JPH0532540A

JPH0532540A - 輸液製剤

Info

Publication number: JPH0532540A
Application number: JP3209945A
Authority: JP
Inventors: Tadaaki Inoue; 忠昭井上; Yoshihito Nawa; 義仁名和; Hideto Kodaira; 英人小平; Ryoichiro Murashima; 良一郎村島; Shunichi Abe; 俊一阿部; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1991-07-26
Filing date: 1991-07-26
Publication date: 1993-02-09
Anticipated expiration: 2018-10-14
Also published as: JP3456536B2

Abstract

(57)【要約】【目的】栄養補給を目的とする輸液製剤であって、安
定性、保存性が改善された輸液製剤を提供することを目
的とする。【構成】本発明の輸液製剤は、糖、アミノ酸、電解質
及び脂肪乳剤を含有することからなる。本発明の輸液製
剤は、上記の各成分を含有する輸液であっても、沈殿、
変質などを生ずることがなく、良好な保存性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は輸液製剤に関する。より
詳細には、糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有す
る輸液製剤であって、安定性に優れ、保存性を有する輸
液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の各種輸液を事前に混合した輸液製
剤が提案されており、特に患者への栄養補給に必要な成
分である糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する
輸液製剤は、臨床上、極めて有用である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、糖輸
液、アミノ酸輸液、電解質輸液及び脂肪乳剤は安定に存
在し得る条件がそれぞれ異なり、これらを混合すると種
々の問題を生じ、輸液として使用できなくなる。例え
ば、脂肪乳剤は不安定な製剤であり、他の輸液と混合す
ると、油脂粒子の粗大化、相分離（クリーミング）を生
じやすい。特に、電解質輸液に含有されている２価金属
イオンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。また、
電解質輸液は、電解質バランスを維持するために必要な
成分であるカルシウム及びリン酸を含んでいるが、リン
酸とカルシウムとが反応してリン酸カルシウムを形成
し、濁りや沈殿を生じやすい。この濁りや沈殿生成を防
止するため、電解質輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に
調整されている。この電解質輸液とアミノ酸輸液とを混
合すると、アミノ酸の強い緩衝作用によりアミノ酸側に
ｐＨが支配され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤
（例えば、塩酸、酢酸等）が必要となる。しかし、多量
の酸剤の使用は輸液成分のバランスを崩すので、酸剤の
使用量には制限があり、輸液を低ｐＨにすることができ
ず、電解質輸液とアミノ酸輸液とを混合すると、加熱滅
菌の際、濁りや沈殿を生じやすい。更に、アミノ酸輸液
と糖輸液を混合し、加熱滅菌すると、メイラード反応に
より、著しい着色を生ずることが知られている。上記の
ように、各種輸液を混合すると、沈殿生成、相分離、変
質、着色など種々の問題を生ずるため、糖、アミノ酸、
電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液を事前に調製し、保
存することは困難である。そのため、従来は脂肪乳剤、
糖輸液、アミノ酸輸液及び電解質輸液を使用時に混合し
て用いており、糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含
有し且つ安定に保存できる輸液製剤が切望されている。
本発明者らは上記事情に鑑み、糖、アミノ酸、電解質及
び脂肪乳剤を含む安定な輸液製剤を鋭意検討した結果、
上記の各成分を含有する輸液であっても、各成分の性状
の改善などを行うことにより、沈殿生成、相分離、変
質、着色など種々の問題を解消できることを見出して、
本発明を完成した。即ち、本発明は、糖、アミノ酸、電
解質及び脂肪乳剤を含有する輸液製剤であって、安定性
に優れ、保存可能な輸液製剤を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明は、糖、アミノ酸、電解質及び脂肪
乳剤を含有する輸液製剤である。特に、脂肪乳剤はその
平均粒子径が0.17μm以下のものを用いるのが好まし
く、また電解質のリンの供給源として、多価アルコール
又は糖のリン酸エステル又はその塩を用いるのが好まし
い。

【０００５】上記の構成からなる本発明において、糖と
しては、各種糖類を配合することができるが、還元糖が
好適に用いられる。還元糖としては、例えば、ブドウ
糖、果糖、マルトースなどが挙げられ、これらの還元糖
は２種以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還
元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリン等を加
えた混合物を用いてもよい。

【０００６】アミノ酸としては、従来から生体への栄養
補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種ア
ミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、
例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギ
ニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロ
シン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示さ
れる。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形
態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−リ
ジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能
なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、
Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチル
エステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ
酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−ア
ルギニン等）などの形態で用いてもよい。

【０００７】電解質としては、従来から輸液に用いられ
ている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や
体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種
無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、
リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの
水溶性塩は、水和物を配合してもよい。

【０００８】上記の電解質成分において、リンの供給源
としては、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又は
その塩が好適に用いられる。多価アルコールのリン酸エ
ルテルとしては、グリセロリン酸、マンニトール−１−
リン酸、ソルビトール−１−リン酸等が挙げられる。ま
た、糖のリン酸エステルとしてはグルコース−６−リン
酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン
酸等が挙げられる。これらのリン酸エステルの塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好
適に用いられる。好ましいリン酸エステル塩としては、
グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が挙げら
れる。

【０００９】電解質成分の好ましい態様としては、下記
の化合物が挙げられる。ナトリウム：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムカリウム：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫
酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウムカルシウム：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、
グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテ
ン酸カルシウム、酢酸カルシウムマグネシウム：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、
グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸
マグネシウムリン：グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸ナトリ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カ
ルシウム亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛

【００１０】脂肪乳剤としては、油脂を乳化剤を用いて
水に分散させて調製された水中油型乳剤が用いられる。
脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うことができ、例え
ば、水に油脂及び乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液
を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法
により乳化することにより行うことができる。上記の油
脂としては食用油であればいずれの油脂も使用でき、例
えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー
油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、
魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド［例えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）
等］及び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレ
オイル-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノ
レオイル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)等のCh
emically defined triglycerides］から選ばれた１種又
は２種以上の油脂が好適に用いられる。また、乳化剤と
しては医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳
化剤も用いることができ、例えば、卵黄リン脂質、水素
添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂
質及び非イオン性界面活性剤［例えば、プルロニックF6
8、HCO-60（いずれも商品名）等］から選ばれた１種又
は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。特に好ましく
は、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質を用
いた脂肪乳剤が挙げられる。

【００１１】本発明において、脂肪乳剤の平均粒子径は
0.17μm以下に調製するのが好ましい。この粒子径とす
ることにより、従来の脂肪乳剤（平均粒子径0.2〜0.3μ
m）に比べ、安定性が高められ、特に比重の相違に起因
する脂肪乳剤の相分離を効果的に抑制できる。平均粒子
径が0.17μm以下である脂肪乳剤は、脂肪乳剤の調製時
にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種を
添加して乳化することにより得ることができる。従来か
ら脂肪乳剤の調製には、水に油脂及び乳化剤を加えた
後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧
乳化法等により乳化する方法が用いられているが、この
方法では平均粒子径が0.2μm以下の乳剤を容易に得るこ
とは困難である。しかしながら、発明者らはグリセリン
及びブドウ糖に微粒子化を促進する特異的な作用がある
ことを見出しており、上記の製造法によれば平均粒子径
が0.17μm以下である脂肪乳剤を容易に調製することが
できる。

【００１２】上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明
すため、その一例を挙げると、水に油脂及び乳化剤を加
えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又
は２種を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで
粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化するこ
とにより脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳化
を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリン
ホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を20〜700K
g/cm²程度の条件下、5〜50回程度通過させることにより
行われる。なお、この方法において、グリセリン及び／
又はブドウ糖は乳化する際に存在すればよく、例えば、
油脂と乳化剤とで調製した粗乳化液にグリセリン及び／
又はブドウ糖を添加して乳化を行なってもよい。なお、
得られた乳剤の平均粒子径の測定は、光散乱法などの慣
用の測定法を用いることにより行なうことができる。

【００１３】上記の製造法において、油脂、乳化剤並び
にグリセリン及び／又はブドウ糖の使用量としては、得
られた脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%(以下、特別な明示
のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましくは1〜20%程
度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、
グリセリン及び／又はブドウ糖30〜70%程度、好ましく
は40〜60%程度及び適量の水とから構成されるように調
整して使用される。

【００１４】本発明の輸液製剤における糖、アミノ酸、
電解質及び脂肪乳剤の種類、配合割合及び濃度は、用
途、投与する患者の疾患、症状などに応じて適宜調整す
ることができるが、好ましくは、下記の組成範囲からな
る輸液が例示される。油脂５〜５０ｇ／ｌ乳化剤０．５〜１０ｇ／ｌ糖５０〜２５０ｇ／ｌＬ−イソロイシン０．５〜５ｇ／ｌＬ−ロイシン０．５〜７ｇ／ｌＬ−バリン０．５〜５ｇ／ｌＬ−リジン０．５〜７ｇ／ｌＬ−メチオニン０．１〜４ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−トレオニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜１ｇ／ｌＬ−アルギニン０．３〜７ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０．２〜３ｇ／ｌグリシン０．２〜３ｇ／ｌＬ−アラニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−プロリン０．２〜５ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０．０３〜２ｇ／ｌＬ−セリン０．２〜３ｇ／ｌＬ−チロシン０．０３〜０．５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０．０３〜２ｇ／ｌＬ−システイン０．０３〜１ｇ／ｌナトリウム１５〜６０ｍＥｑ／ｌカリウム１０〜５０ｍＥｑ／ｌカルシウム３〜１５ｍＥｑ／ｌマグネシウム２〜１０ｍＥｑ／ｌ塩素０〜８０ｍＥｑ／ｌリン１〜１５ｍＥｑ／ｌ亜鉛０〜３０ μｍｏｌ／ｌ

【００１５】本発明の輸液製剤は、精製水（例えば、注
射用水等）に上記の各成分を溶解・分散させることによ
り得られるが、好ましくは、糖輸液、アミノ酸輸液、電
解質輸液及び脂肪乳剤を個別に調製し、加熱滅菌などで
滅菌した後、各成分が所望する濃度となるように、各輸
液の適当量を無菌的に混合することにより得られる。上
記の糖輸液、アミノ酸輸液、電解質輸液は常法に準じて
調製することができ、また脂肪乳剤は前記の方法にて調
製することができる。かくして調製された各輸液は、ガ
ラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポ
リエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化
ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に充填
し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガ
ス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことによ
り滅菌される。滅菌工程は常法に準じて行なうことがで
き、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワ
ー滅菌等の加熱滅菌法により行なうことができる。な
お、プラスチック容器を用いる場合には、実質的に酸素
を含まない雰囲気下で滅菌するのが好ましい。

【００１６】また、本発明の輸液製剤を調製する他の態
様としては、連通部を介して連通した２室を有する密閉
容器を用い、連通部に設けた隔離手段により遮断して２
つの室を隔離し、第１室には脂肪乳剤と糖を含有する輸
液を封入し、第２室にはアミノ酸と電解質を含有する輸
液を封入した後、加熱滅菌し、次いで用時に隔離手段を
取り除いて第１室と第２室を連通させ、連通部を介して
両液を混合することにより、輸液を調製する方法が挙げ
られる。より具体的に説明すると、図１は上記方法の実
施に用いられる容器の概略図である。当該容器１はプラ
スチック材料などからなり、輸液を収容する第１室２と
第２室３を有し、第１室２と第２室３は連通部４により
通じている。連通部４に設けられたピンチコック５など
の隔離手段で第１室２と第２室３とを隔離し、次いでポ
ート６を介して脂肪乳剤と糖を含有する輸液を第１室２
に注入し、またポート７を介してアミノ酸と電解質を含
有する輸液を第２室３に注入する。なお、第１室２及び
第２室３への輸液の注入は不活性ガス（例えば、窒素ガ
ス、アルゴンガス等）の気流下に行うのが好ましい。第
１室２及び第２室３への輸液の注入が終了した後、ポー
ト６及び７をそれぞれ封止し、常法に準じて加熱滅菌す
る。滅菌された輸液はその状態で保存することができ、
用時に隔離手段を取り除いて第１室２と第２室３とを連
通させ、それぞれに収容されている輸液を混合すること
により、本発明の輸液製剤を調製することができる。次
いで、ポート８からチューブ（図示せず）を介して無菌
的に取り出し、生体に投与される。

【００１７】上記の方法において、第１室２に収容され
る脂肪乳剤と糖を含有する輸液の調製は種々の方法によ
り行うことができ、例えば、前記の方法により調製した
脂肪乳剤に糖を添加してもよく、脂肪乳剤の調製時に糖
を予め添加しておいてもよい。脂肪乳剤と糖を含有する
輸液の組成は、第２室３に収容される輸液（即ち、アミ
ノ酸と電解質を含有する輸液）の濃度、第１室２と第２
室３に注入する輸液の容量比などにより適宜調整される
が、例えば、油脂0.1〜30%程度、好ましくは1〜20%程
度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜10%程
度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1〜1%
程度、糖5〜60%程度、好ましくは7〜40%程度、より好ま
しくは10〜30%程度、及び適量の水とからなる輸液が例
示される。

【００１８】また、第２室３に収容されるアミノ酸と電
解質を含有する輸液の調製は種々の方法により行うこと
ができ、例えば、注射用水などの精製水に、配合する各
種アミノ酸及び電解質を溶解することにより調製され
る。アミノ酸と電解質を含有する輸液の組成は、第１室
２に収容される輸液（即ち、脂肪乳剤と糖を含有する輸
液）の濃度、第１室２と第２室３に注入する輸液の容量
比などにより適宜調整されるが、例えば、アミノ酸総量
1〜15%程度、好ましくは2〜13%程度、より好ましくは3
〜12%程度、電解質として、ナトリウム50〜180mEq/l程
度、カリウム40〜135mEq/l程度、カルシウム10〜50mEq/
l程度、マグネシウム5〜30mEq/l程度、塩素0〜225mEq/l
程度、リン3〜40mEq/l程度及び亜鉛0〜100μmol/l程
度、並びに適量の水とからなる輸液が例示される。

【００１９】本発明の輸液製剤の液性は特に限定されな
いが、生体に対する安全性の面からｐＨは5.0〜8.0、好
ましくは5.5〜7.5に調整するのがよい。特に、リンの供
給源として、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又
はその塩を用いた場合、比較的高いｐＨにおいても沈殿
生成を効果的に抑制することができる。輸液のｐＨ調整
に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容できる
ものであれば特に限定されず、各種の酸剤を使用できる
が、好適には有機酸が用いられる。有機酸としては、例
えば、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、マロン酸等が挙げられ、特に２価金属イオンに対
してキレート力を有する有機酸が好ましく、好適にはク
エン酸が使用される。上記のｐＨ調整剤は適宜な時期に
輸液に添加できるが、好ましくは、事前に必要量を糖輸
液などの各種輸液の１又は２種以上に添加しておく方法
が用いられる。例えば、図１の容器においては、第１室
の輸液若しくは第２室の輸液又はその両方にｐＨ調整剤
を添加すればよい。

【００２０】なお、本発明の輸液製剤は、滅菌時及び保
存時の着色を防止するために着色防止剤(例えば、チオ
グリセロール、ジチオスレイトール等)を添加してもよ
く、着色防止剤の添加量は、通常、1%程度以下とされ
る。着色防止剤の添加時期は特に限定されないが、好ま
しくは、事前に必要量を糖輸液などの各種輸液の１又は
２種以上に添加しておく方法が用いられる。例えば、図
１の容器においては、第１室の輸液若しくは第２室の輸
液又はその両方に着色防止剤を添加すればよい。更に、
本発明の輸液製剤には、ビタミン類(例えば、ビタミン
Ａ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミ
ンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添加してもよい。ま
た、第１室に収容される輸液には、Ｌ−ヒスチジン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の緩衝剤を添
加してもよく、これらの添加量は、通常、1%程度以下と
される。

【００２１】かくして得られた本発明の輸液製剤は良好
な保存性を有し、沈殿生成、相分離、変質、着色などを
生ずることなく、約１週間保存することができる。本発
明の輸液製剤は、そのままで若しくは水で希釈して、又
単独で若しくは必要に応じて薬剤等と混合されて患者に
経静脈投与される。更に経口、経腸等の投与形態での投
与にも用いることができる。

【００２２】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例１(1)脂肪乳剤及び糖を含有する輸液の調製大豆油66g及び卵黄リン脂質9.5g及びブドウ糖500gを水
に加え、ホモミキサーにより粗乳化した後、水を加えて
全量を1000mlとし、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液
を、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、
15M-8TA型)により、平均粒子径が0.17μm以下になるま
で乳化して乳剤を得た。得られた乳剤500mlに水を加え
て全量を1000mlとした。得られた輸液の組成を表１に示
す。

【００２３】

【００２４】(2)アミノ酸及び電解質を含有する輸液の
調製約80℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表２及び表
３に示されるアミノ酸及び電解質を各濃度となるように
添加し溶解させ、クエン酸を用いてｐＨを6.2に調整し
た。

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】(3)滅菌及び本発明の輸液製剤の調製図１に示される形状をしたポリプロピレン製の容器を用
いた。ピンチコック５で連通部４を遮断した後、第１室
２に前記(1)で得られた脂肪乳剤及び糖を含有する輸液6
00mlを窒素ガスを充填しながらポート６から注入し、注
入後、ポート６を封止した。一方、第２室３には、上記
で得られたアミノ酸及び電解質を含有する輸液300mlを
窒素ガスを充填しながらポート７から注入し、注入後、
ポート７を封止した。各輸液を収容した容器１に、高圧
蒸気滅菌（115℃、30分間)を施し、次いで室温まで冷却
した。滅菌終了後、連通部４のピンチコック５を取り除
き、連通部４を通じて第１室２の輸液と第２室３の輸液
とを十分に混合して、本発明の輸液製剤を得た。かくし
て得られた輸液製剤の組成を表４に示す。

【００２８】

【表４】

【００２９】(4)本発明の輸液製剤の安定性試験上記(3)で得られた本発明の輸液製剤を25℃で１週間保
存し、その間の外観、脂肪乳剤の平均粒子径及び濁度の
変化を測定した。その結果を表５に示す。なお、対照と
しては、第２室３に注射用水300mlを注入し、同様に滅
菌し、混合した輸液を用いた。なお、脂肪乳剤の平均粒
子径は光散乱法により、また濁度は620nm(1cmセル)の吸
光度により測定した。

【００３０】

【００３１】表５に示されるように、外観、粒子径及び
濁度に変化は認められず、本発明の輸液製剤は安定性が
高いことが明らかとなった。

【００３２】実施例２実施例1の(1)に準じて、下記表６に示される組成からな
る輸液を調製した。実施例１で用いた表１の脂肪乳剤に
代えて表６の脂肪乳剤を用い、また表３の電解質に代え
て表７の電解質を用いる他は、実施例１と同様にして、
輸液製剤を調製した。得られた輸液製剤の組成を表４に
示した。また、得られた輸液製剤を実施例１と同様な方
法で安定性試験を行った。その結果、実施例１で得られ
た輸液製剤と同様に優れた安定性を示した。

【００３３】

【００３４】

【表７】

【００３５】実施例３大豆油66g、卵黄リン脂質9.5gに適量の水を加えてホモ
ミキサーにより撹拌し、水で全量を1000mlとした。得ら
れた粗乳化液を、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴ
ーリン社製、15M-8TA型)により乳化して脂肪乳剤を調製
した。この脂肪乳剤500mlにブドウ糖250gを添加し、水
を加えて全量を1000mlとした。得られた脂肪乳剤の組成
を表８に示す。実施例１で用いた表１の脂肪乳剤に代え
て表８の脂肪乳剤を用いる他は、実施例１と同様にし
て、輸液製剤を調製した。得られた輸液製剤を実施例１
と同様な方法で安定性試験を行った。その結果、実施例
１で得られた輸液製剤と同様に優れた安定性を示した。

【００３６】

【００３７】

【発明の効果】以上のように、本発明の輸液製剤は糖、
アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液であり、
これらの各成分を含有するにもかかわらず、沈殿、相分
離、変質、着色などを生ずることがない。従って、本発
明によれば、安定性及び安全性に優れた輸液製剤を得る
ことができ、しかも、脂肪乳剤、糖、アミノ酸及び電解
質を混合する操作を必要としないので、操作が簡便化さ
れると共に混合時の菌汚染を防止できるという効果を奏
する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の輸液製剤の調製に際して使用される容
器の概略図である。

【符号の説明】

１容器２第１室３第２室４連通部５ピンチコック６、７、８ポート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 8314−4Ｃ (72)発明者村島良一郎枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者阿部俊一枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者横山和正枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を
含有することを特徴とする輸液製剤。
【請求項２】脂肪乳剤の平均粒子径が0.17μm以下
である請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】リンが多価アルコール又は糖のリン酸
エステル又はその塩として配合されている請求項１又は
２記載の輸液製剤。
【請求項４】有機酸を用いてｐＨが５．０から８．
０に調整されている請求項１から３の何れかに記載の輸
液製剤。
【請求項５】有機酸がクエン酸である請求項４記載
の輸液製剤。
【請求項６】着色防止剤として、チオグリセロール
及びジチオスレイトールの少なくとも一方を含有する請
求項１から５の何れかに記載の輸液製剤。
【請求項７】下記の成分を含有する請求項１から６
の何れかに記載の輸液製剤。油脂５〜５０ｇ／ｌ乳化剤０．５〜１０ｇ／ｌ糖５０〜２５０ｇ／ｌＬ−イソロイシン０．５〜５ｇ／ｌＬ−ロイシン０．５〜７ｇ／ｌＬ−バリン０．５〜５ｇ／ｌＬ−リジン０．５〜７ｇ／ｌＬ−メチオニン０．１〜４ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−トレオニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜１ｇ／ｌＬ−アルギニン０．３〜７ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０．２〜３ｇ／ｌグリシン０．２〜３ｇ／ｌＬ−アラニン０．３〜５ｇ／ｌＬ−プロリン０．２〜５ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０．０３〜２ｇ／ｌＬ−セリン０．２〜３ｇ／ｌＬ−チロシン０．０３〜０．５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０．０３〜２ｇ／ｌＬ−システイン０．０３〜１ｇ／ｌナトリウム１５〜６０ｍＥｑ／ｌカリウム１０〜５０ｍＥｑ／ｌカルシウム３〜１５ｍＥｑ／ｌマグネシウム２〜１０ｍＥｑ／ｌ塩素０〜８０ｍＥｑ／ｌリン１〜１５ｍＥｑ／ｌ亜鉛０〜３０ μｍｏｌ／ｌ