DE69727249T2

DE69727249T2 - Reduzierenden zucker enthaltende fettige emulsionen und verfahren zu ihrer sterilisierung

Info

Publication number: DE69727249T2
Application number: DE69727249T
Authority: DE
Inventors: Keiichi Itano-gun KAWAKAMI; Katsushi Itano-gun WATANABE; Teru-Daigo Nishitani Building 303 Nakai; Katsumi Naruto-shi UEI; Furoraru Haitsu No.1 Aya-201 Itano-gun BANDOU; Tatsuya Toyama-shi ISHII; Yuki Naruto-shi HIRATA; Takashi Tokushima-shi FUJIMOTO
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2017-07-26
Also published as: AU3635097A; EP0998935B1; DE69727249D1; KR100438346B1; WO1999004799A1; US6461633B1; CA2297748A1; KR20010022208A; AU744647B2; EP0998935A4; EP0998935A1; ATE257709T1; CA2297748C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion zur intravenösen Injektion z. B. intravenöse Hyperalimentation und insbesondere auf eine hochqualitative, stabile Fettemulsion, in der die Bildung von freien Fettsäuren bei Hitzesterilisierung trotz Einschluß eines reduzierenden Zuckers auf ein Minimum beschränkt ist und bei der eine Verfärbung infolge Zersetzung des reduzierenden Zuckers inhibiert ist, und auf ein Verfahren zu ihrer Sterilisierung.
STAND DER TECHNIK
Da viele Patienten, die sich einer gastrointestinalen Operation unterzogen haben, nicht durch den Mund essen können, wird die Ernährung solcher Patienten im allgemeinen durch intravenöse Hyperalimentation durch eine zentrale Vene (IVH) sichergestellt. Die IVH ist bei der Aufrechterhaltung des Ernährungszustandes solcher Patienten sehr wirksam, um eine Erholung und Heilung zu beschleunigen, und wird daher auf dem Gebiet der chirurgischen Therapie in großem Umfang eingesetzt.
Mittlerweile verlangt die IVH nach einer strikten Kontrolle über das Verfahren und hat bestimmte Nachteile, z. B. das Risiko einer Infektion und das von Stoffwechselkomplikationen, z. B. Hyperglykämie. Daher ist der neuere Trend auf eine Ernährung aus einer möglichst peripheren Vene gerichtet, selbst bei den Patienten, bei denen IVH kontrainduziert ist, dessen präoperativer Ernährungsszustand gut ist und bei dem der Grad des chirurgischen Eingriffs vergleichsweise leicht ist, und bei den Patienten, bei denen die erwartete Dauer der Unmöglichkeit einer oralen Nahrungsaufnahme als nicht zu lang erwartet wird.
In jedem Fall wird nicht nur die Zufuhr von Kohlenhydraten, Aminosäuren und Elektrolyten, sondern auch die Zufuhr von Fett für die Nährstoffversorgung des Patienten als unerläßlich angesehen. Insbesondere bei der Ernährung durch eine periphere Vene ist es essentiell, eine Fettemulsion als Teil der Energiequelle zu verwenden, so daß der Kalorienbedarf gedeckt werden kann, während die Erhöhung des osmotischen Drucks der Infusion möglichst weitgehend vermieden wird.
Mittlerweile ist die ideale Dosierungsform für eine solche Hyperalimentation usw. eine Einpackungsdosierungsform, die alle zu verabreichenden Komponenten in einer einzelnen Verpackung enthält. Allerdings ist bekannt, daß ein Zucker und eine Aminosäure eine Maillard-Reaktion unter Verursachung einer Bräunung erleiden und daß das gleichzeitige Vorliegen einer Fettemulsion und eines Elektrolyten, insbesondere eines mehrwertigen Kations, zu einer Aggregation von Emulsionspartikeln führt. Daher können solche Komponenten nicht in derselben Verpackung formuliert werden und es wird im allgemeinen angestrebt, eine Zweipackungsdosierungsform bereitzustellen, die einen reduzierenden Zucker und eine Fettemulsion in einer Packung und Aminosäuren und Elektrolyten in einer anderen Packung enthält.
Allerdings macht eine wäßrige Lösung eines reduzierenden Zuckers, z. B. Glucose, eine Senkung im pH nach Sterilisierung und im Lauf der Zeit nach Sterilisierung durch, und wenn die Lösung mit einer Fettemulsion vermischt wird, induziert diese pH-Senkung eine Produktion von freien Fettsäuren infolge einer Hydrolyse des Fetts und des Emulgators. Solche freien Fettsäuren sind offensichtlich für die nachteiligen Reaktionen, die mit einer Verabreichung einer Fettemulsion verbunden sind, z. B. Fieber und Kopfweh, verantwortlich, und daher sollten freie Fettsäuren so weit als möglich vermieden werden. Demnach ist die Produktion von freien Fettsäuren infolge einer pH-Senkung nach Sterilisierung ein fataler Nachteil einer solchen gemischten Formulierung.
Um den obigen Nachteil auszuräumen, wurden Untersuchungen in mehreren Ansatzreihen durchgeführt, es wurden jedoch unverändert keine zufriedenstellenden Resultate erzielt. Es wurde versucht (wie in der ungeprüften japanischen Patentpublikation Nr. H5-65220) eine Erhöhung der Konzentration an freien Fettsäuren zu verhindern, indem L-Histidin und/oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan als Puffer in eine reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion eingearbeitet wird, allerdings sorgt dieses Verfahren nicht für eine vollständige Inhibierung der Bildung von freien Fettsäuren.
Es wurde auch versucht, das obige Problem zu lösen, indem zu einer reduzierenden Zucker enthaltenden Fettemulsion ein Phosphatsalz in einer Endkonzentration von 3 mM bis 20 mM (ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. H7-277989) gegeben wurde; da allerdings die Emulsionspartikel dazu neigen, insbesondere nach Hitzesterilisierung zu aggregieren, ist das Verfahren für eine stabile Produktion und Zuführung einer Emulsion hoher Qualität nicht geeignet.
Zusätzlich hat eine reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion den Nachteil, daß die Emulsion durch Zersetzungsprodukte des reduzierenden Zuckers, wie sie während der Hitzesterilisierung und während der anschließenden Lagerung gebildet werden, gefärbt wird. Dieser Nachteil kann im allgemeinen ausgeräumt werden, indem der pH der Emulsion bei niedrigem Level gehalten wird; allerdings wird im Hinblick auf die Tatsache, daß die Emulsion in großer Dosis verabreicht wird, der pH des Produktes vorzugsweise nicht zu weit vom pH des zirkulierenden Blute entfernt gehalten.
Aus diesem Grund wird der pH einer reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion herkömmlicherweise innerhalb des Bereichs von 5 bis 7,5 kontrolliert und abgesehen von dieser pH-Einstellung wird im allgemeinen ein Verfärbungsinhibitor, z. B. Dithioglycerin oder Dithiothreitol, eingearbeitet, um die oben genannte Verfärbung, die mit dem reduzierenden Zucker verbunden ist, zu vermeiden (z. B. ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. H5-9112).
Allerdings ist der Zusatz irgendeiner Komponente, die für eine Hyperalimentation usw. irrelevant ist, z. B. der Verfärbungsinhibitor, nicht wünschenswert, und sollte vorzugsweise vermieden werden. Darüber hinaus hat diese Infusion den Nachteil, daß sie infolge des Verfärbungsinhibitors einen Schwefelgeruch hat. Daher wurde die Forschung nach einer reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion, die keinen Verfärbungsinhibitor enthält und doch vom Verfärbungsproblem frei ist, das aus der Zersetzung eines reduzierenden Zuckers entsteht, und die gegenüber einer Bildung von freien Fettsäuren inhibiert ist, und deren Entwicklung von der Industrie ernsthaft erwartet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine verbesserte, stabile, reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion und eine Produktionstechnologie für die Herstellung derselben, die von der Industrie lang erwartet wurden, zu entwickeln und bereitzustellen, wobei die Emulsion den physiologischen pH simuliert, von Verfärbung infolge einer Zersetzung des reduzierenden Zuckers selbst ohne Hilfe eines Verfärbungsinhibitors frei ist oder deutlich inhibiert ist, gegen die Bildung von freien Fettsäuren inhibiert ist und keiner Aggregation von Emulsionspartikeln unterliegt, was ein Nachteil der Fettemulsion des Standes der Technik ist.
Um die obige Aufgabe zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung in erster Linie einen breiten Bereich von Puffersubstanzen untersucht und gefunden, daß, wenn eine bestimmte organische Säure oder ein Salz derselben innerhalb eines bestimmten pH-Bereichs verwendet wird, die erhöhte Stabilität einer reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion sichergestellt ist.
Außerdem haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß, wenn der pH eines Arzneimittelsystems, das einen reduzierenden Zucker und eine Fettemulsion (mit einem pH von etwa 5,0 bis 7,5) enthält, zeitweilig gesenkt wird, indem vor einer Hitzesterilisierung darin Kohlendioxidgas gelöst wird und das Kohlendioxidgas danach aus dem Arzneimittelsystem entfernt wird, die Zersetzung des reduzierenden Zuckers während einer Hitzesterilisierung und Lagerung inhibiert ist und gleichzeitig die Verfärbung selbst in Abwesenheit eines Verfärbungsinhibitors inhibiert ist, wodurch eine zufriedenstellende reduzierenden Zucker-enthaltene Fettemulsion erhalten wird.
Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß eine Entfernung von Kohlendioxidgas aus dem Arzneimittelsystem nach Sterilisierung schnell durch Verwendung eines Kohlendioxidgas-Absorbans erreicht werden kann, und daß, wenn ein solches Kohlendioxidgas-Absorbans verwendet wird, die nachteilige Wirkung von Sauerstoff auf das Arzneimittelsystem ausgeschlossen wird, so daß die Zersetzung des reduzierenden Zuckers während einer Sterilisierung und Lagerung inhibiert wird, so daß nicht nur eine Verfärbung der Emulsion, sondern auch eine Produktion freier Fettsäuren vermieden wird. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis der obigen Feststellungen entwickelt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion bereit, die eine Öl-in-Wasser Fettemulsion umfaßt, die bei Emulgieren eines Fettes mit Hilfe eines Emulgators erhältlich ist, wobei die wäßrige Phase einen reduzierenden Zucker und mindestens eine Puffersubstanz, ausgewählt aus organischen Säuren mit Säuredissozitationsexponenten in Wasser innerhalb des Bereichs von 5,0 bis 7,5 und Salze davon enthält und der pH der Emulsion auf einen Bereich von 5,0 bis 7,5 eingestellt wurde.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem anderen Aspekt eine reduzierenden Zucker enthaltene Fettemulsion bereit, die eine medizinische Flüssigkeit umfaßt, die einen reduzierenden Zucker und eine Fettkomponente umfaßt, die sterilisiert wird, während Kohlendioxid darin gelöst wird und die in einem Plastikinfusionsbehälter (im folgenden als primärer Behälter bezeichnet) verpackt ist, der wiederum zusammen mit einem Kohlendioxidabsorbans in einem äußeren Behälter, der für Sauerstoffgas im wesentlichen undurchlässig ist (im folgenden als zweiter Behälter bezeichnet) verpackt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Sterilisieren einer reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion bereit, umfassend Auflösen von Kohlendioxidgas in einer medizinischen Flüssigkeit, die einen reduzierenden Zucker und Fett enthält, und Sterilisieren derselben. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine sterilisierte reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion bereit, die durch dieses Sterilisierungsverfahren hergestellt ist.
Die Fettemulsion als Komponente der reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich nicht von der Fettemulsion, die herkömmlicherweise zur Ernährung verwendet wird. Demnach kann dies eine Öl-in-Wasser-Fettemulsion sein, die durch Emulgieren einer Fettkomponente mit einem Emulgator hergestellt wird; sie kann durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden.
Das Fett zur Verwendung in der Emulsion kann ein beliebiges der Öle und Fette sein, die herkömmlicherweise als Kalorienquellen (Energiequellen) zur Ernährung usw. eingesetzt werden; es umfaßt langkettige Fettsäure-Triglyceride (LCT), die Quellen für essentielle Fettsäuren sind und aus pflanzlichen Ölen wie z. B. Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Saffloröl, Maisöl, Kokosnußöl, Perillaöl, Styraxöl, Leinsamenöl, usw., Fischölen, z. B. Sardinenöl, Kabeljauleberöl usw. erhältlich sind, und Triglyceride von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (MCT), üblicherweise mit einer Kohlenstoffzahl von 8 bis 10, die durch eine leichte Absorption, einfache Verbrennung und reduzierte Tendenz zur Akkumulation gekennzeichnet sind, z. B. sind Panacete^TM (NOF Corporation) und ODO^TM (The Nisshin Oil Mills, Ltd.) typische Beispiele. Ferner umfaßt das Fett chemisch definierte Triglyceride wie z. B. 2-Linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerin, 2-Linoleyl-1,3-didecanoglycerin, usw. Diese Substanzen können unabhängig oder in Kombination eingesetzt werden. Das Fett wird vorzugsweise in einer Endkonzentration von etwa 1,5 bis 20 G/V-% oder für ein besseres Resultat von etwa 2 bis 8 G/V-% in das Produkt eingearbeitet.
Der Emulgator kann auch irgendeiner der Emulgatoren sein, die im allgemeinen verwendet werden, z. B. Phospholipide wie Eigelblecithin, hydriertes Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin, hydriertes Sojabohnenlecithin usw. und synthetische oberflächenaktive Mittel (z. B. handelsübliche Produkte wie Tween 8, HCO-60, Pluronic F68, usw.). Der Verhältnisanteil des Emulgators ist nicht kritisch, beträgt aber vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg pro Gramm des Fettes.
Der reduzierende Zucker, d. h. eine andere Energiequelle in der reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion der vorliegenden Erfindung kann irgendeiner der Zucker sein, die herkömmlicherweise in Infusionen dieses Typs verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind Glucose, Fructose und Maltose. Diese Zucker können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Der Zusatz des reduzierenden Zuckers kann in der Emulgierungsstufe einer Fettemulsion oder nach Emulgierung zugesetzt werden. Die Verhältnismenge des reduzierenden Zuckers ist im allgemeinen 5 bis 50 G/V-% und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 6 bis 25 G/V-%. Unter dem Gesichtspunkt der Versorgung mit Blutzucker ist die Verwendung von Glucose am bevorzugtesten. Wenn notwendig, können auch nicht-reduzierende Zucker wie Xylit, Sorbit, Glycerin, usw. in geeigneten Konzentrationen in die Zusammensetzung der Erfindung eingearbeitet werden.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist es wichtig, mindestens eine Puffersubstanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Säuren, deren Säuredissoziationsexponenten in Wasser im Bereich von 5,0 bis 7,5 liegen, und deren Salzen, einzuarbeiten. Die organische Säure zur Verwendung kann aus einem breiten Bereich aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, usw. ausgewählt werden. Besonders bevorzugt sind Carbonsäuren. Solche organischen Säuren können einwertig oder mehrwertig sein. Um spezifische Beispiele zu nennen, die organische Säure umfaßt Bernsteinsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, usw. Besonders bevorzugt ist Bernsteinsäure.
Der Ausdruck "Säuredissoziationsexponent", wie er hier verwendet wird, meint den pKa-Wert, der in Wasser bei Raumtemperatur bestimmt wird und wenn eine Dicarbonsäure als Beispiel genommen wird, bedeutet er den Dissoziationsexponenten für die zweite Phase und im Fall einer Tricarbonsäure bezieht sich der Ausdruck auf den Dissoziationsexponenten für die dritte Phase.
Was die oben genannten Salze von organischen Säuren angeht, so können Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze usw. und Magnesiumsalze als typische Beispiele genannt werden.
Die Menge der Puffersubstanz sollte auf den Mengen an Fett und reduzierendem Zucker basieren und liegt, allgemein gesprochen, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,005 bis 0,05 G/V-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Wenn die Puffersubstanz eine freie Säure ist, wird die reduzierten Zucker enthaltende Fettemulsion der vorliegenden Erfindung mit Alkali auf einen pH von 5,0 bis 7,5 eingestellt. Das Alkali, das im allgemeinen zu diesem Zweck eingesetzt werden kann, umfaßt Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Wenn andererseits ein organisches Säuresalz als Puffersubstanz verwendet wird, wird der pH der Emulsion mit einer Säure oder einem Alkali auf den oben genannten Bereich eingestellt. Die Säure, die vorzugsweise verwendet werden kann, umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf Salzsäure, Schwefelsäure und Essigsäure. Das Alkali kann dasselbe wie oben sein. Der besonders bevorzugte pH-Bereich ist 5,5 bis 6,5.
Die reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion der vorliegenden Erfindung, die auf diese Weise erhalten wird, kann, so wie sie ist, als Endprodukt eingesetzt werden. In Anbetracht der Tatsache allerdings, daß die Emulsion im allgemeinen in Kombination mit anderen Komponenten, z. B. Aminosäuren und Elektrolyten verwendet wird, wird die Fettemulsion vorzugsweise in einer doppeltverpackten Dosierungsform geliefert, so daß die Emulsion in einem Abteil eines Mehrabteilbehälters enthalten ist, der mit einer Trennvorrichtung ausgestattet ist, die normalerweise eine Verbindung der Abteile untereinander ausschließt und wobei die Aminosäuren und die Elektrolyten in einem anderen Abteil enthalten sind, so daß die Inhalte der zwei Abteile vermischt werden können, indem die Trennvorrichtung vor einer Verabreichung durchstochen oder in anderer Weise gebrochen wird.
Als Beispiele für den Vielabteilbehälter können genannt werden (1) ein Behälter, der mit einer leicht abtrennbaren Trennvorrichtung durch Heißsiegelung ausgestattet ist (ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. H2-4671, ungeprüfte japanisches Gebrauchsmusterpublikation Nr. H5-5138), (2) einen Behälter, der mit einer Trennvorrichtung ausgestattet ist, die durch Klemmen gebildet wird (ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. S63-309263) und (3) ein Behälter, in dem eine Trennvorrichtung mit einer kommunizierenden Vorrichtung ausgestattet ist (ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. 563-20550). Unter diesen ist der zuerst genannte Behälter (1) bevorzugt, da er für eine hohe Produktion geeignet ist und einfach für eine Verbindung der Abteile sorgt.
Der oben genannte Behälter ist vorzugsweise aus einem gasdurchlässigen Kunststoffmaterial, wie die, die herkömmlicherweise für medizinische Container verwendet werden, hergestellt. Als spezifische Beispiele können Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, vernetztes Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-α-Olefin-Copolymer, Gemische aus Polymeren und Laminate, die solche Polymere umfassen, genannt werden.
Ein Einfüllen der Komponenten in die jeweiligen Abteile und die Sterilisierung können nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise werden die jeweiligen Komponentenflüssigkeiten unter einem Inertgas, z. B. Kohlendioxid oder Stickstoffgas, in die Abteile gefüllt und nach dem Versiegeln wird das ganze hitzesterilisiert. Das Verfahren zur Hitzesterilisierung umfaßt eine Vielzahl bekannter Verfahren, z. B. Hochdruckdampfsterilisierung (Autoklavieren), Heißwassersterilisierung und Heißwasserduschsterilisierung. Wenn es notwendig ist, kann diese Hitzesterilisierung in einer Inertgasatmosphäre, z. B. Stickstoffgas, durchgeführt werden.
Die reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion in Form einer Infusion, die in einem ersten Behälter vorverpackt ist, ist vorzugsweise in einem Zustand, der an diesen ersten Behälter angepaßt ist, zusammen mit einem Sauerstoffabsorbans in einem gasundurchlässigen Zweitbehälter überverpackt, so daß der Abbau und die Oxidation der Infusion besser vermieden werden kann. Insbesondere wenn ein Behälter des oben genannten Typs (1) verwendet wird, ist dieser in einem zweiten Behälter in einem Zustand verpackt, daß er selbst entlang seiner Trennvorrichtung gefaltet ist, so daß die Trennvorrichtung durch einen äußeren Druck nicht gebrochen werden wird, um die Abteile durch Zufall miteinander in Verbindung zu bringen. Wenn es darüber hinaus erforderlich ist, kann die oben genannte Verpackung durch das Inertgas-Füll-Verpackungsverfahren durchgeführt werden.
Die gasundurchlässigen Verpackungsmaterialien, die für die zweite Verpackung geeignet sind, umfassen die verschiedenen Filme und Folien, die herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden. Beispiele sind die Folien oder Filme, die mindestens eins der folgenden umfassen: Ethylen-Vinylalkoho- Copolymer, Polyvinylidenchlorid, Polyacrylnitril, Polyvinylalkohol, Polyamid, Polyester, usw.
Das oben genannten Sauerstoffabsorbans umfaßt einen Vielzahl bekannter Materialien, z. B. die, die Eisen oder eine Eisenverbindung, z. B. Eisenhydroxid, Eisenoxid, Eisencarbid, usw. als eine aktive Komponente enthalten. Typische handelsübliche Produkte dieses Typs sind "Ageless" (hergestellt von Mitsubishi Gas Chemical), "Moduran" (hergestellt von Nippon Kayaku) und "Secur" (hergestellt von Nippon Soda).
Wenn das Einfüllen in einer Kohlendioxidgasatmosphäre und die Hitzesterilisierung in einer Stickstoffatmosphäre nach Versiegelung durchgeführt wurden, ist es ratsam ein Kohlendioxidgasabsorbens in den zweiten Behälter zu geben, um das restliche Kohlendioxid (im Raum und in der medizinischen Flüssigkeit) gründlich zu entfernen. Das oben genannt Kohlendioxidgasabsorbans umfaßt handelsübliche Produkte, z. B. "Wakolime", das ein Produkt von Wako Pure Chemical Industries ist, "Ageless E", das ein Produkt von Mitsubishi Gas Chemical ist, und "Baralyme", ein Produkt von Aica Kogyo.
Bei der Verabreichung der reduzierenden Zucker-enthaltenden Fettemulsion der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls andere Komponenten, z. B. Vitamine und Spurenelemente (Mineralien) zugesetzt werden. Das Vitamin umfaßt eine Vielzahl von Vitaminen, ungeachtet ob diese wasserlöslich oder lipidlöslich sind, z. B. Retinolpalmitat, Thiaminhydrochlorid, Triboflavin, Pyridoxinhydrochlorid, Cyanocobalamin, Ascorbinsäure, Cholcalicferol, Tocopherolacetat, Nicotinamid, Calciumpantothenat, Folsäure, Biotin und Phytonadion.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine reduzierenden Zucker enthaltene Fettemulsion bereit, z. B. eine medizinische Flüssigkeit, die einen reduzierenden Zucker und eine Fettkomponente enthält, die sterilisiert wird, während Kohlendioxidgas darin gelöst wird und die in einem Plastikinfusionsbehälter enthalten ist, wobei der Plastikinfusionsbehälter zusammen mit einem Kohlendioxidgasabsorbans in einem im wesentlichen sauerstoffundurchlässigen Zweitbehälter enthalten ist; die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Sterilisierung der Fettemulsion bereit.
Durch das oben genannte Sterilisierungsverfahren unter Verwendung von Kohlendioxidgas und durch die Verwendung eines Kohlendioxidgasabsorbans gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion mit einem physiologischen pH bereitgestellt werden; und ihre Verfärbung und die Bildung von freien Fettsäuren kann ohne die Hilfe eines Verfärbungsinhibitors klar verhindert werden.
Darüber hinaus kann durch Verwendung eines Sauerstoffabsorbans die Verfärbung der Infusion und die Bildung von freien Fettsäuren positiver verhindert werden.
Im obigen Verfahren zur Sterilisierung der medizinischen Flüssigkeit mit Hilfe von Kohlendioxidgas können, außer daß es essentiell ist, eine Sterilisierung mit Kohlendioxidgas durchzuführen, das darin gelöst wurde, um ihren pH vorher zu senken, andere Verfahrensbedingungen sie Sterilisierungszeit und -temperatur ähnlich denen sein, die in den herkömmlichen Sterilisierungstechniken verwendet werden. Vorzugsweise wird die Sterilisierung bei einer Temperatur von 102 bis 121°C für 20 bis 60 Minuten durchgeführt.
Eine Auflösung von Kohlendioxidgas in der medizinischen Flüssigkeit kann typischerweise erreicht werden, indem eine Kohlendioxidkammer im Herstellungstank eingerichtet wird, welcher die medizinische Flüssigkeit enthält, bis die Flüssigkeit den Ziel-pH erreicht, und indem dann entweder ein gemischtes Gas (z. B. Stickstoffgas-Kohlendioxidgas, Luft-Kohlendioxidgas usw. mit einem Kohlendioxidgaspartialdruck zugeführt wird, der zu einem Gleichgewicht mit dem pH führt oder indem Kohlendioxidgas alleine bei einem geeigneten Druck oder bei Atmosphärendruck zugeführt wird, um den pH bei dem oben genannten Level zu halten. Daher wird die medizinische Flüssigkeit in einen ersten Behälter, der einen Plastikinfusionsbehälter umfaßt, z. B. einen Transfusionsbeutel, eine Infusionsflasche, oder dgl. verteilt und die Innenatmosphäre wird mit einem ähnlichen Mischgas oder Kohlendioxidgas gespült und der erste Behälter wird dann einer Hochdruckdampfsterilisierung (Autoklavieren), Heißwassersterilisierung oder Heißwasserduschsterilisierung unterzogen, um die gewünschten Sterilisierung zu vervollständigen. Der oben genannte pH ist nicht so kritisch; nur wenn eine Zersetzung des reduzierenden Zuckers infolge des Sterilisierungsverfahrens verhindert werden kann, liegt er allgemein vorzugsweise im pH-Bereich von etwa 4 bis 6,5.
Im Sterilisierungsverfahren der Erfindung wird das Kohlendioxidgas, das in der medizinischen Flüssigkeit gelöst ist, während des Sterilisierungsverfahrens und nach dem Verfahren allmählich freigesetzt, so daß der pH der sterilisierten Infusion letztlich auf einen Level gebracht wird, der sich dem vor Sterilisierungs-pH annähert. Daher hat die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung den Vorteil, daß die Gefahr eines Abbaus infolge der Bildung von freien Fettsäuren durch Ansäuern der Flüssigkeit vermieden wird. Daher besteht der Plastikinfusionsbeutel zur Aufnahme der Infusion der vorliegenden Erfindung vorzugsweise aus einem gasdurchlässigen Plastikmaterial, das herkömmlicherweise für medizinische Behälter und Gefäße verwendet wird. Spezifische Beispiele für solches Behältermaterial wurden bereits vorher genannt.
Wenn ein Plastikinfusionsbehälter, der die medizinische Flüssigkeit enthält, ferner in einem zweiten Behälter mit Gasbarriereneigenschaften verpackt ist, wird die obige Freisetzung von Kohlendioxidgas ziemlich schwierig, so daß der pH der medizinischen Flüssigkeit über einen längeren Zeitraum fortfährt, sich zu der sauren Seite zu neigen. Daher besteht die Neigung zur Bildung von 5-HMF (5-Hydroxymethyl-2-furfural) aus dem reduzierenden Zucker unter Erhöhung der Gefahr der Bildung von freien Fettsäuren.
In der vorliegenden Erfindung werden der Plastikinfusionsbehälter, der die sterilisierte medizinische Flüssigkeit und ein Kohlendioxidabsorbans, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffabsorbans, enthält, zur positiven Inhibierung der Bildung von 5-HMF und freier Fettsäure zusammen in einem im wesentlichen sauerstoffundurchlässigen zweiten Behälter verpackt. Durch dieses Verfahren kann der pH der medizinischen Flüssigkeit zu dem pH-Level vor Auflösung von Kohlendioxidgas in kurzer Zeit zurückgebracht werden, und zwar mit dem Resultat, daß nicht nur der pH der Flüssigkeit innerhalb des physiologischen pH-Bereichs (etwa 5,0 bis 7,5) kontrolliert werden kann, sondern daß auch die Gefahr einer Bildung von 5-HMF und der Bildung von freien Fettsäuren infolge der übermäßigen Azidität der Flüssigkeit verhindert werden kann.
Wenn ferner die reduzierenden Zucker enthaltende Fettemulsion zusammen mit einem Sauerstoffabsorbans in dem zweiten Behälter verpackt wird, kann der nachteilige Effekt von Sauerstoff, der durch den zweiten Behälter eintritt, verhindert werden, so daß die Produktion von freien Fettsäuren positiver inhibiert werden kann und die Zersetzung des reduzierenden Zuckers auch positiv verhindert werden kann.
Der im wesentlichen sauerstoffundurchlässige zweite Behälter, der oben genannt wurde, kann ein beliebiger Behälter der bekannten Behälter mit Gasbarriereeigenschaften sein und das Rohmaterial für den Behälter umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf Polyethylenterephthalat (PET), Polyethylennaphthalat (PEN), Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer (EVOH), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Nylon und Polyester. Der zweite Behälter wird vorzugsweise aus einem Material geformt, das aus den oben genannten Materialien ausgewählt ist oder besteht aus einem Film oder einer Folie eines beliebigen dieser Materialien, einem Laminatfilm oder einer Laminatfolie aus solchen Materialien oder einem solchen Film oder einer solchen Folie mit einer Dampfabscheidungsschicht aus Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid und ist bevorzugter aus einem Mehrschichtenfilm hergestellt.
Der Ausdruck "im wesentlichen sauerstoffundurchlässig" wird in der Beschreibung und den angehängten Ansprüchen unter Bezugnahme verwendet, um eine Sauerstoffpermeabilität von im allgemeinen nicht mehr als etwa 10 ml pro m²·Tag und vorzugsweise nicht mehr als etwa 1 ml/m²·Tag zu bezeichnen.
Das Kohlendioxidgasabsorbans kann ein beliebiges der bekannten Absorbantien für Kohlendioxidgas sein, einschließlich der handelsüblichen Produkte, z. B. "E200", "E400" und "E500" (alle hergestellt von Mitsubishi Gas Chemical). Beim Verwendungsmodus solcher Absorbantien gibt es keine besondere Beschränkung. Im Fall von feinverteilten Pulvern kann eine erforderliche Menge der Pulver in einen gasdurchlässigen kleinen Beutel gefüllt werden und der Verwendung zugeführt werden. Im Fall von Perlen, Stäben und anderen Formteilen, können diese entweder in solche Beutel gefüllt oder direkt, so wie sie sind, verwendet werden.
Die Menge des Kohlendioxidgasabsorbens sollte mindestens nur ausreichend sein, um 500 ml Kohlendioxidgas bei 700 ml der Flüssigkeit innerhalb des Plastikinfusionsbehälters zu absorbieren.
Das oben genannte Sauerstoffabsorbans kann, entweder wie es ist oder wie es in einem kleinen gasdurchlässigen Beutel verpackt ist, und zwar in Abhängigkeit vom Verwendungsmodus, zusammen mit dem Plastikinfusionsbehälter (primärer Behälter) und dem Kohlendioxidgasabsorbens in einem zweiten Behälter angepaßt sein. Die Menge an Sauerstoffabsorbans sollte mindestens nur ausreichend sein, um 200 ml Sauerstoff bei 700 ml der Flüssigkeit in dem ersten Behälter zu absorbieren.
Das oben genannte Kohlendioxidgasabsorbans und das Sauerstoffabsorbans müssen nur unabhängig voneinander enthalten sein, wenn sie in dem Raum zwischen dem primären Behälter und dem sekundären Behälter getrennt von dem primären Behälter eingesiegelt sind. Beispielsweise können die zwei Absorbantien als Mischpackung in einem Paket verwendet werden.
Die erfindungsgemäße, reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion der vorliegenden Erfindung kann in der oben beschriebenen Weise erhalten werden. Diese Fettemulsion kann in der gleichen Weise wie das herkömmlich Infusionsprodukt eingesetzt werden. Beispielsweise wird die zweite Verpackung geöffnet und der in dem primären Behälter enthaltene Inhalt wird so wie er ist alleine oder nach Vermischen mit anderen Substanzen, z. B. Aminosäurepräparationen, verwendet. Durch Verabreichung der Infusion oder eines Gemisches an einen Patienten, der die Infusion benötigt, auf intravenösem Weg, kann die gewünschte Nahrungsergänzung erreicht werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist ein Diagramm, das den Gehalt der Fettemulsion der Erfindung an freien Fettsäuren sowie der Kontrollfettemulsion, bestimmt durch das in Testbeispiel 1 beschriebene Verfahren, zeigt.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Formulierungsbeispiele (Arbeitsbeispiele) und Testbeispiele sind dazu bestimmt, die reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion der Erfindung detaillierter zu beschreiben und sollten keinesfalls so verstanden werden, als würden sie den Rahmen der Erfindung definieren.
BEISPIEL 1
Gereinigtes Sojabohnenöl, gereinigtes Eigelblecithin, Glucose und Bernsteinsäure wurden zu Wasser zur Injektion gegeben, und unter Verwendung eines TK-Homomischers wurde das Gemisch 30 Minuten lang einer Rohemulgierung bei 65 bis 75°C unterzogen. Danach wurde diese Rohemulsion unter Verwendung eines Manton-Gaulin-Homogenisators (Gaulin, 15M-8TA) 10 Emulgierungszyklen (Durchgängen) bei einem Druck von 500 kg pro cm² zur Feinemulgierung unterworfen. Diese Emulsion wurde auf 10 1 aufgefüllt und mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6,0 eingestellt, mit Kohlendioxid unter Druck gesetzt und durch ein 1,2 μm-Filter filtriert. In einer Kohlendioxidatmosphäre wurde das Filtrat in Polyethylen-Infusionsbeutel verteilt, die dann in einer Stickstoffatmosphäre hitzesterilisiert wurden, um eine erfindungsgemäße Fettemulsion der folgenden Zusammensetzung bereitzustellen.

Gereinigtes Sojabohnenöl 44,4 g/l

Gereinigtes Eigelblecithin 5,33 g/l

Glucose 114,3 g/l

Bernsteinsäure 0,2 g/l
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Eine Fettemulsion, die unter Verwendung derselben Menge an L-Histidin anstelle von Bernsteinsäure in Beispiel 1 hergestellt wurde und mit Salzsäure auf pH eingestellt wurde, wurde durch ein 1,2 μm-Filter filtriert und das Filtrat wurde in Polyethylen-Infusionsbeutel verteilt. Die gefüllten Beutel wurden hitzesterilisert, um eine Vergleichsfettemulsion bereitzustellen.
TESTBEISPIEL 1
Die erfindungsgemäße Fettemulsion, wie sie in Beispiel 1 hergestellt wurde, und die Vergleichsfettemulsion, die in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, wurden zusammen mit einem Sauerstoffabsorbans und einem Kohlendioxidgasabsorbans in einem äußeren Gasbarrierenbeutel versiegelt. Nach Spülen der Innenluft mit Stickstoffgas wurde der Beutel bei 60°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert. Unmittelbar nach Herstellung und am Tag 7 und 14 nach der Produktion wurde die Menge an freien Fettsäuren bestimmt.
Die obige Bestimmung der freien Fettsäuren wurde durchgeführt, indem der n-Heptan-Extrakt jeder Testprobe mit wäßriger 0,01 N Natriumhydroxid-Lösung titriert wurde. Diese Titration wurde unter Verwendung einer Thymolblau-Lösung als Indikator in einem Stickstoffstrom durchgeführt. Der Titrationsendpunkt war die Zeit, bei der die rote Farbe in Blau überging.
Die Resultate sind in 1 angegeben. In 1 stellt (1) die reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion der Erfindung dar und stellt (2) die Vergleichsfettemulsion dar. Aus 1 wird klar, daß in der erfindungsgemäßen Fettemulsion im Vergleich zur Vergleichsfettemulsion die Produktion von freien Fettsäuren definitiv inhibiert worden ist.
BEISPIEL 2

Zu gereinigtem Sojabohnenöl, gereinigtem Eigelblecithin, Glucose und organischer Säure (Bernsteinsäure) entsprechend der folgenden Rezeptur wurde destilliertes Wasser gegeben und es wurde ein TK-Homomischer verwendet; das Gemisch wurde 30 Minuten lang einer Rohemulgierung bei 70°C unterworfen. Dann wurde diese Rohemulsion außerdem einer Feinemulgierung in einem Manton-Gaulin-Homogenisator (400 kg/cm², 10 Durchgänge) unterworfen, um eine Emulsion zu erhalten. Diese Emulsion wurde auf 10 1 gebracht und mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6,0 eingestellt. Rezeptur

Gereinigtes Sojabohnenöl	44,4 g/l
Gereinigtes Eigelblecithin (12% auf der Basis von Sojabohnenöl)	5,33 g/l
Glucose	114,3 g/l
Bernsteinsäure	0,2 g/l
Natriumhydroxid (pH-Kontrollmittel)	q. s.
Destilliertes Wasser zur Injektion	q. s.

Der freie Kopfraum im Emulsionsherstellungstank wurde mit Kohlendioxidgas komprimiert, um die Emulsion auf pH 5,2 zu bringen. Dann wurde die Kammer des Tanks mit einem Mischgas (CO₂ : N₂= 45 : 55) mit einem Kohlenstoffdioxidpartialdruck beschickt, der zu einem Gleichgewicht mit dem oben genannten pH führte. Die Emulsion wurde in diesem Zustand in Infusionsbeutel gefüllt und die Kammer jedes Beutels wurde mit demselben Mischgas wie oben gespült; die Beute wurden in einem Autoklaven bei 110°C für 40 Minuten sterilisiert, um eine reduzierende Zucker-enthaltende Fettemulsion der Erfindung in einer Infusionsdosierungsform bereitzustellen.
TESTBEISPIEL 2
Die reduzierenden Zucker-enthaltene Fettemulsion, die in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde für 14 Tage bei 60°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, der Verfärbungsgrad wurde überwacht.
Bei dieser Überwachung wurde das Aussehen der Probe grob untersucht und gleichzeitig wurde die Transmission (T%) der wäßrigen Fraktion, die durch Ultrafiltration-Zentrifugation (Kubota, Modell KR-180A) der Infusionsprobe erhalten worden war, bei 450 nm mit Shimadzu UV-160 bestimmt.
Gleichzeitig wurden der pH der Probe, der Gehalt an freien Fettsäuren (FFA) (mÄq/l) der Probe und die Menge (ppm) an 5-Hydroxymethyl-2-furfural, das ein repräsentative Zersetzungsprodukt des reduzierenden Zuckers ist, jeweils durch Titration und Flüssigkeitschromatographie bestimmt.
Zu Referenzzwecken wurde derselbe Test unter Verwendung einer Kontrollprobe, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, durchgeführt, außer daß die Auflösung von Kohlendioxidgas weggelassen wurde, d. h. die Kammer des Herstellungstanks und die des Beutels wurden ausschließlich mit Stickstoffgas gefüllt.
Die Testresultate für jede Infusion unmittelbar nach der Herstellung und nach einer Lagerung von 7 Tagen und 14 Tagen sind unten in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Aus der obigen Tabelle 1 wird deutlich, daß die reduzierenden Zucker-enthaltende Fettemulsion der Erfindung, wie es aus ihrem hohen Transmissionsgrad hervorgeht, gegenüber der Bildung von 5-HMF und anderen Glucose-Zersetzungsprodukten deutlich gehemmt wurde und daher von zufriedenstellender Qualität mit einem extrem niedrigem Verfärbungsgrad ist. Es ist auch ableitbar, daß die Bildung von Glucose-Zersetzungsprodukten mit einem sauren Geschmack auf ein Minimum reduziert wurde. Da der pH der Fettemulsion der Erfindung nach Entfernung von gelösten Kohlendioxidgas zu dem Vorsterilisierungslevel zurückkehrt, wird somit die Verschiebung der Emulsion zur sauren Seite im Lauf der Zeit verhindert; auch die Bildung von freien Fettsäuren während der Lagerung kann verhindert werden.
BEISPIEL 3

Destilliertes Wasser zur Injektion wurde zu gereinigtem Sojabohnenöl, gereinigtem Eigelblecithin, Glucose und organischer Säure (Bernsteinsäure) nach der folgenden Rezeptur gegeben und das Gemisch wurde Verwendung eines TK-Homomischers für 30 Minuten bei 70°C einer Rohemulgierung unterworfen. Diese Rohemulsion wurde weiter einer Feinemulgierung mit einem Manton-Gaulin-Homogenisator (400 kg/cm2, 10 Durchgänge) unterworfen, um eine Emulsion bereitzustellen. Diese Emulsion wurde auf 10 1 gebracht und mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6,0 eingestellt, um eine Infusion bereitzustellen. Rezeptur

Gereinigtes Sojabohnenöl	44,4 g/l
Gereinigtes Eigelblecithin	6,66 g/l
Glucose	114,3 g/l
Bernsteinsäure	0,2 g/l
Natriumhydroxid (pH-Kontrollmittel)	q. s.
Destilliertes Wasser zur Injektion	q. s.

Der Kopfraum im Emulsionsherstellungstank wurde mit Kohlendioxidgas komprimiert, um den pH der Infusion auf 5,2 einzustellen. Danach wurde dieser pH durch Zuführung eines Mischgases (CO₂: N₂= 45 : 55) bei einem Kohlendioxid-Partialdruck beschickt, der zu einem Gleichgewicht mit dem Infusions-pH führte, dann wurde die Infusion in 700 ml Aliquots in Infusionsbeutel (hergestellt aus Phenyl, Filmdicke 250 um, Kapazität 1000 ml) abgefüllt. Nachdem die Atmosphäre im Raum jedes Beutels mit demselben Mischgas wie oben gespült worden war, wurden die Beutel in einem Autoklaven mit 110°C für 40 min sterilisiert, um Infusionsbeutel bereitzustellen.
Nach dem Abkühlen wurde jeder Infusionsbeutel zusammen mit "E500" (Mitsubishi Gas Chemical, ein Kohlendioxidgas-Absorbans) und "Ageless ZH200" (Mitsubishi Gas Chemical, ein Sauerstoffabsorbans) in einen 5-schichtigen [orientiertes Polypropylen (OPP)/Nylon/EVOH/Nylon/lineares Polyethylen niedriger Dichte (LLDPE)] Laminatbeutel (Fassungsvermögen 1500–1600 ml) gegeben, um das erfindungsgemäße Produkt bereitzustellen.
Das obige Produkt wurde bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit für 18 Tage gelagert und der pH des Infusionsinhalts und das Kohlendioxidgas mit der Zeit wurden im Beutel überwacht.
Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. In Tabelle 2 wurden der Vorsterilisierungs-Infusions-pH und die Kohlendioxidmenge im Beutel ebenfalls angegeben.
Ebenfalls angegeben in Tabelle 2 sind die Resultate für das Vergleichsprodukt I, das in der gleichen Weise wie oben erhalten worden war, außer daß der Einschluß "E500" weggelassen wurde (lediglich "Ageless ZH200" wurde zusammen mit dem Infusionsbeutel abgepackt) und die Resultate für Vergleichsprodukt II, das durch das Verfahren erhalten worden war, welches Spülen der Innenatmosphäre des Herstellungstanks bei der Sterilisierung und Spülen des Infusionsbeutels nur mit Stickstoffgas (ohne Verwendung von Kohlendioxidgas) umfaßte und bei dem Einschluß "E500" weggelassen wurde, "Ageless ZH200" aber enthalten war.
TABELLE 2
Aus Tabelle 2 wird ersichtlich, daß bei dem Infusionsprodukt gemäß der Erfindung das Kohlendioxidgas in etwa 10 Tagen fast vollständig entfernt ist und der pH der Infusion fast zum Anfangslevel erhöht ist, so daß die Bildung von freien Fettsäuren im Lauf der Zeit inhibiert wird.

Claims

Reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion, die eine Öl-in-Wasser Fettemulsion umfaßt, die durch das Emulgieren eines Fettes mit einem Emulgator hergestellt wird, wobei die wäßrige Phase einen reduzierenden Zucker und mindestens eine Puffersubstanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bernsteinsäure und ihren Alkalimetallsalzen, umfaßt, wobei die Emulsion auf einen pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 5,0 bis 7,5 eingestellt ist.
Reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierungsmenge des Öls 1,5 bis 20 G/V%, die des reduzierenden Zuckers 5 bis 50 G/V% und die Menge des Emulgators 30 bis 300 mg je Gramm des Fettes beträgt.
Reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei dieser reduzierende Zucker Glucose ist.
Reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge der Puffersubstanz auf einem Niveau von 0,005 G/V% bis 0,05 G/V% liegt.
Reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, die in einem Abteil eines mehrteiligen gasdurchlässigen, flexiblen Plastikinfusionscontainers verpackt ist und nach der Sterilisierung zusammen mit einem Sauerstoffabsorbans mit einem gasundurchlässigen Zweitbehälter überverpackt ist.
Reduzierendes zuckerhaltiges Fettemulsionsprodukt, das die reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion gemäß Anspruch 1 umfaßt, das sterilisiert wird während Kohlendioxidgas darin gelöst wird und in einem Plastikinfusionsbehälter enthalten ist, wobei der Plastikinfusionsbehälter zusammen mit einem Kohlendioxidgasabsorbans in einem im wesentlichen Sauerstoff undurchlässigen Zweitbehälter beinhaltet ist, wobei die reduzierende zuckerhaltige Fettemulsion direkt nach der Lösung des Kohlendioxidgases darin im Bereich des pH-Werts von 4 bis 6,5 ist, und vor der Lösung des Kohlendioxidgases darin und nach der Sterilisierung innerhalb eines Bereichs von pH 5,0 bis 7,5 ist.
Reduzierendes zuckerhaltiges Fettemulsionsprodukt gemäß Anspruch 6, wobei ein Sauerstoffabsorbans zusätzlich zusammen mit dem Plastikinfusionsbehälter und dem Kohlendioxidgasabsorbans in dem Zweitbehälter beinhaltet ist.
Reduzierendes zuckerhaltiges Fettemulsionsprodukt gemäß einem der Ansprüche 6 und 7, wobei der reduzierende Zucker mindestens ein Mitglied ausgewählt aus Glucose, Fructose und Maltose ist.
Verfahren zum Sterilisieren einer reduzierenden zuckerhaltigen Fettemulsion, umfassend (a) Herstellung der reduzierenden zuckerhaltigen Fettemulsion gemäß Anspruch 1, wobei die Emulsion auf einen pH-Wert innerhalb des Bereichs von 5,0 bis 7,5 eingestellt ist; (b) Einstellen der Emulsion auf einen pH-Wert in einem Bereich von 4 bis 6,5 durch Lösen von Kohlendioxidgas in der Emulsion; (c) Sterilisieren der erhaltenen Emulsion mit dem darin gelösten Kohlendioxidgas; und (d) Zurückführen des pH-Werts der Emulsion auf einen Bereich von 5,0 bis 7,5.
Sterilisierungsverfahren gemäß Anspruch 9, wobei der reduzierende Zucker mindestens ein Mitglied ausgewählt aus Glucose, Fructose und Maltose ist.