JPH05148149A - 輸液製剤 - Google Patents
輸液製剤Info
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- JPH05148149A JPH05148149A JP4131797A JP13179792A JPH05148149A JP H05148149 A JPH05148149 A JP H05148149A JP 4131797 A JP4131797 A JP 4131797A JP 13179792 A JP13179792 A JP 13179792A JP H05148149 A JPH05148149 A JP H05148149A
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- infusion
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 アミノ酸及び電解質を含有する輸液製剤であ
って、滅菌時及び保存時の安定性が改善された輸液製剤
を提供することを目的とする。 【構成】 アミノ酸と共に電解質として少なくともカル
シウム及びリンを含有する輸液製剤であって、リンの供
給源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル塩が
配合されており、特定の有機酸を用いてｐＨが５．０か
ら８．０に調整されていることからなる。本発明によれ
ば、滅菌時や保存時に沈殿を生ずることがなく、また脂
肪乳剤と混合した際に、脂肪乳剤の安定性を損なわさせ
ないという効果を奏する。
って、滅菌時及び保存時の安定性が改善された輸液製剤
を提供することを目的とする。 【構成】 アミノ酸と共に電解質として少なくともカル
シウム及びリンを含有する輸液製剤であって、リンの供
給源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル塩が
配合されており、特定の有機酸を用いてｐＨが５．０か
ら８．０に調整されていることからなる。本発明によれ
ば、滅菌時や保存時に沈殿を生ずることがなく、また脂
肪乳剤と混合した際に、脂肪乳剤の安定性を損なわさせ
ないという効果を奏する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は輸液製剤に関し、より詳
細には、アミノ酸並びに電解質として少なくともカルシ
ウム及びリンを含有する輸液製剤であって、安定性の改
良された輸液製剤に関する。
細には、アミノ酸並びに電解質として少なくともカルシ
ウム及びリンを含有する輸液製剤であって、安定性の改
良された輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の輸液の二ないし三種を事前に混合
した輸液製剤が提案されている。
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の輸液の二ないし三種を事前に混合
した輸液製剤が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の電解質輸液にお
いて、カルシウム及びリンは生体の電解質バランスを維
持するために必要且つ不可欠な成分であり、通常、カル
シウムは無機又は有機カルシウム塩として、リンはリン
酸塩の形態で配合されている。電解質輸液としては、必
要な成分を全て含有する一液型の電解質輸液が取扱上有
利である。電解質輸液をはじめとする上記の各種輸液剤
は、通常、高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌により滅菌され
るが、この滅菌に際して、カルシウム及びリン酸を含む
電解質輸液は、加熱滅菌時にリン酸カルシウムの沈殿を
生成し、また著しい着色をもたらす。この沈殿生成や着
色を防止するため、カルシウム及びリン酸を含む電解質
輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に調整されており、電
解質輸液のｐＨを５以上に上げることは困難である。
いて、カルシウム及びリンは生体の電解質バランスを維
持するために必要且つ不可欠な成分であり、通常、カル
シウムは無機又は有機カルシウム塩として、リンはリン
酸塩の形態で配合されている。電解質輸液としては、必
要な成分を全て含有する一液型の電解質輸液が取扱上有
利である。電解質輸液をはじめとする上記の各種輸液剤
は、通常、高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌により滅菌され
るが、この滅菌に際して、カルシウム及びリン酸を含む
電解質輸液は、加熱滅菌時にリン酸カルシウムの沈殿を
生成し、また著しい着色をもたらす。この沈殿生成や着
色を防止するため、カルシウム及びリン酸を含む電解質
輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に調整されており、電
解質輸液のｐＨを５以上に上げることは困難である。
【０００４】ところで、アミノ酸と共に電解質としてカ
ルシウム及びリンを含有する輸液製剤を調製する場合に
おいても、沈殿生成などを防止する上で、ｐＨを低くす
る必要がある。しかし、アミノ酸は緩衝作用が強く、こ
のアミノ酸を多く含有するのでアミノ酸側にｐＨが支配
され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤（例えば、塩
酸、酢酸など）を必要とする。酸剤濃度を高めること
は、輸液の電解質バランスを崩し、種々の問題を生ずる
ので酸剤を多量に使用することはできない。そのため、
輸液を低ｐＨに維持することが困難となり、その結果、
加熱滅菌中や滅菌後に沈殿や着色が生じる。特に、アミ
ノ酸濃度が高い場合にはこの傾向が顕著になる。更に、
低ｐＨの輸液製剤は静注時に静脈炎を起こす危険性があ
る。また、輸液製剤は使用時に他の輸液製剤と混合され
ることがあるが、低ｐＨの輸液製剤は脂肪乳剤と混合し
た場合、その安定性を損なうおそれがある。これらの点
から、低ｐＨの輸液製剤は好ましくなく、生理ｐＨに近
いｐＨを有する輸液製剤が好ましい。
ルシウム及びリンを含有する輸液製剤を調製する場合に
おいても、沈殿生成などを防止する上で、ｐＨを低くす
る必要がある。しかし、アミノ酸は緩衝作用が強く、こ
のアミノ酸を多く含有するのでアミノ酸側にｐＨが支配
され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤（例えば、塩
酸、酢酸など）を必要とする。酸剤濃度を高めること
は、輸液の電解質バランスを崩し、種々の問題を生ずる
ので酸剤を多量に使用することはできない。そのため、
輸液を低ｐＨに維持することが困難となり、その結果、
加熱滅菌中や滅菌後に沈殿や着色が生じる。特に、アミ
ノ酸濃度が高い場合にはこの傾向が顕著になる。更に、
低ｐＨの輸液製剤は静注時に静脈炎を起こす危険性があ
る。また、輸液製剤は使用時に他の輸液製剤と混合され
ることがあるが、低ｐＨの輸液製剤は脂肪乳剤と混合し
た場合、その安定性を損なうおそれがある。これらの点
から、低ｐＨの輸液製剤は好ましくなく、生理ｐＨに近
いｐＨを有する輸液製剤が好ましい。
【０００５】上記のように、アミノ酸と共に電解質とし
てカルシウム及びリンを含有する輸液製剤は、沈殿生成
など種々の問題から調製が困難で、従来はアミノ酸輸液
と電解質輸液とを使用時に混合して用いており、アミノ
酸と電解質を含有する安定かつ安全な輸液製剤が切望さ
れている。本発明者らは上記事情に鑑み、アミノ酸と共
に電解質としてカルシウム及びリンを含有する安定な輸
液製剤を鋭意検討した結果、リン源として多価アルコー
ル又は糖のリン酸エステル又はその塩を用い且つｐＨ調
整剤として特定の有機酸を用いることにより、ｐＨ５．
０以上であっても、加熱滅菌時に沈殿を生ずることなく
且つ着色を抑制できること、及び脂肪乳剤と混合しても
その安定性を損なわさせないことを見出して、本発明を
完成した。即ち、本発明は、アミノ酸と電解質を含有す
る輸液製剤であって、安定性に優れた輸液製剤を提供す
ることを目的とする。
てカルシウム及びリンを含有する輸液製剤は、沈殿生成
など種々の問題から調製が困難で、従来はアミノ酸輸液
と電解質輸液とを使用時に混合して用いており、アミノ
酸と電解質を含有する安定かつ安全な輸液製剤が切望さ
れている。本発明者らは上記事情に鑑み、アミノ酸と共
に電解質としてカルシウム及びリンを含有する安定な輸
液製剤を鋭意検討した結果、リン源として多価アルコー
ル又は糖のリン酸エステル又はその塩を用い且つｐＨ調
整剤として特定の有機酸を用いることにより、ｐＨ５．
０以上であっても、加熱滅菌時に沈殿を生ずることなく
且つ着色を抑制できること、及び脂肪乳剤と混合しても
その安定性を損なわさせないことを見出して、本発明を
完成した。即ち、本発明は、アミノ酸と電解質を含有す
る輸液製剤であって、安定性に優れた輸液製剤を提供す
ることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明の輸液製剤は、アミノ酸及び電解質
を含有する輸液製剤であって、リンの供給源として多価
アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩が配合さ
れており、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、マ
レイン酸及びマロン酸から選ばれた１種又は２種以上の
有機酸を用いてｐＨが５．０〜８．０に調整されている
ものである。
めになされた本発明の輸液製剤は、アミノ酸及び電解質
を含有する輸液製剤であって、リンの供給源として多価
アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩が配合さ
れており、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、マ
レイン酸及びマロン酸から選ばれた１種又は２種以上の
有機酸を用いてｐＨが５．０〜８．０に調整されている
ものである。
【０００７】上記の構成からなる本発明において、アミ
ノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とする
アミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミ
ノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、例えば、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ
−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニ
ン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチ
ジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ア
スパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｌ−システインなどが例示される。これらのア
ミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必
要はなく、無機酸塩（例えば、Ｌ−リジン塩酸塩等）、
有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリン
ゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能なエステル体（例え
ば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチ
ルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等）、Ｎ−
置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プ
ロリン等）、同種又は異種のアミノ酸をペプチド結合さ
せたジペプチド類（例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシ
ン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ
−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）などの
形態で用いてもよい。アミノ酸濃度は1〜15%(W/V)、好
ましくは2〜13%(W/V)、より好ましくは3〜12%(W/V)であ
る。
ノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とする
アミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミ
ノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、例えば、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ
−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニ
ン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチ
ジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ア
スパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｌ−システインなどが例示される。これらのア
ミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必
要はなく、無機酸塩（例えば、Ｌ−リジン塩酸塩等）、
有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリン
ゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能なエステル体（例え
ば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチ
ルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等）、Ｎ−
置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プ
ロリン等）、同種又は異種のアミノ酸をペプチド結合さ
せたジペプチド類（例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシ
ン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ
−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）などの
形態で用いてもよい。アミノ酸濃度は1〜15%(W/V)、好
ましくは2〜13%(W/V)、より好ましくは3〜12%(W/V)であ
る。
【０００８】電解質としては、従来から輸液に用いられ
ている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や
体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種
無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、
リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの
水溶性塩は、水和物を用いることもできる。
ている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や
体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種
無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、
リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの
水溶性塩は、水和物を用いることもできる。
【０００９】本発明においては、リンは多価アルコール
又は糖のリン酸エステル又はその塩として配合される。
多価アルコールのリン酸エルテルとしては、グリセロリ
ン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−
リン酸等が挙げられる。また、糖のリン酸エステルとし
てはグルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン
酸、マンノース−６−リン酸等が挙げられる。これらの
リン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩が好適に用いられる。好ましいリン酸エステル
塩としては、グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウ
ム塩が挙げられる。
又は糖のリン酸エステル又はその塩として配合される。
多価アルコールのリン酸エルテルとしては、グリセロリ
ン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−
リン酸等が挙げられる。また、糖のリン酸エステルとし
てはグルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン
酸、マンノース−６−リン酸等が挙げられる。これらの
リン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩が好適に用いられる。好ましいリン酸エステル
塩としては、グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウ
ム塩が挙げられる。
【００１０】電解質成分の好ましい態様としては、下記
の化合物が挙げられる。 ナトリウム：塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナ
トリウム、グリセロリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム カリウム：塩化カリウム、硫酸カリウム、グリセロリン
酸カリウム、乳酸カリウム、酢酸カリウム カルシウム：塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、
乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、パントテ
ン酸カルシウム、酢酸カルシウム マグネシウム：塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、
乳酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸
マグネシウム リン：グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カ
ルシウム 亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛
の化合物が挙げられる。 ナトリウム：塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナ
トリウム、グリセロリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム カリウム：塩化カリウム、硫酸カリウム、グリセロリン
酸カリウム、乳酸カリウム、酢酸カリウム カルシウム：塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、
乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、パントテ
ン酸カルシウム、酢酸カルシウム マグネシウム：塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、
乳酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸
マグネシウム リン：グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カ
ルシウム 亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛
【００１１】本発明の輸液製剤は、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ば
れた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨが５．０〜
８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整される。
これらの有機酸において、オキシカルボン酸はラクトン
又はラクチドの形態でも用いることができる。上記の有
機酸のうち、２価金属イオンに対するキレート力のある
ものが好ましく、特にクエン酸が好適に使用される。
ンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ば
れた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨが５．０〜
８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整される。
これらの有機酸において、オキシカルボン酸はラクトン
又はラクチドの形態でも用いることができる。上記の有
機酸のうち、２価金属イオンに対するキレート力のある
ものが好ましく、特にクエン酸が好適に使用される。
【００１２】本発明の輸液製剤におけるアミノ酸及び電
解質の種類、配合割合及び濃度は、用途、投与する患者
の疾患、症状などに応じて適宜調整することができる
が、好ましくは、下記の組成範囲からなる輸液が例示さ
れる。 ナトリウム ５０ 〜１８０ ｍＥｑ／ｌ カリウム ４０ 〜１３５ ｍＥｑ／ｌ カルシウム １０ 〜 ５０ ｍＥｑ／ｌ マグネシウム ５ 〜 ３０ ｍＥｑ／ｌ 塩素 ０ 〜２２５ ｍＥｑ／ｌ リン ３ 〜 ４０ ｍＥｑ／ｌ 亜鉛 ０ 〜１００ μｍｏｌ／ｌ Ｌ−イソロイシン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−ロイシン １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−バリン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−リジン−塩酸塩 １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−メチオニン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−フェニルアラニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−トレオニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−トリプトファン ０．３〜 ３ ｇ／ｌ Ｌ−アルギニン １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−ヒスチジン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ グリシン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−アラニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−プロリン ０．５〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−セリン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−チロシン ０．１〜 １ ｇ／ｌ Ｌ−グルタミン酸 ０．１〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−システイン ０．１〜 ３ ｇ／ｌ
解質の種類、配合割合及び濃度は、用途、投与する患者
の疾患、症状などに応じて適宜調整することができる
が、好ましくは、下記の組成範囲からなる輸液が例示さ
れる。 ナトリウム ５０ 〜１８０ ｍＥｑ／ｌ カリウム ４０ 〜１３５ ｍＥｑ／ｌ カルシウム １０ 〜 ５０ ｍＥｑ／ｌ マグネシウム ５ 〜 ３０ ｍＥｑ／ｌ 塩素 ０ 〜２２５ ｍＥｑ／ｌ リン ３ 〜 ４０ ｍＥｑ／ｌ 亜鉛 ０ 〜１００ μｍｏｌ／ｌ Ｌ−イソロイシン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−ロイシン １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−バリン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−リジン−塩酸塩 １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−メチオニン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−フェニルアラニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−トレオニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−トリプトファン ０．３〜 ３ ｇ／ｌ Ｌ−アルギニン １ 〜 ２０ ｇ／ｌ Ｌ−ヒスチジン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ グリシン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−アラニン １ 〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−プロリン ０．５〜 １５ ｇ／ｌ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−セリン ０．５〜 １０ ｇ／ｌ Ｌ−チロシン ０．１〜 １ ｇ／ｌ Ｌ−グルタミン酸 ０．１〜 ５ ｇ／ｌ Ｌ−システイン ０．１〜 ３ ｇ／ｌ
【００１３】本発明の輸液製剤は種々の方法により調製
することができ、例えば、上記の各成分を適当な精製水
（例えば、注射用水等）に溶解し、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ば
れた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨを５．０〜
８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整すること
により調製される。なお、本発明の輸液製剤は、滅菌時
及び保存時の着色を防止するために着色防止剤(例え
ば、チオグリセロール、ジチオスレイトール等)を添加
してもよく、これら着色防止剤の添加量は、通常、1%(W
/V)程度以下とされる。更に、本発明の輸液製剤には、
ビタミン類(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタ
ミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類
等)などを添加してもよい。
することができ、例えば、上記の各成分を適当な精製水
（例えば、注射用水等）に溶解し、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ば
れた１種又は２種以上の有機酸を用いてｐＨを５．０〜
８．０、好ましくは５．５〜７．０程度に調整すること
により調製される。なお、本発明の輸液製剤は、滅菌時
及び保存時の着色を防止するために着色防止剤(例え
ば、チオグリセロール、ジチオスレイトール等)を添加
してもよく、これら着色防止剤の添加量は、通常、1%(W
/V)程度以下とされる。更に、本発明の輸液製剤には、
ビタミン類(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタ
ミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類
等)などを添加してもよい。
【００１４】本発明の輸液製剤は加熱滅菌することがで
き、加熱滅菌は、例えば、当該輸液をガラス容器やプラ
スチック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器
（例えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性
ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、
密封した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌
工程は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸
気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法によ
り行なうことができる。なお、プラスチック容器を用い
る場合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌す
るのが好ましい。
き、加熱滅菌は、例えば、当該輸液をガラス容器やプラ
スチック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器
（例えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性
ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、
密封した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌
工程は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸
気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法によ
り行なうことができる。なお、プラスチック容器を用い
る場合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌す
るのが好ましい。
【００１５】加熱滅菌に際して、本発明の輸液製剤は、
リン源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又
はその塩が用いられているので、ｐＨが高くとも沈殿や
着色を生ずることがないという特性を有する。特に、高
いアミノ酸濃度[約10%(W/V)程度以上]においても、沈殿
などを生じないので、高アミノ酸濃度の輸液製剤とする
ことができるという利点を有する。かくして滅菌された
輸液製剤は、そのままで若しくは水で希釈して、又単独
で若しくは必要に応じて他の輸液製剤（例えば、脂肪乳
剤、糖輸液等）、薬剤等と混合されて患者に経静脈投与
される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用い
ることができる。
リン源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又
はその塩が用いられているので、ｐＨが高くとも沈殿や
着色を生ずることがないという特性を有する。特に、高
いアミノ酸濃度[約10%(W/V)程度以上]においても、沈殿
などを生じないので、高アミノ酸濃度の輸液製剤とする
ことができるという利点を有する。かくして滅菌された
輸液製剤は、そのままで若しくは水で希釈して、又単独
で若しくは必要に応じて他の輸液製剤（例えば、脂肪乳
剤、糖輸液等）、薬剤等と混合されて患者に経静脈投与
される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用い
ることができる。
【００１６】
【実施例】以下、実施例及び実験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 実施例１ 約８０℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表１及び
表２に示されるアミノ酸及び電解質を各濃度となるよう
に添加し溶解させる。クエン酸を用いてｐＨを６．２に
調整した。この溶液を濾過した後、窒素置換したガラス
瓶に分注し、高圧蒸気滅菌(115℃、30分間)を行った。
滅菌後の製剤を検体として、80℃、48時間の加速保存試
験を行った。滅菌直後及び48時間保存後の性状、着色度
及びｐＨを測定した。その結果を表３に示す。なお、45
0nm(5cmセル)の吸光度を着色度とした。
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 実施例１ 約８０℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表１及び
表２に示されるアミノ酸及び電解質を各濃度となるよう
に添加し溶解させる。クエン酸を用いてｐＨを６．２に
調整した。この溶液を濾過した後、窒素置換したガラス
瓶に分注し、高圧蒸気滅菌(115℃、30分間)を行った。
滅菌後の製剤を検体として、80℃、48時間の加速保存試
験を行った。滅菌直後及び48時間保存後の性状、着色度
及びｐＨを測定した。その結果を表３に示す。なお、45
0nm(5cmセル)の吸光度を着色度とした。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【００２０】表３に示されるように、本発明の輸液は、
加熱滅菌しても無色澄明であり、沈殿の生成は認められ
なかった。また、着色度及びｐＨ変化も抑制された。更
に、80℃48時間保存後においても無色澄明であり、着色
度及びｐＨ変化も抑制された。従って、本発明の輸液製
剤は極めて安定性の高いことが明らかとなった。
加熱滅菌しても無色澄明であり、沈殿の生成は認められ
なかった。また、着色度及びｐＨ変化も抑制された。更
に、80℃48時間保存後においても無色澄明であり、着色
度及びｐＨ変化も抑制された。従って、本発明の輸液製
剤は極めて安定性の高いことが明らかとなった。
【００２１】実施例２ 実施例１で用いた表２の電解質に代えて、表４に示され
る電解質を用いる他は、実施例１と同様にして輸液製剤
を調製した。次いで、同様にして滅菌直後及び48時間保
存後の性状、着色度及びｐＨを測定した。その結果、実
施例１の輸液製剤と同様に、極めて安定性の高いことが
判明した。
る電解質を用いる他は、実施例１と同様にして輸液製剤
を調製した。次いで、同様にして滅菌直後及び48時間保
存後の性状、着色度及びｐＨを測定した。その結果、実
施例１の輸液製剤と同様に、極めて安定性の高いことが
判明した。
【００２２】
【表４】
【００２３】実験例１ 大豆油79.2g、卵黄リン脂質11.4g及びブドウ糖600gに水
を加えて1000mlとし、マントンゴーリンホモジナイザー
（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化した。得られた
乳剤を水で2.4倍希釈した後、50mlガラス瓶に分注し、
次いで窒素ガス置換し密栓した。これに、115℃、30分
間の高圧蒸気滅菌を施した(以下、糖添加脂肪乳剤とい
う)。なお、この脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径は0.1
6μmであった。実施例１で調製した輸液製剤を無菌的に
2ml抜き取り、滅菌してある15ml容のポリスチレン製チ
ューブに入れた。上記糖添加脂肪乳剤を無菌的に4ml抜
き取り、このポリスチレン製チューブに加え、両者を混
合した後、密栓した。この混合物の濁度、脂肪粒子の平
均粒子径及び外観の変化を、48時間にわたって測定し
た。その結果を表５に示す。濁度は620nm(1cmセル)の吸
光度測定により、脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法によ
り測定した。
を加えて1000mlとし、マントンゴーリンホモジナイザー
（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化した。得られた
乳剤を水で2.4倍希釈した後、50mlガラス瓶に分注し、
次いで窒素ガス置換し密栓した。これに、115℃、30分
間の高圧蒸気滅菌を施した(以下、糖添加脂肪乳剤とい
う)。なお、この脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径は0.1
6μmであった。実施例１で調製した輸液製剤を無菌的に
2ml抜き取り、滅菌してある15ml容のポリスチレン製チ
ューブに入れた。上記糖添加脂肪乳剤を無菌的に4ml抜
き取り、このポリスチレン製チューブに加え、両者を混
合した後、密栓した。この混合物の濁度、脂肪粒子の平
均粒子径及び外観の変化を、48時間にわたって測定し
た。その結果を表５に示す。濁度は620nm(1cmセル)の吸
光度測定により、脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法によ
り測定した。
【００２４】
【００２５】表５に示されるように、本発明の輸液製剤
は、脂肪乳剤と混合しても脂肪乳剤の安定性を損なわせ
ないことが明らかとなった。
は、脂肪乳剤と混合しても脂肪乳剤の安定性を損なわせ
ないことが明らかとなった。
【００２６】
【発明の効果】以上のように、本発明のアミノ酸及び電
解質を含有する輸液製剤は、加熱滅菌しても沈殿、着色
等を生ずることがなく、高い安定性を有する輸液であ
る。また、ｐＨが生理ｐＨに近いので生体に安全に投与
することができ、更に他の輸液製剤と混合した際に、他
の輸液製剤を変質させることがない。従って、本発明に
よれば、安定性及び安全性に優れた輸液製剤を得ること
ができ、しかも、アミノ酸と電解質とを混合する操作を
必要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の
菌汚染を防止できるという効果を奏する。
解質を含有する輸液製剤は、加熱滅菌しても沈殿、着色
等を生ずることがなく、高い安定性を有する輸液であ
る。また、ｐＨが生理ｐＨに近いので生体に安全に投与
することができ、更に他の輸液製剤と混合した際に、他
の輸液製剤を変質させることがない。従って、本発明に
よれば、安定性及び安全性に優れた輸液製剤を得ること
ができ、しかも、アミノ酸と電解質とを混合する操作を
必要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の
菌汚染を防止できるという効果を奏する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/00 8314−4Ｃ 47/12 Ｚ 7329−4Ｃ (72)発明者 村島 良一郎 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 阿部 俊一 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 横山 和正 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 アミノ酸及び電解質を含有する輸液
製剤であって、リンの供給源として多価アルコール又は
糖のリン酸エステル又はその塩が配合されており、クエ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマ
ロン酸から選ばれた１種又は２種以上の有機酸を用いて
ｐＨが５．０〜８．０に調整されていることを特徴とす
る輸液製剤。 - 【請求項２】 有機酸がクエン酸である請求項１記
載の輸液製剤。 - 【請求項３】 リンの供給源がグリセロリン酸塩で
ある請求項１又は２記載の輸液製剤。 - 【請求項４】 アミノ酸濃度が1〜15%(W/V)である
請求項１から３の何れかに記載の輸液製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13179792A JP3711400B2 (ja) | 1991-07-26 | 1992-04-23 | 輸液製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20994691 | 1991-07-26 | ||
| JP3-209946 | 1991-07-26 | ||
| JP13179792A JP3711400B2 (ja) | 1991-07-26 | 1992-04-23 | 輸液製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148149A true JPH05148149A (ja) | 1993-06-15 |
| JP3711400B2 JP3711400B2 (ja) | 2005-11-02 |
Family
ID=26466531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13179792A Expired - Fee Related JP3711400B2 (ja) | 1991-07-26 | 1992-04-23 | 輸液製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3711400B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025059A1 (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | The Green Cross Corporation | Nutritional transfusion for peripheral vein administration |
| JPH09291035A (ja) * | 1996-03-01 | 1997-11-11 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 脂肪乳剤 |
| WO1999004799A1 (fr) * | 1996-03-01 | 1999-02-04 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Emulsions grasses contenant un sucre reducteur et technique de sterilisation de celles-ci |
| WO2003059338A1 (fr) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'une preparation liquide contenant des acides amines ramifies |
-
1992
- 1992-04-23 JP JP13179792A patent/JP3711400B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025059A1 (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | The Green Cross Corporation | Nutritional transfusion for peripheral vein administration |
| JPH09291035A (ja) * | 1996-03-01 | 1997-11-11 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 脂肪乳剤 |
| WO1999004799A1 (fr) * | 1996-03-01 | 1999-02-04 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Emulsions grasses contenant un sucre reducteur et technique de sterilisation de celles-ci |
| US6461633B1 (en) | 1997-07-25 | 2002-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Reducing sugar-containing fat emulsion and a method for its sterilization |
| KR100438346B1 (ko) * | 1997-07-25 | 2004-07-02 | 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 | 환원당이 첨가된 지방유제, 그의 멸균방법 및 그의 포장체 |
| WO2003059338A1 (fr) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'une preparation liquide contenant des acides amines ramifies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3711400B2 (ja) | 2005-11-02 |
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