JP3446035B2

JP3446035B2 - 輸液製剤

Info

Publication number: JP3446035B2
Application number: JP02733892A
Authority: JP
Inventors: 忠昭井上; 英人小平; 義仁名和; 良一郎村島; 俊一阿部; 和正横山
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1991-04-28
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 2003-09-16
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: JPH0565220A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は輸液製剤に関し、より詳
細には、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤であっ
て、安定性の改良された輸液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の輸液の二ないし三種を事前に混合
した輸液製剤が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、脂肪乳
剤に還元糖を配合した製剤においては、加熱滅菌中及び
保存中に経時的に還元糖が分解してｐＨの低下が認めら
れる。輸液の酸性化は、投与時の血管痛や静脈炎の原因
となる。また、ｐＨの低下に伴い、脂肪乳剤中の油脂が
加水分解を受けて遊離脂肪酸を生ずる。更に、乳化剤と
してリン脂質を用いている場合にも、ｐＨの低下により
加水分解されて遊離脂肪酸が生成する。遊離脂肪酸は脂
肪乳剤の毒性の原因であり、製剤中の遊離脂肪酸は極力
減少させる必要がある。上記のように、脂肪乳剤に還元
糖を配合した輸液製剤は不安定で、ｐＨの低下に伴う種
々の問題を生じるため、安定な製剤が切望されている。
本発明者らは上記事情に鑑み、脂肪乳剤に還元糖を配合
した輸液製剤の安定化を鋭意検討した結果、当該製剤の
ｐＨを特定の緩衝剤で調整することにより、滅菌中及び
保存中においてもｐＨ低下が少なく、遊離脂肪酸の生成
を抑制できることを見出して、本発明を完成した。即
ち、本発明は、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤で
あって、安定性に優れ、遊離脂肪酸濃度の少ない輸液製
剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明の輸液製剤は、脂肪乳剤に還元糖を
配合した輸液製剤であって、緩衝剤としてＬ−ヒスチジ
ン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選
ばれた１種又は２種を配合したものである。本発明は上
記の構成からなり、緩衝剤により輸液製剤のｐＨ低下を
抑制することができる。

【０００５】上記の構成からなる本発明において、脂肪
乳剤としては、輸液用として用いられている各種の脂肪
乳剤が使用でき、例えば、油脂を乳化剤で乳化して脂肪
粒子の平均粒子径を１μm以下、好ましくは0.5μm以
下、より好ましくは0.3μm以下に乳化させた水中油型脂
肪乳剤が挙げられる。より具体的には、水に油脂及び乳
化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗
乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化すること
により脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳化を
高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリンホ
モジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を20〜700Kg/
cm²程度の条件下、5〜50回程度通過させることにより行
われる。

【０００６】乳化に際して、安定且つ微粒子状の乳剤を
得るために、ブドウ糖及び/又はグリセリンの存在下に
乳化を行うのが好ましく、この方法によれば平均粒子径
が0.17μm以下の乳剤を容易に調製することができる。
より具体的には、水に油脂及び乳化剤を加えると共にブ
ドウ糖及び/又はグリセリンから選ばれた１種又は２種
を加えた後、上記方法に準じて脂肪乳剤を調製すること
により行うことができる。この調製法において、油脂、
乳化剤並びにブドウ糖及び／又はグリセリンの使用量と
しては、得られた脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%(以下、
特別な明示のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましく
は2〜10%程度、乳化剤0.01〜5.0%、好ましくは0.05〜3%
程度、ブドウ糖及び／又はグリセリン30〜70%程度、好
ましくは40〜60%程度、及び全量を100とするに必要な水
とから構成されるように調整して使用される。なお、こ
の調製法において、ブドウ糖及び／又はグリセリンは乳
化する際に存在すればよく、例えば、油脂と乳化剤とで
調製した粗乳化液にブドウ糖及び／又はグリセリンを添
加して乳化を行なってもよい。得られた乳剤の平均粒子
径の測定は、光散乱法などの慣用の測定法を用いること
により行なうことができる。

【０００７】上記の油脂としては植物油（例えば、大豆
油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、
シソ油、エゴマ油等）が好適に用いられる。また、乳化
剤としては医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれ
の乳化剤も用いることができ、例えば、卵黄リン脂質、
水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リ
ン脂質及び非イオン性界面活性剤［例えば、プルロニッ
クF68、HCO-60（いずれも商品名）等］から選ばれた１
種又は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。特に好ま
しくは、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質
を用い、脂肪粒子の平均粒子径を0.3μm以下、より好ま
しくは0.17μm以下に調整した脂肪乳剤が挙げられる。

【０００８】本発明の輸液製剤の他の成分である還元糖
としては、例えば、ブドウ糖、果糖、マルトース等が挙
げられ、これらの還元糖は２種以上を混合して用いても
よい。更に、これらの還元糖にソルビトール、キシリト
ール及び/又はグリセリンを加えた混合物を用いてもよ
い。これらの還元糖の添加は、乳剤を調製した後に行っ
てもよいし、乳剤を調製する際に行ってもよい。

【０００９】本発明においては、輸液製剤のｐＨを調整
するため、緩衝剤としてＬ−ヒスチジン又はトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンが用いられる。還元糖を
配合した脂肪乳剤のｐＨを慣用のリン酸緩衝液等で調整
した場合、滅菌時及び保存時にｐＨが大きく低下する
が、緩衝剤としてＬ−ヒスチジン及びトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタンを用いることによりｐＨ低下を
抑制することができる。Ｌ−ヒスチジン及びトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンは２種を併用してもよ
く、また必要に応じて塩の形態で使用してもよい。塩と
しては、塩酸塩等の酸付加塩が挙げられ、Ｌ−ヒスチジ
ンにあってはナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩も用
い得る。

【００１０】本発明の輸液製剤は主として上記の成分に
より構成され、その組成としては、油脂0.1〜30W/V%程
度、好ましくは1〜20%程度、より好ましくは2〜10%程
度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、
より好ましくは0.1〜1%程度、還元糖1〜60%程度、好ま
しくは10〜40%程度、より好ましくは15〜30%程度、緩衝
剤0.001〜1.0%程度、好ましくは0.002〜0.5%程度、より
好ましくは0.005〜0.3%程度、及び全量を100とするに必
要な水とからなる。なお、本発明の輸液製剤には、滅菌
時及び保存時の輸液の着色を防止するために、着色防止
剤(例えば、チオグリセロール、ジチオスレイトール等)
を添加してもよく、着色防止剤の添加量は、通常、1%程
度以下とされる。更に、本発明の輸液製剤には、乳化補
助剤、ビタミン類(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ
類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミ
ンＫ類等)などを添加してもよい。

【００１１】本発明の輸液製剤は種々の方法により調製
することができるが、例えば、前記の脂肪乳剤に所定量
の還元糖及び緩衝剤、並びに必要に応じて着色防止剤な
どを添加し、混合する方法；脂肪乳剤の調製に際し、粗
乳化状態の液に所定量の緩衝剤を加え、乳化して脂肪乳
剤を得た後、所定量の還元糖及び必要に応じて着色防止
剤などを添加し、混合する方法；所定量の油脂と還元糖
とを乳化剤を用いて乳剤とし、次いで所定量の緩衝剤及
び必要に応じて着色防止剤などを添加し、混合する方法
等により調製することができる。液性としては、通常、
ｐＨ5.0〜8.0程度、好ましくは5.5〜7.0程度に調整され
る。

【００１２】本発明の輸液製剤は容器に収納された状態
で加熱滅菌されており、加熱滅菌は、例えば、当該輸液
をガラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポ
リ塩化ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に
充填し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウ
ムガス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すこと
により行われる。滅菌工程は常法に準じて行なうことが
でき、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャ
ワー滅菌等の方法により行なうことができる。なお、プ
ラスチック容器を用いる場合には、実質的に酸素を含ま
ない雰囲気下で滅菌するのが好ましい。

【００１３】本発明の輸液製剤は、そのままで若しくは
水で希釈して、又単独で若しくは必要に応じて他のアミ
ノ酸輸液、電解質輸液等と混合されて患者に経静脈投与
される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用い
ることができる。

【００１４】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例１大豆油60g及び卵黄リン脂質7.2gに適量の水を加え、ホ
モミキサーにより撹拌した後、水を加えて1000mlとし、
粗乳化液とした。該粗乳化液を、マントンゴーリンホモ
ジナイザー（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化して
乳剤を得た。得られた乳剤500mlにブドウ糖250g及び表
１に示される各種緩衝剤を添加し、水を加えて全量を10
00mlとし、ｐＨを６に調整して輸液製剤を調製した。こ
れらの製剤を50mlのガラス容器に分注し、窒素ガスで置
換した後、施栓し、次いで115℃、30分間の高圧蒸気滅
菌を施した。かくして滅菌された輸液製剤を、80℃で48
時間の加速保存試験を行ない、経時的に輸液のｐＨ、乳
剤の平均粒子径及び遊離脂肪酸濃度を測定した。その結
果を表１に示す。

【００１５】

【表１】

【００１６】表１から明らかなように、対照及び比較例
の製剤においては経時的にｐＨの低下及び遊離脂肪酸の
大幅な増加が認められるのに対し、本発明の製剤におい
てはｐＨの低下及び遊離脂肪酸の増加が抑制されてお
り、本発明の製剤は極めて優れた安定性を有することが
判明した。

【００１７】実施例２大豆油60g及び卵黄リン脂質7.2gに適量の水を加えてホ
モミキサーにより撹拌した後、水を加えて1000mlとし、
粗乳化液とした。該粗乳化液を、マントンゴーリンホモ
ジナイザー（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化して
乳剤を得た。得られた乳剤500mlにブドウ糖250g、L-ヒ
スチジン0.2g及びチオグリセロール1gを添加し、水を加
えて全量を1000mlとし、ｐＨを６に調整して輸液製剤を
調製した。得られた輸液製剤の組成を表２に示す。この
製剤を50mlのガラス容器に分注し、窒素ガスで置換した
後、施栓し、次いで115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施
した。滅菌前後の性状、ｐＨ、乳剤の平均粒子径及び遊
離脂肪酸濃度を比較した。その結果を表３に示す。

【００１８】

【００１９】

【００２０】表３に示されるように、滅菌によりｐＨは
わずかに低下し、また遊離脂肪酸濃度は多少上昇した
が、製剤は安定な乳化状態を維持していた。

【００２１】実施例３大豆油60g、卵黄リン脂質7.2g及びブドウ糖500gに適量
の水を加え、ホモミキサーにより撹拌した後、水を加え
て全量を1000mlとし、粗乳化液とした。該粗乳化液を、
マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、15M-
8TA型)により乳化した。得られた乳剤500mlにL-ヒスチ
ジン0.2g及びチオグリセロール1gを添加し、水を加えて
1000mlとした後、ｐＨを６に調整して輸液製剤を調製し
た。この製剤を50mlのガラス容器に分注し、窒素ガスで
置換した後、施栓し、次いで115℃、30分間の高圧蒸気
滅菌を施した。滅菌前後の性状、ｐＨ、乳剤の平均粒子
径及び遊離脂肪酸濃度を比較した。その結果を表４に示
す。

【００２２】

【００２３】表４に示されるように、滅菌によりｐＨは
わずかに低下し、また遊離脂肪酸濃度は多少上昇した
が、製剤は安定な乳化状態を維持していた。

【００２４】実施例４（Ａ）輸液の調製及び安定性試験法実施例３と同様にして、下記表５に示される組成からな
り、高圧蒸気滅菌が施されたガラス容器入り輸液製剤を
各々３製剤ずつ調製した。これらの製剤について、以下
に示す条件にて安定性試験を行った。保存温度：４０℃ 湿度：７５％保存期間：０、１、２及び３ヵ月

【００２５】

【００２６】（Ｂ）試験結果下記の試験結果に示されるように、Ｌ−ヒスチジンの添
加により、脂肪乳剤に還元糖を配合した輸液製剤の安定
性は著しく向上した。性状いずれの製剤も、保存期間を通して白色の均質な乳剤で
あった。

【００２７】ｐＨ各製剤の試験開始時のｐＨ及び保存期間中のｐＨを下記
表６に示す。なお、表中、ｐＨ値は３製剤の平均値を表
す。表６に示されるように、Ｌ−ヒスチジン濃度に比例して
ｐＨの低下は抑制された。

【００２８】

【００２９】平均粒子径各製剤の試験開始時の平均粒子径及び保存期間中の平均
粒子径を下記表７に示す。なお、表中、平均粒子径（単
位：μｍ）は３製剤の平均値を表す。表７に示されるよ
うに、保存期間を通じて、いずれの製剤も平均粒子径の
変化は僅かであった。

【００３０】

【００３１】遊離脂肪酸濃度各製剤の試験開始時の遊離脂肪酸濃度及び保存期間中の
遊離脂肪酸濃度を下記表８に示す。なお、表中、遊離脂
肪酸濃度（単位：ｍＥｑ／ｌ）は３製剤の平均値を表
す。表８に示されるように、Ｌ−ヒスチジン濃度に比例して
遊離脂肪酸濃度の増加は抑制された。

【００３２】

【００３３】

【発明の効果】本発明においては、脂肪乳剤に還元糖を
配合した輸液製剤の緩衝剤としてＬ−ヒスチジン又はト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが用いられてお
り、当該輸液剤の滅菌時及び保存時のｐＨ低下やｐＨ低
下に起因する遊離脂肪酸の増加を抑制することができ
る。従って、本発明によれば、安定性に優れ且つ低毒性
の輸液製剤を得ることができる。しかも、脂肪乳剤に還
元糖を配合する操作を必要としないので、操作が簡便化
されると共に混合時の菌汚染を防止できるという効果を
奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｐ 3/02 (72)発明者名和義仁枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者村島良一郎枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者阿部俊一枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者横山和正枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (56)参考文献特開昭63−297342（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−79528（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−38314（ＪＰ，Ａ) 特開平３−161430（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−29511（ＪＰ，Ａ) 特表昭61−501558（ＪＰ，Ａ) ＳＵＹＡＭＡ，Ｍｉｃｈｉｚｏｅｔａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｆｉｓｈ．，Ｖｏｌ．52, Ｎｏ．12（1986），ｐｐ．2171−2175 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/107 A61K 31/00 - 31/7004 A61K 35/00 - 35/78 A61K 47/00 - 47/22

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】油脂として植物油を用いた脂肪乳剤に
還元糖を配合した輸液製剤であって、緩衝剤としてＬ−
ヒスチジンが配合されており、油脂0.1〜30W/V%、乳化
剤0.01〜10W/V%、還元糖1〜60W/V%、緩衝剤0.001〜1.0W
/V%及び適量の水とからなり、且つ容器に収納された状
態で加熱滅菌されていることを特徴とする輸液製剤。
【請求項２】脂肪乳剤が、植物油を、卵黄リン脂
質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大
豆リン脂質及び非イオン性界面活性剤から選ばれた１種
又は２種以上の乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪
乳剤である請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】還元糖が、ブドウ糖、果糖及びマルト
ースから選ばれた１種又は２種以上の還元糖、又は当該
還元糖とソルビトール、キシリトール及びグリセリンか
ら選ばれた１種又は２種以上との混合物である請求項１
又は２記載の輸液製剤。
【請求項４】脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径が0.
17μm以下である請求項１から３のいずれかに記載の輸
液製剤。