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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft Infusionspräparate,
insbesondere ein Infusionspräparat,
das einen Zucker, einen Puffer, gewählt aus L-Histidin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan
und eine Fettemulsion umfasst. Das Präparat weist eine hervorragende
Stabilität
und Lagerbeständigkeit
auf. Diese Erfindung betrifft auch einen Behälter zur Verwendung bei der
Herstellung dieser Infusionspräparate.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Intravenöse Infusion
wird zum Zwecke der Bereitstellung von Nährstoffen durchgeführt, um
einen Patienten am Leben zu halten, wenn orale oder nasale Nahrungsaufnahme
unmöglich
oder unzureichend ist, wenn die Verdauungs- und Absorptionsfunktionen
des Patienten sich in einem schlechten Zustand befinden, selbst
wenn solche Wege der Nahrungsaufnahme beschritten werden können, oder
wenn die Durchleitung von Nahrung durch den Verdauungstrakt den
Zustand des Patienten oder der Krankheit verschlechtert.
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Beispiele
von im Handel erhältlichen
Infusionspräparaten
schließen
eine Zuckerinfusionsflüssigkeit, die
reduzierende Zucker und dergl. enthält, eine Aminosäureinfusionsflüssigkeit,
die essentielle Aminosäuren und
dergl. enthält,
eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit,
die Elektrolyte und dergl. enthält,
eine Fettemulsion, die eine Pflanzenölemulsion und dergl. enthält, und
eine Vitaminmischung ein. Diese Infusionspräparate werden geeignet ausgewählt in Abhängigkeit
von dem Zustand des Patienten und bei Verwendung gemischt.
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Das
Mischen dieser Präparate
zum Zeitpunkt ihrer Verwendung erfordert jedoch eine komplexe Handhabung
und vor allem führt
es zu dem Problem der mikrobiellen Kontamination. Mit dem Ziel,
solche Probleme zu überwinden,
sind verschiedene Infusionspräparate,
in denen einige der zuvor erwähnten
Inhaltsstoffe vorher gemischt werden, vorgeschlagen worden. Infusionspräparate,
die Zucker, Aminosäuren,
Elektrolyte und Fettemulsionen, alle wesentliche Nährstoffe
für die
Versorgung, enthalten, sind unter klinischen Gesichtspunkten besonders
nützlich.
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Da
jedoch diese Zuckerflüssigkeiten,
Aminosäureflüssigkeiten,
Elektrolytflüssigkeiten
und die Fettemulsion voneinander bezüglich der Zustände ihrer
stabilen Existenz unterschiedlich sind, treten verschiedene Probleme
auf, wenn sie gemischt werden, und die Mischung wird in vielen Fällen unbrauchbar.
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Z.
B. bildet eine Fettemulsion aufgrund ihrer instabilen Natur leicht
voluminöse
Fettpartikel und eine Phasentrennung (Rahmen) wird bewirkt, wenn
sie mit anderen Infusionsflüssigkeiten
gemischt wird. Insbesondere bewirken zweiwertige Kationen in einer
Elektrolytinfusionsflüssigkeit
eine Aggregation und Desintegration von Fettemulsionsteilchen.
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Eine
Elektrolytinfusionsflüssigkeit
bildet leicht Kalziumphosphat durch die Reaktion von Kalzium mit Phosphorsäure, da
sie Kalzium und Phosphorsäure
als wesentliche Komponenten zur Beibehaltung des Elektrolytgleichgewichtes
enthält,
und sie entwickeln daher leicht eine Trübung und Ausfällung. Um
die Bildung der Trübung
und Ausfällung
zu verhindern, wird eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit normalerweise auf
einen niedrigen pH-Wert eingestellt (weniger als pH 5). Wenn eine
solche Elektrolytinfusionsflüssigkeit
mit einer Aminosäureinfusionsflüssigkeit
gemischt wird, steigt der pH der Mischung zu dem Aminosäure-pH-Wert
aufgrund der starken Pufferwirkung der Aminosäuren, was eine große Menge
an sauren Materialien (z. B. Salzsäure, Essigsäure und dgl.) erfordert, um
den pH-Wert auf einem niedrigen Niveau zu halten. Saure Materialien
können jedoch
nur in beschränkter
Menge verwendet werden, weil eine große Menge an Säure das
Gleichgewicht der Infusionskomponenten zerstört. Als eine Folge kann der
pH-Wert der Mischung von Elektrolyt- und Aminosäureinfusionsflüssigkeiten
nicht auf ein zufriedenstellendes Niveau erniedrigt werden, was
in der Entwicklung einer Trübung
und Ausfällung
zum Zeitpunkt der Hitzesterilisation der Mischung resultiert.
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Zusätzlich tritt
eine beträchtlich
Färbung
aufgrund der Maillard-Reaktion auf, wenn eine Mischung einer Aminosäureinfusionsflüssigkeit
mit einer Zuckerinfusionsflüssigkeit
durch Erhitzen sterilisiert wird.
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Wie
oben beschrieben, ist es schwierig, ein lagerfähiges Infusionspräparat herzustellen,
das einen Zucker, Aminosäuren,
Elektrolyte und eine Fettemulsion bereits enthält, weil das Mischen dieser
verschiedenen Arten von Infusionsflüssigkeiten oder Emulsionen
verschiedene Probleme wie z. B. eine Ausfällung, Phasentrennung, Denaturierung,
Färbung
und dgl. bewirkt. Aufgrund dieser Probleme werden normalerweise
eine Fettemulsion, eine Zuckerinfusionsflüssigkeit, eine Aminosäureinfusionsflüssigkeit
und eine Elektrolytinfusionsflüssigkeit
bei Verwendung gemischt. Als eine Folge ist ein Infusionspräparat erwünscht worden,
das einen Zucker, Aminosäuren,
Elektrolyte und eine Fettemulsion enthält und stabil gelagert werden
kann.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfinder haben unter diesen Umständen
umfangreiche Untersuchungen bezüglich
der Entwicklung eines stabilen Infusionspräparates durchgeführt, das
einen Zucker, einen Puffer, gewählt
aus L-Histidin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan und eine Fettemulsion
enthält.
Als ein Ergebnis ist gefunden worden, dass bei Infusionspräparaten,
die alle obigen Komponenten enthalten, Nachteile der Ausfällung, Phasentrennung, Denaturierung,
Färbung
und anderer Probleme durch Verbesserung der Eigenschaften jeder
Komponente und durch bestimmte andere Modifikationen gelöst werden.
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Als
ein Ergebnis intensiver Forschung an einem Verfahren für die Herstellung
einer solchen Infusionspräparation
ist gefunden worden, dass Präparate,
die die obigen Komponenten in einer bestimmten Kombination enthalten,
stabil gelagert werden können,
und ein erwünschtes
Infusionspräparat
kann leicht bei Verwendung durch Mischen der obigen Präparate ohne
die Nachteile der Ausfällung,
Denaturierung, Färbung
und anderer Probleme durch Mischen der obigen Präparate erhalten werden.
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Ein
erfindungsgemäßes Ziel
ist die Bereitstellung eines Infusionspräparates, das einen Zucker,
einen Puffer, gewählt
aus L-Histidin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan und eine Fettemulsion
enthält,
eine hervorragende Stabilität
aufweist und stabil gelagert werden kann.
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Ein
weiteres erfindungsgemäßes Ziel
ist die Bereitstellung eines Behälters,
der mit Infusionsflüssigkeiten
gefüllt
ist, der für
das Mischen eines Infusionspräparates
nützlich
ist.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein Querschnitt eines Beispiels eines Behälters, der mit Infusionsflüssigkeiten
gefüllt
ist.
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2 ist
ein Querschnitt eines weiteren Beispiels eines Behälters, der
mit Infusionsflüssigkeiten
gefüllt ist.
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In
den 1 und 2 bezeichnen die Bezugszeichen 1 und 11 die
entsprechenden Behälter, 2 und 12 bezeichnen
die ersten Fächer, 3 und 13 bezeichnen
die zweiten Fächer, 4 und 14 bezeichnen
die Infusionsflüssigkeit
enthaltend Fettemulsionen und Zucker, 5 und 15 bezeichnen
die Infusionsflüssigkeit
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte, 6 bezeichnet ein Verbindungsstück, 7 und 16 bezeichnen
ein Trennungsmittel und 8, 9, 10, 17, 18 und 19 bezeichnen Öffnungen.
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Die
3 ist
eine Graphik, die die Beziehung zwischen der durchschnittlichen
Teilchengröße einer Fettemulsionsprobe
aufgezeichnet gegen die Anzahl von Durchläufen einer Probe durch einen
Emulgator in bezug auf eine in Beispiel 3 erhaltene Fettemulsion
zeigt. In
3 steht das Symbol • für Glycerin, ♦ steht
für Glucose,
0 steht für
Sorbitol, ☐ steht für
Xylitol, ∇ für Fructose
und
steht
für eine
Kontrolle.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion
und einen Zucker, wobei ein Fett in einer Menge von 2 bis 10% (G/V)
enthalten ist, ein Emulgator in einer Menge von 0,01 bis 10% (G/V) und
ein reduzierender Zucker in einer Menge von 5 bis 60% (G/V) enthalten
ist, die weiterhin mindestens einen Puffer umfasst, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus L-Histidin
und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Das vorliegende Präparat kann
in einen Behälter
als Infusionsflüssigkeit
gefüllt
werden, was für
das Mischen des Infusionspräparats
nützlich
ist.
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Insbesondere
wird eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,17 μm oder weniger
verwendet. Die Phosphorquelle des Elektrolyten ist vorzugsweise
ein Phosphorsäureester
eines mehrwertigen Alkohols oder eines Zuckers oder eines Salzes
des Esters.
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Der
Behälter,
gefüllt
mit den Infusionsflüssigkeiten
ist ein Behälter,
der erste und zweite Fächer
umfasst, die voneinander durch ein Trennmittel getrennt sind. Die
Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, kann in dem ersten
Fach enthalten sein, und eine andere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und
Elektrolyte, können
in dem zweiten Fach enthalten sein.
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Verschiedene
Arten von Zuckern können
erfindungsgemäß verwendet
werden. Reduzierende Zucker wie z. B. Glucose, Fructose, Maltose
und dergl. werden besonders bevorzugt. Diese reduzierenden Zucker können allein
oder als eine Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.
Diese reduzierenden Zucker können
weiter mit mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sorbitol, Xylitol, Glycerin und dergl. gemischt werden.
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Beispiele
der Aminosäuren,
die einen Teil des Infusionspräparats
bilden können,
schließen
verschiedene essentielle und nicht-essentielle Aminosäuren ein,
die in herkömmlichen
Aminosäureinfusionspräparaten zur
Zufuhr eines lebenden Körpers
mit Nährstoffen
verwendet worden sind, wie z. B. L-Isoleucin, L-Leucin, L-Valin,
L-Lysin, L-Methionin,
L-Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan, L-Arginin, L-Histidin, Glycin, L-Alanin, L-Prolin,
L-Asparaginsäure, L-Serin,
L-Tyrosin, L-Glutaminsäure,
L-Cystein und dergl.
Diese Aminosäuren können nicht
nur als freie Aminosäuren
verwendet werden, sondern auch in verschiedenen anderen Formen, die
z. B. umfassen: anorganische Säuresalze
wie z. B. L-Lysinhydrochlorid und dergl.; organische Säuresalze wie
z. B. L-Lysinacetat, L-Lysinmalat
und dergl.; Ester, die in vivo hydrolysiert werden können, wie
z. B. L-Tyrosinmethylester, L-Methioninmethylester,
L-Methioninethylester und dergl.; N-substituierte Derivate wie z. B. N-Acetyl-L-tryptophan,
N-Acetyl-L-cystein,
N-Acetyl-L-prolin und dergl.; und Dipeptide der gleichen oder verschiedener
Aminosäuren,
wie z. B. L-Tyrosyl-L-tyrosin, L-Alanyl-L-tyrosin, L-Arginyl-L-tyrosin, L-Tyrosyl-L-arginin
und dergl.
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Verschiedene
Arten von wasserlöslichen
Salzen, die in Infusionspräparaten
des Standes der Technik verwendet worden sind, können als erfindungsgemäße Elektrolyte
verwendet werden, einschließlich
Chloride, Sulfate, Acetat, Gluconate, Lactate und dergl., wasserlösliche Salze
von verschiedenen anorganischen Komponenten wie z. B. Natrium, Kalium,
Kalzium, Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer, Mangan, Jod, Phosphor und dergl.,
die für
den Beibehalt von biologischen Funktionen und das Elektrolytgleichgewicht
in der Körperflüssigkeit
als wesentlich erachtet werden. Hydrate dieser wasserlöslichen
Salze können
auch verwendet werden.
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In
diesen Elektrolytkomponenten können
Phosphorsäureester
von mehrwertigen Alkoholen oder Zuckern oder Salze hiervon geeignet
als Phosphorquelle verwendet werden. Beispiele der Phosphorsäureester von
mehrwertigen Alkoholen schließen
Glycerophosphorsäure,
Mannitol-1-phosphorsäure,
Sorbitol-1-phosphorsäure
und dergl. ein. Beispiele von Phosphorsäureestern von Zuckern schließen Glucose-6-phosphorsäure, Mannose-6-phosphorsäure und
dergl. ein. Als Salze dieser Phosphorsäureester können Alkalisalze, wie z. B.
Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl. und Erdalkalisalze, wie z. B.
das Magnesiumsalz verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Phosphorsäureester
schließen
ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz von Glycerophosphorsäure ein.
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Die
bevorzugten Elektrolytkomponenten sind wie folgt:
Natrium: | Natriumchlorid,
Natriumlactat, Natriumacetat, Natriumsulfat und Natriumglycerophosphat; |
Kalium: | Kaliumchlorid,
Kaliumglycerophosphat, Kaliumsulfat, Kaliumacetat und Kaliumlactat; |
Kalzium: | Kalziumgluconat,
Kalziumchlorid, Kalziumglycerophosphat, Kalziumlactat, Kalziumpantothenat
und Kalziumacetat; |
Magnesium: | Magnesiumsulfat,
Magnesiumchlorid, Magnesiumglycerophosphat, Magnesiumacetat und
Magnesiumlactat; |
Phosphor: | Kaliumglycerophosphat,
Natriumglycerophosphat, Magnesiumglycerophosphat und Kalziumglycerophosphat;
und |
Zink: | Zinksulfat,
Zinkchlorid, Zinkgluconat, Zinklactat und Zinkacetat. |
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Die
erfindungsgemäße Fettemulsion
kann eine Emulsion vom Öl-in-Wassertyp
sein, die hergestellt wird durch Dispergieren eines Fettes auf Wasser
unter Verwendung eines Emulgators. Die Fettemulsion kann auf jedem
geeigneten Weg hergestellt werden, z. B. durch Zugabe eines Fettes
und eines Emulgators zu Wasser, Rühren der Mischung, um eine
Rohemulsion herzustellen, und dann Emulgieren der Rohemulsionen durch
herkömmlich
verwendete Mittel wie z. B. ein Hochdruckemulgierverfahren.
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Wenn
die Emulsion durch ein Hochdruckemulgierverfahren hergestellt wird,
kann die Rohemulsion 5 bis 50 mal durch einen Homogenisator, wie
z. B. ein Manton-Gaulin-Homogenisator
bei einem Druck von im allgemeinen 20 bis 700 kg/cm2 geleitet
werden.
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Jedes
essbare Fett oder Öl
kann als Fettquelle der Fettemulsion verwendet werden. Bevorzugte
Beispiele der Fettquellen schließen ein: Pflanzenöle, wie
z. B. Sojaöl,
Baumwollöl,
Safloröl,
Maisöl,
Kokosnussöl, Perillaöl und dergl.;
Fischöle,
wie z. B. Kabeljauleberöl
und dergl.; Fettsäuretriglyceride
mit mittlerer Kettenlänge,
wie z. B. Panacet (Marke), ODO (Marke) und dergl.; und chemisch
definierte Triglyceride, wie z. B. 2-Linoleoyl-1,3- dioctanoylglycerin
(8L8), 2-Linoleoyl-1,3-Didecanoylglycerin
(10L10) und dergl. Diese Fette und Öle können allein oder als eine Mischung
von zwei oder mehreren verwendet werden.
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Jeder
herkömmlich
in pharmazeutischen Präparaten
verwendete Emulgator kann erfindungsgemäß verwendet werden. Ein oder
zwei Mittel können
verwendet werden, die vorzugsweise ausgewählt werden aus der Gruppe,
bestehend aus Eigelb-Phospholipiden, hydrierten Eigelb-Phospholipiden, Soja-Phospholipiden, hydrierten
Soja-Phospholipiden
und nicht-ionischen Tensiden, wie z. B. Pluronic F68 (Marke, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Block-Copolymer und HCO-60
(Marke, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl).
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Eine
aus Sojaöl
als Fettquelle und Eigelb-Phospholipid als Emulgator hergestellte
Fettemulsion wird besonders bevorzugt.
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Erfindungsgemäß wird die
Fettemulsion so hergestellt, dass ihre durchschnittliche Teilchengröße 0,17 μm oder weniger
wird. Durch Kontrollieren der Teilchengröße auf diesem Niveau kann eine
höhere
Stabilität der
Fettemulsion als die der derzeit verwendeten Fettemulsionen (durchschnittliche
Teilchengröße 0,2 bis
0,3 μm)
erreicht werden und eine Phasentrennung in der Fettemulsion, die
durch einen Unterschied in den spezifischen Dichten bewirkt wird,
kann wirksam verhindert werden.
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Eine
Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,17 μm oder weniger
kann hergestellt werden durch Zugabe mindestens einer Verbindung,
ausgewählt
aus Glycerin und Glucose und anschließender Emulgierung. Gemäss dieser
Technik kann eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,17 μm oder weniger
leicht hergestellt werden aufgrund der spezifischen Fähigkeit
von Glycerin und Glucose, die Bildung von feinen Teilchen zu verstärken.
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Genauer
gesagt kann eine Fettemulsion z. B. durch Zugabe zu Wasser einer
Fettquelle und eines Emulgators zusammen mit Glycerin und/oder Glucose,
Rühren
der Mischung, wobei eine Rohemulsion erhalten wird, und dann Emulgieren
der Rohemulsion durch ein herkömmliches
Verfahren, wie z. B. das zuvor erwähnte Hochdruckemulgierverfahren,
hergestellt werden. In diesem Fall kann Glycerin und/oder Glucose
zum Zeitpunkt des Emulgierens hinzugefügt werden. Z. B. können Glycerin
und/oder Glucose zu einer Rohemulsion, die aus einem Fett und einem
Emulgator hergestellt wurde, hinzugefügt werden.
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Die
durchschnittliche Teilchengröße der so
hergestellten Emulsion kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie z.
B. einem Lichtstreuverfahren, bestimmt werden.
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In
dem oben beschriebenen Emulsionsherstellungsverfahren können ein
Fett, ein Emulgator und Glycerin und/oder Glucose in solchen Mengen
verwendet werden, dass die resultierende Fettemulsion aus dem Fett
in einer Menge von 0,1 bis 30% (Gewicht/Volumen) (sofern nicht anders
bezeichnet, bedeutet der Ausdruck "%",
wie hiernach verwendet, Gewicht/Volumen-%), vorzugsweise 1 bis 20%,
dem Emulgator in einer Menge von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05
bis 5%, Glycerin und/oder Glucose in einer Menge von 30 bis 70%,
vorzugsweise von 40 bis 60%, und Wasser in einer geeigneten Menge
besteht.
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Die
Arten, Mischverhältnisse
und Konzentrationen der Zucker, Aminosäuren, Elektrolyte und Fettemulsionen,
die in dem erfindungsgemäßen Infusionspräparat verwendet
werden, können
in Abhängigkeit
von der Verwendung der Präparates,
den Krankheiten und den Symptomen des Patienten und anderen Bedingungen eingestellt
werden. Die folgende Tabelle veranschaulicht die bevorzugte Zusammensetzung
des erfindungsgemäßen Infusionspräparates: DIE
FETTEMULSION UND DER ZUCKER
Fett | 5–50 g/l; |
Emulgator | 0,5–10 g/l; |
Zucker | 50–250 g/l; |
DIE
AMINOSÄUREN
UND DIE ELEKTROLYTEN
L-Isoleucin | 0,5–5 g/l; |
L-Leucin | 0,5–7 g/l; |
L-Valin | 0,5–5 g/l; |
L-Lysin | 0,5–7 g/l; |
L-Methionin | 0,1–4 g/l; |
L-Phenylalanin | 0,3–5 g/l; |
L-Threonin | 0,3–5 g/l; |
L-Tryptophan | 0,1–1 g/l; |
L-Arginin | 0,3–7 g/l; |
L-Histidin | 0,2–3 g/l; |
Glycin | 0,2–3 g/l; |
L-Alanin | 0,3–5 g/l; |
L-Prolin | 0,2–5 g/l; |
L-Asparaginsäure | 0,03–2 g/l; |
L-Serin | 0,2–3 g/l; |
L-Tyrosin | 0,03–0,5 g/l; |
L-Glutaminsäure | 0,03–2 g/l; |
L-Cystein | 0,03–1 g/l; |
Natrium | 15–60 mÄq/l |
Kalium | 10–50 mÄq/l |
Kalzium | 3–15 mÄq/l; |
Magnesium | 2–10 mÄq/l; |
Chlor | 0–80 mÄq/l; |
Phosphor | 1–15 mÄq/l; und |
Zink | 0–30 μmol/l. |
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Das
erfindungsgemäße Infusionspräparat kann
hergestellt werden durch Lösen
oder Dispergieren jeder der obigen Komponenten in reinem Wasser
(z. B. destilliertem Wasser für
die Injektion und dergl.) oder, vorzugsweise, durch einzelnes Herstellen
einer Zuckerflüssigkeit,
optional einer Aminosäureflüssigkeit,
optional einer Elektrolytflüssigkeit
und einer Fettemulsion, Sterilisieren jeder der so hergestellten
Flüssigkeiten
und der Emulsion durch Hitzesterilisation oder dergl. und dann aseptisches
Mischen geeigneter Mengen der sterilisierten Infusionsflüssigkeiten
und Emulsion mit solch einem Mischverhältnis, dass die Konzentration
jeder Komponente auf ein vorbestimmtes Niveau eingestellt wird.
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Die
Zuckerflüssigkeit,
Aminosäureflüssigkeit
und Elektrolytflüssigkeit
können
in einer herkömmlichen Weise
hergestellt werden, und die Fettemulsion kann durch das zuvor erwähnte Verfahren
hergestellt werden. Jeder der so hergestellten Infusionsflüssigkeiten
und die Emulsion können
in einem Glas- oder Plastikbehälter gelagert
werden. Die Atmosphäre
in dem Behälter
wird durch ein Inertgas, wie z. B. Stickstoff, Helium oder dergl.
ausgetauscht, und dann wird der resultierende Behälter versiegelt
und einer geeigneten Sterilisationsbehandlung unterworfen. In diesem
Fall können
der Glas- oder Plastikbehälter
in Form einer Tasche, einer Flasche oder dergl. aus Polypropylen,
Polyethylen, Ethylenvinylacetatcopolymer, Polyvinylchlorid oder
dergl. vorliegen. Die Sterilisation kann auf herkömmlichem
Wege bewirkt werden, z. B. durch eine Hitzesterilisationsbehandlung,
wie z. B. eine Hochdruckdampfsterilisation, Heißwasserimmersionssterilisation,
Heißwasserduschsterilisation
oder dergl. Wenn Plastikbehälter
verwendet werden, wird es bevorzugt, ihre Sterilisation in einer
Atmosphäre
durchzuführen,
die im wesentlichen frei ist von Sauerstoff.
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Der
Behälter,
gefüllt
mit den erfindungsgemäßen Infusionsflüssigkeiten,
umfasst einen versiegelten Behälter,
der zwei Fächer
umfasst, die miteinander durch ein Verbindungsstück in Verbindung stehen. Diese zwei
Fächer
werden voneinander durch ein Trennmittel getrennt, das an dem Verbindungsstück angebracht ist.
Eine Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, wird in dem ersten
Fach eingeschlossen, und eine andere Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und
Elektrolyte, wird in dem zweiten Fach eingeschlossen, gefolgt von
sofortiger Hitzesterilisation. Zu dem Zeitpunkt der Verwendung wird
ein Infusionspräparat
erhalten durch Entfernen des Trennmittels, was erlaubt, dass die
ersten und zweiten Fächer miteinander
in Verbindung stehen, wodurch die zwei Flüssigkeiten durch das Verbindungsstück gemischt
werden.
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1 ist
eine Querschnittszeichnung, die ein Beispiel eines mit Infusionsflüssigkeiten
gefüllten
Behälters
zeigt. In dieser Figur weist ein Behälter 1 aus einem Plastikmaterial
zwei Fächer
auf, d. h. ein erstes Fach 2 und ein zweites Fach 3.
Eine Infusionsflüssigkeit 4,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, wird in das erste
Fach 2 eingeschlossen, und eine andere Infusionsflüssigkeit 5,
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte, wird in das zweite Fach eingeschlossen. Die ersten
und zweiten Fächer 2 und 3 werden
voneinander durch ein Trennmittel 7 (in diesem Fall eine
Schlauchklemme), die an dem Verbindungsstück 6 angebracht ist, getrennt,
um das Mischen der in dem ersten Behälter 2 eingeschlossenen
Infusionsflüssigkeit 4 mit
der in dem zweiten Behälter 3 eingeschlossenen
Infusionsflüssigkeit 5 zu
verhindern. Zusätzlich
ist der Behälter 1 mit
einer Öffnung 8 zur
Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 4 in den
ersten Behälter 2,
eine Öffnung 9 zur
Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 5 in den
zweiten Behälter 3 und
eine Öffnung 20 zur
Verwendung bei dem Herauslassen eines gemischten Präparates
ausgestattet. Falls erforderlich, kann das Zumischen weiterer Mittel
durch diese Öffnungen
bewirkt werden.
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Dieser
mit Infusionsflüssigkeiten
gefüllte
Behälter
wird in der folgenden Weise erhalten. Zuerst wird das Verbindungsstück 6 des
Behälters 1 durch
ein Trennmittel (in diesem Falle Schlauchklemme 7) abgeschlossen,
um das erste und zweite Fach 2 und 3 voneinander
zu trennen, anschließend
wird eine Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, in das erste Fach 2 durch
die Öffnung 8 injiziert
und die andere Infusionsflüssigkeit,
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte in das zweite Fach 3 durch die Öffnung 9 injiziert.
In diesem Fall wird bevorzugt, die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in
das erste und zweite Fach 2 und 3 unter einem
Strom eines Inertgases, wie z. B. Stickstoff, Argon oder dergl.,
durchzuführen. Wenn
die Injektion der Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 in
das erste und zweite Fach 2 und 3 vervollständigt ist, werden
die Öffnungen 8 und 9 versiegelt,
und der resultierende Behälter
wird sterilisiert, wobei ein Infusionsflüssigkeiten-enthaltender Behälter der 1 erhalten
wird. Die Sterilisation kann herkömmlich bewirkt werden, z. B.
durch eine Hitzesterilisation, wie z. B. eine Hochdruckdampfsterilisation,
Heißwasserimmersionssterilisation,
Heißwasserduschsterilisation
oder dergl. Wenn ein Plastikbehälter,
wie in diesem Fall, verwendet wird, wird es bevorzugt, die Sterilisation
in einer Atmosphäre
durchzuführen,
die im wesentlichen frei ist von Sauerstoff.
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Die
so erhaltenen erfindungsgemäßen Infusionsflüssigkeiten
in Behältern
können
wie sie sind gelagert werden. Ein Infusionspräparat, enthaltend eine Fettemulsion,
einen Zucker, Aminosäuren
und Elektrolyte, können
zum Verwendungszeitpunkt aseptisch durch Entfernen der Schlauchklemme 7 gemischt
werden, um zu erlauben, dass das erste und zweite Fach 2 und 3 miteinander
in Verbindung stehen und die in den Fächern eingeschlossenen Infusionsflüssigkeiten 4 und 5 sich
mischen. Hiernach wird das so gemischte Infusionspräparat aseptisch
aus der Öffnung 10 gelassen
und einem lebenden Körper
durch eine Röhre
(nicht in. der Figur gezeigt) verabreicht.
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2 ist
eine Querschnittszeichnung, die ein weiteres Beispiel eines mit
Infusionsflüssigkeiten
gefüllten
Behälters
zeigt. In dieser Figur hat ein rechteckiger Behälter 11 aus einem
Plastikmaterial und anderen Materialien zwei Fächer, d. h. ein erstes Fach 12 und
ein zweites Fach 13, die voneinander durch einen großen Schraubhahn 16 getrennt
sind. Eine Infusionsflüssigkeit 14,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, wird in dem ersten
Fach 12 eingeschlossen, und eine weitere Infusionsflüssigkeit 15,
enthaltend Aminosäuren und
Elektrolyte, wird in dem zweiten Fach 13 eingeschlossen.
Da das erste und zweite Fach 12 und 13 voneinander
durch den Schraubhahn 16 getrennt sind, werden die in dem
ersten Fach 12 eingeschlossene Infusionsflüssigkeit 14 und
die in dem zweiten Fach 13 eingeschlossene Infusionsflüssigkeit 15 nicht
gemischt. Zusätzlich
ist der Behälter 11 mit
einer Öffnung 17 zur
Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 14 in das
erste Fach 12, eine Öffnung 18 zur
Verwendung bei der Injektion der Infusionsflüssigkeit 15 in das
zweite Fach 13 und einer Öffnung 19 zur Verwendung
bei dem Herauslassen eines gemischten Präparates ausgestattet. Falls
erforderlich, kann das Zumischen anderer Mittel durch die Öffnungen
bewirkt werden. Das Herstellungsverfahren und die Verwendung des
mit den Infusionsflüssigkeiten
gefüllten,
in 2 gezeigten Behälters sind im wesentlichen
dieselben wie die des in 1 gezeigten Behälters. Das
Mischen der Infusionsflüssigkeiten 14, 15 wird
durch Drehen des Schraubhahnes 16 erreicht.
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Die
in den 1 und 2 dargestellten in Behältern enthaltenen
Infusionsflüssigkeiten
sind nur ein Aspekt. Form, Größe und ähnliches
des Behälters
können
nach Bedarf verändert
werden, wie auch das Trennmittel. Z. B. kann in 1 eine
Klammer anstelle der Schlauchklemme 7 verwendet werden
oder die ersten und zweiten Fächer 2 und 3 können voneinander
durch Installation eines Kugelhahns (ball cock) innerhalb des Verbindungsstücks 6 getrennt
werden. Eine wärmefusionierbare
Folie oder ein bruchfähiges
Verbindungsstück können ebenfalls
verwendet werden.
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In
dem obigen Verfahren kann die in dem ersten Fach einzuschließende Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und ein Zucker, durch verschiedene
Maßnahmen
hergestellt werden. Z. B. kann ein Zucker zu einer Fettemulsion,
die durch die zuvor erwähnte
Vorgehensweise hergestellt worden ist, oder vorher zu einer zu emulgierenden
Fett/Emulgatormischung hinzugefügt
werden. Vorzugsweise wird ein Zucker zu einem Fett zum Zeitpunkt
der Herstellung der Fettemulsion hinzugefügt, so dass eine durchschnittliche
Teilchengröße der Fettemulsion
0,17 μm
oder weniger ist. Eine solche Fettemulsion kann wie oben beschrieben hergestellt
werden. Die Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend eine Fettemulsion
und einen Zucker, kann variiert werden, wahlweise in Abhängigkeit
von der Konzentration der in dem zweiten Fach einzuschließenden Infusionsflüssigkeit
(d. h. der Infusionsflüssigkeit
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte), dem volumetrischen Verhältnis der in das erste und
zweite Fach zu injizierenden Flüssigkeiten
und dergl. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann aus
einem Fett in einer Menge von 0,1 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20%,
bevorzugter 2 bis 10% bestehen. Ein Emulgator wird immer in einer
Menge von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05 bis 5%, bevorzugter 0,1
bis 1%, und ein reduzierender Zucker in einer Menge von 5 bis 60%,
vorzugsweise 7 bis 40%, bevorzugter 10 bis 30% und Wasser in einer
geeigneten Menge vorliegen.
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Die
in dem zweiten Behälter
einzuschließende
Infusionsflüssigkeit,
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte, kann durch verschiedene Maßnahmen hergestellt werden.
Z. B. kann jede der zu vermischenden Aminosäuren und Elektrolyte in reinem
Wasser, wie z. B. destilliertem Wasser für die Injektion gelöst werden.
Die Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeit, enthaltend Aminosäuren und
Elektrolyte, kann variieren, wahlweise in Abhängigkeit von der Konzentration
der in dem ersten Fach einzuschließenden Infusionsflüssigkeit
(d. h. eine Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker), dem volumetrischen
Verhältnis
der in das erste und zweite Fach zu injizierenden Flüssigkeiten
und dergl. Ein bevorzugtes Beispiel der Zusammensetzung kann aus
Aminosäuren
in einer Gesamtmenge von 1 bis 15%, vorzugsweise 2 bis 13%, bevorzugter
3 bis 12% und, als Elektrolyten 50 bis 180 mÄq/l Natrium, 40 bis 135 mÄq/l Kalium,
10 bis 50 mÄq/l Kalzium,
5 bis 30 mÄq/l
Magnesium, 0 bis 225 mÄq/l
Chlor, 3 bis 40 mÄq/l
Phosphor und 0 bis 100 mmol/l Zink zusätzlich zu einer geeigneten
Menge von Wasser bestehen.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung ist wie folgt: DIE
ELEKTROLYTEN
Natrium | 50–180 mÄq/l |
Kalium | 40–135 mÄq/l |
Kalzium | 10–50 mÄq/l |
Magnesium | 5–30 mÄq/l |
Chlor | 0–225 mÄq/l |
Phosphor | 3–40 mÄq/l |
Zink | 0–100 mÄq/l |
DIE
AMINOSÄURE
L-Isoleucin | 1–15 g/l; |
L-Leucin | 1–20 g/l; |
L-Valin | 1–15 g/l; |
L-Lysinhydrochlorid | 1–20 g/l; |
L-Methionin | 0,5–10 g/l; |
L-Phenylalanin | 1–15 g/l; |
L-Threonin | 1–15 g/l; |
L-Tryptophan | 0,3–3 g/l; |
L-Arginin | 1–20 g/l; |
L-Histidin | 0,5–10 g/l; |
Glycin | 0,5–10 g/l; |
L-Alanin | 1–15 g/l; |
L-Prolin | 0,5–15 g/l; |
L-Asparaginsäure | 0,1–5 g/l; |
L-Serin | 0,5–10 g/l; |
L-Tyrosin | 0,1–1 g/l; |
L-Glutaminsäure | 0,1–5 g/l; |
L-Cystein | 0,1–3 g/l; |
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Der
pH-Wert des erfindungsgemäßen Infusionspräparates
wird auf 5,0 bis 8,0, vorzugsweise 5,5 bis 7,5 im Hinblick auf die
Sicherheit des lebenden Körpers
eingestellt. Insbesondere, wenn ein Phosphorsäureesters eines mehrwertigen
Alkohols oder eines Zuckers oder ein Salz des Esters als Phosphorquelle
verwendet wird, kann die Ausfällung
wirksam selbst bei einem relativ hohen pH-Wert verhindert werden.
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Verschiedene
saure Materialien, vorzugsweise organische Säuren, können als Mittel zum Einstellen des
pHs des Infusionspräparates
verwendet werden, sofern sie physiologisch annehmbar sind. Beispiele
der pH-einstellenden
Mittel schließen
zumindest eine organische Säure,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure; Äpfelsäure, Maleinsäure und
Malonsäure
ein. Von diesen organischen Säuren
können
Oxycarbonsäuren
auch in Form des Lactons oder des Lactides verwendet werden. Zudem
können
diese organischen Säuren
in ihren Salzformen oder als Mischungen mit ihren Salzen verwendet
werden. Die Salze dieser organischen Säuren schließen anorganische Salze (z.
B. Alkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergl.)
und organische Salze (z. B. Ethanolaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Aminosäuresalz
und dergl.) ein. Diese organischen Säuren können die Fettemulsion gegenüber zweiwertigen Metallionen
stabilisieren. Somit, wenn eine Fettemulsion mit einer Lösung enthaltend
zweiwertige Metallionen in Anwesenheit dieser organischen Säuren gemischt
wird, ist die erhaltene Fettemulsion so stabil, dass eine Aggregation
von Fettteilchen verhindert werden kann. Organische Säuren, die
zweiwertige Metallionen chelatisieren können, werden erwünscht, wobei
Zitronensäure
besonders bevorzugt ist.
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Zugabe
des pH-einstellenden Mittels kann jederzeit bewirkt werden. Vorzugsweise
wird jedoch eine vorbestimmte Menge des Mittels vorher zu einem
oder beiden der Infusionsflüssigkeiten,
wie z. B. einer Zuckerinfusionsflüssigkeit, hinzugefügt. Z. B.,
in dem Fall des Behälters
von 1, kann das pH-einstellende Mittel zu einem oder
beiden der Infusionsflüssigkeiten
in dem ersten und zweiten Fach hinzugefügt werden.
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Um
eine Färbung
zum Zeitpunkt der Sterilisation und während der Lagerung zu verhindern,
kann ein Antifärbemittel,
wie z. B. Thioglycerin, Dithiothreitol oder dergl., zu dem erfindungsgemäßen Infusionspräparat hinzugefügt werden,
im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1% oder weniger. Die Zugabe
des Antifärbemittels
kann jederzeit bewirkt werden. Vorzugsweise kann jedoch eine vorbestimmte
Menge des Mittels vorher zu einem oder beiden Infusionsflüssigkeiten,
wie z. B. einer Zuckerinfusionsflüssigkeit, zugefügt werden. Z.
B., in dem Fall des Behälters
von 1, kann das Antifärbemittel vorher zu einem oder
beiden der Infusionsflüssigkeiten
in dem ersten und zweiten Fach hinzugefügt werden.
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Zusätzlich kann
das erfindungsgemäße Infusionspräparat weiterhin
gemischt werden mit Vitaminen, wie z. B. Vitamin A, den B-Vitaminen,
Vitamin C, den D-Vitaminen, Vitamin E, den K-Vitaminen und dergl.
Zudem kann die in dem ersten Fach einzuschließende Infusionsflüssigkeit
mit einem Puffer, wie z. B. L-Histidin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan
oder dergl. in einer Menge von 0,001 bis 1,0%, vorzugsweise von
0,002 bis 0,5%, bevorzugter 0,005 bis 0,3% gemischt werden. L-Histidin
und Tris(hydroxymethyl)aminomethan können allein oder in Kombination,
falls erforderlich in Form der Salze verwendet werden. Säureadditionssalze
wie z. B. das Hydrochlorid und dergl. sind als Salze nützlich.
In dem Fall von L-Histidin sind Metallsalze wie z. B. das Natriumsalz,
Kaliumsalz und dergl. auch nützlich.
Diese Puffer verhindern ein Absinken des pH's und die Entwicklung freier Fettsäuren während der
Sterilisation und Konservierung des Infusionspräparates. Das so erhaltene Infusionspräparat ist
stabil und weist eine verminderte Konzentration an freien Fettsäuren auf.
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Um
die Denaturierung der eingeschlossenen Komponenten zu verhindern,
kann der mit den erfindungsgemäßen Infusionsflüssigkeiten
gefüllte
Behälter
mit einem Sauerstoff-undurchlässigen
Folienmaterial umwickelt sein. Beispiele solcher Sauerstoff-undurchlässigen Folienmaterialien
schließen
ein: Drei-Schicht-Laminatfolien,
in denen ein Ethylenvinylalkoholcopolymerfilm, ein Polyvinylalkoholfilm,
ein Polyvinylidenchloridfilm oder dergl. als eine innere Schicht
verwendet wird (z. B. eine Laminatfolie, die äußere Schichten eines Polyesterfilmes,
eines gestreckten Nylonfilmes, eines gestreckten Polypropylenfilmes
und dergl. und eine innere Schicht eines nicht-gestreckten Polypropylenfilmes
umfasst); Laminatfolien mit einer Aluminiumschicht (z. B. eine Laminatfolie
mit einer Aluminiumschicht zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten
Polypropylenfilm); und Laminatfolien mit einem mit anorganischen
Material abgeschiedenen Film (z. B. eine Laminatfolie mit einem
Silizium-abgelagerten Film zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten
Polypropylenfilm, eine Laminatfolie mit einem Silizium-abgeschiedenen Film
zwischen einem gestreckten Nylonfilm und einem nicht-gestreckten
Polypropylenfilm, eine Laminatfolie mit einem Aluminium-abgeschiedenen
Film zwischen einem Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm
und eine Laminatfolie mit einem Polyvinylidenchloridfilm zwischen
einem Alumina-abgeschiedenen
Polyesterfilm und einem nicht-gestreckten Polypropylenfilm).
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Ein
Sauerstofffänger,
wie z. B. Ageless (Handelsname), kann zwischen das Packmaterial
und den Behälter
gebracht werden, oder der mit dem Folienmaterial eingewickelte Behälter kann
einem Vakuumverpacken oder einem Inertgas (z. B. Stickstoff)-Verpacken
auf normalem Wege unterworfen werden.
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Das
so erhaltene Infusionspräparat,
enthaltend eine Fettemulsion, einen Zucker, Aminosäuren und Elektrolyte,
weist eine hervorragende Standzeit auf, ist frei von Ausfällungen,
Denaturierungen, Färbungen und
dergl. und kann ungefähr
eine Woche lang gelagert werden. Das Infusionspräparat kann einem Patienten durch
intravenöse
Injektion so wie es ist oder nach Verdünnen mit gereinigtem Wasser,
falls erforderlich durch Mischen mit anderen Arzneimitteln und dergl.
verabreicht werden. Es kann auch über andere Verabreichungswege,
wie z. B. orale oder rektale Verabreichung und dergl., verwendet
werden.
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Das
erfindungsgemäße Infusionspräparat, das
einen Zucker, Aminosäuren,
Elektrolyte und eine Fettemulsion umfasst, führt nicht zu einer Ausfällung, Phasentrennung,
Denaturierung, Verfärbung
und dergl. trotz der Anwesenheit dieser Komponenten in einem Stück. Somit
kann die Erfindung ein Infusionspräparat mit hervorragender Stabilität und Sicherheit
bereitstellen. Zusätzlich
werden gemäss
dem mit den Infusionsflüssigkeiten
gefüllten
Behälter
eine Infusionsflüssigkeit
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker und eine andere Infusionsflüssigkeit
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte getrennt zuvor in zwei Fächer eingeschlossen, die voneinander
getrennt sind, und das erfindungsgemäße Infusionspräparat kann
durch einfaches Entfernen eines Trennmittels, das an dem Behälter angebracht
ist, und Mischen der zwei aseptisch eingeschlossenen Flüssigkeiten
bei Verwendung erhalten werden. Mit anderen Worten kann durch die
Verwendung des Behälters ein
Infusionspräparat
leicht und einfach ohne Bewirken einer mikrobiellen Kontaminierung
zum Zeitpunkt des Mischens erhalten werden, weil es keinen Handhabungsschritt
erfordert, um getrennt hergestellte Fettemulsion, Zuckerlösung, Aminosäurelösung und
Elektrolytlösung
zu mischen.
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Die
folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung
angegeben, aber sollten nicht als den erfindungsgemäßen Umfang
beschränkend
erachtet werden.
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BEISPIEL 1 – REFERENZ
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Eine
Mischung, bestehend aus 60 g Sojaöl, 7,2 g Eigelb-Phospholipid und
einer geeigneten Menge destillierten Wasser zur Injektion wurde
unter Verwendung einer Mischvorrichtung gerührt. Das Gesamtvolumen wurde
mit destilliertem Wasser für
eine Injektion zum Erhalt einer Rohlösung auf 1.000 ml eingestellt.
Die resultierende Emulsion wurde darauffolgend unter Verwendung
eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin)
emulgiert. Ein 500 ml-Teil der so erhaltenen Emulsion wurde mit
250 g Glucose gemischt und das Gesamtvolumen wurde auf 1.000 ml
mit destilliertem Wasser für
die Injektion eingestellt. Danach wurde der pH der resultierenden
Emulsion auf 6 eingestellt, um ein Infusionspräparat zu erhalten. Die Zusammensetzung
des so erhaltenen Infusionspräparats
ist in Tabelle 1 dargestellt.
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Ein
Glasbehälter
mit 50 ml Kapazität
wurde mit dem Infusionspräparat
beladen und die Luft in dem Behälter
wurde durch Stickstoffgas ersetzt. Danach wurde der mit dem Infusionspräparat gefüllte Behälter versiegelt
und einer Sterilisation durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten
unterzogen. Das Erscheinungsbild, pH-Werte und durchschnittliche
Teilchengrößen des
Infusionspräparat
vor und nach der Sterilisation sind in Tabelle 2 dargestellt.
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Wie
in Tabelle 2 dargestellt, erhielt das Infusionspräparat eine
stabile Emulsion, obwohl der pH-Wert nach
der Sterilisation leicht abnahm.
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Ein
Infusionspräparat,
dargestellt in der folgenden Tabelle 3, wurde auf ähnliche
Weise wie bei dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten, außer dass
Fructose anstelle von Glucose verwendet wurde und durch Autoklavieren
auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 sterilisiert wurde. Das Infusionspräparat erhielt
sich in gutem Zustand nach der Sterilisation.
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BEISPIEL 3 – REFERENZ
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Ein
disperses System, enthaltend Sojaöl und Eigelb-Phospholipid wurde
mit Glycerin oder einem Zucker (Glucose, Sorbitol, Xylitol oder
Fruktose) gemischt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Sie wurde weiter
mit einem Manton-Gaulin-Homogenisator (15M-8TA, hergestellt von
Gaulin) unter einem Druck von 550 kg/cm2 und
bei einer Temperatur von 70°C
oder weniger emulgiert, wobei eine Fettemulsion mit der in Tabelle 4
gezeigten Zusammensetzung erhalten wurde.
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Während des
Emulgierschrittes wurde periodische Veränderungen in der durchschnittlichen
Teilchengröße der Emulsion überprüft. Für die Messung
der durchschnittlichen Teilchengröße wurden 100 ml Wasser zu
0,1 ml jeder Emulsionsprobe hinzugefügt, um als Probenlösung zu
dienen, und die durchschnittliche Teilchengröße der Probenlösung wurde
unter Verwendung eines Malvern-Autosizer 2C (hergestellt von Malvern) gemessen.
Als eine Kontrolle wurde die gleiche Vorgehensweise wiederholt,
nur dass Glycerin oder jeder Zucker durch die gleiche Menge Wasser
ersetzt wurde.
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Die
Ergebnisse sind in
3 gezeigt, in der ein Symbol • für Glycerin, ♦ steht
für Glucose,
0 steht für Sorbitol, ☐ steht
für Xylitol, ∇ für Fructose
und
für eine Kontrolle
steht.
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Wie
in 3 gezeigt, war in dem Kontrollsystem (ein System
ohne Glycerin und Zucker), die durchschnittliche Teilchengröße ungefähr 0,2 μm, selbst
nach 30 Wiederholungen des Durchleitens durch den Emulgator. Zudem
waren die durchschnittlichen Teilchengrößen in den Sorbitol-, Xylitol-
und Fructose-haltigen Systemen 0,18 bis 0,2 μm selbst nach 30 Wiederholungen
des Durchleitens durch den Emulgator. Im Gegensatz hierzu sank in
dem Falle der Glycerin- und Glucose-haltigen Systeme die durchschnittlichen
Teilchengrößen schnell
mit der Wiederholung des Emulgatordurchleitens. So erreichte die
durchschnittliche Teilchengröße 0,17 μm nach ungefähr 8 Wiederholungen
in dem Glycerin-haltigen System und nach ungefähr 20 Wiederholungen in dem
Glucose-haltigen System. Die Ergebnisse offenbarten, dass Glycerin
und Glucose eine hohe Kapazität
besitzen, die Teilchengröße der Emulsion
zu vermindern.
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BEISPIEL 4 – REFERENZ
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Eine
Rohemulsion wurde hergestellt durch Zugabe von 60 g Sojaöl, 7,2 g
Eigelb-Phospholipid und 500 g Glucose zu Wasser. Das Gesamtvolumen
wurde auf 1.000 mit Wasser eingestellt. Die so erhaltene Rohemulsion
wurde einem Emulgieren unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA,
hergestellt von Gaulin) unterworfen, bis die durchschnittliche Teilchengröße 0,15 μm oder weniger
erreichte, um eine Fettemulsion herzustellen. 500 ml der so erhaltenen
Fettemulsion wurden mit 500 ml Wasser gemischt. Die Zusammensetzung
der so hergestellten Fettemulsion ist in Tabelle 5 gezeigt. Ein
50 ml-Glasbehälter
wurde mit diesem Präparat
beladen, und die Luft in dem Behälter
wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht und anschließend wurde
versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit
dem Fettemulsionspräparat, durch
Autoklavieren bei 115°C
30 Minuten lang sterilisiert. Das Aussehen, die pH-Werte und die
durchschnittlichen Teilchengrößen des
Präparates
vor und nach der Sterilisation wurden verglichen, wobei die Ergebnisse in
Tabelle 6 gezeigt sind.
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Wie
in Tabelle 6 gezeigt, waren die Emulsionszustände des Präparates nach der Sterilisation
stabil, obwohl ihr pH-Wert
leicht sank.
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BEISPIEL 5 – REFERENZ
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Nach
Zugabe von 429 ml einer 70%igen Glucoselösung (70°C) zu einer Mischung, bestehend
aus 42,64 g Sojaöl
und 6,14 g Eigelb-Phospholipid (70°C), wurde das Gesamtvolumen
der resultierenden Mischung auf 500 ml mit Wasser eingestellt, wobei
eine Rohemulsion hergestellt wurde. Die so erhaltene Rohemulsion
wurde einem Emulgieren unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators
(15M-8TA, hergestellt von Gaulin) unter einem Druck von 550 kg/cm2 und bei einer Temperatur von 70°C oder weniger
unterworfen, wobei eine Fettemulsion mit einer durchschnittlichen
Teilchengröße von 0,17 μm oder weniger
erhalten wurde.
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BEISPIEL 6 – REFERENZ
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150
ml der in Beispiel 5 erhaltenen Fettemulsion wurden mit destilliertem
Wasser für
die Injektion gemischt, wobei das Gesamtvolumen auf 500 ml eingestellt
wurde. Ein 50 ml-Glasbehälter wurde
mit diesem Präparat
beladen, und die Luft in dem Behälter
wurde durch Stickstoff ausgetauscht und anschließend wurde versiegelt. Hiernach
wurde der so versiegelte Behälter,
gefüllt
mit dem Präparat,
durch Autoklavieren bei 115°C 30
Minuten lang sterilisiert. Das so erhaltene Präparat zeigte gute Emulsionszustände über einen
langen Zeitraum.
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BEISPIEL 7 – REFERENZ
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200
ml der in Beispiel 5 erhaltenen Fettemulsion wurden mit 304 ml destilliertem
Wasser für
die Injektion und 13,2 ml 70%-Glucoselösung gemischt. Ein 50 μm ml-Glasbehälter wurde
mit diesem Präparat
beladen, und die Luft in dem Behälter
wurde durch Stickstoff ausgetauscht und anschließend wurde versiegelt. Hiernach
wurde der so versiegelte Behälter,
gefüllt
mit dem Präparat,
unter Verwendung eines Autoklaven bei 115°C 30 Minuten lang sterilisiert.
Das so erhaltene Präparat
zeigte gute Emulsionszustände über einen
langen Zeitraum.
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BEISPIEL 8
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Eine
Mischung, bestehend aus 60 g Sojaöl, 7,2 g Eigelb-Phospholipid und
einer geeigneten Menge Wasser wurden unter Verwendung einer Mischvorrichtung
gerührt,
und das Gesamtvolumen wurde mit Wasser auf 1.000 ml eingestellt,
um eine Rohemulsion zu erhalten. Die resultierende Rohemulsion wurde
darauffolgend unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators
(15M-8TA, hergestellt von Gaulin) emulgiert. Ein 500 ml-Teil der
so erhaltenen Emulsion wurde mit 250 g Glucose gemischt und eine
bestimmte Menge von jedem in Tabelle 7 dargestellten Puffer wurde
zugemischt und das Gesamtvolumen wurde mit destilliertem Wasser
für die
Injektion auf 1.000 ml eingestellt. Danach wurde der pH der resultierenden
Emulsion auf 6 eingestellt, um ein Infusionspräparat zu erhalten. Ein Glasbehälter mit
einer Kapazität
von 50 ml wurde mit dem Infusionspräparat beladen und die Luft
in dem Behälter
wurde durch Stickstoffgas folgend auf die Versiegelung ersetzt.
Danach wurde der so versiegelte, mit dem Infusionspräparat befüllte Behälter einer
Sterilisation durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten unterzogen. Das
so sterilisierte Infusionspräparat
wurde einem beschleunigten Konservierungstest bei 80°C für 48 Stunden
unterzogen, um periodische Veränderungen
des pH-Werts zu messen, sowie die durchschnittlichen Teilchengrößen und
die Konzentrationen freier Fettsäuren. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
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Wie
aus den in Tabelle 7 dargestellten Ergebnissen deutlich wird, hat
das Präparat
der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung zur Verhinderung
einer Abnahme der pH-Werte und eines Anstiegs der freien Fettsäuren, während ein
deutlicher Abfall der pH-Werte und ein starker Anstieg der freien
Fettsäuren in
den Kontroll- und Vergleichsbeispielen beobachtet werden. So wurde
bestätigt,
dass das Infusionspräparat der
vorliegenden Erfindung eine eindeutig ausgezeichnete Stabilität aufweist.
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BEISPIEL 9
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Eine
Mischung, bestehend aus 60 g Sojaöl, 7,2 g Eigelb-Phospholipid und
einer geeigneten Menge Wasser wurden unter Verwendung einer Mischvorrichtung
gerührt
und das Gesamtvolumen wurde mit Wasser zum Erhalt einer Rohemulsion
auf 1.000 ml eingestellt. Die resultierende Rohemulsion wurde darauffolgend unter
Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt
von Gaulin) emulgiert. Ein 500 ml-Teil der so erhaltenen Emulsion
wurde mit 250 g Glucose, 0,2 g L-Histidin und 1 g Thioglycerin vermischt und
das Gesamtvolumen wurde mit destilliertem Wasser für die Injektion
auf 1.000 ml eingestellt. Danach wurde der pH der resultierenden
Emulsion auf 6 eingestellt, um ein Infusionspräparat zu erhalten. Die Zusammensetzung
des resultierenden Infusionspräparats
ist in Tabelle 8 dargestellt.
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Ein
Glasbehälter
mit einer Kapazität
von 50 ml wurde mit dem Infusionspräparat beladen und die Luft in
dem Behälter
wurde folgend auf die Versiegelung durch Stickstoffgas ersetzt.
Danach wurde der so versiegelte, mit dem Infusionspräparat befüllte Behälter einer
Sterilisation durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten unterzogen. Danach
wurden Erscheinungsbild, pH-Werte, durchschnittliche Teilchengrößen und
freie Fettsäurekonzentrationen
vor und nach der Sterilisation gemessen mit den in Tabelle 9 dargestellten
Ergebnissen.
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Wie
in Tabelle 9 dargestellt, nahm der pH-Wert leicht ab und die freie
Fettsäurekonzentration
stieg durch Sterilisation ein bisschen an, jedoch erhielt das Präparat seinen
emulgierten Zustand in stabiler Weise.
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BEISPIEL 10
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Eine
Mischung, bestehend aus 60 g Sojaöl, 7,2 g Eigelb-Phospholipid, 500
g Glucose und einer geeigneten Menge Wasser wurden unter Verwendung
eines Mischers gerührt,
und das Gesamtvolumen wurde auf 1.000 ml mit Wasser eingestellt,
wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die resultierende Rohemulsion wurde
anschließend
unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt
von Gaulin) emulgiert. 500 ml der so erhaltenen Emulsion wurden
mit 0,2 g L-Histidin und 1 g Thioglycerin gemischt, und das Gesamtvolumen
wurde auf 1.000 ml mit Wasser eingestellt. Hiernach wurde der pH-Wert der resultierenden
Emulsion auf 6 eingestellt, wobei ein Infusionspräparat erhalten
wurde. Ein 50 ml-Glasbehälter wurde mit
dem Infusionspräparat
beladen, und die Luft in dem Behälter
wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht, und anschließend wurde
versiegelt. Hiernach wurde der so versiegelte Behälter, gefüllt mit
dem Infusionspräparat, durch
Autoklavieren bei 115°C über 30 Minuten
sterilisiert. Hiernach wurden das Aussehen, die pH-Werte, die durchschnittlichen
Teilchengrößen und
die Konzentrationen an freier Fettsäure vor und nach der Sterilisation mit
den in Tabelle 10 gezeigten Ergebnissen gemessen.
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Wie
in Tabelle 10 gezeigt, sank der pH-Wert leicht und die Konzentration
an freier Fettsäure
stieg ein wenig nach der Sterilisation, aber das Präparat behielt
ihren emulgierten Zustand stabil bei.
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BEISPIEL 11
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(A) INFUSIONSPRÄPARATE UND
STABILITÄTSTESTS
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Vier
Infusionspräparate,
eingeschlossen in Glasbehältern
(jeweils 3 Menge), mit den jeweils in Tabelle 11 gezeigten Zusammensetzungen
wurden in einer Weise ähnlich
der Vorgehensweise von Beispiel 10 hergestellt. Unter Verwendung
dieser Präparate
wurden Stabilitätstests
unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
Lagertemperatur: | 40°C |
Feuchtigkeit: | 75% |
Lagerzeitraum: | 0,
1, 2 und 3 Monate |
-
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(B) TESTERGEBNISSE
-
Wie
unten gezeigt, war die Stabilität
des Infusionspräparates,
in der eine Fettemulsion mit einem reduzierenden Zucker vermischt
war, beträchtlich
durch die Zugabe von L-Histidin verbessert.
-
(i) AUSSEHEN
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Alle
getesteten Präparate
zeigten ein weißes
und homogen emulgiertes Aussehen über den Lagerzeitraum.
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(ii) pH
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Tabelle
12 zeigt die pH-Werte für
jedes Präparat
zum Zeitpunkt des Beginns des Tests und während der Lagerung. In der
Tabelle wird jeder pH-Wert ausgedrückt als ein Durchschnitt von
drei Menge.
-
Wie
in Tabelle 12 gezeigt, wurde eine Verminderung des pH-Wertes proportional
zu der Konzentration von L-Histidin unterdrückt.
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(iii) DURCHSCHNITTLICHE
TEILCHENGRÖSSE
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Tabelle
13 zeigt die durchschnittlichen Teilchengrößen für jedes Präparat zum Zeitpunkt des Testbeginns
und während
der Lagerung. In der Tabelle wird jede durchschnittliche Teilchengröße (Einheit μm) als ein Durchschnitt
von drei Menge ausgedrückt.
-
Wie
in Tabelle 13 gezeigt, verändert
sich die durchschnittliche Teilchengröße eines jeden Präparates während des
Lagerzeitraumes kaum.
-
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(iv) KONZENTRATION AN
FREIER FETTSÄURE
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Tabelle
14 zeigt Konzentrationen an freier Fettsäure jedes Präparates
zum Zeitpunkt des Testbeginns und während der Lagerung. In der
Tabelle wird jede Konzentration an freier Menge (Einheit mÄq/l) als
ein Durchschnitt von drei Menge ausgedrückt.
-
Wie
in Tabelle 14 gezeigt, wurde eine Erhöhung in der Konzentration an
freier Fettsäure
proportional zu der Konzentration von L-Histidin unterdrückt.
-
-
BEISPIEL 12
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Eine
Mischung, bestehend aus 79,2 g Sojaöl, 9,5 g Eigelb-Phospholipid und
600 g Glucose wurde mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml
eingestellt und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung
eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt von Gaulin)
emulgiert. Die so erhaltene Emulsion wurde mit 2,4 Volumen Wasser
verdünnt
und gefiltert. Eine Glasflasche mit einer Kapazität von 50 ml
wurde mit der so verdünnten
Emulsion beladen, und die Luft in der Flasche wurde folgend auf
die Versiegelung durch Stickstoffgas ersetzt. Danach wurde die so
versiegelte mit der verdünnten
Emulsion gefüllte
Flasche einer Sterilisation durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten
unterzogen. Das so erhaltene Präparat wird
hiernach als "Zucker-versetzte Fettemulsion" bezeichnet.
-
Getrennt
hiervon wurde eine Lösung,
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte, wie dargestellt in Tabelle 15, hergestellt und
in getrennte Teile unterteilt. Nach einer Zugabe von 0,0 bis 80
mÄq/l Zitronensäure zu getrennten
Teilen der Lösung
wurde jede der resultierenden Lösungen
gefiltert. Eine Glasflasche mit 50 ml Kapazität wurde mit dem resultierenden
Filtrat beladen und die Luft in der Flasche wurde folgend auf die
Versiegelung durch Stickstoffgas ersetzt. Danach wurde die so versiegelte
mit der verdünnten
Emulsion befüllten
Flasche einer Sterilisation durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten
unterzogen. Das so erhaltene Präparat wird
hiernach als "Aminosäure- + Elektrolyt-Lösung" bezeichnet. Jede
der so hergestellten Lösungen
wurde auf einen pH von 6,3 bis 6,4 eingestellt.
-
Ein
2 ml-Teil der Aminosäure-
+ Elektrolyt-Lösung
wurden aseptisch aus der Flasche entnommen und in ein 15 ml sterile
Polystyrolröhrchen übertragen.
Als nächstes
wurden 4 ml der Zucker-versetzten Fettemulsion aseptisch aus der
Flasche entnommen und in das Polystyrolröhrchen übertragen und Lösung und
Emulsion wurden folgend auf Versiegelung des Röhrchens vermischt. Veränderungen
der Trübung,
der durchschnittlichen Teilchengröße und des Erscheinungsbildes
der so hergestellten Mischung wurde über 1 Woche gemessen, im Hinblick
auf die Konzentration der Zitronensäure in der Aminosäure- + Elektrolyt-Lösung, mit den
in Tabelle 16 dargestellten Ergebnissen. In diesem Fall wurde die
durchschnittliche Teilchengröße der Fettemulsion
durch das Lichtstreuverfahren gemessen und die Trübung als
Absorption bei 620 nm (1 cm-Zelle) ausgedrückt.
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Wie
in der Tabelle 16 dargestellt, wurde ein Anstieg der Trübung und
der durchschnittlichen Teilchengröße durch Zugabe von Zitronensäure unterdrückt mit
nur geringen Veränderungen
im Erscheinungsbild.
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Lösung wurde
auf einen pH von 6,2 mit Zitronensäure eingestellt. Nach einer
Filtration der Lösung
wurde das resultierende Filtrat in eine Stickstoff-versetzte Glasflasche
gegeben und durch Autoklavieren bei 115°C für 30 Minuten sterilisiert.
Unter Verwendung der so sterilisierten Präparation wurde ein beschleunigter
Konservierungstest durchgeführt.
So wurden Erscheinungsbild, Färbungsgrad
und pH-Werte des Filtrats direkt nach Sterilisation und nach einer
Konservierung für
48 Stunden bei 80°C
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 19 dargestellt. In diesem
Fall wird der Färbungsgrad
als Absorption bei 450 nm (5 cm Zelle) ausgedrückt.
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Wie
in Tabelle 19 dargestellt war das sterilisierte Infusionspräparat der
vorliegenden Erfindung farblos und klar ohne Präzipitation und mit gut unterdrückter Färbung und
pH-Veränderungen.
Selbst nach einer Konservierung für 48 Stunden bei 80°C war das
Präparat
farblos und klar und Färbung
und pH-Veränderungen waren
unterdrückt.
So wird deutlich, dass das Infusionspräparat der vorliegenden Erfindung
eine sehr hohe Stabilität
aufweist.
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BEISPIEL 14
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Ein
Infusionspräparat
wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 13 erhalten, außer dass
die Elektrolytzusammensetzung der Tabelle 18 durch eine andere Zusammensetzung,
wie dargestellt in Tabelle 20, ersetzt wurde. Unter Verwendung des
so erhaltenen Präparats
wurde ein beschleunigter Konservierungstest durchgeführt. So
wurden Erscheinungsbild, Färbungsgrad
und pH-Werte des Filtrats direkt nach Sterilisation und nach einer
Konservierung für
48 Stunden bei 80°C
gemessen. Wie im Fall des Infusionspräparats des Beispiels 13 zeigte
das Präparat
in diesem Fall eine sehr hohe Stabilität.
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BEISPIEL 15
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Eine
Mischung, bestehend aus 79,2 g Sojaöl, 11,4 g Eigelb-Phospholipid und
600 g Glucose wurden auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml mit destilliertem
Wasser für die
Injektion eingestellt, und die resultierende Mischung wurde unter
Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt
von Gaulin) emulgiert. Die so erhaltene Emulsion wurde mit 2,4 Volumina
Wasser verdünnt.
Eine 50 ml-Glasflasche wurde mit der so verdünnten Emulsion beladen, und
die Luft in der Flasche wurde durch Stickstoffgas ausgetauscht, und
anschließend
wurde versiegelt. Hiernach wurde die so versiegelte Flasche, gefüllt mit
der verdünnten Emulsion,
durch Autoklavieren bei 115°C über 30 Minuten
sterilisiert. Das so erhaltene Präparat wird hiernach "Zucker-versetzte
Fettemulsion" genannt.
Diese Fettemulsion zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,16 μm.
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2
ml des in Beispiel 13 erhaltenen Infusionspräparates, enthaltend Aminosäuren und
Elektrolyte, wurden aseptisch entnommen und in ein steriles 15 ml-Polystyrolröhrchen überführt. Anschließend wurden
4 ml der oben beschriebenen Zucker-versetzten Fettemulsion aseptisch
entnommen und in das Polystyrolröhrchen überführt, und
das Präparat
und die Emulsion wurden gemischt, und anschließend wurde das Röhrchen versiegelt.
Veränderungen
in der Trübung,
der durchschnittlichen Teilchengröße und des Aussehens der so
hergestellten Mischung wurden 48 Stunden lang gemessen, wobei die
Ergebnisse in Tabelle 21 gezeigt sind. In diesem Fall wurde die
Trübung
als Absorption bei 620 nm (1 cm-Zelle)
ausgedrückt
und die durchschnittliche Teilchengröße der Fettemulsion wurde durch
ein Lichtstreuverfahren gemessen.
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Wie
aus den in Tabelle 21 gezeigten Ergebnissen offensichtlich, verdirbt
das erfindungsgemäße Infusionspräparat die
Stabilität
einer Fettemulsion nicht nach dem Mischen mit der Lösung, enthaltend
Aminosäuren
und Elektrolyte.
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BEISPIEL 16
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(1) HERSTELLUNG EINER
INFUSIONSFLÜSSIGKEIT,
ENTHALTEND FETTEMULSION UND ZUCKER
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66
g Sojaöl,
9,5 g Eigelb-Phospholipid und 500 g Glucose wurden zu einem geeigneten
Volumen Wasser hinzugefügt,
und die Mischung wurde unter Verwendung eines Mischers gerührt und
dann auf ein Gesamtvolumen von 1.000 ml mit destilliertem Wasser
für die
Injektion eingestellt, wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die
so erhaltene Rohemulsion wurde unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA,
hergestellt von Gaulin) emulgiert, wobei eine Emulsion mit einer
durchschnittlichen Teilchengröße von 0,17 μm oder weniger
erhalten wurde. Wasser wurde zu 500 ml der resultierenden Emulsion
hinzugefügt, um
ein Gesamtvolumen von 1.000 ml zu erhalten. Die Zusammensetzung
der so erhaltenen Infusionsflüssigkeit
ist in Tabelle 22 gezeigt.
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(2) HERSTELLUNG EINER
INFUSIONSFLÜSSIGKEIT,
ENTHALTEND AMINOSÄUREN
UND ELEKTROLYTE
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In
einem Stickstoffstrom wurden die in den Tabellen 23 und 24 gezeigten
jeweiligen Mengen der Aminosäuren
und Elektrolyte in destilliertem Wasser für die Injektion, gehalten auf
80°C, gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde auf einen pH auf 6,2 mit Zitronensäure eingestellt.
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(3) STERILISATION UND
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN
INFUSION
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Ein
Polypropylenbehälter
mit einer in 1 gezeigten Struktur wurde verwendet.
Nach Schließen
des Verbindungsstückes 6 mit
der Schlauchklemme 7 wurden 600 ml der Infusionsflüssigkeit,
enthaltend eine Fettemulsion und einen Zucker, erhalten in dem obigen
Schritt (1), in das erste Fach 2 von der Öffnung 8 mit
Stickstoffbeladung injiziert, und anschließend wurde die Öffnung 8 versiegelt.
In der gleichen Weise wurden 300 ml der Infusionsflüssigkeit,
enthaltend Aminosäuren
und Elektrolyte, erhalten in dem obigen Schritt (2), in das zweite
Fach 3 von der Öffnung 9 unter
Stickstoff injiziert, und anschließend wurde die Öffnung 9 versiegelt.
Der so hergestellte Behälter 1 wurde
durch Autoklavieren bei 115°C über 30 Minuten
sterilisiert und anschließend auf
Raumtemperatur abgekühlt.
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Nach
der Sterilisation wurde die Schlauchklemme 7 von dem Verbindungsstück 6 entfernt,
und die Infusionsflüssigkeiten
in dem ersten und zweiten Fach 2 und 3 wurden
gründlich
durch das Verbindungsstück 6 gemischt,
wobei ein erfindungsgemäßes Infusionspräparat erhalten
wurde. Die Zusammensetzung des so hergestellten Infusionspräparates
ist in Tabelle 25 gezeigt.
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(4) STABILITÄTSTESTS
DES INFUSIONSPRÄPARATES
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Das
erfindungsgemäße Infusionspräparat, erhalten
in dem obigen Schritt (3), wurde bei 25°C eine Woche lang gelagert,
und Veränderungen
im Aussehen, der durchschnittlichen Fettteilchengröße und der
Trübung während der
Lagerung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 26 gezeigt.
In diesem Fall wurde ein Kontrollinfusionspräparat durch Wiederholen der
obigen Schritte erhalten, nur dass 300 ml destilliertes Wasser für die Injektion
in das zweite Fach 3 eingeschlossen wurden. Die durchschnittliche
Teilchengröße der Fettemulsion
wurde durch ein Lichtstreuverfahren gemessen, und die Trübung wurde
als Extinktion bei 620 nm ausgedrückt (1 cm-Zelle).
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Wie
in Tabelle 26 gezeigt, wurden keine Veränderungen in dem Aussehen,
der Teilchengröße oder Trübung in
dem erfindungsgemäßen Präparat während der
Lagerung gefunden, was die hohe Stabilität des erfindungsgemäßen Präparates
bestätigt.
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BEISPIEL 17
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Eine
Infusionsflüssigkeit
mit der in der folgenden Tabelle 27 gezeigten Zusammensetzung wurde
gemäss
dem Schritt (1) von Beispiel 16 hergestellt.
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Ein
Infusionspräparat
wurde durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 16 erhalten,
nur dass die zuckerhaltige Fettemulsion von Tabelle 27 anstelle
der Fettemulsion von Tabelle 22 verwendet wurde, und eine Elektrolytlösung, gezeigt
in der folgenden Tabelle 28, anstelle der Elektrolytlösung von
Tabelle 24 verwendet wurde. Die Zusammensetzung des so erhaltenen
Infusionspräparates
ist in Tabelle 25 gezeigt.
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Stabilitätstests
des so hergestellten Infusionspräparates
wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 durchgeführt. Eine
hervorragende Stabilität
wurde für
das Präparat
gefunden, wie in dem Fall des Infusionspräparates von Beispiel 16.
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BEISPIEL 18
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Ein
geeignetes Volumen an destilliertem Wasser für die Injektion wurde zu einer
Mischung von 66 g Sojaöl
mit 9,5 g Eigelb-Phospholipid hinzugefügt, und die resultierende Mischung
wurde unter Verwendung eines Mischers gerührt und dann auf ein Gesamtvolumen
von 1.000 ml mit destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt,
wobei eine Rohemulsion erhalten wurde. Die so erhaltene Rohemulsion
wurde unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (15M-8TA, hergestellt
von Gaulin) emulgiert, wobei eine Fettemulsion erhalten wurde. 500
ml der resultierenden Emulsion wurden mit 250 g Glucose gemischt,
und das Gesamtvolumen der Mischung wurde auf 1.000 ml mit destilliertem
Wasser für
die Injektion eingestellt. Die Zusammensetzung der so erhaltenen
Fettemulsion ist in Tabelle 29 gezeigt.
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Ein
Infusionspräparat
wurde durch Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 16 erhalten,
nur dass die Fettemulsion von Tabelle 29 anstelle der Fettemulsion
von Tabelle 22 verwendet wurde.
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Die
Stabilitätstests
des so erhaltenen Infusionspräparates
wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 durchgeführt. Eine
hervorragende Stabilität
des Präparates
wurde gefunden, wie in dem Fall des Infusionspräparates von Beispiel 16.