が挙げられる。
本発明において、脂肪学 の平均粒子径は 0. 1 7〃m以下に調製するの力 子 ましい。 この $立子径とすることにより、従来の脂肪乳剤 （平均粒子径 0. 2〜0. 3 m) に比べ、安定性かSめら: T 特に i Mの相違に起因する脂肪乳剤の相分 離を効果的に抑制できる。
平均粒子径が 0. 1 7 以下である脂肪乳剤は、 脂肪乳剤の調製時にグリセ リン及びブドウ糖から選ばれた 1歡は 2 ®¾±を添加して乳化することにより 得ること力《できる。 から脂肪乳剤の調製には、 水に油脂及び乳化剤を加えた 後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化法等により乳化する 方法が用いられているが、 この方法では平均粒子径が 0 . 2 m以下の乳ィ匕を容 易に得ることは困難である。 し力、しな力ら、 発明者らはグリセリン及びブドウ糖 に微粒子化を «する特異的な作用があることをを見出しており、 上記の製造法 によれば平均粒子径が 0 . 1 7 以下である脂肪乳剤を額に調製することが できる。
上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明するため、 その一例を挙げると、 水 に油脂及び乳化剤を加えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた 1 は 2種を加えた後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化 の 慣用の方法により乳化することにより脂肪乳剤を調製することができる。上記の 乳ィヒを高圧乳化法で行う場合、 例えば、 マントンゴ一リンホモジナイザ一等の乳 ィ匕機を用い、 粗乳化液を 2 0〜7 0 0 k g/ c m2 禾!^の条件下、 5〜5 0回程 度 させることにより行われる。 なお、 この方法にぉ ゝて、 グリセリン及び/ ^ 又はブドウ糖は乳化する際に雜すればよく、 例えば、 油脂と乳化剤とで調製し た粗乳化液にグリセリン及び,又はブ'ドウ糖を添加して乳化を行ってもよい。 なお、 得られた乳剤の平均粒子径の測定は、 光散乱法などの慣用の測定法を用 いることにより ί亍うこと力できる。
上記の製造法において、 油脂、 乳化剤並びにグリセリン及び/又はブドウ糖の 翻量としては、 得られた脂肪乳剤が、 油脂 0 . 1〜3 0 W/V% (以下、 特別 な明示のない限り、 ％は WZV%を示す） m^, 好ましくは 1〜2 0 %禾1¾、 乳 ィ匕剤 0 . 0 1〜1 0 %離、 好ましくは 0. 0 5〜5 %鍵、 グリセリン及び Z 又はブドウ糖 3 0〜 7 0 好ましくは 4 0〜 6 0 %禾號及び; «の水とか ら構成されるように調整して^fflされる。
第 1室に収容される輸液に含有される糖としては、 各種糖類を配合することが できるカ^ 還 が好適に用いられる。還 としては、 例えば、 ブドウ糖、 果 糖、 マルト一スなどが挙げら U これらの還 は 2 @J¾±を混合して用いても よい。更に、 これらの還 にソルビトール、 キシリ トール、 グリセリン等を加 えた混^ を用いてもよい。
第 1室には、 ビタミンとして少なくともビタミン （B,、 B2、 B12、 A、 D、 E、 K)力く含まれている。
力、かるビタミンは誘稱であってもよく、 具体的には、 ビタミン B, としては 塩酸チアミン、 プロスルチアミン、 ァクトチアミンなどが、 ビタミン B 2 として はリン酸リボフラビン、 フラビンモノヌクレオチド、 フラビンアデニンジヌクレ ォチドなどが、 ビタミン B, 2としてはシァノコバラミン、 酢酸ヒドロキソコバラ ミン、 メチルコバラミンなどが、 ビタミン Aとしてはパルミチン酸レチノールな どが、 ビタミン Dとしてはコレカルシフエロール（D3 ) 、 ェルゴカルシフエ口 —ル（D2 ) などが、 ビタミン Eとしては dl— 一トコフエロール、 酢酸トコ フエロールなどが、 ビタミン Kとしてはフイ トナジオン、 メナテトレノン、 メナ ジ才ンなどが挙げられる。
第 1室に収容される,の調製は種々の方法により行うこと；^でき、 例えば、 前記の方法により調製した脂肪乳剤に糖を添加してもよく、 月旨肪乳剤の調製時に 糖を予め添加しておいてもよい。 ビタミン （B, 、 BE、 B12、 A、 D、 E、 K)の添カ坊法としては、 脂溶性ビタミン 〔ビタミン （A、 D、 E、 K)〕 は予 め油脂に溶解しておけばよい。 また、 ビタミン （Β, 、 Β2、 Β!2) は乳剤調製 後、 測用水での難調整時に当該腿用水に溶解しておけばよい。
第 1室における脂肪孚^、 糖およびビタミンの糸賊は、 第 2室に収容される輸 液 （即ち、 アミノ酸、 《 ^質及びビタミンを含有する輸液） の 、 第 1室と第 2室に収容される髓の容 MJtなどにより ¾ 調整することができるが、 例えば、 油月旨 0. 1〜30%驢、 好ましくは 1〜20%禾體、 より好ましくは 2〜10 %禾號、 乳化剤 0. 01〜10%離、 好ましくは 0. 05〜5%禾 、 より好 ましくは 0. 1〜2%離、 糖 5〜60%禾1¾、 好ましくは？〜 40%fig, よ り好ましくは 10〜3 %m^, ビタミン B, 1〜3
Figure imgf000008_0001
好ましく は 1. 5〜23mg/^gg、 より好ましくは 2〜15mg/ ^禾 Mg、 ビタミン B2 1〜2 Omg ^禾 、 好ましくは 1. 5〜15mg ^禾號、 より好まし くは 2〜1 OmgZ^離、 ビタミン B121〜50〃g/^禾 Sg、 好ましくは 2 〜30〃gZ^禾號、 より好ましくは 4〜20〃g/ 禾號、 ビタミン Al 00 0〜8000 IUZ 禾 U 、 好ましくは 2000〜7500 IU/ 禾號、 より 好ましくは 3000〜7000 I V/i , ビタミン D100〜1500 IU
好ましくは 125〜10001 U ^禾 1¾、 より好ましくは 150〜
800 I U/^IIg. ビタミン E5〜6 Omg/^禾雖、 好ましくは 6〜4 Om g/i禾號、 より好ましくは 7〜3 Omg/ 禾號、 ビタミン KO. 2〜10m gZ^禾號、 好ましくは 0. 5〜7. 5mg/£禾號、 より好ましくは l〜5m g/^禾 及び «の水とからなる霞が例示される。
第 2室には、 ァミノ^ ¾び¾ ^質並びに少なくともビタミン C (ァスコルビン 酸） 及び葉酸を含有する が収容される。
アミノ酸としては、 従来から生体への栄養ネ i袷を目的とするァミノ酸輸液に含 有されている各種アミノ酸 （必須アミノ酸、 必須アミノ酸） 力挙げら 例え ば、 L—イソロイシン、 L—ロイシン、 L—バリン、 L—リジン、 L—メチォ二 ン、 L—フエ二ルァラ二:、 L—トレォニン、 L—トリブトファン、 L—アルギ ニン、 L—ヒスチジン、 グリシン、 L—ァラニン、 L—プロリン、 L—ァスパラ ギン酸、 L—セリン、 L—チロシン、 L—グルタミン酸、 L—システィンなどが 例示される。 これらのアミノ酸は、 必ずしも »アミノ酸の形態で用いられる必 要はなく、 無機職 （例えば、 L—リジン塩酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 L- リジン酢酸塩、 L—リジンリンゴ髓等） 、 生体内で加水分解可能なエステル体 (例えば、 Lーチロシンメチルエステル、 L一メチォニンメチルエステル、 L- メチォニンェチルエステル等） 、 N—置換体 （例えば、 N—ァセチル一 L—トリ ブトファン、 N—ァセチル一 L—システィン、 N—ァセチルー L一プロリン等） 、 同 は異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、 L—チロ シル一 Lーチロシン、 L—ァラニル一 L—チロシン、 L一アルギニル一 L—チロ シン、 Lーチロシル一 L—アルギニン等） などの形態で用いてもよい。
また、 質としては、 から輸液に用いられている各 STR溶'隨が挙げら 例えば、 生体の機能や体液の聰質バランスを難する上で必要とされる各 種無 (例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カノレシゥム、 マグネシウム、 、 鉄、 銅、 マンガン、 ヨウ素、 リン等） の水溶性塩（例えば、 塩化物、 硫酸塩、 酢 酸塩、 グルコン酸塩、 乳酸塩等） 力く挙げられる。 これらの水溶性塩は、 水和物を 配合してもよい。
上記の麵質 において、 リンの供給源としては、 多価アルコール又は糖の リン酸エステル又はその塩が好適に用いられる。 多価アルコールのリン酸エステ ルとしては、 グリセ口リン酸、 マンニトール一 1一リン酸、 ソルビトール一 1― リン酸等が挙げられる。 また、 糖のリン酸エステルとしてはグルコース一 6―リ ン酸、 フルクトース一 6—リン酸、 マンノース一 6—リン酸等力挙げられる。 こ れらのリン酸エステルの塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金 属塩が好適に用いられる。好ましいリン酸エステノ としては、 グリセ口リン酸 のナトリウム は力リゥム塩カ げられる。
電解質成分の好ましい纖としては、 下記の化合物力 げられる。
ナトリウム ：塩ィヒナトリゥム、 L酸ナトリウム、 酢酸ナトリゥム、
硫酸ナトリウム、 グリセ口リン酸ナトリウム
カリウム ：塩化力リゥム、 グリセ口リン酸カリゥム、 硫酸力リゥム、
,カリウム、 学し酸カリウム
カノレシゥム ：グルコン酸カルシゥム、 塩化力ルシゥム、
グリセ口リン酸カノレシゥム、 孚 L酸カノレシゥム、
パントテン酸カルシウム、 酌酸カルシウム マグネシゥム：硫酸マグネシゥム、 塩ィ匕マグネシゥム、
グリセ口リ-ン酸マグネシゥム、 酢酸マグネシゥム、
酸マグネシウム
リン ：グリセロリン酸カリウム、 グリセロリン酸ナトリウム、 グリセロリン酸マグネシゥム、 グリセ口リン酸カルシウム 葡 ：硫^¾1 &、 塩 h¾！&、 グルコン ¾«、 乳 Μ¾、 酢 MM 第 2室には、 ビ夕ミンとして少なくともビタミン C及ひ 酸が含まれている。 力、かるビタミンは誘^であってもよく具体的には、 ビタミン Cとしては、 ァ スコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸リン酸エステルマグ ネシゥム塩などが挙げられる。 第 2室に収容される輸液の調製は種々の方法により行うこと力でき、 例えば、 腿用水などの精製水に、 配合する各種ァミノ酸及び電解質を溶解することによ り調製される。 ビタミン C及び雇の添力防法としては、 ァミノ酸及び電解質の 溶解時に併せて添加溶解すればよ 、。
第 2室におけるアミノ酸、 離質およびビタミンの糸誠は、 第 1室に収容され る輸液 （即ち、 脂肪乳剤、 糖及びビタミンを含有する輸液） の濃度、 第 1室と第 2室に注入する輸液の容 ¾ などにより纖調整することがきる力 例えば、 ァ ミノ酸 «1〜15%禾號、 好ましくは 2〜13%禾號、 より好ましくは 3〜1
¾S質として、 ナトリウム 50〜18 OmEq flg,カリウム 4 0〜135mEqZ^離、 カルシウム 10〜5 OmEq/ l^ マグネシゥ ム 5〜3
Figure imgf000011_0001
塩素 0〜225mEq ^禾號、 リン 3〜4 OmE qZ^禾 MS及び難 0〜100 mo 1 ^禾號、 ビタミン C 50〜50 Omg 禾號、 好ましくは 75〜40 Omg/ 離、 より好ましくは 100〜35 OmgZ^禾雖、 難 0. l〜2mg/£鍵、 好ましくは 0. 3〜1. 8mg Z 禾號、 より好ましくは 0. 5〜1. SmgZ^禾號、 βの水と力、らなる輸 液が例示される。
他のビタミンであるビタミン Β 6 (例えば、 塩酸ピリドキシン、 リン酸ピリ ド キサール、 リン酸ピリ ドキサミン等） 、 ニコチン酸類 （例えば、 ニコチン酸、 二 コチン酸ァミ ドなど） 、 パントテン,（例えば、 パントテン酸ナトリゥム、 ノ、。 ントテン酸カルシウム、 パントテノールなど）及びピオチンは、 第 1室、 第 2室 のいずれかに添加してもよく、 また両室に添加してもよい。 またこれらのビタミ ンは誘 本として添加してもよい。調！^法は第 1室に添加する はビタミン (Bi 、 B2 、 B12) の溶解時に併せて行えばよい。 また、 第 2室に添加する場 合はビタミン C及ひ ¾の溶解時に併せて行えばよい。
具体的に好ましい^ §としては、 ビタミン B6 は第 2室に 1〜2 Omg/ 程 度、 好ましくは、 3〜19mg/^離、 より好ましくは 5〜18mgZ ^禾號 の割合で配合する。 ニコチン醒は第 1室に 10〜20 OmgZ^禾號、 好まし くは、 20〜18 Om ^^ より好ましくは 30〜15 Omg, 禾號の 割合で配合する。 パントテン觀は第 1室に 5〜8 好ましくは、 7〜7 OmgZ^禾號、 より好ましくは 10〜60 mgZ^禾號の割合で配合す る。 ピオチンは第 2室に 20〜600
Figure imgf000012_0001
好ましくは、 30〜500
Figure imgf000012_0002
禾號の割合で配合する。 第 1¾¾び第 2室に収容する碰の量、並びに各輸液の脂肪乳剤、糖、 ァミノ 酸、 質及びビタミンの觀、配合割合及び濃度は、用途、 投与する患者の疾 患、 症状などに応じて 調整すること力できるカ^好ましくは、第 1 び第 2室の各成分を第 1室において、油脂 0. 1〜30 (W/V) %、乳化剤 0. 01〜10 (WZV) %、 糖 5〜60 (WZV) %、 ビタミン Β, 1〜30 mgZ^、 ビタミン B2 1〜2 Omg ^、 ビタミン BI2 l〜50〃g/^、 ビタミン A 1000〜8000 I U/ 、 ビタミン D 100〜 1500 IU /^、 ビタミン E 5〜6 Omg/ ^、 ビタミン K 0. 2〜10mg/^の濃 度で、 第 2室において、 アミノ酸羅 1〜15 (W/V) % 聰質として N a 50〜18 OmEq/^、 K 40〜135mE Q/^、 C a 10〜5 Om Eq/£, Mg 5〜3 OmEq/i、 C£ 0〜225mEqZ^、 P 3〜
4 OmEq/ί. Zn 0〜 100〃mo 1 ^、 ビタミン C 50〜500m gZ^、 葉酸 0. l〜2mg/^の、離で含有させ、更に必要に応じて第 1室 及び/又は第 2室にビタミン B 6 、 パントテン酸類、 ニコチン酸类贩び Z又はビ ォチンを添加し、 第 1¾¾び第 2室の が 1 ： 1〜5 ： 1、好ましくは 2.
5 ： 1〜 3. 5〜 1になるように容器に雄するのカ^ 各成分のヒトに対する必 要量をバランスよく投与する観 で製剤の安定性の観 からよい。
従って、 第 1 び第 2室に収容された を混合して調製される本発明の輸 液製剤は、好ましくは各敝か下記の濃度範囲からなるように調整される。
油脂 5 〜 50 /
乳化剤 0. 5 〜 10
ロ 50 〜250 z/i
L一イソロイシン 0. 5 〜 5
L一口イシン 0. 5 〜 7
L—バリン 0. 5 〜 5 /
L一リジン 0. 5 〜 Ί L一メチォニン 0. 1 4 g/H
L—フヱニルァラニン 0. 3 5 /
Lートレオニン 0. 3 5 g/&
L一トリブトファン 0. 1 1 K/H
L—アルギニン 0. 3 7 S/&
L一ヒスチジン 0. 2 3 g/£ グリシン 0. 2 3 g/H
L—ァラニン 0. 3 5
L一プロリン 0. 2 5
L—ァスパラギン酸 0. 0 3 2
L—セリン 0. 2 3
L—チロシン 0. 0 3 0. 5 g/£
L—グルタミン酸 0. 0 3 2 g/£
L一システィン 0. 0 3 1 / ナトリウム 1 5 6 0 mEq/£ カリウム 1 0 * 5 0 mEq/β カノレシゥム 3 1 5 mEq/£ マグネシウム 2 1 0 mEq/£
+&* 0 8 0 mEq/£ リン 1 1 5 mE q/£ 碰 0 3 0 /mo 1 / ί ビタミン B, 0. 5 2 0 mg/ & ビタミン B 2 0. 5 1 0
ビタミン B12 0. 5 2 0 n%/ a ビタミン A 5 0 0 -6 0 0 0 I / & ビタミン D 5 0 6 0 0 I J/£ ビタミン E 3 2 0 mg/£ ビタミン K 0. 1〜 5 g/£ ビタミン C 2 0 20 0 葉酸 0. 05〜 1 mg/£
ビ夕ミン B6 0. 5 〜 1 0 mg/£
パントテン酸類 1 〜 30 mg/H
ビ才チン 10 〜200 ίΐ / i
ニコチン隨 5 〜1 00 mg/ H
第 1 び第 2室に収容される輸液の液性は特に限定されな 、が、 生体に対す る 性の面から pHは 5. 0〜8. 0、 好ましくは 5. 5〜7. 0に調整する のはよい。 特に、 第 2室に収容される輸液に、 リンの供給源として多価アルコー ノレ又は糖のリン酸エステル又はその塩を用いた： li^には、 比較的高い pHにおい ても沈^ ¾を効果的に抑制すること力できる。
上記各輸液の pH調整に用いられる pH調^^としては、 生理的に許容できる ものであれば特に限定されず、 各種の酸剤を删できる力 好適には有機酸が用 いられる。 有機酸としては、 例えば、 クェン酸、 グルコン酸、 乳酸、 リンゴ 、 マレイン酸、 マロン酸等力，げら k 特に 2価金属イオンに対してキレ一トカを 有する有機酸が好ましく、 好適にはクェン酸が される。
また、 第 1¾¾び第2室に収容される繊には、 滅菌時及び保存時の着色を防
Figure imgf000014_0001
(例えば、 チォグリセロール、 ジチオスレオト一ル等） を添加してもよく、 着色防止剤の添加量は、 通常、 1%禾號以下とされる。 着色 P方止剤は、 第 1室の輸液若しくは第 2室の輸 はその両方に添加してもよい。 更に、 第 1室に収容される輸液には、 L—ヒスチジン、 トリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタン等の緩衝剤を添加してもよく、 これらの添加量は、 通常、 1 %禾號以下とされる。更に、 第 2室に収容される輸液には、 抗酸化剤として、 チ ォグリセロール、 亜硫^ 7k素ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム等を添加してもよい。 これらの添加量は通常、 0. 001%〜0. 1%禾 である。
第 1 び第 2室に収容される職は、 加繊菌などにより予め滅菌されたも のを各室に無菌的に ¾«·密封してもよいが、 好ましくは、 第 1¾¾び第 2室に それぞ; m俞液を (Sfましくは、 不活性ガス 下にて） '密封し、 次いで滅 菌する方法が用いられる。滅菌は、 常法に準じて行うこと力くでき、 例えば、 高圧 蒸気滅菌、 熱水浸漬滅菌、 熱水シャワー滅菌等の加熱滅菌法により行うこと力くで さる。
本発明に用いられる容器としては、 ガラス製容器、 プラスチック （例えば、 ポ リプロピレン、 ポリエチレン、 エチレン一酢酸ビニル共重合体、 ポリ塩化ビニル、 ポリアミド、 ポリエステルなど）製容器などが挙げられる。特に、 プラスチック フィルム又はシートからなる柔軟性容器が好適に使用さ^ プラスチックフィル ム及びシー卜の材料としては上記の材料及びそれらの■体が用いられる。 また、 容器としては、加舰菌に耐え得る材料からなる容器が好ましい。
また、保存時の安定性を考慮すれば、容器は遮光性を有すること力《好ましく、 例えば、遮光袋、 紫外 ¾ϋ断容器等が例示できる。 図面の簡単な説明
第 1図は本発明の輸 り容器の一難例を示す概略図である。第 2図は、 本 発明の輸 り容器の他の難例を示 «略図である。第 3図は、 本発明の輸液 入り容器の他の^ ½例を示 «略図である。
符合の説明
1、 1 1、 2 1 容器、 2、 1 2、 22 :第1室、 3、 13、 23 :第 2室、
4、 14、 24 月旨肪乳剤、糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸液、
5、 1 5、 25 アミノ酸、 TO質及び第 2室ビタミン類を含有する輸液、 6 ：舰部、 7. 1 6. 28 ：瞧手段、
8、 9、 1 0、 1 7、 18、 1 9、 26、 27 ：ポート、 発明を実施するための最良の形態
以下、 難例を示す図面に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は これらの例に限定されるものではない。
第 1図は、 本発明の ¾5¾Λり容器の 1難例を示 «略図である。 同図におい て、 容器 1はプラスチックフィルム （シートも含む、以下同様） などの材料で形 成されており、第 1室 2及び第 2室 3の 2つの個室を有している。第 1室 2には 脂肪乳剤及び糖並びにビタミン （Β, 、 B2、 B12、 A、 D、 E、 K) (以下、 第 1室ビタミン類という） を含有する碰 4が収容されており、 また第 2室 3に はァミノ酸及び 質並びにビタミン C及び葉酸 （以下、 第 2室ビタミン類とい う） を含有する輸液 5が収容されているが、 第 1室 2に収容されている輸液 4と 第 2室 3に収容されて L、る輸液 5力く混合しな 、ように、 第 1室 2と第 2室 3はそ れらを する 部 6に設けられたピンチコック 7等の隔離手段により隔離さ れている。 また、 容器 1には、 第 1室 2に！ |¾ 4を注入するためのポート 8、 第 2室 3に輸液 5を注入するためのポート 9、 及び混合後の輸液を取り出すための ポート 1 0力《設けられている。 また必要ならば、 これらのポートから他剤の混入 も可能である。
上記の輸液入り容器は、 次のようにして得られる。 まず、 容器 1の舰部 6を ピンチコック 7などの隔離手段で遮断して第 1室 2と第 2室 3とを [5赚し、 次い でポート 8を介して脂肪乳剤、 糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸液を第 1室 2に注入し、 またポート 9を介してアミノ酸、 質及び第 2室ビタミン類を含 有する輸液を第 2室 3に する。 この際、 第 1室 2及び/又は第 2室 3に収容 される輸液には、 必要に応じて、 ビタミン B s 、 ニコチン酸類、 パントテン酸類 及びピオチン力く添加されていてもよい。 なお、 第 1室 2及び第 2室 3への輸液 4 及び 5の注入は不活性ガス （例えば、 窒素ガス、 アルゴンガス等） の気流下に行 うの力好ましい。第 1室 2及び第 2室 3への輸液 4及び 5の注入が終了した後、 ポート 8及び 9をそれぞ^止し、 次いで滅菌することにより、 第 1図に示され る輸液入り容器が得られる。 なお、 滅菌は、 常法に準じて行うこと力でき、 例え ば、 高圧蒸気滅菌、 熱水浸漬滅菌、 熱水シャワー滅菌等の加熱滅菌法により行う こと；^でき、 本例のようにプラスチック容器を用いる^には、 実質的に酸素を 含まない雰囲気下で滅菌するの力好ましい。
力、くして得られた本発明の輸 り容器はその状態で保存することができ、 用 時にピンチコック 7を取り除 Lゝて第 1室 2と第 2室 3とを させ、 それぞれに 収容されている輸液 4及び 5を混合することにより、 脂肪乳剤、 糖、 アミノ酸、 電解質及びビタミンを含有する輸液を無菌的に調製すること力くできる。 次いで、 ポート 8からチューブ （図示せず） を介して上記の混合輸液を無菌的に取り出し、 生体に投与される。
第 2図は、 本発明の輸液入り容器の他の実施例を示す概略図である。 同図にお いて、 容器 1 1はプラスチックフィルムなどの材料からなり、 のスクリュー コック 1 6で隔離することにより、 第 1室 1 2及び第 2室 1 3の 2つの個室が形 成されている。第 1室 1. 2には脂肪乳剤、糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸 液 1 4力く収容されており、 また第 2室 1 3にはアミノ酸、 電解質及び第 2室ビ夕 ミン類を含有する輸液 1 5力く収容されている力く、上記スクリューコック 1 6で第 1室 1 2及び第 2室 1 3は隔離されているので、 第 1室 1 2に収容されている輸 液 1 4と第 2室 1 3に収容されている輸液 1 5力混合することはない。 また、 容 器 1 1には、 第 1室 1 2に輸液 1 4を注入するためのポート 1 7、 第 2室 1 3に 輸液 1 5を注入するためのポート 1 8、及び混合後の輸液を取り出すためのポー ト 1 9力設けられている。 また必要ならば、 これらのポートから他剤の混入も可 肯である。 なお、第 2図に示される ¾¾Λり容器の製造法及び麵法は、 第 1図 に示した輸液入り容器のそれらと実質的に同様である。
第 3図は本発明の車 Ιί¾λり容器の他の難例を示す概略図である。 同図におい て、 容器 2 1はプラスチックフィルムなどの材料からなり、容器を構成するフィ ルムを熱融着して形成された ί±¾り 2 8で隔離することにより、 第 1室 2 2 及び第 2室 2 3の 2つの個室が形成されている。測り帯部 2 8は外力を加える ことにより隔離可能に形成されている。第 1室 2 2には脂肪乳剤、糖及び第 1室 ビタミン類を含有する輸液 2 4が収容されており、 また第 2室 2 3にはァミノ酸、 纏質及び第 2室ビタミン類を含有する輸液 2 5が収容されているが、 ί±¾り帯 部 2 8で第 1室 2 2及び第 2室 2 3は隔離されているので、 第 1室 2 2に収容さ れている輸液 2 4と第 2室 2 3に収容されている輸液 2 5力く混合することはない。 また、 容器 2 1には、 第 1室 2 2に徹 2 4を注入するためのポート 2 6、及び 第 2室 2 3に輸液 2 5を注入するためのポート 2 7力設けられている。 また必要 ならば、 これらのポートから删の も可能である。 また、輸液の取り出しは、 ポート 2 6または 2 7を龍する。 なお、第 3図に示される輸^り容器は、 仕 切り帯部 2 8で隔離された第 1室 2 2及び第 2室 2 3の何れかに輸液を して 密封した後、 反転し、 に輸液を纖することにより製造される。滅菌方法及 び翻法は、 第 1図に示した ¾ ¾λり容器のそれらと実質的に同様であるが、 こ の容器においては、 用時に外力を加えて i±¾Jり帯部 2 8を剝離させ、 開放するこ とにより第 1室 2 2及び第 2室 2 3に収容されている輸液を混合する。
第 1図、 第 2図及び第 3図に示した輸液入り容器は本発明の一態様であって、 これらに限定されるものではない。容器の形状、 "^去等は適宜変更することがで き、 更に容器本体には輸液入り容器を慣用の懸吊具に係止するための懸吊部を適 所に設けてもよい。 また、 隱手段も上記の例に限定されるものではなく、 例え ば、 第 1図にぉレ、て、 ピンチコック 7の代わりにクリップなどを用いてもよく、 更に舰部 6内にボ一ル栓を設けて第 1室と第 2室を隔離してもよい。
本発明の輸液入り容器は、 容器内の輸液の変質を防止するために、 酸素非翻 性の してもよい。酸素非迎性の酣としては、 例えば、 エチレン一 ビニルアルコーノレ共重合体フィルム、 ポリビニルアルコールフィルム、 ポリ塩ィ匕 ビニリデンフィルム等を中間層として含む ラミネ一トフイルム （例えば、 外 層がポリエステルフィルム、 延伸ナイロンフィルム、 延伸ポリプロピレンフィル ム等からなり、 内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィル ム等）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム （例えば、 ポリエステルフィ ルム一アルミニウム層一未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィ ルム等） 、 無 蒸着フィルムを含むラミネートフィルム （例えば、 ポリエステ ルフィルム一ゲイ素蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 延伸ナイ口 ンフィルム一ゲイ素蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 ポリエステ ルフィルム一アルミニウム蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 アル ミナ蒸着ポリエステルフィルム一ポリ塩化ビニリデンフィルム一未延伸ポリプロ ピレンフィルムからなるラミネ一トフィルム等） などが挙げられる。
また、 外^ ¾と容器との間に脱酸素剤 （例えば、 エージレス、 商品名） を収容 してもよく、 更に常法に準じて、 真空雜、 性ガス （例えば、 窒素ガス等） などとしてもよい。
第 1 び第 2室に収容された纖を混合して得られた脂肪乳剤、 糖、 ァミノ 酸、 稱質及びビタミンを含有する輸液は^?な保存性を有し、 沈^^、 変質、 着色等を生ずることなく保存すること力できる。 当 Ml俞液は、 そのままでもしく は水で 釈して、 又 で若しくは必要に応じて薬剤等と混合して患者に経静脈 投与される。更に経口、 » ^の投与形態での投与にも用いること力《できる。 以下、 製造例に基づいて本発明をより詳細に説明する力、 本発明はこれらの例 に限定されるものではない。
製造例 1
( 1 )脂肪乳剤、 糖及びビタミン類を含有する輸液の調製
ビタミン Aノ、。ノレミテート 1 20 0 0 I U、 ビタミン D3 1 2 0 0 I Us ビタミ ン E (α—トコフエロール） 4 5mg及びビタミン Κ, 6：11 を 油6 6 に 溶解したもの、 卵黄リン脂質 9. 5 g並びにブドウ糖 5 0 0 gを水に加えホモミ キサ一により粗乳化した後、 硝酸チアミン （B, ) 1 5mg、 リン酸リボフラビ ン （B2 ) 1 5mg、 シァノコバラミン （B ） 3 0〃g、 パントテノール 4 5 mg及びニコチン酸アミ ド 1 2 Omgを溶解した水を加え、 更に全量を 1 0 0 0 に調整して粗乳化液を得た。 得られた粗乳化液を、 マン卜ンゴーリンホモジ ナイザー （ゴーリンネ：^、 1 5M— 8TA型） により平均粒子径が 0. 1 7 τη 以下になるまで乳ィ匕して乳剤を得た。得られた乳剤 5 0 Om^こ水を加えて全量 を 1 0 0 0 m ^とした。 得られた輸液の糸誠を表 1に示す。
表 1
成 分 分 量（1 £当り) 短油 33 g 卵黄リン脂質 4. 75 g ブドウ糖 250 g ビタミン Aノ、。ノレミテ一ト 6000 I U ビタミン D3 600 I U ビタミン E 22. 5mg ビタミン K, 3 mg 硝酸チアミン （B, ) 7. 5mg リン酸リボフラビン （B2 ) 7. 5mg シァノコバラミン （B12) 15 n g ニコチン酸アミ ド 60 mg パントテノール 22. 5mg 測用水 全暈を 1 £にする量
(2) アミノ酸、 質及びビタミン類を含有する輸液の調製
約 80°Cに加温した ¾ ί用水に、 窒素気流下、 表 2、 表 3及び表 4に示される アミノ酸、 電解質及びビタミン類を各濃度となるように添加し溶解させ、 クェン 酸を用いて ρΗを 6. 2に調整した。
表 2 成 分 濃度 (1 ^当り）
L—イソロイシン 8. 000 g
L一口イシン 14. 000 g
バリン 8. 000 g
Lーリジン一塩酸塩 1 0. 000 g
L_メチォニン 4. 000 g
L—フヱニルァラニン 8. 000 g
L一トレォニン 6. 000 g
L—トリブトファン 1. 200 g
L—アルギニン 1 0. 500 g
L—ヒスチジン 5. 000 g
グリシン 5. 300 g
Lーァラニン 8. 500 g
プロリン 6. 000 g
L—ァスパラギン酸 1. 500 g
L—セリン 3. 000 g
Lーチロシン 0. 500 g
L—グルタミン酸 1. 500 g
N—ァセチル一 L—システィン 1. 100 g 表 3
Figure imgf000022_0001
( 3 )輸液入り容器の調製
第 3図に示される職をしたポリエチレン製の容器を用いた。 り帯部 2 8 を剥離可能に融着することにより第 1室 2 2及び第 2室 2 3力く形成された容器 2
1の第 1室 2 2に前記（ 1 )で得られた脂肪乳剤、糖及びビタミンを含有する輸 液 6 0 0 m 1を窒素ガスを しながらポ一ト 2 6力、らカ、ら注入し、 注入後ポー ト 2 6を封止した。次いで、容器 2 1を反転させ、第 2室 2 3に、上記で得られ たァミノ酸、 質及びビタミンを含有する輸液 3 0 0 m lを窒素ガスを¾¾し ながらポ一ト 2 7カヽら注入し、 ¾Λ後ポート 2 7を封止した。各輸液を収容した 容器 1に、 高圧蒸気滅菌（1 1 5 °C、 3 0分間） を施し、 次いで室温まで ロし、 本発明の輸液入り容器を得た。
( 4 )本発明の輸液入り容器を用いて調製された輸液の安定性試験
上記（3 )で得られた f 5¾Aり容器の ί±¾り帯部 2 8を剝離し、第 1室 2 2の 輸液と第 2室 2 3の輸液とを十分に混合して、脂肪乳剤、糖、 アミノ酸、 電解質 及びビタミン類を含有する輸液を得た。 かくして得られた輸液の; を表 5に示 す。
上記で得られた輸液を 2 5 °Cで 1週間保存し、 その間の外観、脂肪学ほ IJの平均 粒子概び濁度の変ィ匕を測定した。 その結果を表 6に示す。 なお、対照としては、 第 2室 2 3に測用水 3 0 0 m £を注入し、 同様に滅菌し、 混合した輸液を用 、 た。脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法により、濁度は 6 2 O n m ( 1 c mセル） の吸光度により測定した。
表 6に示されるように、 舰、粒子級び濁度に変化は認められず、 本発明の 輸液入り容器を用 、て調製された輸液は安定性が高 、こと力明らカ、となつた。
表 5
Figure imgf000024_0001
(単位： ) 表 6
Figure imgf000025_0001
実験例 1
(1)方法
各室のビタミン糸賊と徹製剤の安定性の関係を調べた。表 7の比較例 1、 比 較例 2及び本発明の欄に示される に従って、第 1室の輸¾¾び第 2室の輸液 を各々調製した。
上記で調製した各賺をポリエチレン製容器に充填し、 1 1 5°C、 1 5分間の 高圧蒸気滅菌 （窒素ガス加重下） を行った。室温まで !]した後、 当 器を脱 酸素剤とともに酸素非應性^ S容器に棚し、 60°Cで 7日間保存し、 各種ビ タミン類の残存率を調べた。 その結果を表 8に示す。 尚、残存率は公知のビ夕ミ ン趕分析法により、 滅菌直後に财る保機の割合にて求めた。
表 7
Figure imgf000026_0001
(単位：/ _ 表 8 成 分 残存率 (%) 比較例 1 比較例 2 本発明 ビタミン Aパルミテート 92.1 93.4 95.6 第 1室
ビタミン D3 89.1 92.3
(脂肪 +糖） ビタミン E 99.4 92.7 94.9 ビタミン 101.8 102.6 101.3 ァスコルビン酸 N a (C) 68.9 65.3 硝酸チアミン （B, ) 83.6 94.1 95.3 リン酸リボフラビン （B2) 102.4 103.7 102.8 シァノコバラミン （B12) 78.6 92.4 葉酸 62.6 塩酸ピリドキシン （B6 ) 95.6 ニコチン酸アミ ド 102.9 101.8 ァスコルビン酸 N a (C) 95.5 96.0 96.7 硝酸チアミン （B, ) 35.9 リン酸リボフラビン （B2) 93.6
シァノコバラミン （B12) 0
(アミノ酸
難 103.3 99.4 102.5 塩酸ピリドキシン （Be ) 102.9 96.8 99.9 ニコチン酸アミ ド 101.0 ( 2 ) 結果
表 8の比較例 1に示されるように、 ァスコルビン酸 N a (C) 及び葉酸は第 1 室 旨肪 +糖） に添加すると残存率が低下するのに対し、 第 2室 （アミノ酸 +電 解質） に添加すると高い残存率を示した。一方、 硝酸チアミン （B , ) 及びリン 酸リボフラビン （B 2 ) は、 第 2室に添加するよりも、 第 1室に添加する方か ¾ 存率が高いことカ泮 U明した。 また、 塩酸ピリドキシン （B 6 ) は、 第 1 び第 2室の何れに添加しても高 ゝ残存率を示し、 両室の何れにも添加し得ること力《明 らかになつた。 なお、 ピオチン及びパントテン酸類については、 別途行った試験 から、 第 1 び第 2室の何れに添加しても高 、残存率が得られることを確認し ている。
また、 表 8の比較例 2に示されるように、 シァノコバラミン （B 1 2) は、 第 2 室に添加すると殆ど残存しないのに対し、 第 1室に添加すると残存率が高まるこ とが明らかとなった。 ニコチン酸アミ ドは、 第 び第 2室の何れに添加して も高 ゝ残存率を示し、 両室の何れにも添加し得ることが明らかになつた。
それに対して、 本発明の製剤においては、 各種ビタミンがバランス良く安定に 保持されており、 極めて餅な保存性を有すること力く示された。 このように、 ビ 夕ミンの配合に工夫を加えて、 安定性の良 、糸賊を見出したことは特筆すべきこ とである。
実験例 2
( 1 )方法および結果
本発明の製剤について、 滅菌後 2 5 °Cで 6 0日間保存し、 各種ビタミンの残存 率 （％) を測定した。 その結果を表 9に示す。 なお、 滅菌方法及び ¾存率の測定 方法などは実験例 1と同様である。表 9に示されるように、 本発明の製剤はビタ ミン類の残存率が高く、 餅な保存性を有することカ泮鹏した。 表 9
Figure imgf000029_0001
産 ¾ lの利用可肯^
i:のように、 本発明においては、 隱された 2つの室内に、脂肪乳剤、 糖及 びビタミンを含有する ¾5«びにァミノ酸、 ¾ ^質及びビタミンを含有する輸液 力予め雄されており、 ffl時に隱手段を取り除くだけで、糖、 アミノ酸、電 解質、脂肪乳剤及びビタミンを含有する ϋδ¾を調製すること力くでき、 し力、も、得 られた輸液はこれらの各 を含有するにもカヽかわらず、 tWi 相分離、変質な どを生ずること力なく、 高い安定性を示す。従って、本発明によれば、 安定 tt¾ び^:性に優れた輸液を得ること力でき、更に脂肪乳剤、糖、 アミノ酸、 薦質 及びビタミンを混合する操作を 要としないので、操作が簡便化されると共に混 合時の菌汚染を防止できるという効果を奏する。
特に、 ビタミンの配合、即ち、上記第 1室 旨肪 +糖） に添加すべきビ夕ミン 及び第 2室（アミノ酸 + 質） に添加すべきビタミンの配合を検討し、 さらに 添加手段に工夫を加えることにより、 糖 'アミノ酸'電解質及び脂肪乳剤の安定 性に景^ Wを及ぼすことなく、 しかもビタミンの安定性も良好な輸液製剤を調製す ること力くできた。従って、 糖'アミノ酸 · 質及び脂肪乳剤を含有する輸液製 剤において、 ビタミンを臨床適用時に添加する手間を省き、 更に完全な高カロリ —輸液製剤を^ ftすること力河食 ¾となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. P鬲離手段により 2つの個室が形成された容器であり、 第 1室には脂肪乳剤、 糖、 ビタミン B, 、 ビタミン B2 、 ビタミン BI2、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビ タミン E及びビタミン Kを含有する輸液が収容されており、 第 2室にはァミノ酸、 爾質、 ビタミン C及ひ，を含有する!^が収容されていることを特徴とする 輸液入り容器。
2. 第 1室に収容されている鎌が、油脂 0. 1〜30 (W/V) %、乳化剤 0. 01〜10 (W/V) %、糖 5〜60 (W/V) ビタミン B, 1〜 3 Omg/^、 ビタミン B2 1〜2 Omg ^、 ビタミン B12 l〜50 zg 、 ビタミン A 1000〜8000 I U/£、 ビタミン D 100-150
O IUZ^、 ビタミン E 5〜6 Omg/ ビタミン K 0. 2~1 Omg/ ίを含有する輸液である請求の範囲第 1項記載の 入り容器。
3. 第 2室に収容されている靈が、 アミノ酸 1〜15 (W/V) %、 電 解質として Na 50〜18 OmEq/^、 K 40〜 135 mE q_ ^、 C a 10〜5 OmEq/^、 Mg 5〜30mEq / 、 C£ 0〜225mEq/ P 3〜4
Figure imgf000031_0001
Zn 0〜 100〃mo 1 ^、 ビタミン C 5 0〜500 mg ^、 纖 0. l〜2mg,£を含有する輸液である請求の範 囲第 1概は第 2項記載の ¾¾¾Λり容器。
4. ビタミン Β6 、 パントテン觀、 ニコチン酸飄びピオチンから選ばれる一 J¾±の が第 1室および第 2室の少なくとも一方に含有されている請求の範囲 第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の赚入り容器。
5. 旨肪孚 L斉 糖、 ビタミン 、 ビタミン B2 、 ビタミン B12、 ビタミ、ノ λ、 ビタミン D、 ビタミン E及びビタミン Kを含有する俞液製剤。
6 · 油脂 0. 1〜 30 (W/V) %、乳化剤 0 · 01〜 10 (WZV) %、糖 5〜60 (W/V) ビタミン B, l〜30mg/^、 ビタミン B2 1〜 2 OmgZ^、 ビタミン B12 1〜50〃g ^、 ビタミン A 1000〜80 00 I υ/_β、 ビタミン D 100〜1500 I U/i、 ビタミン Ε 5〜60 ビタミン Κ 0. 2〜 10 m gZ を含有する輸液である請求の範囲 第 5項記載の輸液製剤。
7. アミノ酸、 TO質、 ビタミン C及び葉酸を含有する輸液製剤。
8. アミノ酸醒 1〜1 5 (W/V) %、 質として Na 50~1 80m E Q / 、 K 40〜135mEq/jg、 Ca 10〜 50 mE q/ 、 Mg 5〜3 OmEq/ C£ 0〜225mEq/£、 P 3〜40mEq/£、 Zn 0〜1 00〃mo 1ノ ビタミン C 50〜500 mg/^、難 0. 1〜 2 m gZ ^を含有する輸液である請求の範囲第 7項記載の輸液製剤。
9. 請求の範囲第 1項〜第 4項の何れか 1項に記載の輸液入り容器の隔離手段を 取り除き、 第 1 び第 2室に収容されて 、る輸液を混合して調製される脂肪乳 剤、 糖、 アミノ酸、 蘭質及びビタミン類を含有するビタミン配合総合高力口リ 一輸液製剤。
下記の戯を含有する請求項 9記載の輸液製剤。
油脂 5 50 g/H
乳化剤 0. 5 1 0 /
ロ 50 250 g/H
L一イソロイシン 0. 5 5 g/H
—口イシン 0. 5 7 /
L—バリン 0. 5 5 / i
Lーリジン 0. 5 7 /H
L一メチォニン 0. 1 4 / ί
L—フヱニルァラニン 0. 3 5 /
L—トレォニン 0. 3 5 %/ί
L—トリブトファン 0. 1 1 / i
L—アルギニン 0. 3 7 g/β
L一ヒスチジン 0. 2 3 g/£
グリシン 0. 2 3 g/&
Lーァラニン 0. 3 5 g/£
L—プロリン 0. 2 5 /
L一ァスノ ラギン酸 0. 03 2 / i
Lーセリン 0. 2 3 L—チロシン 0. 0 3〜0. 5
L—グルタミン酸 0 0 3 〜 2 g/β
L一システィン 0 03〜 1 g/£ ナトリウム 1 5 ~ 6 0 mE q/£ カリウム 1 0 ~ 5 0 mEq/£ カノレシゥム 3 〜 1 5 mEq/£ マグネシウム 2 〜 1 0 Eq/β
0 〜 8 0 mE q β リン 1 〜 1 5 mEq/£ 鸸 0 〜 3 0 umo \/ Ά ビタミン8! 0 5 〜 2 0 mg/jg ビタミン82 0. 5 〜 1 0 mg/i ビタミン B, 2 0. 5 〜 2 0 / ί ビ夕ミン A 50 0 6 0 0 0 I Ό/β ビタミン D 5 0 〜 6 0 0 l V £ ビタミン E 3 〜 ■ 20 m £ ビタミン K 0. 1〜 ' 5 / i ビタミン C 20 〜 ■ 20 0 mg/
0. 0 5 1 mg/ ビタミン B6 0， 5 1 0 mg/e パントテン 1 3 0 g/£ ピオチン 1 0 20 0 / & ニコチン觀 5 1 0 0 m /£
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