WO1999004799A1 - Emulsions grasses contenant un sucre reducteur et technique de sterilisation de celles-ci - Google Patents

Description

明 細 書

還元糖加脂肪乳剤及びその滅菌方法

技 術 分 野

本発明は、 栄養補給用の、 還元糖を配合 した脂肪乳剤、 よ り 詳 し く は還元糖が配合されている に も拘わ らず、 加 熱滅菌後の遊離脂肪酸の生成が極力抑え られてお り、 し かも還元糖の分解が抑制されて着色の防止された高品質 で安定な上記脂肪乳剤及びその滅菌、 調製方法に関する c

¾ _ g _技 術

消化器手術の術後患者等は、 経口摂取が不可能な場合 が多いので、 こ のよ う な患者の栄養管理は、 一般に中心 静脈か らの高カ ロ リ ー輸液 （ I V H ) によ り 行なわれて いる。 該 I V Hは、 上記患者の栄養状態を改善 し且つ良 好に保つ こ とによ り 患者の回復、 治癒を促進する ものと して、 その効果は絶大であ り、 今や外科治療の分野で広 く 普及 している。

一方、 上記 I V Hは厳重な管理が必要な こ とや感染等 の危険性、 高血糖等の代謝的合併症の心配等のデメ リ ツ ト も備えているので、 I V H禁忌の患者以外でも、 例え ば術前の栄養状態が良好で侵襲度も比較的軽度な患者や 経口摂取不能な期間があ ま り 長期でない患者に対 しては、 でき る だけ末梢静脈か ら栄養補給を行なお う とする傾向 も あ る。

いずれに して も、 患者の栄養管理には、 糖、 ア ミ ノ 酸、 電解質の補給に加え、 脂肪の投与が不可欠であ る といわ れている。 と り わけ、 末梢静脈か ら栄養補給を行な う 場 合は、 でき る だけ浸透圧を高 く せずに必要量のエネルギ 一を投与でき る よ う に、 エネルギー源の一部に脂肪乳剤 を用いる こ とが必須とな る。

と こ ろで、 上記栄養補給に用いる製剤と しては、 各投 与成分を全て含んだ一剤形態の ものが理想的である。 し 力、 しなが ら、 糖とア ミ ノ 酸はメ イ ラ 一 ド反応を起こ して 褐変の原因 とな る こ と、 脂肪乳剤は電解質、 特に多価陽 ィ ォ ン と共存させる と乳化粒子の凝集が起こ る こ とが知 られてお り、 之等を同時に 1 液に配合する こ とはできず、 従っ て、 通常、 2 室容器の一方の室に糖と脂肪乳剤を、 他方の室にア ミ ノ 酸と電解質を収容 して製剤化する こ と が検討、 開発されている。

し力、 しなカ ら、 ブ ドウ糖のよ う な還元糖の水溶液は、 滅菌時、 更には滅菌後において も p Hが経時的に低下 し、 こ の p H低下が、 これを脂肪乳剤と混合 した混合製剤の 場合に、 油脂や乳化剤の加水分解によ る遊離脂肪酸の生 成を惹起させる。 該遊離脂肪酸は、 脂肪乳剤投与時の発 熱、 頭痛等の副作用の原因物質と考え られ、 製剤中には でき る だけ存在させないよ う にする必要があ る。 従って、 上記混合製剤における滅菌時等における p H低下に基づ く 遊離脂肪酸の生成は、 致命的欠点と言え る。

従来よ り、 こ の欠点を解消するために、 数種の研究が な されている力、 いずれ も満足でき る ものではない。 即 ち、 例えば還元糖を配合 した脂肪乳剤に、 緩衝剤と して L — ヒ スチ ジ ン及び Z又は ト リ ス （ ヒ ドロキシメ チル） ァ ミ ノ メ タ ンを配合 して、 遊離脂肪酸の増加を防止する 試み （特開平 5 — 6 5 2 2 0 号） が知 られている力 こ の方法によ っ て も、 更に抑制 しなければな らない若干の 遊離脂肪酸の生成が認め られる。

ま た、 還元糖を配合 した脂肪乳剤において、 3 m M〜 2 O m Mの リ ン酸塩を配合 して、 上記課題の解決を計る 試みもな さ れている （特開平 7 — 2 7 7 9 8 9 号） 、 この方法では、 特に加熱滅菌後において、 乳化粒子の凝 集が起こ る虞があ り、 高品質の乳剤を安定的に供給する には頗る不利であ る。

更に、 還元糖を含有する脂肪乳剤は、 その滅菌時及び 保存時に発生する還元糖の分解物によ っ て、 製剤が着色 する難点 も あ る。 こ の難点は、 一般に製剤の p Hを低 く 保つこ とで改善でき る力 該製剤が本来体内に大量に投 与される ものであ る こ とを考慮する と、 該製剤の p Hは. 血液のそれ力、 らあま り かけ離れてはいないのが望ま しい c このため、 還元糖を含有する脂肪乳剤は、 従来よ り一 般に、 p Hを 5 〜 7 . 5 程度に調整され、 こ の p H調整 と は別個に、 還元糖によ る着色防止のための着色防止剤、 例えばジチォグ リ セ ロ ールゃ ジチオス レィ ト ール等を添 カロ して調製されている （例えば特開平 5 — 9 1 1 2 号公 報等参照） 。

しか しなが ら、 かかる着色防止剤等の栄養補給に関連 しない成分の添加配合は、 それ 自体決 して好ま しい もの ではな く、 でき る だけ回避 したい。 ま た当該輸液製剤は 着色防止剤に基づ く 硫黄臭がする という 欠点 もある。 従 つ て、 着色防止剤を用いる こ とな く、 還元糖の分解によ る着色を伴わず、 しかも上述 した遊離脂肪酸の生成をも 抑制でき る還元糖加脂肪乳剤の研究 · 開発が当業界で切 望されている。

本発明の 目 的は当業界で切望されている、 生理的 p H に近 く、 着色防止剤を用いずと も、 還元糖の分解によ る 着色を伴わないか該着色を顕著に抑制でき、 しかも遊離 脂肪酸の生成を も抑制 し、 更に従来方法に見 られる乳化 粒子の凝集等も起さ ない、 改良された安定な還元糖加脂 肪乳剤及びその製造技術を開発、 提供する点にあ る。

本発明者 らは、 上記 目 的よ り まず種々 の緩衝剤につき 探索を行な っ た結果、 あ る特定の有機酸又はその塩を特 定の p H範囲において用いる と、 還元糖加脂肪乳剤の安 定化が図 られる こ とを見出 した。

ま た、 本発明者 ら は、 還元糖と脂肪乳剤とを含む薬液 ( 5 . 0 〜 7 . 5 程度の p Hを呈する ） に、 その滅菌前 に、 炭酸ガスを溶解させて該液の p Hを一時的に低下さ せた状態で滅菌 し、 その後液中か ら炭酸ガスを放出させ る時には、 何等着色防止剤を利用せずと も、 滅菌中及び 保存中における還元糖の分解物の生成が抑制される と同 時に着色も抑制乃至防止された所望の還元糖加脂肪乳剤 が得られる こ とを見出 した。

更に、 本発明者 ら は、 上記滅菌後の薬液か らの炭酸ガ スの放出は、 炭酸ガス吸収剤の利用によ り、 よ り 迅速に 行なわれる とい う 事実、 酸素吸収剤,の利用によれば薬液 に対する酸素の悪影響も防止され、 か く してよ り 確実に- 滅菌中及び保存中における還元糖分解物の生成を抑制 し- 着色も、 遊離脂肪酸の生成も抑制でき る とい う 事実も見 出 した。 本発明は之等の新規な知見に基づいて完成され た ものであ る。

発 明 の 開 示

即ち、 本発明によれば、 油脂を乳化剤を用いて乳化さ せた水中油型脂肪乳剤であ っ て、 水相に還元糖と共に緩 衝剤と して水中における酸解離指数力 5 . 0 〜 7 . 5 の 範囲にあ る有機酸及びその塩か ら選ばれる少な く と も 1 種が配合さ れ且つ p Hが 5 . 0 〜 7 . 5 に調整されてい る こ とを特徴とする還元糖加脂肪乳剤が提供さ れる。

ま た、 本発明によれば、 液中に炭酸ガスを溶解させた 状態で滅菌された還元糖及び油脂を含む薬液がプラ スチ ッ ク製輸液容器 （以下これを 「一次容器」 とい う ） に収 容され、 該一次容器が、 炭酸ガス吸収剤と共に、 実質的 に酸素を透過 しない外装容器 （以下これを 「二次容器」 とい う ） に収容されている こ とを特徴とする還元糖加脂 肪乳剤が提供される。

更に、 本発明によれば、 還元糖及び油脂を含む薬液に- 炭酸ガスを溶解させて滅菌する こ とを特徴とする還元糖 加脂肪乳剤の滅菌方法及び該滅菌方法によ り 得 られる滅 菌された還元糖加脂肪乳剤が提供される。

本発明還元糖加脂肪乳剤を構成する脂肪乳剤それ自体 は、 従来か ら一般的に栄養補給に用い られている脂肪乳 剤と何等変わる こ とな く、 油脂を乳化剤を用いて乳化さ せた水中油型脂肪乳剤であればよ く、 これは常法に従い 調製でき る。

上記乳剤に用い られる油脂も ま た、 通常栄養補給等を 目 的 とする熱源 （エネルギー源） と して用い られている 各種の も のでよ く、 例えば大豆油、 綿実油、 サフ ラ ワ ー 油、 ト ウ モ ロ コ シ油、 ヤ シ油、 シ ソ油、 エゴマ油、 ァマ 二油等の植物油や、 イ ワ シ油、 タ ラ肝油等の魚油等の、 必須脂肪酸源と しての長鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド

( L C T ) や、 易吸収性、 易燃焼性、 難蓄積性を特徴と する、 例えば商品名 「パナセ一 ト 」 （ 日本油脂社製） 、 商品名 「 ◦ D 0」 （ 日 清製油社製） 等の通常炭素数 8 〜 1 0 の ト リ グ リ セ リ ドであ る 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド ( M C T ) 等をその代表例 と して例示でき る。 更に、 上 記油脂には、 例えば 2 — リ ノ レオイ ソレー 1， 3 — ジォク タ ノ ィ ルグ リ セ ロ ール、 2 — リ ノ レオイ ル一 1 , 3 — ジ デカ ノ ィ ルグ リ セ ロ ール等の化学合成 ト リ グ リ セ リ ド

( Chemical defined triglycerides) 等ち包含される ₀ 之等は 1 種を単独で も ま た 2種以上混合 して も利用でき る。 上記油脂は、 本発明製品中に 1. 5 〜 2 0 W/V%程度. 好ま し く は 2 〜 8 W/V%程度の濃度となる よ う に配合され る のがよ い。

乳化剤と して も、 例えば卵黄 レ シチ ン、 水素添加卵黄 レ シチ ン、 大豆 レ シ チ ン、 水素添加大豆 レ シチ ン等の リ ン脂質や合成界面活性剤 （例えばツイ ー ン 8 0、 H C 〇 — 6 0、 プル口ニ ッ ク F 6 8 等の市販品） 等の、 一般に よ く 用い られてい る乳化剤が使用でき る。 その使用量は 特に限定さ れない力 、 油脂 1 g に対 し 3 0 〜 3 0 0 m g 程度とする のが好ま しい。

本発明還元糖加脂肪乳剤を構成する他方のエネルギー 源と しての還元糖と しては、 従来よ り こ の種輸液製剤に 慣用 されている各種の もののいずれで も よ く、 特にブ ド ゥ糖、 フルク ト ース （果糖） 、 マル ト ース等が好ま しい ものと して例示でき る。 之等は 1 種単独で用いて も よ く ま た 2 種以上を併用する こ と もでき る。 尚、 上記還元糖 の配合は、 脂肪乳剤の乳化時や乳化後のいずれでも よい _c 上記還元糖の配合量は、 一般に 5 〜 5 0 W / V %程度、 好ま し く は 6 〜 2 5 W / V %程度の濃度範囲か ら選ばれるのが好 適であ り、 血糖管理の面等か らいえば、 ブ ドウ糖の利用 が最も好ま しい。 尚、 本発明製剤中には、 更に必要に応 じて、 キシ リ ト ール、 ソルビ ト ール、 グ リ セ リ ン等の非 還元糖の至適量も配合でき る。

本発明製剤においては、 緩衝剤と して水中における酸 解離指数が 5 . 0 〜 7 . 5 の範囲にあ る有機酸及びその 塩か ら選ばれる少な く と も 1 種を用いる こ とが重要であ る。 該有機酸と しては、 脂肪族乃至芳香族のカルボン酸- スルホ ン酸、 ホスホ ン酸等の広範囲よ り 選択でき、 なか でもカルボ ン酸が好適である。 之等は 1 価であ るか多価 であ るかは問わない。 上記有機酸の具体例と しては、 コ ハ ク 酸、 マ ロ ン酸、 グルタ ル酸、 マ レイ ン酸、 リ ン ゴ酸 等を挙げる こ とができ、 なかでも コハ ク 酸は好適である ₍ 尚、 こ こ でい う 酸解離指数とは、 水中での室温におけ る値であ り、 例えばジカルボ ン酸の場合は 2 段階目 の解 離指数を、 ト リ カルボ ン酸の場合は 3 段階目 の解離指数 をい う もの とする。

上記有機酸の塩と しては、 代表的にはナ ト リ ウ ム塩、 力 リ ゥ ム塩等のアル力 リ 金属塩やマグネ シ ウ ム塩等を例 示でき る。

上記緩衝剤の使用量は、 油脂や還元糖の量に応 じて適 宜決定でき、 通常製品中に 0 . 0 0 5 〜 0 . 0 5 W / V %程 度配合さ れる量とする のが好ま しい。

本発明還元糖加脂肪乳剤は、 上記特定緩衝剤を遊離形 態で用いる場合は、 アルカ リ で液 p Hを 5 . 0 〜 7 . 5 に調整さ れる。 こ こでアルカ リ と しては、 一般的な水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属水酸化 物塩を好適に使用 し得る。 一方、 上記緩衝剤と して有機 酸の塩を用いる場合は、 酸又はアルカ リ で液 p Hを上記 と同一範囲に調整する。 こ の酸と しては、 通常の もの、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸等を好ま しい もの と して例示で き る。 アルカ リ と しては、 上述 した各種アルカ リ を用い る こ とができ る。 尚、 特に好ま しい p H範囲は、 5 . 5 〜 6 . 5 の範囲であ る。

こ う して得 られる本発明還元糖加脂肪乳剤は、 それ単 独で製品 とする こ と もでき るカ 、 通常ア ミ ノ 酸や電解質 等の他の成分と一緒に用い られる こ とを考慮する と、 使 用時に開放 して連通する こ とのでき る隔壁によ り 区切 ら れた多室容器の 1 室に こ れを収容 し、 他室にア ミ ノ 酸や 電解質等を収容 し、 上記隔壁を開放 して連通させた後に 混合液と して投与でき る形態の製品 と される のが好適で め な o

上記多室容器の具体例と しては、 例えば（1 )隔壁が易剥 離性溶着によ り 形成された もの（特開平 2 - 4 6 7 1 号公 報、 実開平 5 — 5 1 3 8 号公報等参照）、 （2 )室間をク リ ッ プで挟むこ と によ り 隔壁が形成された もの（特開昭 6 3 一 3 0 9 2 6 3 号公報等参照）、 （ 3 )隔壁に開封可能な種 々 の連通手段を設けた も の（特公昭 6 3 — 2 0 5 5 0 号公 報等参照）等を例示でき る。 これ らの う ち、 （1 )の ものは 大量生産に適 してお り ま た連通作業も容易であ るので好 ま しい。

ま た、 上記容器の材質は、 従来よ り 医療用容器等に慣 用 されている各種のガス透過性プラ スチ ッ ク と されるの がよい。 その具体例 と しては、 例えばポ リ エチ レ ン、 ポ リ プロ ピ レ ン、 ポ リ 塩化 ビニル、 架橋エチ レ ン ' 酢酸ビ ニル共重合体、 エチ レ ン · α —才 レ フ イ ン共重合体、 之 等各ポ リ マーのブ レ ン ド、 之等各ポ リ マーの積層体等を 例示でき る。

尚、 各室への各成分の充填、 収容、 滅菌方法は、 それ ぞれ常法に従う こ とができ、 例えば、 各液を各室に二酸 化炭素や窒素等の不活性ガス雰囲気下で充填後、 施栓 し、 加熱滅菌する方法が挙げ られる。 こ こ で、 加熱滅菌の方 法と しては、 高圧蒸気滅菌、 熱水滅菌、 熱水シ ャ ワ ー滅 菌等の公知の方法を採用 し得る。 ま た、 加熱滅菌は、 必 要に応 じて窒素ガス等の不活性ガス雰囲気中で行な っ て も よい。

上記容器に収容された輸液形態の本発明還元糖加脂肪 乳剤は、 その変質、 酸化等をよ り 確実に防止する ために- 該容器に収容されたま ま、 これを酸素吸収剤と共にガス 非透過性外装容器で包装される のがよい。 と り わけ容器 と して上記（1 )のタ イ プの ものを採用 した場合は、 外圧 よ り 隔壁が不要に連通 しないよ う に該隔壁部にて折り 畳 まれた状態で包装される のが好ま しい。 ま た、 上記包装 は必要に応 じて不活性ガス充填包装等に従う こ と もでき る。

上記包装に適 したガス非透過性外装容器と しては、 一 般に汎用 されている各種材質の フ ィ ルム乃至シ一 ト を使 用でき る。 その具体例 と しては、 例えばエチ レ ン · ビ二 ルアルコ ール共重合体、 ポ リ 塩化 ビニ リ デン、 ポ リ ァク リ ロ二 ト リ ノレ、 ポ リ ビニルアルコ ール、 ポ リ ア ミ ド、 ポ リ エステル等及び之等の少な く と も 1 種を含むフ ィ ルム 乃至シー ト を例示でき る。

ま た、 上記酸素吸収剤 と しては、 公知の各種の もの、 例えば鉄、 水酸化鉄、 酸化鉄、 炭化鉄等の鉄化合物を有 効成分とする もの等を利用でき る。 その代表的な市販品 と しては、 「エー ジ レ ス」 （三菱瓦斯化学社製） 、 「モ ジュ ラ ン」 （ 日本化薬社製） 、 「セキユ ール」 （ 日本曹 達社製） 等を例示でき る。

更に、 上述 した二酸化炭素雰囲気での充填、 施栓後窒 素雰囲気下で加熱滅菌を行な っ た場合は、 容器内 （空間 部及び薬液中） の残存二酸化炭素を完全に除去するため に、 二酸化炭素吸収剤を共存させてお く のが好ま しい。 該二酸化炭素吸収剤と しては、 例えば和光純薬社製の

「ヮ コ一ライ ム」 、 三菱瓦斯化学社製の 「エージ レス E」 、 株式会社アイ 力製の 「バラ ラ イ ム」 等の市販品を例示す る こ とができ る。

尚、 本発明還元糖加脂肪乳剤の投与時には、 必要に応 じて更に他の配合薬、 例えば各種 ビタ ミ ン類、 微量元素 ( ミ ネ ラル） 等を任意に添加配合する こ と もでき る。 該 ビタ ミ ン類と しては、 水溶性及び脂溶性を問わず各種の もの、 例えばパル ミ チ ン酸 レチノ 一ル、 塩酸チア ミ ン、 リ ボフ ラ ビン、 塩酸 ピ リ ドキ シ ン、 シァ ノ コノくラ ミ ン、 ァス コノレ ビ ン酸、 コ レカ シ フ ヱ ロ ール、 酢酸 ト コ フ エ 口 —ル、 ニ コ チ ン酸ア ミ ド、 ノ、 ° ン ト テ ン酸カノレ シ ゥ ム、 葉 酸、 ピオチ ン、 フ イ ト ナ ジオ ン等を例示でき る。

本発明は、 ま た、 液中に炭酸ガスを溶解させた状態で 滅菌された還元糖及び油脂を含む薬液がプラ スチ ッ ク製 輸液容器に収容され、 該容器が炭酸ガス吸収剤と共に、 実質的に酸素を透過 しない外装容器に収容されている還 元糖加脂肪乳剤及びかかる脂肪乳剤の滅菌、 調製方法を も提供する ものであ る。

かかる本発明によれば、 炭酸ガスを利用 した滅菌操作 と、 炭酸ガス吸収剤の利用によ り、 着色防止剤の使用な しに、 還元糖加脂肪乳剤を生理的 p H に調製 して、 その 着色及び遊離脂肪酸の生成を見事に防止でき る。

ま た上記においては、 更に酸素吸収剤を利用する こ と によ り、 よ り一層確実に着色防止及び遊離脂肪酸の生成 抑制を行ない得る。

上記炭酸ガスを利用 した薬液の滅菌操作は、 薬液に炭 酸ガスを溶解させ、 その p Hを低下させた状態で実施さ れる こ とが重要であ り、 他の操作条件等、 例えば滅菌時 間、 滅菌温度等は、 通常の こ の種滅菌操作条件等と 同様 の もの とする こ とができ る。 よ り 好ま し く は、 上記滅菌 は、 例えば 1 0 2 〜 1 2 1 °Cの温度条件下で 2 0 〜 6 0 分間加熱する こ と によ り 行なわれる。

ま た、 上記薬液への炭酸ガスの溶解、 調製は、 例えば 代表的には、 薬液の入っ た調製タ ン ク の空間部を炭酸ガ スで加圧 し、 目 的の p H と した後、 その p H と平衡の炭 酸ガス率の混合ガス （窒素ガス -炭酸ガス、 空気 -炭酸 ガス等） 又は炭酸ガス単独で加圧 し、 若 し く は常圧で、 その p Hを保持させる こ と によ り 行ない得る。 その後、 薬液をプラ スチ ッ ク製輸液容器、 例えば輸液バ ッ グ、 輸 液ボ トル等の一次容器に充填 し、 その空間部を同様の混 合ガス又は炭酸ガスで置換 して、 高圧蒸気滅菌、 熱水滅 菌、 熱水シ ャ ワー滅菌等を行な う こ とによ り、 所望の滅 菌操作を完結でき る。 上記 p H値は、 滅菌操作によ る還 元糖の分解が抑制でき る 限 り、 特に制限される ものでは ないが、 通常好ま し く は約 4 〜 6 . 5 の範囲 と される の がよい。

本発明滅菌方法によれば、 薬液中に溶解させた炭酸ガ スは、 上記滅菌操作の間及びその後に薬液中か ら徐々 に 放出され、 最終的に滅菌調製された輸液製剤の p Hは、 滅菌前のそれと略々 同程度の もの となる。 従っ て調製さ れる本発明製剤は、 その液性の酸性化に伴われる遊離脂 肪酸の生成によ る 品質劣化のおそれ も 回避され得る利点 があ る。 こ のため、 本発明製剤を収容する プラ スチ ッ ク 製輸液容器の材質は、 従来よ り 医薬容器等に慣用 されて いる各種のガス透過性プラ スチ ッ ク が好ま しい。 その具 体例は、 前述 した通 り であ る。

尚、 上記において薬液を収容 したプラ スチ ッ ク製輸液 容器をガスノヾ リ ァ性の二次容器にて包装する場合には、 上記炭酸ガスの完全放出がかな り 困難とな り、 非常に長 時間に亘つ て薬液の p Hは酸性側に傾いたま ま となる。 そのため還元糖由来の 5 — H M F類 （ 5 — ヒ ドロキシメ チ ノレ ー 2 一 つノレ フ ラ 一ノレ， 5— Hydroxymethyl— 2— furfural) が生成 しやす く、 遊離脂肪酸の生成する おそれが高 く な る。

本発明においては、 かかる 5 — H M F類の生成や遊離 脂肪酸生成のおそれを確実に回避する ために、 上記滅菌 が終了 した薬液入 り プラ スチ ッ ク 製輸液容器を、 炭酸ガ ス吸収剤と共に、 又は更に酸素吸収剤と共に、 実質的に 酸素を透過 しない包装容器に収容する。 これによ つ て、 短時間で薬液の p Hを炭酸ガス溶解前の p Hに戻すこ と ができ、 その結果、 液の p Hを生理的 p H領域 （約 5. 0 ~ 7. 5 ) にする こ とができ る だけでな く、 液の酸性 化に基づ く 5 - H M F 類生成や遊離脂肪酸生成のおそれ を回避でき る。

ま た、 本発明の還元糖加脂肪乳剤は、 上記二次容器内 に酸素吸収剤を同時に収容する こ と によ っ て、 二次容器 を通過 して進入する酸素によ る薬液に対する悪影響をも 除 く こ とができ、 か く して、 上記遊離脂肪酸の生成を、 よ り 一層確実に抑制乃至防止でき、 更に還元糖の分解も 確実に抑制する こ とができ る。

上記実質的に酸素を透過 しない二次容器及びその材質 と しては、 従来よ り よ く 知 られている ガスノく リ ア性の も の と同様でよ く、 通常その材質と しては、 例えばポ リ エ チ レ ンテ レ フ タ レー ト （ P E T ) 、 ポ リ エチ レ ンナ フ タ レー ト （ P E N ) 、 エチ レ ン ' ビニルアルコ ール共重合 体 （ E V 0 H ) 、 ポ リ 塩化 ビニ リ デ ン （ P V D C ) 、 ナ ィ ロ ン、 ポ リ エステル等を例示でき る。 上記二次容器は. 之等材質のいずれかか らなるか又はこれを含むフ ィ ルム 乃至シー トで構成される力、、 之等フ ィ ルム乃至シー トの 積層体、 之等フ イ ルム乃至シー ト を シ リ カ、 アル ミ ナ等 で蒸着 した も のの積層体、 多層フ ィ ルム等、 好ま し く は 多層フ ィ ルム製であ る のがよい。

尚、 「実質的に酸素を透過 しない」 と は、 通常酸素透 過度が約 1 0 m 1 / m ² ' 日 以下、 よ り 好ま し く は約 1 m 1 / m ² ' 日 以下をい う。

炭酸ガス吸収剤は、 公知の各種の もの、 例えば市販さ れている炭酸ガス吸収能を有する 吸収剤のいずれでもよ く、 その具体例と しては、 E 2 0 0、 E 4 0 0、

E 5 0 0 (いずれ も三菱瓦斯化学社製） 等を例示でき る _c 之等の利用形態には特に限定はな く、 例えば微粒子形態 の粉末品等では、 必要量を通気性のあ る小袋等に入れて 用いる こ とができ、 球状や棒状等の成形品では、 上記と 同様小袋に入れて用い られる他、 そのま ま用いる こ と も でき る。

炭酸ガス吸収剤の使用量は、 プラ スチ ッ ク製輸液容器 内液 7 0 0 m 1 に対 して通常 5 0 0 m 1 の炭酸ガス吸収 能を有する程度で充分であ る。

上記酸素吸収剤はその形態に応 じてそのま まで又は通 気性のあ る小袋等に収容 した形態で、 プラ スチ ッ ク製輸 液容器 （一次容器） 及び炭酸ガス吸収剤と共に、 二次容 器内に収容する こ とができ る。 その使用量は、 一次容器 内液 7 0 0 m 1 に対 して 2 0 0 m 1 の酸素吸収能を有す る程度で充分であ る。

上記炭酸ガス吸収剤と酸素吸収剤と は、 之等が収容容 器内に一次容器と は別個に、 即ち二次容器と一次容器と の空間部に、 収容 （封入） される 限 り、 特にそれぞれ独 立 して収容される必要はな く、 例えば両者を一つの小袋 等に混合 して入れた形態で利用する こ と もでき る。

か く して、 本発明の還元糖加脂肪乳剤製品を収得でき る。 こ れは、 従来の輸液製剤と同様に して利用する こ と ができ る。 例えば、 二次容器を開封 して、 収容された液 剤を単独で、 若 し く は必要に応 じて他のア ミ ノ 酸製剤等 と混合 して、 これを必要とする患者に経静脈的に投与さ れ、 所望の栄養補給効果等を奏 し得る。

図面の簡単な説明

図 1 は 本発明試験例 1 に従い、 本発明脂肪乳剤試料 及び比較脂肪乳剤試料中の遊離脂肪酸量を求めたグラ フ であ る。

発明を実施する ための最良の形態 以下、 本発明を更に詳 し く 説明する ため、 本発明還元 糖加脂肪乳剤の調製例 （実施例） 及び之等の試験例を挙 げる力 、 本発明は之等各例に限定される ものではない。 実施例 1

精製大豆油、 精製卵黄 レ シチ ン、 ブ ドウ糖及びコハク 酸を注射用水に加え、 T Kホモ ミ ク サ一で 3 0 分間、 6 5 〜 7 5 °Cの温度で粗乳化を行な っ た後、 こ の液をマ ン ト ンゴゥ リ ンホモ ジナイ ザー （ゴゥ リ ン社製、 1 5 M 一 8 T A型） を用いて、 4 0 0 k g / c m ²の圧力下で 1 0 回通過させて精乳化 した。 次に、 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で p Hを 6. 0 に調整 し、 最終 1 0 リ ッ トル と し、 二酸化炭素で加圧 した後、 1. 2 / mのフ ィ ルタ で濾過 した。 続いて、 二酸化炭素雰囲気でポ リ エチ レ ン 製輸液バ ッ グに充填 し、 窒素雰囲気中で加熱滅菌を行な い、 下記の組成の本発明脂肪乳剤を得た。

精製大豆油 4 4. 4 g Z l

精製卵黄 レ シチ ン 5. 3 3

ブ ドウ糖 1 1 4. 3

コハク酸 0. 2

比較例 1

実施例 1 において コノヽク 酸に代えて L ― ヒ スチジ ンの 等量を用い、 塩酸で p Hを 6 に調整 して得た脂肪乳剤を、 1. 2 mのフ ィ ルタ 一で濾過後、 ポ リ エチ レ ン製輸液 ノ ッ グに充填 し、 加熱滅菌を行な っ て、 比較の脂肪乳剤 を調製 した。

試験例 1

実施例 1 で得た本発明脂肪乳剤及び比較例 1 で得た比 較脂肪乳剤のそれぞれを試料と して、 脱酸素剤及び二酸 化炭素吸収剤と共にガスバ リ ア性外装袋に封入 し、 空間 を窒素置換後、 相対湿度 7 5 %、 6 0 °Cの条件下で保存 した。 そ して、 製造直後、 保存 7 日 目及び 1 4 日 目 にお ける遊離脂肪酸の量を測定 した。

上記測定は、 各試料の n —ヘプタ ン抽出層を 0. 0 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で滴定する こ と によ り 行な つ た。 該滴定は、 窒素ガスを通 じなが ら指示薬と してチモ —ルブル一溶液を用いて行ない、 終点は液の赤色が青色 に変わる と き と した。

結果を図 1 に示す。 図 1 中、 （ 1 ) は本発明還元糖加 脂肪乳剤を、 （ 2 ) は比較脂肪乳剤を示す。

図 1 よ り、 本発明脂肪乳剤は、 比較脂肪乳剤に比 して よ り顕著に遊離脂肪酸の生成が抑え られている こ とが明 らカヽであ る。

実施例 2

下記処方に従い、 精製大豆油、 精製卵黄 レ シチ ン、 ブ ドウ糖及び有機酸 （ コハク 酸） に注射用蒸留水を加え、 T Kホモ ミ ク サ一で、 7 0 °C下に、 3 0分間粗乳化を行 ない、 その後マ ン ト ン ゴ一 リ ンホモジナイザー （ 4 0 0 k g / c m \ 1 0パス） で精乳化を行ない乳剤を得た。 そ して、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を用いて液 p Hを 6. 0 に調製 し、 終量 1 0 リ ッ トルの薬液を調製 した。 〈処方〉

精製大豆油 4 4. 4 g / l 精製卵黄 レ シチ ン （大豆油に対 して 1 2 % ) 5. 3 3 g / 1 ブ ドウ糖 1 1 4. 3 g / 1 コ ノヽク 酸 0. 2 g / l 水酸化ナ ト リ ウ ム （ p H調整剤） 適量 注射用蒸留水 適量 上記調製タ ン ク の空間部を炭酸ガスで加圧 して液 p H

2

を 5. 2 と した。 その後、 該空間部を液 p H と平衡とな る炭酸ガス率の混合ガス （炭酸ガス ： 窒素ガス = 4 5 ：

5 5 ) で上記 p Hを保持 し、 輸液バ ッ グに充填 し、 空間 部を同様の混合ガスで置換 して高圧蒸気滅菌釜に入れ、

1 1 0 °Cで 4 0 分間滅菌 して、 輸液製剤形態の本発明の 還元糖加脂肪乳剤を得た。 試験例 2 実施例 2 で調製 した本発明還元糖加脂肪乳剤試料を、

6 0 °C：、 相対湿度 7 5 %の条件下に 1 4 日 間保存 し、 そ の着色の程度を経 日 的に観察 した。 これは、 外観を肉眼観察する と共に、 輸液試料を限外 濾過を伴っ た遠心分離 （ KUBOTA MODEL KR-180A) で得ら れる水系部分の 4 5 0 n mにおける透過度 （ T % ) を島 津 U V — 1 6 0 によ り 測定 した。 ま た同時に、 試料の p H並びに該試料中の遊離脂肪酸 ( F F A ) 含量 （ meqZ 1 ) 及び還元糖の分解物の代表例 であ る 5 — ヒ ド ロキシメ チノレ 一 2 — フ ノレ フ ラ 一ノレ （ 5 — H M F , 5-Hydroxymethyl-2-f urf ural) 含量 ( ppm) をそ れぞれ滴定法及び液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一によ り 測定 し た。

尚、 比較のため 、 実施例 2 において炭酸ガスを溶解使 用 しない以外は同様に して、 即ち実施例 2 において輸液 調製タ ンク の空間部及びバッ グの空間部を窒素ガスのみ で満た して調製 した対照試料について も、 上記と同一試 験を行な つ た。

滅菌直後、 7 日 間保存後及び 1 4 日 間保存後のそれぞ れの輸液試料について、 得 られた結果を下記表 1 に示す ₍ 表 1

試 料 試験項目 滅菌直後 7 日 間 放 置 後 14日 間数置後 外観 着色な し 微着色 着色 本発明 T % 9 9. 4 9 7. 4 9 5. 3 試料 P H 5. 8 0 5. 5 3 5. 3 5

F F A 0. 5 3 0. 8 4 1. 5 6

5 -H M F 0. 3 1 1. 5 5 3. 9 3 外観 微着色 着色 着色 対 照 T % 9 8. 7 9 6. 7 9 4. 3 試 料 P H 5. 5 2 5. 2 8 δ . 1 2

F F A 0. 5 5 1. 2 7 2. 4 5

5 - H M F 0. 2 9 3. 1 1 8. 0 4 上記表 1 よ り、 本発明還元糖加脂肪乳剤は、 透過率が 高いこ と よ り、 5 — H M Fや他のブ ドウ糖分解物の生成 が顕著に抑制されてお り、 着色の程度が非常に少ない品 質良好な ものであ る こ とが判 り、 ま た、 酸味を呈する糖 分解物の生成が少ない こ と も判る。 これは、 本発明製剤 、 炭酸ガス除去によ っ てその p H値が炭酸ガス溶解前 の値に戻るので、 経時に伴う 酸性分解物によ る液の酸性 化も防止され、 か く して、 保存中において も遊離脂肪酸 の生成を抑制でき る利点を有する こ とが判る。

実施例 3

下記処方に従い、 精製大豆油、 精製卵黄 レ シチ ン、 ブ ドウ糖及び有機酸 （ コハク酸） に注射用蒸留水を加え、 T Kホモ ミ ク サ一で 7 0 °C下に 3 0分間粗乳化を行ない、 その後、 マ ン ト ン ゴー リ ンホモジナイザー （ 4 0 0 k g / c m ²、 1 0ノ、。ス） で精乳化を行ない、 乳剤を得た。 そ して、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を用いて液 p Hを

6. 0 に調製 し、 終量 1 0 リ ッ ト ルの薬液を調製 した。 〈処方〉

精製大豆油 4 4. 4 g Z l 精製卵黄 レ シチ ン 6. 6 6 g

ブ ドウ糖 1 1 4. 3 g コ ノヽク酸 0 · 2 g G 99/04799

24 水酸化ナ ト リ ウ ム （ p H調整剤）

注射用蒸留水

上記諷製夕 ン ク の空間部を炭酸ガスで加圧 して液 p H を 5. 2 と した。 その後、 該空間部を液 p H と平衡とな る炭酸ガス率の混合ガス （炭酸ガス ： 窒素ガス = 4 5 ： 5 5 ) で上記 p Hを保持 し、 輸液バ ッ グ （ポ リ エチ レ ン 製、 フ イ ソレム厚 2 5 0 z m、 内容 1 0 0 0 m l ) i'こ 1 ノく ッ グ当た り 7 0 0 m 1 充填 し、 バ ッ グの空間部を同様の 混合ガスで置換 して高圧蒸気滅菌釜に入れ、 1 1 0 °Cで 4 0 分間滅菌 して、 輸液バッ グを得 ο

次に、 上記輸液バ ッ グを冷却後、 こ れと共に

「 E 5 0 0 」 （三菱瓦斯化学社製、 炭酸ガス吸収剤） 及 び 「エー ジ レ ス Z H 2 0 0 J (三菱瓦斯化学社製、 酸素 吸収剤） を、 延伸ポ リ プロ ピ レ ン （ O P P ) zナイ ロ ン Zエバ一ル Zナイ ロ ン Z直鎖状低密度ポ リ エチ レ ン

( L L D P E ) か らな る 5 層の多層フ ィ ルム製の包装容 器 （内容 1 5 0 0 1 6 0 0 m l ) に収容 して、 本発明 製剤製品を得た。

か く して得 られた製品を、 室温 2 5 °C 湿度 6 0 %に て 1 8 日 間保存 し、 経時的に内部輸液の p H及びバ ッ グ 内炭酸ガス量の変化を観察 した。

その結果は、 下記表 2 に示す通 り であ る。 尚、 表 2 に は、 試験 した輸液バ ッ グの滅菌前の p H及び炭酸ガス量 を併記する。

ま た、 表 2 には、 上記 「 E 5 0 0 」 を収容 しない以外 は同様に して作成 （ 「エー ジ レス Z H 2 0 0 」 のみを輸 液バ ッ グと共に収容） した比較製剤 I 及び滅菌時におけ る調製タ ン ク の空間部及び輸液バ ッ グの空間部を窒素ガ スのみで置換 （炭酸ガスを使用せず） し且つ上記

「 E 5 0 0 」 を収容せず、 上記 「エー ジ レス Z H 2 0 0 」 のみを輸液バ ッ グと共に収容 した比較製剤 I Iについての 同結果を併記する。

表 2

表 2 よ り、 本発明輸液製剤においては、 炭酸ガスが約 1 0 日程度で殆どな く な り、 ρ Ηは元の ρ Η近 く まで上 昇 し、 か く して経時的遊離脂肪酸の生成が抑制される こ とが明 らかであ る。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳 剤であ っ て、 水相に還元糖と共に緩衝剤 と して水中に おける酸解離指数が 5. 0 〜 7. 5 の範囲にある有機 酸及びその塩か ら選ばれる少な く と も 1 種が配合され 且つ p H力 5. 0 〜 7. 5 に調整さ れている こ とを特 徵とする還元糖加脂肪乳剤。

2. 油脂の配合量が 1. 5 〜 2 0 /V¾ 還元糖の配合 量が 5 〜 5 0 W/V%、 乳化剤の使用量が油脂 1 g に対 し 3 0 〜 3 0 O m g であ る請求の範囲第 1 項に記載の還 元糖加脂肪乳剤。

3 - 還元糖がブ ドゥ糖であ る請求の範囲第 1 項又は第

2 項に記載の還元糖加脂肪乳剤。

4. 緩衝剤がコハク 酸及びそのアル力 リ 金属塩から選 ばれる少な く と も 1 種であ る請求の範囲第 1 項乃至第

3 項のいずれかに記載の還元糖加脂肪乳剤。

5. 緩衝剤の添加量が 0. 0 0 5 〜 0. 0 5 W/V%であ る請求の範囲第 1 項乃至第 4 項のいずれかに記載の還 元糖加脂肪乳剤。

6. 多室を有する ガス透過性可撓性プラ スチ ッ ク容器 の 1 室に収容され、 加熱滅菌の後、 酸素吸収剤と共に ガス非透過性外装容器で包装される請求の範囲第 1 項 乃至第 5 項のいずれかに記載の還元糖加脂肪乳剤。

7. 液中に炭酸ガスを溶解させた状態で滅菌された還 元糖及び油脂を含む薬液がプラ スチ ッ ク 製輸液容器に 収容され、 該容器が炭酸ガス吸収剤と共に、 実質的に 酸素を透過 しない外装容器に収容される こ とを特徴と する還元糖加脂肪乳剤。

8. プラ スチ ッ ク製輸液容器及び炭酸ガス吸収剤と共 に更に酸素吸収剤が、 外装容器に収容さ れる請求の範 囲第 7項に記載の還元糖加脂肪乳剤。

9. 炭酸ガス溶解後の薬液 p Hが 4 〜 6. 5 の範囲に あ る請求の範囲第 7項又は第 8項に記載の還元糖加脂 肪乳剤。

1 0. 炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液 p Hが 5. 0 〜 7. 5 の範囲にあ る請求の範囲第 7項乃至第 9項の いずれかに記載の還元糖加脂肪乳剤。

1 1. 還元糖がブ ドウ糖、 果糖及びマル ト —スか ら選 ばれる少な く と も 1 種であ る請求の範囲第 7項乃至第 1 0項のいずれかに記載の還元糖加脂肪乳剤。

1 2. 還元糖及び油脂を含む薬液に、 炭酸ガスを溶解 させて滅菌する こ とを特徴とする還元糖加脂肪乳剤の 滅菌方法。

1 3. 炭酸ガス溶解時の薬液 p Hが 4 〜 6. 5 の範囲 にあ る請求の範囲第 1 2項に記載の滅菌方法。

4. 炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液 p Hが 5. 0 〜 7. 5 の範囲にあ る請求の範囲第 1 2項又は第 1 3 項に記載の滅菌方法。

5. 還元糖がブ ドウ糖、 果糖及びマル ト 一スか ら選 ばれる少な く と も 1 種であ る請求の範囲第 1 2項乃至 第 1 4項のいずれかに記載の滅菌方法。