JPH059112A

JPH059112A - 輸液製剤

Info

Publication number: JPH059112A
Application number: JP22203391A
Authority: JP
Inventors: Tadaaki Inoue; 忠昭井上; Hideto Kodaira; 英人小平; Yoshihito Nawa; 義仁名和; Ryoichiro Murashima; 良一郎村島; Shunichi Abe; 俊一阿部; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1991-04-28
Filing date: 1991-08-06
Publication date: 1993-01-19
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: JP3109161B2

Abstract

(57)【要約】【目的】脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤であっ
て、滅菌時及び保存時における安定性の優れた輸液製剤
を提供することを目的とする。【構成】脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤であっ
て、着色防止剤としてチオグリセロール及び／又はジチ
オスレイトールを配合した輸液製剤である。本発明によ
れば、滅菌時及び保存時における着色を著しく抑制する
ことができ、またチオグリセロール及びジチオスレイト
ールは乳剤に悪影響を及ぼすことがないので、安定性及
び安全性に優れた輸液製剤とすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は輸液製剤に関し、より詳
細には、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤であっ
て、安定性の改良された輸液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の輸液の二ないし三種を事前に混合
した輸液製剤が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、脂肪乳
剤に還元糖を配合した製剤を調製した場合、加熱滅菌中
及び保存中に経時的に還元糖が分解して輸液製剤が着色
するという欠点がある。一般に、還元糖を含む輸液製剤
においては、加熱滅菌中及び保存中における還元糖の分
解による製剤の着色を防止するために、亜硫酸水素ナト
リウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩系着色防止
剤が配合されている。かかる亜硫酸塩系着色防止剤を、
脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤に添加した場合、
亜硫酸塩による乳剤の凝集が起こり、凝集物が析出す
る。この傾向は、加熱滅菌後においてとくに顕著に現わ
れ、輸液として使用することは困難である。かかる問題
から、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤において
は、亜硫酸塩系着色防止剤を用いることはできない。上
記のように、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤にお
いては、還元糖の分解による着色を防止する有効な手段
が知られていないので、使用時に脂肪乳剤と糖輸液とを
混合する操作が行われており、着色のない安定な一液製
剤が切望されている。本発明は上記従来技術の問題点を
解消するために創案されたもので、本発明は、脂肪乳剤
に還元糖を配合した輸液製剤であって、滅菌中及び保存
中における着色性の少ない輸液製剤を提供することを目
的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記事情に
鑑み、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤の着色防止
を鋭意検討した結果、当該製剤に着色防止剤としてチオ
グリセロール及び／又はジチオスレイトールを配合する
ことにより、乳剤の凝集を生ずることなしに、滅菌中及
び保存中における輸液の着色を抑制できることを見出し
て本発明を完成した。即ち、本発明の輸液製剤は、脂肪
乳剤に還元糖を配合した輸液製剤であって、着色防止剤
としてチオグリセロール及びジチオスレイトールから選
ばれた１種又は２種を配合したものである。

【０００５】上記の構成からなる本発明において、脂肪
乳剤としては、輸液用として用いられている各種の脂肪
乳剤が使用でき、例えば、油脂を乳化剤で乳化して脂肪
粒子の平均粒子径を１μm以下、好ましくは0.5μm以
下、より好ましくは0.3μm以下に乳化させた水中油型脂
肪乳剤が挙げられる。より具体的には、水に油脂及び乳
化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗
乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化すること
により脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳化を
高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリンホ
モジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を20〜700Kg/
cm²程度の条件下、5〜50回程度通過させることにより行
われる。

【０００６】乳化に際して、安定且つ微粒子状の乳剤を
得るために、ブドウ糖及び/又はグリセリンの存在下に
乳化を行うのが好ましく、この方法によれば平均粒子径
が0.17μm以下の乳剤を容易に調製することができる。
より具体的には、水に油脂及び乳化剤を加えると共にブ
ドウ糖及び/又はグリセリンから選ばれた１種又は２種
を加えた後、上記方法に準じて脂肪乳剤を調製すること
により行うことができる。この調製法において、油脂、
乳化剤並びにブドウ糖及び/又はグリセリンの使用量と
しては、得られた脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%(以下、
特別な明示のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましく
は2〜10%程度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05
〜5%程度、ブドウ糖及び/又はグリセリン30〜70%程度、
好ましくは40〜60%程度、及び全量を100とするに必要な
水とから構成されるように調整して使用される。なお、
この調製法において、ブドウ糖及び/又はグリセリンは
乳化する際に存在すればよく、例えば、油脂と乳化剤と
で調製した粗乳化液にブドウ糖及び/又はグリセリンを
添加して乳化を行なってもよい。得られた乳剤の平均粒
子径の測定は、光散乱法などの慣用の測定法を用いるこ
とにより行なうことができる。

【０００７】上記の油脂としては食用油であればいずれ
の油脂も使用でき、例えば、植物油（例えば、大豆油、
綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ
油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖
脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート(商品名)、
ＯＤＯ（商品名）等］及び化学合成トリグリセリド類
［例えば、2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセ
ロール(8L8)、2-リノレオイル-1,3-ジデカノイルグリセ
ロール(10L10)等のChemically defined triglyceride
s］から選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用い
られる。また、乳化剤としては医薬製剤に使用される乳
化剤であればいずれの乳化剤も用いることができ、例え
ば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂
質、水素添加大豆リン脂質及び非イオン性界面活性剤
［例えば、プルロニックF68、HCO-60(いずれも商品名)
等］から選ばれた１種又は２種以上の乳化剤が好適に用
いられる。特に好ましくは、油脂として大豆油、乳化剤
として卵黄リン脂質を用い、脂肪粒子の平均粒子径を0.
3μm以下、より好ましくは0.17μm以下に調整した脂肪
乳剤が挙げられる。

【０００８】本発明の輸液製剤の他の成分である還元糖
としては、例えば、ブドウ糖、果糖、マルトース等が挙
げられ、これらの還元糖は２種以上を混合して用いても
よい。更に、これらの還元糖にソルビトール、キシリト
ール及び／又はグリセリンを加えた混合物を用いてもよ
い。これらの還元糖の添加は、脂肪乳剤を調製した後に
行ってもよいし、脂肪乳剤を調製する際に行ってもよ
い。

【０００９】本発明においては、輸液製剤の着色防止剤
としてチオグリセロール及びジチオスレイトールから選
ばれた１種又は２種が用いられる。前述のように、着色
防止剤として亜硫酸塩を用いた場合、乳剤は凝集して凝
集物を生じるが、チオグリセロール及びジチオスレイト
ールは乳剤の凝集をもたらすことがなく、しかも還元糖
の分解による着色を効果的に抑制する作用を有する。

【００１０】本発明の輸液製剤は主として上記の成分に
より構成され、その組成としては、油脂0.1〜30W/V%程
度、好ましくは1〜20%程度、より好ましくは2〜10%程
度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、
より好ましくは0.1〜1.0%程度、還元糖1〜60%程度、好
ましくは5〜40%程度、より好ましくは10〜30%程度、着
色防止剤0.001〜1.5%程度、好ましくは0.01〜1.0%程
度、より好ましくは0.1〜0.3%程度、及び全量を100とす
るに必要な水とからなる。なお、本発明の輸液製剤に
は、滅菌時及び保存時の輸液のｐＨ低下を防止するため
に、ｐＨ緩衝剤（例えば、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン
等の有機塩基など）を添加してもよく、ｐＨ緩衝剤の添
加量は、通常、1%程度以下とされる。更に、本発明の輸
液製剤には、乳化補助剤、ビタミン類(例えば、ビタミ
ンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタ
ミンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添加してもよい。

【００１１】本発明の輸液製剤は種々の方法により調製
することができるが、例えば、前記の脂肪乳剤に所定量
の還元糖及び着色防止剤、並びに必要に応じてｐＨ緩衝
剤などを添加し、混合する方法；脂肪乳剤の調製に際
し、粗乳化状態の液に所定量の着色防止剤を加え、乳化
して脂肪乳剤を得た後、所定量の還元糖及び必要に応じ
てｐＨ緩衝剤などを添加し、混合する方法；所定量の油
脂と還元糖とを乳化剤を用いて乳剤とし、次いで所定量
の着色防止剤及び必要に応じてｐＨ緩衝剤などを添加
し、混合する方法等により調製することができる。液性
としては、通常、ｐＨ5.0〜8.0程度、好ましくは5.5〜
7.0程度に調整される。

【００１２】かくして得られた本発明の輸液製剤は加熱
滅菌することができ、加熱滅菌は、例えば、当該輸液を
ガラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、
ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩
化ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に充填
し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガ
ス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことによ
り行われる。滅菌工程は常法に準じて行なうことがで
き、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワ
ー滅菌等の方法により行なうことができる。なお、プラ
スチック容器を用いる場合には、実質的に酸素を含まな
い雰囲気下で滅菌するのが好ましい。

【００１３】本発明の輸液製剤は、そのままで若しくは
水で希釈して、又単独で若しくは必要に応じて他のアミ
ノ酸輸液、電解質輸液等と混合されて患者に経静脈投与
される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用い
ることができる。

【００１４】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例１大豆油60g及び卵黄リン脂質7.2gに適量の水を加え、ホ
モミキサーにより撹拌した後、水を加えて1000mlとし、
粗乳化液とした。該粗乳化液を、マントンゴーリンホモ
ジナイザー（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化して
乳剤を得た。得られた乳剤500mlにブドウ糖250g及びＬ
−ヒスチジン0.2gを加え、更に表１に示される各種着色
防止剤を添加し、水を加えて全量を1000mlとし、ｐＨを
６に調整して輸液製剤を調製した。これらの製剤を50ml
のガラス容器に分注し、窒素ガスで置換した後、施栓
し、次いで115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した。か
くして滅菌された輸液製剤を、80℃で48時間の加速保存
試験を行ない、経時的に輸液の性状、乳剤の平均粒子径
及び着色度を測定した。その結果を表１に示す。なお、
着色度は、所定時間における製剤を限外濾過し、得られ
た濾液について450nmの吸光度(セル長1cm)を測定し、着
色度とした。

【００１５】

【表１】

【００１６】表１から明らかなように、着色防止剤を添
加していない系（対照）においては48時間後に着色度は
0.112まで増大した。また、亜硫酸塩系着色防止剤を添
加した比較例においては、着色は顕著に抑制されたが、
乳剤の凝集が生じて輸液としては使用できなかった。そ
れに対して、チオグリセロール又はジチオスレイトール
を添加した本発明の製剤は着色が抑制されると共に均質
な乳剤の形態を保持しており、なんらの悪影響も受ける
ことがなかった。従って、本発明の製剤は極めて優れた
安定性を有することが判明した。

【００１７】実施例２大豆油60g及び卵黄リン脂質7.2gに適量の水を加え、ホ
モミキサーにより撹拌した後、水を加えて1000mlとし、
粗乳化液とした。該粗乳化液を、マントンゴーリンホモ
ジナイザー（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化して
乳剤を得た。得られた乳剤500mlにブドウ糖250g、Ｌ−
ヒスチジン0.2g及びチオグリセロール1gを添加し、水を
加えて全量を1000mlとし、ｐＨを６に調整して輸液製剤
を調製した。得られた輸液製剤の組成を表２に示す。こ
の製剤を50mlのガラス容器に分注し、窒素ガスで置換し
た後、施栓し、次いで115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を
施した。滅菌前後の性状、ｐＨ、乳剤の平均粒子径及び
着色度を比較した。その結果を表３に示す。

【００１８】

【００１９】表３に示されるように、滅菌によりｐＨは
わずかに低下したが、製剤は安定であり、着色も抑制さ
れた。

【００２０】実施例３大豆油60g、卵黄リン脂質7.2g及びブドウ糖500gを適量
の水を加え、ホモミキサーにより撹拌した後、水を加え
て全量を1000mlとし、粗乳化液とした。該粗乳化液を、
マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、15M-
8TA型)により乳化して乳剤とした。得られた乳剤500ml
にL-ヒスチジン0.2g及びチオグリセロール1gを添加し、
水を加えて1000mlとした後、ｐＨを６に調整して輸液製
剤を調製した。この製剤を50mlのガラス容器に分注し、
窒素ガスで置換した後、施栓し、次いで115℃、30分間
の高圧蒸気滅菌を施した。滅菌前後の性状、ｐＨ、乳剤
の平均粒子径及び着色度を比較した。その結果を表４に
示す。

【００２１】

【００２２】表４に示されるように、滅菌によりｐＨは
わずかに低下したが、製剤は安定であった。

【００２３】

【発明の効果】以上のように、本発明においては、脂肪
乳剤に還元糖を配合した輸液製剤の着色防止剤としてチ
オグリセロール及び／又はジチオスレイトールが用いら
れており、当該輸液剤の滅菌時及び保存時の着色を著し
く抑制することができ、またチオグリセロール及びジチ
オスレイトールは乳剤に悪影響を及ぼすことがなく、凝
集物を生成することがない。従って、本発明によれば、
安定性及び安全性に優れた輸液製剤を提供でき、しかも
脂肪乳剤に還元糖を配合する操作を必要としないので、
操作が簡便化されると共に混合時の菌汚染を防止できる
という効果を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者村島良一郎枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者阿部俊一枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者横山和正枚方市招提大谷二丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤
であって、着色防止剤としてチオグリセロール及びジチ
オスレイトールから選ばれた１種又は２種を配合したこ
とを特徴とする輸液製剤。
【請求項２】脂肪乳剤が、植物油、魚油、中鎖脂肪
酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ば
れた１種又は２種以上の油脂を、卵黄リン脂質、水素添
加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質
及び非イオン性界面活性剤から選ばれた１種又は２種以
上の乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤である
請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】還元糖が、ブドウ糖、果糖及びマルト
ースから選ばれた１種又は２種以上の還元糖、又は当該
還元糖とソルビトール、キシリトール及びグリセリンか
ら選ばれた１種又は２種以上との混合物である請求項１
又は２記載の輸液製剤。
【請求項４】油脂0.1〜30W/V%、乳化剤0.01〜10W/V
%、還元糖1〜60W/V%、着色防止剤0.001〜1.5W/V%及び全
量を100とするに必要な水とからなる請求項１から３の
いずれかに記載の輸液製剤。
【請求項５】脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径が0.
17μm以下である請求項１から４のいずれかに記載の輸
液製剤。