WO2020204170A1 - 重炭酸イオンを含有する心筋保護液の収容体、及びその製造方法 - Google Patents

重炭酸イオンを含有する心筋保護液の収容体、及びその製造方法 Download PDF

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庄吾 徳岡
康重 田中
井上　慎一
智子 森
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扶桑薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a container for a cardioplegic solution containing bicarbonate ions and a method for producing the same.
  • the heart is an organ that beats continuously from birth to death of an animal and circulates blood in the body.
  • cardiac surgery such as intracardiac repair
  • pulsation may be stopped due to procedural needs.
  • an artificial heart-lung machine extracorporeal circulation
  • a cardioplegia method is used to protect the myocardium by stopping pulsation.
  • the electrical beat of the heart muscle accounts for most of the energy consumption of the heart, so that the electrical beat of the heart is usually stopped promptly. This preserves the energy in the cardiomyocytes. Cardioplegic solutions are used for this purpose.
  • the cardioplegic solution is roughly classified into a blood cardioplegic solution containing a blood component and a crystalline cardioplegic solution containing no blood component.
  • Crystalline cardioplegic solutions are classified into high Na + extracellular fluid type and low Na + intracellular fluid type, and St.
  • the Thomas solution and the Tyers solution are known, and the Brettschneider solution is known as the latter drug solution.
  • St. St. which was provided with a buffering capacity by adding bicarbonate ion to the Thomas solution.
  • the second solution of Thomas is also known as a crystalline cardioplegic solution. St.
  • Myotector (registered trademark) coronary vascular injection (Kyowa Criticare Co., Ltd.), which is a commercially available product of Thomas 2nd solution, contains the first pharmaceutical solution contained in a plastic bottle and bicarbonate ion contained in a glass container. It is a kit formulation composed of a second pharmaceutical solution (hereinafter referred to as "myotector cardioplegic solution formulation"), and is a type of cardioplegic solution that is mixed at the time of use to prepare a drug solution.
  • the Myotector cardioplegic solution contains a second pharmaceutical solution containing bicarbonate in a glass container (so-called ampoule). This is to keep the carbon dioxide gas (carbon dioxide) generated from bicarbonate ions in the system and stabilize the pH of the pharmaceutical solution.
  • the second pharmaceutical solution is contained in a gas-permeable type container, the carbon dioxide gas generated from the bicarbonate ion is released to the outside of the system, and the pH of the second pharmaceutical solution rises. Injecting a pharmaceutical solution prepared with a second pharmaceutical solution having an increased pH into a subject may cause side effects.
  • a glass container as a container for a pharmaceutical solution containing bicarbonate ion which is a volatile component.
  • glass containers generally have the disadvantage of being heavier than plastic containers (Patent Document 1). Therefore, in the case of a kit formulation of a glass container and a plastic container, the volume of the glass container tends to be reduced in order to suppress an increase in the weight of the kit formulation.
  • the glass container (ampoule) has a volume suitable for accommodating 5 mL of the second pharmaceutical solution, whereas the plastic container contains 495 mL of the first pharmaceutical solution. The volume is suitable for accommodating. Due to this volume ratio (1:99), whether or not the second pharmaceutical solution (5 mL) in the glass container was added to the first pharmaceutical solution (495 mL) in the plastic container is determined from the liquid volume. It cannot be determined and there is a risk of forgetting to mix or overlapping. This risk is significant when multiple kits of Myotector cardioplegic preparations are used simultaneously.
  • Glass containers generally have the disadvantages that they are more easily damaged than plastic containers, and that the cracked portion of the glass is sharp and easily damages the fingers (Patent Document 1). For example, when a glass container (ampoule) is cut and a second pharmaceutical solution is taken out, the sharp ampoule cut surface may cut the fingertip. There is also a risk of accidentally sticking the fingertip with the needle when the second pharmaceutical solution is taken out by sticking the needle into the glass container. Under these circumstances, the use of glass containers tends to be avoided from the viewpoint of ensuring the safety of medical staff who need to respond in an emergency. There was also a demand for formulations that did not require on-time mixing by dispensing operations.
  • dialysate or supplement solution containing bicarbonate ion prepared by mixing two pharmaceutical solutions a preparation in which the two pharmaceutical solutions are stored in the storage chamber of a plastic multi-chamber storage container is known.
  • Commercially available (Fuso Yakuhin Kogyo Co., Ltd., Subrad (registered trademark) blood filtration replenisher BSG).
  • No known preparation of a cardioplegic solution containing bicarbonate ion is contained in a plastic multi-chamber container.
  • Cardioplegic solution is a drug solution that has been developed to reduce myocardial damage during cardiac arrest.
  • High potassium solution rapidly induces depolarized cardiac arrest to suppress energy consumption, and low temperature causes It is generally used for the purpose of suppressing the metabolic rate of the heart and blending a drug that suppresses myocardial damage due to ischemia.
  • dialysate or replacement solution is a drug solution used for maintaining homeostasis of a living body by continuous filtration of blood, blood purification therapy such as hemodialysis. Due to this difference in purpose, the two differ in the concentration balance of bicarbonate ion, sodium ion, potassium ion, magnesium ion, calcium ion and the like.
  • bicarbonate ion for example, sodium ion (Na + ): 130 to 145 mEq / L, potassium ion (K + ): 2 to 5 mEq / L, calcium ion (Ca 2+ ): 2 to 5 mEq / L, magnesium ions (Mg 2+): 0.5 ⁇ 2.5mEq / L, chloride ion (Cl -): 90 ⁇ 130mEq / L, bicarbonate ions (HCO 3 -): 20 ⁇ 35mEq / L, It is known that citrate ion: 1 to 7 mEq / L and glucose: 0 to 5 g / L (Japanese Patent Laid-Open No. 2007-301205).
  • the second solution of Thomas is sodium ion (Na + ): 120 mEq / L, potassium ion (K + ): 16 mEq / L, calcium ion (Ca 2+ ): 2.4 mEq / L, magnesium ion (Mg 2+ ): 32 mEq /. L, chloride ion (Cl -): 160.4mEq / L , bicarbonate ions (HCO 3 -): containing 10 mEq / L. St.
  • the pH of the second solution of Thomas is 7.6 to 8.0.
  • the concentration of the electrolyte to be mixed in the cardioplegic solution is significantly different from that of the conventional dialysate or replacement solution.
  • the magnesium ion concentration that can form insoluble crystals with bicarbonate ions when the pH is biased to alkaline is 32 mEq / L
  • the magnesium ion concentration of the conventional dialysate or replacement solution is 2 to 5 mEq / L. It is about 10 times higher than that.
  • the bicarbonate ion concentration for imparting a buffering ability to the drug solution is 10 mEq / L, which is about 2 to 3 as compared with the bicarbonate ion concentration of 20 to 35 mEq / L in the conventional dialysate or replacement solution. Double lower.
  • the pH of a preparation containing a relatively low concentration of bicarbonate ions tends to rise due to its low buffering capacity (biased to alkalinity). It was considered that it was not easy to provide a stable preparation.
  • An object of the present invention is to provide a novel container for a cardioplegic solution and a method for producing the same.
  • the present invention provides a container for the following cardioplegic solution, and a method for producing the same: Multi-chamber storage container; gas impermeable exterior body that wraps the multi-chamber storage container; and oxygen detector and carbon dioxide non-generating / non-absorbing type in the space between the multi-chamber storage container and the exterior body
  • a container for a cardioplegic solution containing the deoxidizer wherein the multi-chamber storage container is at least a first storage chamber, a second storage chamber, and a first partition wall separating the two storage chambers.
  • the first containment chamber contains the first pharmaceutical solution
  • the second containment chamber contains the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions
  • the first pharmaceutical solution and Either or both of the second pharmaceutical solutions contain potassium ions
  • the cardioplegic solution contains the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution, and 5-20 mEq / L of bicarbonate.
  • a method for producing a cardioplegic solution container which comprises a first storage chamber containing a first pharmaceutical solution, a second storage chamber containing a second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions, and the above 2
  • multi-chamber storage container means a pharmaceutically acceptable container provided with at least two storage rooms for storing a pharmaceutical solution.
  • the outer wall of such a container is formed by a material that is gas permeable but impermeable to liquids and that can withstand high pressure vapor sterilization, without limitation.
  • the material of the outer wall of the multi-chamber storage container is not limited, and examples thereof include synthetic resins (plastics) commonly used in the pharmaceutical field, for example, polyolefin resins such as polypropylene and polyethylene, and polyvinyl chloride resins. ..
  • Such multi-chamber containment containers are commercially available and can be manufactured according to known methods.
  • At least two storage chambers provided in the multi-chamber storage container are separated by the inner wall.
  • a part of the inner wall may be composed of an outer wall. Part or all of the inner wall separating at least two containment chambers is composed of bulkheads.
  • the partition wall may be, but is not limited to, an adhesive portion or a welded portion that can be peeled off or opened by an operation from outside the multi-chamber storage container.
  • the partition wall has an adhesive strength or a welding strength smaller than that of the outer wall of the multi-chamber storage container, the inner wall of the storage chamber, and other parts constituting the wall, the adhesive portion or the welded portion.
  • the partition wall can be formed by changing the type of adhesive or welding conditions used for other walls such as the outer wall of the multi-chamber storage container and the inner wall of the storage room. The opening of the septum allows contact or mixing of the pharmaceutical solutions contained in the containment chamber.
  • the multi-chamber storage container is provided with, for example, a port portion that enables injection of a solution to be stored.
  • the port portion is liquidally circulatory connected to any one of at least two storage chambers provided in the multi-chamber storage container, without limitation.
  • the port portion is liquidally sealed by, for example, a plug body.
  • the material of the port portion is not limited, and examples thereof include synthetic resins commonly used in the pharmaceutical field.
  • the material of the stopper includes, but is not limited to, a natural resin (for example, natural rubber) and a synthetic resin (for example, an elastomer) commonly used in the pharmaceutical field.
  • the "gas impermeable exterior body” means a package body having a size and shape capable of packaging a multi-chamber storage container and having a low gas permeation rate.
  • a gas impermeable exterior is made of, but is not limited to, a carbon dioxide impermeable thermoplastic.
  • the material of the gas impermeable exterior body for example, ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyethylene terephthalate (PET), polyvinylidene chloride (PVDC), nylon (NY), etc., or these materials are laminated.
  • Examples thereof include a multilayer material (for example, PET / NY / EVOH), a vapor-deposited material obtained by depositing a metal or inorganic material such as amorphous carbon, silicon oxide or aluminum oxide on these materials, or a multilayer material in which aluminum foil is laminated.
  • the gas impermeable exterior is commercially available and can be manufactured according to known methods.
  • Permeation rate of the gas is small relates to a gas impermeable outer package is meant that the oxygen transmission rate [cm 3 / m 2 ⁇ 24h ⁇ atm] is 20 or less.
  • the gas impermeable exterior has an oxygen permeation rate of preferably 15 or less, more preferably 10 or less, still more preferably 5 or less. In one example, the gas impermeable exterior has an oxygen permeation rate of preferably 5 or less, more preferably 3 or less, even more preferably 2 or less, even more preferably 1 or less. In one example, the gas impermeable exterior has an oxygen permeation rate of 1 or less. In the present specification, the oxygen permeation rate is measured by JIS K7126-2 (isobaric method).
  • the "carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger” means an oxygen scavenger that does not substantially change the carbon dioxide concentration in the system under predetermined conditions.
  • substantially not changing the carbon dioxide concentration in the system under a predetermined condition means a reaction in which carbon dioxide gas is not substantially released and carbon dioxide gas is not substantially absorbed.
  • the oxygen scavenger that does not substantially change the carbon dioxide concentration in the system under predetermined conditions is not limited, but in the reaction system that absorbs oxygen gas, the reaction that generates carbon dioxide also absorbs carbon dioxide. It is an oxygen scavenger that does not involve a reaction.
  • a carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer is, for example, filled with 4.4 volumes of 2.5% carbon dioxide gas (mixed gas of 2.5% CO 2 and 97.5% N 2 ) and 1 volume of air.
  • the fluctuation of the carbon dioxide concentration in the outer body is 0.3. % Or less, preferably 0.2% or less, more preferably 0.1% or less.
  • the carbon dioxide concentration is measured using an infrared absorption spectrum.
  • An O 2 / CO 2 analyzer (Dancesor, CheckMate 3) can be used as an apparatus for measuring the carbon dioxide gas concentration based on the infrared absorption spectrum.
  • Examples of the carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger include an oxygen scavenger containing a crosslinked polymer compound having a carbon-carbon unsaturated bond as a main component (deoxidizing component).
  • Examples of the deoxidizing component having a carbon-carbon unsaturated bond include polyisoprene, polybutadiene, a copolymer of a diene and an olefin, an oligomer of a diene compound, or a partially hydrogenated polymer.
  • Crosslinked polymer compounds include, but are not limited to, polymers having various covalent bonds (eg, CC, CO and CN).
  • the oxygen scavenger may be, for example, the oxygen scavenger disclosed in JP-A-11-347400 or JP-A-2000-462, and the oxygen scavenger can be produced according to the disclosed contents. it can.
  • oxygen detector means a reagent that does not substantially react with a gas other than oxygen gas and whose physical properties change due to the presence of oxygen.
  • Gases other than oxygen gas include, but are not limited to, carbon dioxide gas.
  • the fact that it does not substantially react with a gas other than oxygen gas means that, for example, none of the components contained in the oxygen detector absorbs or releases carbon dioxide gas.
  • the fact that it does not substantially react with a gas other than oxygen gas means that even if the oxygen detector contains a component known to react with carbon dioxide gas, the component does not impair the intention of the present invention. It means that it is contained in a quantity.
  • the oxygen detector can be used, for example, in a gas impermeable exterior body filled with 4.4 volumes of 2.5% carbon dioxide gas (mixed gas of 2.5% CO 2 and 97.5% N 2 ) and 1 volume of air.
  • the fluctuation of the carbon dioxide gas concentration in the outer body is 0.3% or less, preferably 0.2%. Below, it is more preferably 0.1% or less.
  • the carbon dioxide concentration is measured using an infrared absorption spectrum.
  • An O 2 / CO 2 analyzer (Dancesor, CheckMate 3) can be used as an apparatus for measuring the carbon dioxide gas concentration based on the infrared absorption spectrum.
  • the oxygen detector is, but not limited to, a reagent whose color changes, for example, due to the presence of oxygen.
  • oxygen detectors include, but are not limited to, reducing agents, basic substances, and redox dyes whose coloration differs between the oxidized and reduced states.
  • the reducing agent include, but are not limited to, reducing saccharides.
  • the reducing saccharide may be, for example, D-mannose, D-glucose and D-erythrose alone or a combination thereof.
  • the basic substance include, but are not limited to, carbonates of alkali metals and carbonates of alkaline earth metals.
  • the redox dye may be, but is not limited to, methylene blue, laus violet and methylene green alone or a combination thereof. Examples of such an oxygen detector include Ageless Eye manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company. Oxygen detectors are commercially available and can be manufactured according to known methods.
  • cardioplegic solution means a pharmaceutical solution containing bicarbonate ions that can induce cardiac arrest (cardiac arrest) and give a cardioplegic effect under ischemia.
  • the pH of the cardioplegic solution is, for example, pH 5-8, preferably pH 6-8, more preferably pH 7-8, still more preferably pH 7.6-8 or pH 7.8.
  • Cardioplegic solutions are used at low temperatures (eg, 4-8 ° C.) to suppress the metabolic rate of the heart, without limitation.
  • the cardioplegic solution has a pH of 7 to 8, preferably pH 7.7 to 7.9, and more preferably pH 7.8.
  • the cardioplegic solution is infused according to a known method.
  • the cardioplegic solution is injected using, but not limited to, a conventional cardioplegic solution supply circuit.
  • Cardioplegic fluids include, but are not limited to, various ionic species and other components.
  • the ionic species includes, but is not limited to, potassium ion and bicarbonate ion, and further contains at least one ionic species consisting of sodium ion, calcium ion, magnesium ion and chloride ion.
  • These ionic species can be obtained, for example, by dissolving a pharmaceutically acceptable salt (electrolyte) corresponding to the ionic species in an aqueous solution.
  • Pharmaceutically acceptable salts are commercially available.
  • Ion species in the liquid can be quantified according to a known method (for example, the Japan Pharmacopoeia general test method).
  • ingredients in cardioplegia include, but are not limited to, glucose, mannitol and other sugars, lidocaine, procaine and other local anesthetics, adenosine, nitric oxide and other vasodilators, and calcium antagonism.
  • ingredients in cardioplegia include, but are not limited to, glucose, mannitol and other sugars, lidocaine, procaine and other local anesthetics, adenosine, nitric oxide and other vasodilators, and calcium antagonism.
  • examples include drugs and nitrites.
  • Sodium ion is a component for maintaining the ion balance with blood (extracellular fluid) in one aspect.
  • Sodium ions are obtained, for example, by dissolving a salt such as sodium chloride or sodium hydrogen carbonate in an aqueous solution.
  • Sodium ions are blended, for example, into a cardioplegic solution so as to contain 100 to 150 mEq / L, preferably 110 to 130 mEq / L, more preferably 115 to 125 mEq / L, still more preferably 120 ⁇ 3 mEq / L.
  • Potassium ion is a component for inducing sudden cardiac arrest and enhancing the cardioplegic effect under ischemia in one aspect.
  • Potassium ions are obtained, for example, by dissolving a salt such as potassium chloride in an aqueous solution.
  • Potassium ions for example, in cardioplegic fluid 5 to 35 mEq / L, preferably 8 to 25 mEq / L, more preferably 10 to 20 mEq / L, still more preferably 14 to 17 mEq / L, 15 ⁇ 0.5 mEq / L or It is formulated so as to contain 16 ⁇ 0.5 mEq / L.
  • Calcium ion is a component for maintaining normal cell membrane permeability under ischemia and preventing the calcium paradox during reperfusion in one aspect.
  • Calcium ions can be obtained, for example, by dissolving calcium chloride hydrate in an aqueous solution. Calcium ions are contained in, for example, 0.5 to 5 mEq / L, preferably 2 to 4 mEq / L, more preferably 2 to 3 mEq / L, and even more preferably 2.4 ⁇ 0.2 mEq / L in the cardioplegic solution. It is blended in.
  • Magnesium ion is a component for preventing the influx of calcium into cardiomyocytes under ischemia or the outflow of magnesium and potassium in cardiomyocytes in one aspect, and enhancing the protective effect of myocardium.
  • Magnesium ions are obtained, for example, by dissolving magnesium chloride hydrate in an aqueous solution. Magnesium ions are contained in, for example, 2 to 55 mEq / L, preferably 15 to 45 mEq / L, more preferably 20 to 40 mEq / L, still more preferably 30 to 35 mEq / L or 32 ⁇ 1 mEq / L in the cardioplegic solution. Is compounded in.
  • the magnesium ions are, for example, 15 to 45 mEq / L, more preferably 20 to 40 mEq / L, still more preferably 30 to 35 mEq / L in the cardioplegic solution. Alternatively, it is blended so as to contain 32 ⁇ 0.5 mEq / L.
  • magnesium ions are, for example, 40 to 55 mEq / L, preferably 45 to 55 mEq / L, more preferably 50 ⁇ 1 mEq / L in the cardioplegic solution. Formulated to be included.
  • Chloride ion is a component for maintaining balance with blood in one aspect. Chloride ions are obtained, for example, by dissolving salts such as sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride in an aqueous solution. Chloride ions are blended, for example, into a cardioplegic solution so as to contain 100 to 180 mEq / L, preferably 130 to 170 mEq / L, more preferably 150 to 170 mEq / L, still more preferably 160.4 ⁇ 5 mEq / L. To.
  • bicarbonate ion (also referred to as “hydrogen carbonate ion”) enhances the protective effect of myocardium by making it weakly alkaline, which is close to blood, and by imparting a buffering ability to a pharmaceutical solution. It is an ingredient for.
  • Bicarbonate ion is obtained, for example, by dissolving a salt such as sodium hydrogen carbonate in an aqueous solution.
  • Bicarbonate ions are, for example, 5 to 20 mEq / L, preferably 8 to 18 mEq / L, more preferably 8 to 12 mEq / L, still more preferably 9 to 11 mEq / L or 10 ⁇ 0.5 mEq / L in cardioplegic solution. Formulated to be included.
  • the term "pharmaceutical solution” means an aqueous solution containing various pharmaceutically acceptable ionic species and, in some cases, other components.
  • the pharmaceutical solution can be prepared by a known method.
  • the pharmaceutical solution can be prepared, for example, by dissolving an electrolyte that gives various ionic species and optionally other components in water or an aqueous solution.
  • the cardioplegic solution can be prepared by combining, for example, mixing at least two pharmaceutical solutions.
  • a myocardial protective solution by combining a pharmaceutical solution containing bicarbonate ion with another pharmaceutical solution, either one or both of calcium ion and magnesium ion are insoluble salts or fine particles (calcium carbonate, magnesium carbonate). ) Is prevented, it is added to a pharmaceutical solution containing no bicarbonate ion.
  • the prepared pharmaceutical solution may be sterilized, for example, by filter filtration or autoclave sterilization.
  • the pharmaceutical solution of at least one of the two pharmaceutical solutions may be pH-adjusted so that the cardioplegic solution prepared by mixing has a predetermined pH (for example, pH 7.6 to 8.0). ..
  • the pH adjustment can be performed by adding dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide, but not limited to.
  • the pH adjustment may be performed, for example, by adding dilute hydrochloric acid to a pharmaceutical solution containing no bicarbonate ion.
  • the bicarbonate ion-free pharmaceutical solution is adjusted to, for example, pH 3.0 to 4.8, preferably pH 3.6 to 4.0, more preferably 3.8 ⁇ 0.1.
  • the pharmaceutical solution may be filtered, filtered, placed in a multi-chamber containing container, and then further autoclaved (eg, 118 ° C., 16 minutes).
  • the multi-chamber storage container after sterilization is housed in a gas-impermeable exterior body together with an oxygen detector and a carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizing agent.
  • the space between the multi-chamber storage container and the exterior body is filled with carbon dioxide gas in an amount capable of supplementing bicarbonate ions corresponding to carbon dioxide gas released by the sterilization process, although not limited to the space.
  • the carbon dioxide gas may be filled as a mixed gas with another gas such as nitrogen gas.
  • carbon dioxide is filled into the space in an amount that achieves, for example: the bicarbonate ion (dissolved carbon dioxide) concentration of a second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions in a multi-chamber containment vessel.
  • the bicarbonate ion concentration of the second pharmaceutical solution after equilibration is that of the second pharmaceutical solution before sterilization. It is 100 ⁇ 2%, preferably 100 ⁇ 1.5%, more preferably 100 ⁇ 1% of the predetermined bicarbonate ion concentration.
  • Bicarbonate ion concentration is measured, for example, by liquid (ion) chromatography.
  • the bicarbonate ion concentration can be measured by liquid chromatography using PCI-305S (6 ⁇ m 8.0 mm ID x 300 mm) as a column.
  • the time required to equilibrate the dissolved carbon dioxide concentration and the carbon dioxide concentration in the gas phase depends on the material of the multi-chamber storage container, for example, one week or two weeks after the production of the container, or it. That may be the above.
  • the carbon dioxide gas is 100 ⁇ 2%, 100 ⁇ 1.
  • the amount is 5% or 100 ⁇ 1%, and the pH of the myocardial protective solution containing the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion is within a predetermined pH range (for example, 7.6 to 8.0). Is filled in the space.
  • the carbon dioxide gas contains, for example, a mixed gas of 1 to 7%, 1 to 6%, and 1 to 5% of carbon dioxide gas as a mixed gas mixed with nitrogen gas, and a second carbon dioxide ion.
  • the space between the multi-chamber storage container and the gas-impermeable exterior is filled with a volume of 1 to 4 times, 1 to 3 times, and 1 to 2 times the volume of the pharmaceutical solution.
  • the carbon dioxide gas fills the space in an amount that achieves, for example: after the dissolved carbon dioxide in the second pharmaceutical solution and the carbon dioxide gas in the gas phase have reached equilibrium.
  • the carbon dioxide (carbon dioxide) concentration in the space is 0.1 to 5%, preferably 0.2 to 2.5%, and more preferably 0.3 to 1.5%.
  • the pH of the cardioplegic solution containing the pharmaceutical solution is preferably within a predetermined pH range.
  • the containment chamber which is limbably connected to the port, is not limited to sodium (135 to 146 mEq / mL) having a serum (plasma) ion concentration in the normal range, and potassium (3.) in the normal range.
  • a pharmaceutical solution containing 5 to 5.0 mEq / mL) and having an osmotic pressure of 275 to 300 mOsm / kg (osmotic pressure ratio (ratio to physiological saline) of about 1) is contained. According to this embodiment, even if the drug solution is injected into the subject from the port portion without opening the partition partition separating the drug solutions in the multi-chamber storage container, the serum ion concentration is within the normal range and the osmotic pressure ratio is 1.
  • the pharmaceutical solution of the above is injected, and damage to the injection target can be suppressed as much as possible, which is preferable from the viewpoint of fail-safe.
  • FIG. 1 is a schematic view showing an enclosure according to one embodiment of the present invention.
  • the accommodating body (1) is provided in a gas-impermeable exterior body (2), a multi-chamber storage container (3) housed in the exterior body, and a space (4) between the exterior body and the multi-chamber storage container. , Oxygen detector (5) and carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer (6).
  • the multi-chamber containment container (3) includes a first containment chamber (31), a second containment chamber (32), and a third containment chamber (33) within the outer wall (36).
  • the first containment chamber (31) and the second containment chamber (32) are separated by a first partition wall (301).
  • the first partition wall (301) constitutes a part of the inner wall (37a) constituting the first accommodation chamber (31), and is also one of the inner walls (37b) constituting the second accommodation chamber (32). Make up the part.
  • the second containment chamber (32) and the third containment chamber (33) are separated by a second partition wall (302).
  • the second partition wall (302) constitutes a part of the inner wall (37b) constituting the second accommodation chamber (32), and is also one of the inner walls (37c) constituting the third accommodation chamber (33). Make up the part.
  • the multi-chamber storage container (3) is provided with a port portion (35) that enables injection of the solution to be stored.
  • the port portion (35) is liquidally connected to the third storage chamber (33) so as to be circulated, and is sealed by a plug body (34).
  • the user confirms the color of the oxygen detector (5) when opening the gas-impermeable exterior body (2) of the container (1) or immediately after opening the package.
  • the oxygen detector (5) turns pink when the oxygen concentration is 0.1% or less and turns blue when the oxygen concentration is 0.5% or more at room temperature.
  • the oxygen detector (5) discolors in about 10 minutes upon contact with air.
  • the oxygen detector (5) When the oxygen detector (5) is pink, the user can take out the multi-chamber storage container (3) having a capacity of 1 L and use it. If the oxygen detector (5) is blue, pinholes may be generated in the exterior body (2), and the container (1) cannot be used from the viewpoint of stability of the pharmaceutical preparation. That is, when a pinhole is generated in the exterior body (2), it is generated from bicarbonate ions in the second pharmaceutical solution described later, and the space between the exterior body (2) and the multi-chamber storage container (3) ( The carbon dioxide gas released in 4) will be released to the outside of the exterior body (2).
  • a cardioplegic solution prepared from a second pharmaceutical solution with an elevated pH can be more alkaline than a predetermined pH. Injecting such an alkaline cardioplegic solution into a subject carries the risk of side effects and may not achieve the intended purpose.
  • the carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger (6) absorbs the oxygen gas existing in the space (4).
  • the oxygen gas concentration in the space (4) is 0.1% or less.
  • the second containment chamber (32) contains a second containing 146 mEq / L sodium ion, 4 mEq / L potassium ion, 116.7 mEq / L chloride ion, and 33.3 mEq / L bicarbonate ion.
  • the second pharmaceutical solution has a serum (plasma) ion concentration within the normal range (sodium normal range 135 to 146 mEq / mL, potassium normal range 3.5 to 5.0 mEq / mL), and has an osmotic pressure of 275 to 300 mOsm. / Kg.
  • the second pharmaceutical solution is not mixed with the first pharmaceutical solution contained in the first containment chamber (31) distal to the port portion (35). From 35), even when the second pharmaceutical solution is directly injected into the subject, it is expected that the damage to the heart to be injected will be as small as possible.
  • the third containment chamber (33) prevents only the second pharmaceutical solution from being injected into the subject from the port portion (35) even when the pharmaceutical preparation is used without the first septum being opened. It is a safety mechanism provided.
  • the third containment chamber (33) is vacant.
  • the first partition wall (301) is peeled off or opened by pressurizing the first storage chamber (31), and the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution can be liquefied.
  • the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution are mixed to prepare a cardioplegic solution (mixed solution).
  • the second partition wall (302) has a stronger adhesive strength or welding strength than the first partition wall (301) (adhesive / welding strength of the first partition wall ⁇ adhesive / welding strength of the second partition wall). Due to this difference in strength, even if the second storage chamber (32) is pressurized, the first partition wall (301) is opened before the second partition wall (302), and the first pharmaceutical solution and the second partition wall (302) are opened. The second septum (302) will be opened after the cardioplegic solution containing the above-mentioned pharmaceutical solution is prepared.
  • the second partition wall (302) is opened by further pressurization after the first partition wall (301) is opened.
  • the cardioplegic solution flows into the port portion (35) and comes into contact with the plug (34).
  • the cardioplegic solution is sent to the cardioplegic circuit via a needle or the like penetrating the plug (34) and injected into the target (heart).
  • the cardioplegic solution was prepared from two pharmaceutical solutions, but is not limited thereto.
  • the cardioplegic solution may be prepared from, for example, three pharmaceutical solutions.
  • the multi-chamber containment container (3) comprises at least a corresponding number of containment chambers.
  • the multi-chamber storage container (3) has a capacity of 1 L, but the capacity is not limited to this.
  • the multi-chamber storage container (3) may have a capacity of 0.1 L to 3 L, but is not limited.
  • the multi-chamber storage container (3) includes, but is not limited to, three storage chambers.
  • the multi-chamber storage container (3) may include, for example, two storage rooms, four storage rooms, or more.
  • one oxygen detector (5) and one carbon dioxide non-generating / non-absorbing oxygen scavenger (6) are contained in the exterior body (2), but the present invention is not limited to this.
  • Oxygen scavenger (6), and oxygen detector (5) may be included in a plurality.
  • the oxygen detector (5) and the oxygen scavenger (6) are contained in the exterior body (2) as separate agents that are externally separated, but the present invention is not limited to this, and the oxygen detector is not limited thereto.
  • the (5) and the oxygen scavenger (6) may be an integrated type that is externally integrated into one.
  • the oxygen detector (5) changes color, but the present invention is not limited to this.
  • the oxygen scavenger (6) has an oxygen gas concentration of 0.1% or less in the space portion (4), but is not limited to this.
  • the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion is contained in the second storage chamber (32) proximal to the port portion (35), but is not limited thereto.
  • a second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions may be contained in a first containment chamber (31) distal to the port portion (35).
  • the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution include, but are not limited to, a combination of a specific ion species having a predetermined concentration.
  • the respective ions are not particularly limited as long as they can be mixed to prepare a predetermined cardioplegic solution containing bicarbonate ions.
  • the seeds can be incorporated into each pharmaceutical solution.
  • magnesium ion and / or calcium ion is added to the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion, insoluble salts or fine particles may be formed. Therefore, magnesium ion and / or calcium ion contains bicarbonate ion. It is preferable to add it to a pharmaceutical solution different from the contained second pharmaceutical solution.
  • the first pharmaceutical solution contains, but is not limited to, both calcium and magnesium ions.
  • at least two pharmaceutical solutions for preparing a cardioplegic solution do not contain either or both of calcium and magnesium ions.
  • the other pharmaceutical solution contains one or both of calcium and magnesium ions.
  • one pharmaceutical solution may contain bicarbonate ions
  • the other pharmaceutical solution may contain calcium ions
  • the other pharmaceutical solution may contain magnesium ions.
  • both the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution contain, but are not limited to, sodium and potassium ions.
  • at least two pharmaceutical solutions for preparing a cardioplegic solution are free of sodium ions, except for sodium ions as counterions that are included to formulate other ionic species such as bicarbonate.
  • at least two pharmaceutical solutions contain an amount of potassium and sodium ions that gives a predetermined concentration of potassium and sodium ions to the cardioplegic solution prepared.
  • the first pharmaceutical solution contains, but is not limited to, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, and chloride ion
  • the second pharmaceutical solution contains sodium ion, potassium ion, chloride ion.
  • the cardioplegic solution containing the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution contains 120 mEq / L sodium ion, 16 mEq / L potassium ion, 2.4 mEq / L calcium ion, and 32 mEq / L. It contained, but is not limited to, magnesium ions, 160.4 mEq / L chloride ions, and 10 mEq / L bicarbonate ions.
  • the cardioplegic solution contains 100-150 mEq / L sodium ion, 5-35 mEq / L potassium ion, 0.5-5 mEq / L calcium ion, 2-55 mEq / L magnesium ion, 100-180 mEq / L. It contains L chloride ion and 5-20 mEq / L bicarbonate ion.
  • the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution was 7: 3, but the volume ratio is not limited to this.
  • the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution is, for example, 1: 4 to 4: 1, preferably 1: 1 to 4: 1, and more preferably 2: 1 to 3: 1. Good.
  • the pH of the first pharmaceutical solution was 3.8, but the pH is not limited to this.
  • the first pharmaceutical solution does not require, for example, pH adjustment, or has a pH of 3.0 to 4.8, preferably 3.6 to 4.0, more preferably 3.8 ⁇ 0.1. You may adjust.
  • the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution contain, but are not limited to, only sodium ion, potassium ion, calcium ion, bicarbonate ion, and chloride ion. At least two pharmaceutical solutions may contain carbohydrates such as glucose or other components such as local anesthetics, depending on the purpose.
  • the third accommodation room (33) was vacant, but the present invention is not limited to this.
  • the third containment chamber (33) is provided as a safety mechanism, but is not limited thereto.
  • a third containment chamber (33) is provided to accommodate a third pharmaceutical solution.
  • the third containment chamber (33) is not provided.
  • the housing (1) of the first embodiment can be manufactured as follows.
  • the first pharmaceutical solution of Embodiment 1 By injecting the first pharmaceutical solution of Embodiment 1 into the first storage chamber (31) through the first storage port of the multi-chamber storage container (3), and then sealing the first storage port.
  • the first pharmaceutical solution is stored in the first storage chamber (31).
  • the sealed first storage port (303) constitutes a part of the inner wall (37a) of the first storage chamber (31).
  • the second pharmaceutical solution is stored in the second storage chamber (32).
  • the sealed second storage port (304) constitutes a part of the inner wall (37b) of the second storage chamber (32).
  • the multi-chamber container (3) containing the first and second pharmaceutical solutions is autoclaved at 118 ° C. for 16 minutes.
  • the sterilization treatment the second pharmaceutical solution of bicarbonate ions contained in the second housing chamber (32) (HCO 3 -) in the part of the multi-chamber container (3) as a carbon dioxide (CO 2) outside Is released to.
  • the pH of the second pharmaceutical solution contained in the second storage chamber (32) is higher than that at the time of preparing the second pharmaceutical solution.
  • the pH of the prepared cardioplegic solution also shows a higher value and tends to be alkaline. It is preferable not to use such an alkaline cardioplegic solution because it may not achieve the intended purpose.
  • a sterilized multi-chamber storage container (3) is housed together with an oxygen detector (5) and a carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer (6) through a storage port of a gas-impermeable exterior body (2).
  • a mixture containing carbon dioxide gas in order to supplement the bicarbonate ion of the second pharmaceutical solution reduced by the sterilization treatment in the space (4) between the exterior body (2) and the multi-chamber storage container (3).
  • Fill with gas After filling the mixed gas containing carbon dioxide gas, the accommodating port of the exterior body (2) is sealed to obtain the accommodating body (1).
  • the mixed gas containing carbon dioxide is performed after the carbon dioxide concentration in the space (4) of the container (1) and the bicarbonate ion (dissolved carbon dioxide) concentration in the second pharmaceutical solution have reached equilibrium.
  • the solution is filled in such an amount that the bicarbonate ion concentration of the second pharmaceutical solution after conversion is 98 to 102% of the bicarbonate ion concentration of the second pharmaceutical solution before the sterilization treatment.
  • the second pharmaceutical solution is 300 mL, 550 mL of a mixed gas containing a carbon dioxide gas concentration of 1.8% and nitrogen gas is filled.
  • the carbon dioxide gas concentration to be filled depends on the volume of the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion, the bicarbonate ion concentration, and the conditions of the sterilization treatment. For example, a mixed gas having a carbon dioxide gas concentration of 1 to 3% is heavy. Introduce in a volume of 1 to 3 times the volume of the second pharmaceutical solution containing carbonate ion.
  • the first pharmaceutical solution is stored in the first storage chamber (31), and then the second pharmaceutical solution is stored in the second storage chamber (32), but the present invention is not limited to this.
  • the order in which each pharmaceutical solution is stored in each storage chamber of the multi-chamber storage container (3) can be appropriately set.
  • the pharmaceutical solution may be contained in the storage chamber at the same time.
  • high-pressure steam sterilization was performed as heat sterilization, but the present invention is not limited to this.
  • heat sterilization include high-pressure steam sterilization, hot water spray sterilization, hot water shower sterilization, and hot water immersion sterilization.
  • high-pressure steam sterilization was performed at 118 ° C. for 16 minutes, but the present invention is not limited to this.
  • the sterilized multi-chamber storage container (3) is housed in a gas-impermeable exterior body after being sterilized, but the present invention is not limited to this.
  • the sterilized multi-chamber storage container (3) is combined with the oxygen detector (5) and the carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer (6) to form a gas-impermeable exterior body (2).
  • a gas-impermeable exterior body (2) Contained in, but not limited to this.
  • an oxygen detector (5) and a carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer (6) are housed in a gas-impermeable exterior body (2), and then a sterilized multi-chamber storage container (3) is placed. It may be housed in the exterior body (2).
  • the space (4) is filled with the mixed gas containing carbon dioxide gas after the multi-chamber storage container (3), the oxygen detector (5) and the oxygen scavenger (6) are stored.
  • the filling of the mixed gas containing carbon dioxide gas may be performed prior to or simultaneously with the storage of the multi-chamber storage container (3), the oxygen detector (5) and the oxygen scavenger (6).
  • the filling of the mixed gas containing carbon dioxide gas is performed, for example, in the compartment (room) filled with the mixed gas, in a multi-chamber storage container (3), an oxygen detector (5) and an oxygen scavenger (6). ) May be housed in the exterior body (2).
  • the space portion (4) is filled with a mixed gas of carbon dioxide gas and nitrogen gas, but the filling is not limited to this.
  • the gas to be filled may be, for example, a carbon dioxide gas alone, a mixed gas of a gas other than the carbon dioxide gas and the nitrogen gas, or a mixed gas of the carbon dioxide gas, the nitrogen gas and the other gas. You may.
  • Embodiments of the present invention may be, for example, those described below, but are not limited to: [Item 1] Multi-chamber storage container; gas impermeable exterior body that wraps the multi-chamber storage container; and no oxygen detector and carbon dioxide gas are generated in the space between the multi-chamber storage container and the exterior body.
  • a container for a cardioplegic solution containing a non-absorbable deoxidizer wherein the multi-chamber containment vessel separates at least the first containment chamber, the second containment chamber, and the two containment chambers.
  • the first containment chamber contains the first pharmaceutical solution
  • the second containment chamber contains the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions
  • the first containment chamber includes one partition wall.
  • the cardioplegic solution contains the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution, and 5 to 20 mEq /.
  • Item 2 The container according to Item 1, wherein the oxygen scavenger contains a crosslinked polymer compound having a carbon-carbon unsaturated bond.
  • Item 3 The container according to Item 1 or Item 2, wherein the first pharmaceutical solution contains magnesium ions, and the cardioplegic solution contains magnesium ions of 2 to 55 mEq / L.
  • the first pharmaceutical solution contains magnesium ions
  • the cardioplegic solution contains magnesium ions of 2 to 55 mEq / L.
  • the container according to any one of Items 1 to 3 wherein the first pharmaceutical solution contains calcium ions.
  • Item 5 The container according to any one of Items 1 to 4, wherein the pH of the cardioplegic solution is 7.6 to 8.
  • the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution is 1: 1 to 4: 1.
  • the cardioplegic solution contains 100 to 150 mEq / L for sodium ions, 5 to 35 mEq / L for potassium ions, 0.5 to 5 mEq / L for calcium ions, 2-55 mEq / L for magnesium ions, and 5 to 5 to bicarbonate ions.
  • Item 2. The container according to any one of Items 1 to 5, which contains 20 mEq / L and has a pH of 7.6 to 8. Item 6-1.
  • the container according to Item 6, wherein the cardioplegic solution further contains chloride ions of 100 to 180 mEq / L.
  • the first pharmaceutical solution contains 108.9 ⁇ 10 mEq / L for sodium ions, 21.1 ⁇ 2 mEq / L for potassium ions, 3.4 ⁇ 0.3 mEq / L for calcium ions, and magnesium ions. 45.7 ⁇ 5 mEq / L, and its osmotic pressure is 275-300 mOsm / kg, and the second pharmaceutical solution contains 146 ⁇ 10 mEq / L of sodium ions and 4 ⁇ 0.4 mEq of potassium ions.
  • the container according to Item 6 which contains 33.3 ⁇ 3 mEq / L of / L and bicarbonate ions, and has an osmotic pressure of 275 to 300 mOsm / kg.
  • Item 7-1 The container according to Item 7, wherein the first pharmaceutical solution further contains chloride ions 179.1 ⁇ 20 mEq / L.
  • Item 7-2 The container according to Item 7 or Item 7-1, wherein the second pharmaceutical solution further contains chloride ions 116.7 ⁇ 10 mEq / L.
  • a multi-chamber storage container ; a gas-impermeable exterior body that wraps the multi-chamber storage container; and a deoxidizer and an oxygen detection agent in a space between the multi-chamber storage container and the exterior body.
  • a container for a myocardial protective solution containing wherein the multi-chamber storage container is at least a first storage room, a second storage room, and a third storage room, and a first storage room and a second storage room.
  • a first partition separating the chambers and a second partition separating the second containment chamber and the third containment chamber are included, and the first containment chamber contains 108.9 ⁇ 10 mEq / L of sodium ions and potassium ions.
  • the second containment chamber contains 146 ⁇ 10 mEq / L of sodium ion, 4 ⁇ 0.4 mEq / L of potassium ion, and 33.3 ⁇ 3 mEq / L of bicarbonate ion.
  • a second pharmaceutical solution having an osmotic pressure of 275 to 300 mOsm / kg, the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution is 7: 3, and the myocardial protective solution is ,
  • a container containing a crosslinked polymer compound having a carbon unsaturated bond [Item 8-1] The container according to Item 8, wherein the first pharmaceutical solution further contains chloride ions 179.1 ⁇ 20 mEq / L. Item 8-2. The container according to Item 8 or Item 8-1, wherein the second pharmaceutical solution further contains chloride ions 116.7 ⁇ 10 mEq / L. Item 8-3. The container according to Item 8, Item 8-1 or Item 8-2, wherein the cardioplegic solution further contains chloride ions 150 to 170 mEq / L.
  • the step of sterilizing the multi-chamber containment vessel including at least the first partition separating the two containment chambers; the multi-chamber containment vessel, the oxygen detector, and the carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer gas.
  • Either or both of the pharmaceutical solutions of the above contains potassium ions
  • the cardioplegic solution contains the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution, and 5 to 20 mEq / L of bicarbonate ion and 5 A production method containing up to 35 mEq / L of potassium ions.
  • Item 9 The production method according to Item 9, wherein the oxygen scavenger contains a crosslinked polymer compound having a carbon-carbon unsaturated bond.
  • Item 9 or Item 10 wherein the first pharmaceutical solution contains magnesium ions, and the cardioplegic solution contains magnesium ions of 2 to 55 mEq / L.
  • the first pharmaceutical solution contains magnesium ions
  • the cardioplegic solution contains magnesium ions of 2 to 55 mEq / L.
  • Item 13 The production method according to any one of Items 9 to 12, wherein the pH of the cardioplegic solution is 7.6 to 8.
  • the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution is 1: 1 to 4: 1, and the cardioplegic solution contains 100 to 150 mEq / L of sodium ions and 5 to 5 to potassium ions. 35 mEq / L, calcium ion 0.5-5 mEq / L, magnesium ion 2-55 mEq / L, and bicarbonate ion 5-20 mEq / L, the pH of which is 7.6-8.
  • Item 9 The production method according to any one of Items 13.
  • [Item 14-1] The production method according to Item 14, wherein the cardioplegic solution further contains chloride ions 100 to 180 mEq / L.
  • the first pharmaceutical solution contains 108.9 ⁇ 10 mEq / L for sodium ions, 21.1 ⁇ 2 mEq / L for potassium ions, 3.4 ⁇ 0.3 mEq / L for calcium ions, and magnesium ions. 45.7 ⁇ 5 mEq / L, and its osmotic pressure is 275-300 mOsm / kg, and the second pharmaceutical solution contains 146 ⁇ 10 mEq / L of sodium ions and 4 ⁇ 0.4 mEq of potassium ions.
  • a method for producing a container for a myocardial protective solution which is a step of sterilizing a multi-chamber storage container containing a first pharmaceutical solution and a second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion; a sterilized multi-chamber.
  • the containment step comprises the step of accommodating the containment vessel in a gas impermeable outer body; and the step of sealing the outer body containing the multi-chamber containment container to obtain a containment body of a myocardial protective solution;
  • a step of including an oxygen detection agent and a carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizing agent in a space between the multi-chamber storage container and the exterior body, and a step of filling carbon dioxide gas are included.
  • the chamber storage container is at least a first storage room, a second storage room, and a third storage room, and a first partition wall separating the first storage room and the second storage room, and a second storage room.
  • the first containment chamber contains 108.9 ⁇ 10 mEq / L of sodium ions, 21.1 ⁇ 2 mEq / L of potassium ions, and 3.4 of calcium ions, and includes a second partition wall separating the solution and the third containment chamber.
  • a first pharmaceutical solution containing ⁇ 0.3 mEq / L and magnesium ions of 45.7 ⁇ 5 mEq / L and having an osmotic pressure thereof of 275 to 300 mOsm / kg is stored, and the second storage chamber is used.
  • the pharmaceutical solution is contained, the volume ratio of the first pharmaceutical solution to the second pharmaceutical solution is 7: 3, and the myocardial protective solution contains the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution.
  • Myocardial protective solution is sodium ion (Na + ) 120 mEq / L, potassium ion (K + ) 16 mEq / L, calcium ion (Ca 2+ ) 2.4 mEq / L, magnesium ion (Mg 2+ ) 32 mEq / L, and bicarbonate ion (HCO 3 -) containing 10 mEq / L, container according to any one of claim 1 to claim 8.
  • the cardioplegic solution further contains chloride ion (Cl ⁇ ) 160.4 mEq / L.
  • Myocardial protective solution is sodium ion (Na + ) 120 mEq / L, potassium ion (K + ) 16 mEq / L, calcium ion (Ca 2+ ) 2.4 mEq / L, magnesium ion (Mg 2+ ) 32 mEq / L, and bicarbonate ion (HCO 3 -) containing 10 mEq / L, the manufacturing method according to any one of claim 9 to claim 17.
  • Item 20-1 The production method according to Item 20, wherein the cardioplegic solution further contains chloride ion (Cl ⁇ ) 160.4 mEq / L.
  • Test 1 Preparation of pharmaceutical solution (Test 1) St. myocardial protective solution.
  • the commercial product of Thomas 2nd solution (Miotector (registered trademark) coronary vascular injection, Kyowa Criticare Co., Ltd.) contains a plastic container containing the first pharmaceutical solution (495 mL) and a second pharmaceutical solution (5 mL). It is provided in the form of a glass ampoule, and is a time-prepared type drug solution in which a cardioplegic solution is prepared by mixing a first drug solution and a second drug solution at the time of use.
  • composition components of the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution of the Myotector cardioplegic preparation and the mixed solution of the Myotector cardioplegic preparation (hereinafter, also referred to as "Myotector cardioplegic solution"). Is shown in the table below.
  • the ion species of the myotector cardioplegic solution are appropriately mixed with the two pharmaceutical solutions of the first pharmaceutical solution (pH 3.8) and the second pharmaceutical solution, filtered through them, and then each of the double bag storage containers having a capacity of 1 L. Each was housed in a containment room.
  • the double bag storage container (double room storage container) having a capacity of 1 L separates the first storage room (capacity 700 mL), the second storage room (capacity 300 mL), and the first storage room and the second storage room.
  • a first partition wall and a port portion for injecting the contained solution are provided in the second storage chamber so as to be liquefiable.
  • the following two items were considered: Calcium ion and magnesium ion and bicarbonate ion were included in the same pharmaceutical solution. If so, insoluble salts or fine particles may be produced. Therefore, calcium ion and magnesium ion and bicarbonate ion were included in separate pharmaceutical solutions.
  • the pharmaceutical solution contained in the storage chamber proximal to the port portion contains sodium ions and potassium ions having a concentration within the normal ion concentration range of serum (plasma), and has an osmotic pressure of 275 to.
  • the osmotic pressure ratio ratio to physiological saline solution was set to 300 mOsm / kg (about 1).
  • composition components of the first pharmaceutical solution and the second pharmaceutical solution, and the ion concentration are shown in the table below.
  • the stopper body was welded to the port portion of the double bag storage container having a production capacity of 1 L of the containment body (test 1) and sealed.
  • the first and second pharmaceutical solutions were stored in the first and second storage chambers, respectively, and the storage openings of the respective storage chambers were sealed (Fuji Impulse Co., Ltd., Auto Sealer (FA-450-5W)).
  • the double bag storage container was sterilized with a sterilizer (GPS-100 / 10SPXG, Hisaka Works).
  • a sterilized double bag containment vessel was placed in a gas impermeable exterior.
  • the space between the double bag storage container and the exterior body was filled with 550 mL of a mixed gas of nitrogen gas and carbon dioxide gas (0 to 10%) from the storage port of the exterior body.
  • the containment port was sealed to manufacture the containment body.
  • the space When filled with 0% carbon dioxide gas, the space did not contain carbon dioxide immediately after production, but contained 0.2% carbon dioxide 2 weeks later. This indicates that the carbon dioxide gas generated by the decomposition of the bicarbonate ion of the second pharmaceutical solution was released from the multi-chamber storage container into the space.
  • a decrease in the concentration ratio of bicarbonate ions results in an increase in the pH of the cardioplegic solution.
  • the pH of the cardioplegic solution (mixture of the first and second pharmaceutical solutions) after storage for two weeks when filled with nitrogen gas of 0% carbon dioxide is the first and second pH before the sterilization treatment.
  • the pH of the cardioplegic solution prepared by mixing the pharmaceutical solutions was higher than that of 7.75 (pH 8.1). Since the pH standard of the Myotector cardioplegic solution is 7.6 to 8.0, the pH when filled with nitrogen gas of 0% carbon dioxide gas exceeds the upper limit of the standard.
  • the space portion When filled with a mixed gas of 1% carbon dioxide gas, the space portion contained 1% carbon dioxide gas immediately after production, but decreased to 0.4% carbon dioxide gas after 2 weeks. It was considered that this was because the carbon dioxide gas in the space was dissolved in the second pharmaceutical solution.
  • the bicarbonate ion concentration ratio (98.9 / 98.6%) of the second pharmaceutical solution after storage for 2 weeks was higher than that of 0% carbon dioxide (97.5%). It was. Reflecting this increase in the concentration ratio of bicarbonate ions, the pH (8.4) of the second pharmaceutical solution after storage for 2 weeks was compared with the case of 0% carbon dioxide gas (pH 8.6 / 8.5). And dropped.
  • the pH of the cardioplegic solution (mixed solution of the first and second pharmaceutical solutions) when a mixed gas of 1% carbon dioxide gas is used is 7.9, and the pH standard range of the myotector cardioplegic solution (7.6). It was within the range of ⁇ 8.0).
  • the carbon dioxide in the space was supplied as bicarbonate ions to the second pharmaceutical solution by storage for 2 weeks, but the second pharmaceutical solution before the sterilization treatment was performed. It was lower than the concentration ratio of bicarbonate ion (100%) (98.9 / 98.6%). This indicates that the bicarbonate ion by the carbon dioxide gas supplemented from the space portion cannot sufficiently supplement the bicarbonate ion corresponding to the carbon dioxide gas released by the sterilization treatment.
  • the result of the mixed gas of 1% carbon dioxide gas indicates that when a higher concentration carbon dioxide gas is used, the bicarbonate ion corresponding to the carbon dioxide gas released by the sterilization treatment can be sufficiently supplemented.
  • the concentration ratio of bicarbonate ion in the second pharmaceutical solution was 99.6 / 100%, which corresponded to the content rate (100%) before the sterilization treatment.
  • This result indicates that the 3% carbon dioxide gas in the space was supplemented with bicarbonate ions in an amount corresponding to the carbon dioxide gas released from the second pharmaceutical solution by the sterilization treatment during storage.
  • the pH (7.6) of the cardioplegic solution containing the second pharmaceutical solution filled with 3% carbon dioxide and equilibrated is almost the same as the pH of 7.75 of the cardioplegic solution of Test 1 which has not been sterilized. It became.
  • Test 1 was carried out under a condition in which a pinhole or the like is unlikely to be torn in the gas impermeable exterior body. Therefore, in Test 1, a pinhole detection system (for example, a combination of an oxygen scavenger and an oxygen detector) was not introduced. However, in reality, after the cardioplegic solution is manufactured, it is transported to the site where it is used, and the exterior body may be torn such as pinholes due to friction or the like during the transportation. When a pinhole or the like is torn in the gas impermeable exterior body, the gas in the space between the multi-chamber storage container and the exterior body is gradually replaced with the air outside the housing body. In such an enclosure, the prescribed cardioplegic solution may not be available. Therefore, pinhole detection is important in the containment containing the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ions. In Test 2, the introduction of a pinhole detection system for the cardioplegic fluid container was examined.
  • a pinhole detection system for example, a combination of an oxygen s
  • Patent Document 1 A method of using a carbon dioxide gas generating type oxygen scavenger is known in order to sufficiently stabilize the chemical solution containing bicarbonate ion in the container of the chemical solution containing bicarbonate ion (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 a carbon dioxide gas generating type oxygen scavenger is disclosed as an alternative method of carbon dioxide gas filling. Therefore, in Test 2, instead of the carbon dioxide gas filling performed in Test 1, the introduction of a pinhole detection system using a combination of a carbon dioxide gas generating oxygen scavenger and an oxygen detector was examined.
  • the carbon dioxide concentration in the space increased from 0% to 1.9 to 2.8% during storage for 3 weeks.
  • the oxygen gas concentration decreased from 0.22 to 0.54% to 0.01 to 0.02%.
  • the pH of the second pharmaceutical solution decreased from pH 8.6 / 8.5 (test 1, result of 0% carbon dioxide) to pH 7.8 to 7.9. This indicates that the carbon dioxide gas released from the carbon dioxide gas generating type oxygen scavenger was supplemented as bicarbonate ions in the second pharmaceutical solution.
  • the pH of the cardioplegic solution (mixed solution) containing the first and second pharmaceutical solutions after storage for 3 weeks is 7.2 to 7.4, and the pH standard range of the myotector cardioplegic solution (7.6 to 7.6 to). It was below the lower limit of 8.0).
  • Test 2 a system for detecting pinholes (carbon dioxide-generating deoxidizer) while supplementing an amount of bicarbonate ions equivalent to bicarbonate ions released as carbon dioxide from the second pharmaceutical solution by sterilization treatment. And an oxygen detector) were introduced.
  • carbon dioxide-generating oxygen scavengers the amount of bicarbonate ion supplemented in the second pharmaceutical solution during storage for 3 weeks is greater than the prescribed amount, resulting in cardioplegia.
  • the solution fell below the pH specification range of Myotector cardioplegia.
  • the reason why there was a problem in introducing a pinhole detection system using a carbon dioxide generating oxygen scavenger is that the amount of carbon dioxide generated was larger than the specified amount. It was also considered that the amount of carbon dioxide gas generated could depend on the amount of oxygen gas existing in the space. That is, when the oxygen gas concentration immediately after production was 0.24 [%] (first pharmaceutical solution (pH 3.6)), the carbon dioxide concentration after storage for 3 weeks was 2.0 [%]. On the other hand, when the oxygen gas concentration immediately after production is as high as 0.41 [%] (first pharmaceutical solution (pH 4.0)), the carbon dioxide concentration after storage for 3 weeks is also as high as 2.8 [%]. It was. This result shows that the amount of carbon dioxide gas generated is affected by the amount of oxygen gas present in the space.
  • Test 3 In Test 1, if the space between the multi-chamber container and the exterior body is filled with carbon dioxide gas, the bicarbonate ions reduced by the sterilization process can be supplemented, thereby obtaining a predetermined cardioplegic solution. It was shown that it can be done. In Test 2, the use of a carbon dioxide-generating oxygen scavenger was examined in order to introduce a system that detects pinholes while filling with carbon dioxide gas, but the carbon dioxide-generating oxygen scavenger is relatively It shows that there is a problem in using it as a container for a second pharmaceutical solution containing a low concentration of bicarbonate ion.
  • Test 3 instead of using a carbon dioxide-generating oxygen scavenger, a type that does not generate carbon dioxide while filling the space between the multi-chamber storage container and the exterior body with a predetermined amount of carbon dioxide (carbon dioxide).
  • carbon dioxide carbon dioxide
  • Test 3 Production of Container (Test 3)
  • the pH of the first pharmaceutical solution was set to pH 4.0 and pH 3.6, and the space between the multi-chamber container and the exterior was deoxidized without carbon dioxide.
  • the containment (Test 3) was manufactured in substantially the same manner as in Test 1 except that the agent (Mitsubishi Gas Chemical Company, ZH100R) and oxygen detector were included.
  • the oxygen gas present in the space at the time of production became 0% after 2 weeks.
  • the carbon dioxide gas filled in the space during production became 0% after 2 weeks.
  • Example 1 From the results of Tests 1 to 3, after sterilizing the second pharmaceutical solution containing bicarbonate ion, the space is filled with carbon dioxide gas in order to supplement the bicarbonate ion corresponding to the carbon dioxide gas released by the sterilization.
  • a deoxidizer that does not affect the concentration of carbon dioxide filled in the space contains a relatively low concentration of bicarbonate ion. It was suggested that it could be used for the production of a container for the pharmaceutical solution of 2.
  • Example 1 Carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger
  • Example 1 as an ageless type deoxidizing agent that does not generate carbon dioxide gas (non-generating carbon dioxide gas) and does not absorb carbon dioxide gas (non-absorbing carbon dioxide gas).
  • GP manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company
  • the carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger absorbs oxygen without generating carbon dioxide gas and absorbing carbon dioxide gas.
  • the above oxygen scavenger was put into a gas impermeable exterior body, and a mixed gas (540 mL) of 2.5% carbon dioxide gas / 97.5% nitrogen gas (440 mL) + air (100 mL) was filled and sealed. ..
  • the carbon dioxide gas concentration [%] and the oxygen gas concentration [%] were measured using an O 2 / CO 2 analyzer (Dancesor, CheckMate 3) immediately after sealing, and 3 days and 7 days after sealing. The measurement results are summarized in the table below.
  • the carbon dioxide gas non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger used showed almost no change in the carbon dioxide gas concentration [%] even after 3 days and 7 days after sealing.
  • the oxygen gas concentration was 0.1 [%] or less. Therefore, it was confirmed that the carbon dioxide non-generating / non-absorbing type oxygen scavenger does not generate carbon dioxide gas and does not absorb carbon dioxide gas.
  • Container Manufacture of Container (Example 1) A carbon dioxide non-generating / non-absorbing deoxidizer (manufactured by Mitsubishi Gas Chemicals) and an oxygen detector (Ageless Eye, Mitsubishi Gas Chemicals) was included, and 400 mL, 500 mL, 600 mL, and 700 mL of mixed gas containing nitrogen gas and 2% carbon dioxide gas were filled in the space, except that the method was substantially the same as in Test 1. , The containment body (Example 1) was manufactured.
  • the oxygen concentration was lower when the oxygen scavenger was used (Example 1) than when the carbon dioxide non-generating / non-absorbing oxygen scavenger was not used (Comparative Example 1). As a result, it was confirmed that pinhole detection with an oxygen detector is possible.
  • Example 2 The stability of the container to which the desired cardioplegic solution demonstrated in Example 1 was given was confirmed.
  • the first pharmaceutical solution (pH 3.8, 35 L) was prepared with 222.66 g of sodium chloride, 55.16 g of potassium chloride, 8.82 g of calcium chloride / dihydrate, and 162 of magnesium chloride / hexahydrate. Prepared by dissolving .64 g in water.
  • a second pharmaceutical solution (pH 8.1, 16 L) was prepared by dissolving 105.36 g of sodium chloride, 4.76 g of potassium chloride, and 44.80 g of sodium hydrogen carbonate in water.
  • a plug was welded to the port portion of the double bag storage container having a production capacity of 1 L of the container (Example 2) and sealed.
  • the first pharmaceutical solution (720 mL) and the second pharmaceutical solution (310 mL) were each filtered and stored in the storage chamber of the double bag storage container, and the storage port was sealed.
  • the double bag container was sterilized with a sterilizer.
  • a sterilized double bag container is placed in a gas impermeable exterior body together with the oxygen scavenger (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company) and the oxygen detector (manufactured by Ageless Eye, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company) used in Example 1, and carbon dioxide gas 2
  • the oxygen scavenger manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company
  • the oxygen detector manufactured by Ageless Eye, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company
  • carbon dioxide gas 2 A mixed gas of% and nitrogen gas was filled with 580 mL, and an accommodator (Example 2) was produced.
  • the measurement of the measurement items was carried out at the start and 1, 3, and 6 months after the start under the condition (1), and at the start and 3 months after the start under the condition (2).
  • test Results (1) pH and Bicarbonate Ion Concentration The pH of each solution was measured according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method (pH measurement method). The bicarbonate ion concentration [mEq / L] of the second pharmaceutical solution was measured by liquid chromatography using a column (PCI-305S (6 ⁇ m 8.0 mm ID ⁇ 300 mm)). The results are shown in the table below.
  • the bicarbonate ion concentration [mEq / L] of the second pharmaceutical solution was measured by liquid chromatography using a column (PCI-305S (6 ⁇ m 8.0 mm ID ⁇ 300 mm)). The results are shown in the table below. Unit: mEq / L * 1: The measurement was stopped due to the occurrence of pinholes.
  • the pH (7.69 / 7.71) of the obtained cardioplegic solution (mixed solution) is the pH (7.71 / 7.71 /) at the start of the test even after 3 months have passed from the start of the test. There was almost no difference from 7.72).
  • the pH (7.91 / 7.92) of the obtained cardioplegic solution (mixed solution) is within the specified range (pH 7.6) of the pH of the myotector cardioplegic solution. It was in ⁇ 8.0).
  • Osmotic pressure ratio osmotic pressure of sample solution (mOsm) / osmotic pressure of physiological saline (286 mOsm). The results are shown in the table below. The above results showed that the container produced with respect to the osmotic pressure ratio provided sufficient stability to each contained pharmaceutical solution.
  • insoluble fine particles The insoluble fine particles of each solution were measured according to the Japanese Pharmacopoeia, a general test method (injectable insoluble fine particle test method No. 1). The results are shown in the table below. The measurement was not performed one month after the condition (1). These results indicate that the inclusions produced for the formation of insoluble microparticles provide sufficient stability to each contained pharmaceutical solution.

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Abstract

心筋保護液の新規収容体、及びその製造方法を提供する。　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤、を含む心筋保護液の収容体であって、前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁、を含み、前記第１の収容室が、第１の医薬溶液を収容し、前記第２の収容室が、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容し、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、並びに、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、収容体、並びに前記収容体の製造方法。

Description

重炭酸イオンを含有する心筋保護液の収容体、及びその製造方法
　本発明は、重炭酸イオンを含有する心筋保護液の収容体、及びその製造方法に関する。
　心臓は、動物が生まれてから死ぬまでずっと休むことなく拍動し、血液を体内に循環させる臓器である。心内修復などの心臓手術を行う際、手技的必要性から拍動の停止が行われることがある。この場合、血液循環による生命維持を補助するために人工心肺法（体外循環）が用いられ、また、拍動停止による心筋保護のために心筋保護法が用いられる。
　心筋保護法では、心筋の電気的拍動が心臓のエネルギー消費の大部分を占めるため、通常、心臓の電気的拍動の速やかな停止が行われる。これにより、心筋細胞内のエネルギーが温存される。この目的のために心筋保護液が用いられる。
　心筋保護液は、血液成分を含む血液心筋保護液と、血液成分を含まない晶質性心筋保護液とに大別される。晶質性心筋保護液は、高Ｎａ＋の細胞外液型と低Ｎａ＋の細胞内液型に分類され、前者の薬液としてＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ液、Ｔｙｅｒｓ液が知られており、後者の薬液としてＢｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ液が知られている。Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ液に重炭酸イオンを添加して緩衝能を付与したＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液も晶質性心筋保護液として知られている。Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液の市販品であるミオテクター（登録商標）冠血管注（共和クリティケア株式会社）は、プラスチックボトルに収容された第１の医薬溶液と、ガラス製容器に収容された重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液から構成されているキット製剤であり（以下「ミオテクター心筋保護液製剤」という）、用時に混合して薬液を調製するタイプの心筋保護液である。
　ミオテクター心筋保護液製剤は、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液をガラス製容器（いわゆるアンプル）に収容している。これは、重炭酸イオンから生成した炭酸ガス（二酸化炭素）を系内にとどめ、医薬溶液のｐＨを安定させるためである。ガスを透過するタイプの容器に第２の医薬溶液を収容した場合、重炭酸イオンから生成した炭酸ガスは系外に放出され、第２の医薬溶液のｐＨが上昇することとなる。ｐＨが上昇した第２の医薬溶液で調製される医薬溶液を対象に注入すると、副作用のおそれがある。このように、揮発成分である重炭酸イオンを含有する医薬溶液の収容容器として、ガラス製容器を用いることには利点がある。
　しかし、ガラス製容器は、一般に、プラスチック製容器と比べて重いという欠点がある（特許文献１）。従って、ガラス製容器とプラスチック製容器とのキット製剤の場合、キット製剤の重量増加を抑えるために、ガラス製容器の容積を小さくする傾向がある。ミオテクター心筋保護液製剤の場合、ガラス製容器（アンプル）は、５ｍＬの第２の医薬溶液を収容するのに適した容積であるのに対し、プラスチック製容器は、４９５ｍＬの第１の医薬溶液を収容するのに適した容積である。この容積比（１：９９）のために、プラスチック製容器中の第１の医薬溶液（４９５ｍＬ）に、ガラス製容器中の第２の医薬溶液（５ｍＬ）が添加されたか否かを液量から判断することはできず、混合忘れ又は重複混合の危険性がある。この危険性は、複数キットのミオテクター心筋保護液製剤を同時に用いる場合、顕著である。
　ガラス製容器は、一般に、プラスチック製容器と比べて破損し易く、ガラスの亀裂部分は鋭利であり手指を傷つけやすいという欠点がある（特許文献１）。例えば、ガラス製容器（アンプル）をカットして第２の医薬溶液を取り出す場合、その鋭利なアンプルカット面で指先を切る可能性があった。また、ガラス製容器に針を刺して第２の医薬溶液を取り出す際に、誤って指先を針で刺す危険もある。このような事情から、緊急時の対応が要される医療従事者の安全を確保する観点から、ガラス製容器の使用は避けられる傾向がある。また、分注操作による用時混合を必要としない製剤に対する要求もあった。
特開平５－４９６７５号公報
　２つの医薬溶液を混合して調製される重炭酸イオンを含有する透析液または補充液については、プラスチック製複室収容容器の収容室に２つの医薬溶液をそれぞれ収容した製剤が知られており、市販されている（扶桑薬品工業株式会社、サブラッド（登録商標）血液ろ過用補充液ＢＳＧ）。しかし、重炭酸イオンを含有する心筋保護液については、プラスチック製の複室収容容器に収容した製剤は知られていない。
　心筋保護液は、心停止中の心筋の傷害を軽減するために開発されてきた薬液であり、高カリウム液により急速に脱分極型心停止を誘導してエネルギーの消費を抑制すること、低温により心臓の代謝速度を抑制すること、虚血による心筋障害を抑制する薬剤を配合することを目的として用いられるのが一般的である。
　他方、透析液または補充液は、血液の持続的なろ過、血液透析などの血液浄化療法により、生体の恒常性を維持するために用いられる薬液である。この目的の相違から、両者は、重炭酸イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンなどの濃度バランスが異なっている。
　重炭酸イオンを含有する透析液または補充液として、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）：１３０～１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン（Ｋ＋）：２～５ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）：２～５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）：０．５～２．５ｍＥｑ／Ｌ、塩化物イオン（Ｃｌ－）：９０～１３０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）：２０～３５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン：１～７ｍＥｑ／Ｌ、及びブドウ糖：０～５ｇ／Ｌを含むものが知られている（特開２００７－３０１２０５号公報）。
　心筋保護液であるＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）：１２０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン（Ｋ＋）：１６ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）：２．４ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）：３２ｍＥｑ／Ｌ、塩化物イオン（Ｃｌ－）：１６０．４ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）：１０ｍＥｑ／Ｌを含む。Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液のｐＨは、７．６～８．０である。
　このように、心筋保護液では、配合する電解質濃度が従来の透析液または補充液と大きく異なる。例えば、心筋保護液では、ｐＨがアルカリ性に偏ると重炭酸イオンと不溶性の結晶を形成し得るマグネシウムイオン濃度が３２ｍＥｑ／Ｌであり、従来の透析液または補充液のマグネシウムイオン濃度２～５ｍＥｑ／Ｌと比べて約１０倍高い。また、心筋保護液では、薬液に緩衝能を付与する重炭酸イオン濃度が１０ｍＥｑ／Ｌであり、従前の透析液または補充液の重炭酸イオン濃度２０～３５ｍＥｑ／Ｌと比べて、約２～３倍低い。重炭酸イオンから生成した炭酸ガスが系外に放出されると、比較的低濃度の重炭酸イオンを含有する製剤では、その緩衝能の低さのために、ｐＨが上昇しやすく（アルカリ性に偏りやすく）、安定な製剤の提供は容易なことではないと考えられた。
　従って、ガス保持能がガラス製容器と大きく異なるプラスチック製容器（複室収容体）を用いて、比較的低濃度の重炭酸イオンを含有する安定な製剤を製造できるか不明であった。
　本発明は、心筋保護液の新規収容体、及びその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の心筋保護液の収容体、及びその製造方法を提供する：
　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤、を含む心筋保護液の収容体であって、前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁、を含み、前記第１の収容室が、第１の医薬溶液を収容し、前記第２の収容室が、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容し、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、並びに、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、収容体。
　心筋保護液の収容体の製造方法であって、第１の医薬溶液を収容した第１の収容室、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容した第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁を少なくとも含む複室収容容器を滅菌する工程；前記複室収容容器、酸素検知剤、及び炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤をガス非透過性の外装体に収容する工程；炭酸ガスを前記外装体に充填する工程；及び炭酸ガス充填後に前記外装体を密封する工程を含み、ここで、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及び、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、製造方法。
１つの実施形態に係る収容体を示す模式図。
　本明細書において「複室収容容器」は、医薬溶液を収容するための収容室を少なくとも２室備えた、医薬上許容される容器を意味する。そのような容器は、限定するものではないが、ガス透過性であるが液体は通さない材質であって、高圧蒸気滅菌に耐えることができるものによって外壁が形成される。複室収容容器の外壁の材質としては、限定するものではないが、医薬分野で慣用される合成樹脂（プラスチック）、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン系樹脂、及びポリ塩化ビニル系樹脂が挙げられる。そのような複室収容容器は、商業的に入手可能であり、また、公知の方法に従って製造することができる。
　複室収容容器（外壁）内に設けられた少なくとも２つの収容室は、内壁によって区分けされる。内壁の一部は外壁によって構成されてよい。少なくとも２つの収容室を隔てる内壁の一部または全部は、隔壁によって構成される。隔壁は、限定するものではないが、複室収容容器外からの操作により剥離もしくは開通が可能な接着部もしくは溶着部であってよい。隔壁は、複室収容容器の外壁、収容室の内壁などの他の壁を構成する部分、接着部または溶着部よりも小さな接着強度もしくは溶着強度を有する。隔壁は、例えば、複室収容容器の外壁、収容室の内壁などの他の壁を構成する部分に用いた接着剤の種類もしくは溶着条件を変更することによって形成できる。隔壁の開通は、収容室に収容された医薬溶液同士の接触もしくは混合を可能にする。
　複室収容容器は、例えば、収容する溶液の注入を可能にするポート部を備える。ポート部は、限定するものではないが、複室収容容器内に設けられた少なくとも２つの収容室のいずれかの１室と液的に流通可能に連結されている。ポート部は、例えば、栓体により液的に密栓される。ポート部の材質としては、限定するものではないが、医薬分野で慣用される合成樹脂が挙げられる。栓体の材質としては、限定するものではないが、医薬分野で慣用される天然樹脂（例えば天然ゴム）及び合成樹脂（例えばエラストマー）が挙げられる。
　本明細書において「ガス非透過性の外装体」は、複室収容容器を包装可能な大きさ、形状を有し、ガスの透過速度が小さい包装体を意味する。そのようなガス非透過性の外装体は、限定するものではないが、炭酸ガス非透過性の熱可塑性プラスチック材で形成される。ガス非透過性の外装体の材質としては、例えば、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ナイロン（ＮＹ）など、又はこれらの材質を積層した多層材（例えばＰＥＴ／ＮＹ／ＥＶＯＨ）、或いはこれらの材質に非晶質カーボン、酸化ケイ素又は酸化アルミニウムなどの金属や無機材料を蒸着した蒸着材、若しくはアルミ箔を積層した多層材が挙げられる。ガス非透過性の外装体は、商業的に入手可能であり、また、公知の方法に従って製造することができる。
　ガス非透過性の外装体に関する「ガスの透過速度が小さい」は、その酸素透過速度［ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ］が２０以下であることを意味する。ガス非透過性の外装体は、その酸素透過速度が、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下、さらに好ましくは５以下である。一例において、ガス非透過性の外装体は、その酸素透過速度が、好ましくは５以下、より好ましくは３以下、さらに好ましくは２以下、さらにより好ましくは１以下である。一例において、ガス非透過性の外装体は、その酸素透過速度が１以下である。本明細書において、酸素透過速度は、ＪＩＳ　Ｋ７１２６－２（等圧法）により測定される。
　本明細書において「炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤」は、所定の条件下で系内の炭酸ガス濃度を実質的に変動させない脱酸素剤を意味する。本明細書において「所定の条件下で系内の炭酸ガス濃度を実質的に変動させない」は、炭酸ガスを実質的に放出せず、且つ炭酸ガスを実質的に吸収しない反応を意味する。所定の条件下で系内の炭酸ガス濃度を実質的に変動させない脱酸素剤は、限定するものではないが、酸素ガスを吸収する反応系において、炭酸ガスを発生する反応も炭酸ガスを吸収する反応も伴わない脱酸素剤である。炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤は、例えば、２．５％炭酸ガス（２．５％ＣＯ２及び９７．５％Ｎ２の混合ガス）４．４容と空気１容を充填したガス非透過性の外装体に収容して前記外装体を密封し、その密封した外装体を常温常圧下に１週間静置した場合に、その外装体内の炭酸ガス濃度の変動が０．３％以下、好ましくは０．２％以下、より好ましくは０．１％以下である。炭酸ガス濃度は、赤外吸収スペクトルを用いて測定される。炭酸ガス濃度を赤外吸収スペクトルに基づいて測定する装置としては、Ｏ２／ＣＯ２分析計（Ｄａｎｓｅｎｓｏｒ社、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ３）を用いることができる。
　炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤としては、例えば、炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を主成分（脱酸素成分）とした脱酸素剤が挙げられる。炭素－炭素不飽和結合を有する脱酸素成分としては、例えば、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ジエンとオレフィンとの共重合体、ジエン化合物のオリゴマー又はポリマーの部分水素添加物が挙げられる。架橋高分子化合物は、限定するものではないが、種々の共有結合（例えば、Ｃ－Ｃ、Ｃ－Ｏ及びＣ－Ｎ）を有する重合体が挙げられる。前記脱酸素剤は、例えば、特開平１１－３４７４００号公報または特開２０００－４６２号公報に開示されている脱酸素剤であってよく、当該脱酸素剤は、その開示内容に従って製造することができる。
　本明細書において「酸素検知剤」は、酸素ガス以外のガスと実質的に反応せず、酸素の存在により物性が変化する試薬を意味する。酸素ガス以外のガスは、限定するものではないが、炭酸ガスが挙げられる。酸素ガス以外のガスと実質的に反応しないとは、例えば、酸素検知剤に含まれる成分のいずれも炭酸ガスを吸収も放出もしないことを意味する。別には、酸素ガス以外のガスと実質的に反応しないとは、酸素検知剤に炭酸ガスと反応することが知られている成分が含まれていても、当該成分が本発明の意図を損なわない分量で含有することを意味する。酸素検知剤は、例えば、２．５％炭酸ガス（２．５％ＣＯ２及び９７．５％Ｎ２の混合ガス）４．４容と空気１容を充填したガス非透過性の外装体に収容して前記外装体を密封し、その密封した外装体を常温常圧下に１週間静置した場合に、その外装体内の炭酸ガス濃度の変動が０．３％以下、好ましくは０．２％以下、より好ましくは０．１％以下である。炭酸ガス濃度は、赤外吸収スペクトルを用いて測定される。炭酸ガス濃度を赤外吸収スペクトルに基づいて測定する装置としては、Ｏ２／ＣＯ２分析計（Ｄａｎｓｅｎｓｏｒ社、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ３）を用いることができる。
　酸素検知剤は、限定するものではないが、酸素の存在により、例えば色が変化する試薬である。そのような酸素検知剤は、限定するものではないが、還元剤、塩基性物質、及び、酸化状態と還元状態とで呈色が異なる酸化還元性色素を含む。還元剤としては、限定するものではないが、還元性糖類が挙げられる。還元性糖類は、例えば、Ｄ－マンノース、Ｄ－グルコース及びＤ－エリスロース単独又はそれらの組合せであってよい。塩基性物質としては、限定するものではないが、アルカリ金属の炭酸塩及びアルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられる。酸化還元性色素としては、限定するものではないが、メチレンブルー、ラウスバイオレット及びメチレングリーン単独又はそれらの組合せであってよい。そのような酸素検知剤としては、例えば、三菱ガス化学製エージレスアイが挙げられる。酸素検知剤は、商業的に入手可能であり、また、公知の方法に従って製造することができる。
　本明細書において「心筋保護液」は、心臓の拍動の停止（心停止）を誘導でき、虚血下での心筋保護効果を与える重炭酸イオンを含有する医薬溶液を意味する。心筋保護液のｐＨは、例えば、ｐＨ５～８、好ましくはｐＨ６～８、より好ましくはｐＨ７～８、さらに好ましくはｐＨ７．６～８またはｐＨ７．８である。心筋保護液は、限定するものではないが、心臓の代謝速度を抑制するために低温（例えば４～８℃）で用いられる。心筋保護液が低温で用いられる場合、心筋保護液はｐＨ７～８、好ましくはｐＨ７．７～７．９、より好ましくはｐＨ７．８である。心筋保護液は、公知の方法に従って、注入される。心筋保護液は、限定するものではないが、慣用の心筋保護液供給回路を用いて、注入される。
　心筋保護液は、限定するものではないが、種々のイオン種および他の成分を含む。イオン種としては、限定するものではないが、カリウムイオン及び重炭酸イオンを含有し、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び塩化物イオンからなる少なくとも一種のイオン種をさらに含有する。これらのイオン種は、例えば、イオン種に対応する医薬上許容される塩（電解質）を水溶液に溶解させることにより得られる。医薬上許容される塩は、商業的に入手することができる。液中のイオン種は、公知の方法（例えば日局一般試験法）に従って定量することができる。
　心筋保護液に配合される他の成分としては、限定するものではないが、グルコース、マンニトールなどの糖質、リドカイン、プロカインなどの局所麻酔薬、アデノシン、一酸化窒素などの血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、亜硝酸薬が挙げられる。
　「ナトリウムイオン」は、１つの側面において、血液（細胞外液）とのイオンバランスを保つための成分である。ナトリウムイオンは、例えば、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩を水溶液に溶解させることによって得られる。ナトリウムイオンは、例えば、心筋保護液に１００～１５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１１０～１３０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１１５～１２５ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１２０±３ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　「カリウムイオン」は、１つの側面において、急激な心停止を誘導し、虚血下での心筋保護効果を高めるための成分である。カリウムイオンは、例えば、塩化カリウムなどの塩を水溶液に溶解させることによって得られる。カリウムイオンは、例えば、心筋保護液に５～３５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは８～２５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１０～２０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１４～１７ｍＥｑ／Ｌ、１５±０．５ｍＥｑ／Ｌまたは１６±０．５ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　「カルシウムイオン」は、１つの側面において、虚血下での細胞膜透過性を正常に維持し、再灌流時のカルシウムパラドックスを予防するための成分である。カルシウムイオンは、例えば、塩化カルシウム水和物を水溶液に溶解させることによって得られる。カルシウムイオンは、例えば、心筋保護液に０．５～５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２～４ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２～３ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは２．４±０．２ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　「マグネシウムイオン」は、１つの側面において、虚血下でのカルシウムの心筋細胞への流入、または心筋細胞内のマグネシウム、カリウムの流出を防ぎ、心筋の保護効果を高めるための成分である。マグネシウムイオンは、例えば、塩化マグネシウム水和物を水溶液に溶解させることによって得られる。マグネシウムイオンは、例えば、心筋保護液に２～５５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１５～４５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２０～４０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは３０～３５ｍＥｑ／Ｌまたは３２±１ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　心筋保護液が１０ｍＥｑ／ｍＬ以上のカリウムイオンを含有する場合、マグネシウムイオンは、例えば、前記心筋保護液に１５～４５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２０～４０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは３０～３５ｍＥｑ／Ｌまたは３２±０．５ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。心筋保護液が１０ｍＥｑ／ｍＬ未満のカリウムイオン濃度を含有する場合、マグネシウムイオンは、例えば、前記心筋保護液に４０～５５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは４５～５５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは５０±１ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　「塩化物イオン」は、１つの側面において、血液とのバランスを保つための成分である。塩化物イオンは、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどの塩を水溶液に溶解させることによって得られる。塩化物イオンは、例えば、心筋保護液に１００～１８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３０～１７０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１５０～１７０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１６０．４±５ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　「重炭酸イオン」（「炭酸水素イオン」ともいう。）は、１つの側面において、血液に近い弱アルカリ性とすること、かつ、医薬溶液に緩衝能を付与することによって、心筋の保護効果を高めるための成分である。重炭酸イオンは、例えば、炭酸水素ナトリウムなどの塩を水溶液に溶解させることによって得られる。重炭酸イオンは、例えば、心筋保護液に５～２０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは８～１８ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは８～１２ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは９～１１ｍＥｑ／Ｌまたは１０±０．５ｍＥｑ／Ｌ含まれるように配合される。
　本明細書において「医薬溶液」は、医薬上許容される各種のイオン種および場合により他の成分を含有する水溶液を意味する。医薬溶液は、公知の方法により調製することができる。医薬溶液は、例えば、各種のイオン種を与える電解質および場合により他の成分を水又は水溶液に溶解することにより調製することができる。本発明において、心筋保護液は、少なくとも２つの医薬溶液を合すること、例えば混合することにより調製することができる。重炭酸イオンを含有する医薬溶液と他の医薬溶液を合して心筋保護液を調製する場合、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンのいずれか一方又はその両方は、不溶性の塩または微粒子（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）の形成を防ぐために、重炭酸イオンを含有しない医薬溶液に配合される。調製された医薬溶液は、例えば、フィルター濾過又は高圧蒸気滅菌により滅菌されてよい。
　限定するものではないが、少なくとも２つの医薬溶液のいずれかの医薬溶液は、混合により調製される心筋保護液が所定のｐＨ（例えばｐＨ７．６～８．０）となるようｐＨ調整されてよい。ｐＨ調整は、限定するものではないが、希塩酸または水酸化ナトリウムの添加により行うことができる。ｐＨ調整は、例えば、重炭酸イオンを含有しない医薬溶液に対して希塩酸を添加することにより行われてよい。重炭酸イオンを含有しない医薬溶液は、例えば、ｐＨ３．０～４．８、好ましくはｐＨ３．６～４．０、より好ましくは３．８±０．１に調整される。医薬溶液は、限定するものではないが、フィルター濾過された後に、複室収容容器に収容され、その後、さらに高圧蒸気滅菌（例えば１１８℃、１６分間）されてよい。
　滅菌後の複室収容容器は、限定するものではないが、酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤と共に、ガス非透過性の外装体に収容される。複室収容容器と外装体との間の空間部には、限定するものではないが、滅菌処理により放出された炭酸ガスに相当する重炭酸イオンを補填できる量の炭酸ガスが充填される。炭酸ガスは、例えば、窒素ガスなどの他の気体との混合ガスとして充填されてよい。
　一例において、炭酸ガスは、例えば、以下が達成される量で空間部に充填される：　複室収容容器内の重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の重炭酸イオン（溶存二酸化炭素）濃度と空間部の炭酸ガス（気相中の二酸化炭素ガス）濃度とが平衡に達した後に、平衡化後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度が、滅菌処理前の第２の医薬溶液の所定の重炭酸イオン濃度の１００±２％、好ましくは１００±１．５％、より好ましくは１００±１％となる。重炭酸イオン濃度は、例えば、液体（イオン）クロマトグラフィーにより測定される。一例において、重炭酸イオン濃度は、ＰＣＩ－３０５Ｓ（６μｍ　８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｍ）をカラムとして用いた液体クロマトグラフィーにより、測定することができる。溶存二酸化炭素濃度と気相中の二酸化炭素濃度との平衡化までに要される期間は、複室収容容器の材質などに依存するが、例えば、収容体の製造後１週間または２週間もしくはそれ以上であってよい。
　他の例において、炭酸ガスは、溶存二酸化炭素濃度と気相中の二酸化炭素ガス濃度とが平衡に達した後に、滅菌処理前の所定の重炭酸イオン濃度の１００±２％、１００±１．５％又は１００±１％となり、且つ、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を含む心筋保護液のｐＨが所定のｐＨ範囲内（例えば７．６～８．０）となる、量にて空間部に充填される。
　他の例において、炭酸ガスは、例えば、窒素ガスと混合した混合ガスとして、炭酸ガス１～７％、１～６％、１～５％の混合ガスを、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の容積の１～４倍、１～３倍、１～２倍の容積で、複室収容容器とガス非透過性の外装体との間の空間部に充填される。
　他の例において、炭酸ガスは、例えば、以下が達成される量で空間部に充填される：　第２の医薬溶液の溶存二酸化炭素と気相中の二酸化炭素ガスとが平衡に達した後に、空間部の炭酸ガス（二酸化炭素）濃度が０．１～５％、好ましくは０．２～２．５％、より好ましくは０．３～１．５％となる。この例において、前記医薬溶液を含む心筋保護液のｐＨは、所定のｐＨの範囲内にあることが好ましい。
　ポート部と液的に流通可能に連結された収容室には、限定するものではないが、血清（血漿）イオン濃度が正常範囲のナトリウム（１３５～１４６ｍＥｑ／ｍＬ）、正常範囲のカリウム（３．５～５．０ｍＥｑ／ｍＬ）を含有し、その浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ（浸透圧比（生理食塩液に対する比）が約１）である医薬溶液が収容される。この実施形態によれば、複室収容容器の各医薬溶液を隔てる隔壁が開通されない状態で、医薬溶液がポート部から対象に注入されたとしても、血清イオン濃度が正常範囲内で浸透圧比が１の医薬溶液が注入されることとなり、注入対象へのダメージを極力抑えることができ、fail-safeの観点から好ましい。
＜実施形態１＞
　図１は、本発明の１つの実施形態に係る収容体を示す模式図である。
　収容体（１）は、ガス非透過性の外装体（２）、外装体に収容された複室収容容器（３）、及び外装体と複室収容容器との間の空間部（４）に、酸素検知剤（５）および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）を含む。複室収容容器（３）は、外壁（３６）内に第１の収容室（３１）、第２の収容室（３２）、及び第３の収容室（３３）を含む。
　第１の収容室（３１）と第２の収容室（３２）とは第１の隔壁（３０１）により隔てられている。第１の隔壁（３０１）は、第１の収容室（３１）を構成する内壁（３７ａ）の一部を構成し、また、第２の収容室（３２）を構成する内壁（３７ｂ）の一部を構成する。
　第２の収容室（３２）と第３の収容室（３３）とは第２の隔壁（３０２）により隔てられている。第２の隔壁（３０２）は、第２の収容室（３２）を構成する内壁（３７ｂ）の一部を構成し、また、第３の収容室（３３）を構成する内壁（３７ｃ）の一部を構成する。
　複室収容容器（３）は、収容する溶液の注入を可能にするポート部（３５）を備えている。ポート部（３５）は、第３の収容室（３３）に液的に流通可能に連結されており、栓体（３４）により密栓されている。
　使用者は、収容体（１）のガス非透過性の外装体（２）を開封する際に、又は開封直後に、酸素検知剤（５）の色を確認する。酸素検知剤（５）は、常温下、酸素濃度０．１％以下ではピンク色であり、酸素濃度が０．５％以上で青色に変色する。酸素検知剤（５）は空気との接触により１０分程度で変色する。
　使用者は、酸素検知剤（５）がピンク色を呈している場合、容量１Ｌの複室収容容器（３）を取り出して、使用することが可能である。酸素検知剤（５）が青色を呈している場合、外装体（２）にピンホールが発生している恐れがあり、医薬製剤の安定性の観点から、その収容体（１）は使用できない。即ち、外装体（２）にピンホールが発生すると、後述する第２の医薬溶液中の重炭酸イオンから生成し、外装体（２）と複室収容容器（３）との間の空間部（４）に放出された炭酸ガスが、外装体（２）外に放出されることとなる。この結果、第２の医薬溶液中の重炭酸イオンと空間部（４）の炭酸ガスとの平衡が炭酸ガスを発生する方向に傾き、第２の医薬溶液のｐＨは上昇する。ｐＨが上昇した第２の医薬溶液から調製される心筋保護液は、所定のｐＨよりもアルカリ性に傾き得る。そのようなアルカリ性に傾いた心筋保護液の対象への注入は、副作用の危険があり、所期の目的が達成されない恐れがある。
　炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）は、空間部（４）に存在する酸素ガスを吸収する。空間部（４）の酸素ガス濃度は０．１％以下となる。
　第１の収容室（３１）には、１０８．９ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、２１．１ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオン、３．４ｍＥｑ／Ｌのカルシウムイオン、４５．７ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオン、及び１７９．１ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオンを含有する第１の医薬溶液（ｐＨ３．８）７００ｍＬが収容されている。
　第２の収容室（３２）には、１４６ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、４ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオン、１１６．７ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン、及び３３．３ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液３００ｍＬが収容されている。第２の医薬溶液は、血清（血漿）イオン濃度の正常範囲内（ナトリウム正常範囲１３５～１４６ｍＥｑ／ｍＬ、カリウム正常範囲３．５～５．０ｍＥｑ／ｍＬ）であり、さらに浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。この実施形態によれば、第２の医薬溶液が、ポート部（３５）から遠位にある第１の収容室（３１）に収容された第１の医薬溶液と混合されずに、ポート部（３５）から、第２の医薬溶液が対象に直接注入された場合であっても、注入対象である心臓のダメージが極力小さくなることが期待される。
　第３の収容室（３３）は、第１の隔壁が開通されていない状態で本医薬製剤が使用された場合でも、第２の医薬溶液のみがポート部（３５）から対象に注入されないように設けられた安全機構である。この実施形態において、第３の収容室（３３）は空室である。
　第１の隔壁（３０１）は、第１の収容室（３１）への加圧により剥離もしくは開通され、第１の医薬溶液と第２の医薬溶液とが液的に流通可能となる。第１の医薬溶液と第２の医薬溶液とは混合され、心筋保護液（混合液）が調製される。
　第２の隔壁（３０２）は、第１の隔壁（３０１）よりも強い接着強度もしくは溶着強度を有する（第１の隔壁の接着／溶着強度 ＜ 第２の隔壁の接着／溶着強度）。この強度の差異により、第２の収容室（３２）を加圧しても、第１の隔壁（３０１）が第２の隔壁（３０２）よりも先に開通され、第１の医薬溶液と第２の医薬溶液とを含む心筋保護液が調製されてから、第２の隔壁（３０２）が開通されることとなる。
　第２の隔壁（３０２）は、第１の隔壁（３０１）が開通された後、さらなる加圧により、開通される。第２の隔壁（３０２）が開通されると、心筋保護液は、ポート部（３５）に流入して、栓体（３４）と接触する。心筋保護液は、栓体（３４）を貫通する針などを介して、心筋保護回路に送液され、対象（心臓）に注入される。
　実施形態１では、心筋保護液は２つの医薬溶液から調製されたが、これに限定されるものではない。心筋保護液は、例えば、３つの医薬溶液から調製されてもよい。この場合、複室収容容器（３）は、少なくとも対応する数の収容室を備える。
　実施形態１では、複室収容容器（３）は容量１Ｌであったが、これに限定されるものではない。複室収容容器（３）は、限定するものではないが、容量０．１Ｌ～３Ｌであってよい。実施形態１では、複室収容容器（３）は、３つの収容室を備えていたが、これに限定されるものではない。複室収容容器（３）は、例えば、２つの収容室、４つの収容室、もしくはそれ以上の収容室を備えたものであってよい。
　実施形態１では、酸素検知剤（５）と炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）は、外装体（２）中にそれぞれ１個含んだが、これに限定されるものではなく、脱酸素剤（６）、及び酸素検知剤（５）は複数個含めてよい。また、酸素検知剤（５）と脱酸素剤（６）とは、外形的に分離した別個の剤として外装体（２）に含まれたが、これに限定されるものではなく、酸素検知剤（５）と脱酸素剤（６）とが外形的に一個となった一体型であってよい。
　実施形態１では、酸素検知剤（５）は、色が変化するものであったが、これに限定されるものではない。また、上記実施態様では、脱酸素剤（６）は、空間部（４）の酸素ガス濃度を０．１％以下とするものであったが、これに限定されるものではない。
　実施形態１では、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液は、ポート部（３５）から近位の第２の収容室（３２）に収容されたが、これに限定されるものではない。重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液が、ポート部（３５）から遠位の第１の収容室（３１）に収容されてもよい。
　実施形態１では、第１の医薬溶液および第２の医薬溶液は、所定濃度の特定のイオン種の組合せを含んだが、これに限定されるものではない。少なくとも２つの医薬溶液が第１の医薬溶液および第２の医薬溶液からなる場合、それらを混合して重炭酸イオンを含有する所定の心筋保護液を調製することができれば、特に制限なく、各イオン種をそれぞれの医薬溶液に配合することができる。重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液に、マグネシウムイオンおよび／またはカルシウムイオンを配合すると、不溶性の塩または微粒子を形成する恐れがあるため、マグネシウムイオンおよび／またはカルシウムイオンは、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液とは別の医薬溶液に配合することが好ましい。
　実施形態１では、第１の医薬溶液は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの両方を含んだが、これに限定されない。一例において、心筋保護液を調製するための少なくとも２つの医薬溶液は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンをいずれか一方またはその両方を含まない。他の例において、少なくとも２つの医薬溶液のうち、１つ医薬溶液が重炭酸イオンを含有する場合、その他の医薬溶液がカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンのいずれか一方又は両方を含む。この例において、１つの医薬溶液が重炭酸イオンを含有し、もう１つ医薬溶液がカルシウムイオンを含有し、その他の医薬溶液がマグネシウムイオンを含有してもよい。
　実施形態１では、第１の医薬溶液および第２の医薬溶液は共に、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンを含んだが、これに限定されるものではない。一例において、心筋保護液を調製するための少なくとも２つの医薬溶液は、重炭酸イオンなどの他のイオン種を配合するために含められる対イオンとしてのナトリウムイオンを除き、ナトリウムイオンを含まない。他の例において、少なくとも２つの医薬溶液が、調製される心筋保護液に所定濃度のカリウムイオンおよびナトリウムイオンを与える量のカリウムイオンおよびナトリウムイオンを含む。
　限定するものではないが、第１の医薬溶液が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及び塩化物イオンを含有し、第２の医薬溶液が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、及び重炭酸イオンを含有する。
　実施形態１では、第１の医薬溶液および第２の医薬溶液を含む心筋保護液は、１２０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、１６ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオン、２．４ｍＥｑ／Ｌのカルシウムイオン、３２ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオン、１６０．４ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン、及び１０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオンを含有したが、これに限定されるものではない。
　一例として、心筋保護液は、１００～１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオン、０．５～５ｍＥｑ／Ｌのカルシウムイオン、２～５５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオン、１００～１８０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン、及び５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオンを含む。
　実施形態１では、第１の医薬溶液と第２の医薬溶液との容積比は７：３であったが、これに限定されるものではない。第１の医薬溶液と第２の医薬溶液との容積比は、例えば、１：４～４：１、好ましくは１：１～４：１、より好ましくは２：１～３：１であってよい。
　実施形態１では、第１の医薬溶液のｐＨは３．８であったが、これに限定されるものではない。第１の医薬溶液は、例えば、ｐＨ調整を行わなくてもよく、或いはｐＨを３．０～４．８、好ましくは３．６～４．０、より好ましくは３．８±０．１に調整してもよい。
　実施形態１では、第１の医薬溶液および第２の医薬溶液は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、重炭酸イオン、及び塩化物イオンのみを含んだが、これに限定されるものではない。少なくとも２つの医薬溶液は、目的に応じて、グルコースなどの糖質または局所麻酔薬などの他の成分を含んでよい。
　実施形態１では、第３の収容室（３３）は空室であったが、これに限定されるものではない。実施形態１では、第３の収容室（３３）は、安全機構として設けられたが、これに限定されない。例えば、第３の収容室（３３）は、第３の医薬溶液を収容するために設けられる。他の例では、第３の収容室（３３）は設けられていない。
＜実施形態２＞
　実施形態１の収容体（１）は、以下のように製造することができる。
　複室収容容器（３）の第１の収容口を通じて、実施形態１の第１の医薬溶液を第１の収容室（３１）に注入し、次いで、第１の収容口を密封することで、前記第１の医薬溶液を第１の収容室（３１）に収容する。密栓された第１の収容口（３０３）は、第１の収容室（３１）の内壁（３７ａ）の一部を構成する。同様に、第２の医薬溶液を第２の収容室（３２）に収容する。密栓された第２の収容口（３０４）は、第２の収容室（３２）の内壁（３７ｂ）の一部を構成する。
　第１、第２の医薬溶液を収容した複室収容容器（３）を、１１８℃にて１６分間高圧蒸気滅菌する。滅菌処理により、第２の収容室（３２）に収容された第２の医薬溶液中の重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）の一部が炭酸ガス(ＣＯ２)として複室収容容器（３）外に放出される。その結果、第２の収容室（３２）に収容された第２医薬溶液のｐＨは、第２の医薬溶液調製時よりも上昇する。第２の医薬溶液のｐＨがより高値であるとき、調製される心筋保護液のｐＨもより高値を示してアルカリ性に傾くことになる。そのようにアルカリ性に傾いた心筋保護液では、所期の目的が達成されない恐れがあるため、使用しないことが好ましい。
　滅菌した複室収容容器（３）を、酸素検知剤（５）および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）と共に、ガス非透過性の外装体（２）の収容口を通じて収容する。外装体（２）と複室収容容器（３）との間の空間部（４）に、滅菌処理により減少した前記第２の医薬溶液の重炭酸イオンを補填するために、炭酸ガスを含む混合ガスを充填する。炭酸ガスを含む混合ガスの充填後に、外装体（２）の収容口を密封して、収容体（１）を得る。
　炭酸ガスを含む混合ガスの充填は、収容体（１）の空間部（４）の炭酸ガス濃度と第２の医薬溶液の重炭酸イオン（溶存二酸化炭素）濃度とが平衡に達した後に、平衡化後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度が、滅菌処理前の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度の９８～１０２％となるような量にて充填される。一例において、第２の医薬溶液が３００ｍＬの場合、炭酸ガス濃度１．８％と窒素ガスとを含む混合ガスを５５０ｍＬ充填する。充填する炭酸ガス濃度は、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の容積、重炭酸イオン濃度、滅菌処理の条件に依存するが、例えば、炭酸ガス濃度１～３％の混合ガスを、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の容積の１～３倍の容積で導入する。
　実施形態２では、第１の医薬溶液を第１の収容室（３１）に収容した後に、第２の医薬溶液を第２の収容室（３２）に収容したが、これに限定されない。複室収容容器（３）の各収容室に各医薬溶液を収容する順序は、適宜設定することができる。例えば、医薬溶液の収容室への収容は同時に行われてもよい。
　実施形態２では、加熱滅菌として、高圧蒸気滅菌が行われたが、これに限定されない。加熱滅菌としては、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水スプレー滅菌、熱水シャワー滅菌、及び熱水浸漬滅菌が挙げられる。上記実施例では、高圧蒸気滅菌を１１８℃にて１６分間行ったが、これに限定されない。
　実施形態２では、滅菌した複室収容容器（３）を、滅菌した後にガス非透過性の外装体に収容したが、これに限定されない。
　実施形態２では、滅菌した複室収容容器（３）を、酸素検知剤（５）および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）と共に、ガス非透過性の外装体（２）に収容したが、これに限定されない。例えば、酸素検知剤（５）および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（６）をガス非透過性の外装体（２）に収容した後に、滅菌した複室収容容器（３）を外装体（２）に収容していてもよい。
　実施形態２では、空間部（４）への炭酸ガスを含む混合ガス充填は、複室収容容器（３）、酸素検知剤（５）および脱酸素剤（６）の収容後に行ったが、これに限定されない。例えば、炭酸ガスを含む混合ガスの充填は、複室収容容器（３）、酸素検知剤（５）および脱酸素剤（６）の収容に先行して行われてよく、又は同時に行われてもよい。他の例において、炭酸ガスを含む混合ガスの充填は、例えば、該混合ガスを充填した区画（部屋）にて、複室収容容器（３）、酸素検知剤（５）および脱酸素剤（６）を、外装体（２）に収容してもよい。
　実施形態２では、空間部（４）への充填は炭酸ガスと窒素ガスとの混合ガスを用いたが、これに限定されない。充填するガスは、例えば、炭酸ガス単独であってもよく、炭酸ガスと窒素ガス以外のガスの混合ガスであってもよく、または、炭酸ガスと窒素ガスと更に他のガスの混合ガスであってもよい。
　本明細書に記載の複室収容容器、外装体、脱酸素剤、炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤、各種の医薬溶液などに関する特徴は、これらの実施形態１及び２にも適用される。
　本発明の実施形態は、例えば、以下に記載されるものであってよいが、これらに限定されない：
［項１］　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤、を含む心筋保護液の収容体であって、前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁、を含み、前記第１の収容室が、第１の医薬溶液を収容し、前記第２の収容室が、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容し、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、並びに、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、収容体。
［項２］　前記脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、項１記載の収容体。
［項３］　前記第１の医薬溶液がマグネシウムイオンを含有し、前記心筋保護液が、２～５５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオンを含む、項１又は項２記載の収容体。
［項４］　前記第１の医薬溶液がカルシウムイオンを含有する、項１～項３のいずれかに記載の収容体。
［項５］　前記心筋保護液のｐＨが７．６～８である、項１～項４のいずれかに記載の収容体。
［項６］　前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液の容積比が１：１～４：１であり、
　前記心筋保護液が、ナトリウムイオンを１００～１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを５～３５ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを０．５～５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンを２～５５ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオンを５～２０ｍＥｑ／Ｌを含有し、そのｐＨが７．６～８である、項１～項５のいずれかに記載の収容体。
［項６－１］　前記心筋保護液が、塩化物イオン１００～１８０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項６に記載の収容体。
［項７］　前記第１の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに前記第２の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである、項６に記載の収容体。
［項７－１］　前記第１の医薬溶液が、塩化物イオン１７９．１±２０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項７に記載の収容体。
［項７－２］　前記第２の医薬溶液が、塩化物イオン１１６．７±１０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項７又は項７－１に記載の収容体。
［項８］　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に脱酸素剤および酸素検知剤、を含む心筋保護液の収容体であって、前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び第３の収容室、並びに第１の収容室と第２の収容室を隔てる第１の隔壁、及び第２の収容室と第３の収容室を隔てる第２の隔壁を含み、前記第１の収容室が、ナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第１の医薬溶液を収容し、前記第２の収容室が、ナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第２の医薬溶液を収容し、前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液との容積比が７：３であり、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及びナトリウムイオンを１１０～１３０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを１４～１７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを２～３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンを３０～３５ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを８～１２ｍＥｑ／Ｌを含有し、そのｐＨが７．６～８であり、その浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに、前記脱酸素剤が炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、収容体。
［項８－１］　前記第１の医薬溶液が、塩化物イオン１７９．１±２０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項８に記載の収容体。
［項８－２］　前記第２の医薬溶液が、塩化物イオン１１６．７±１０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項８又は項８－１に記載の収容体。
［項８－３］　前記心筋保護液が、塩化物イオン１５０～１７０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項８、項８－１又は項８－２に記載の収容体。
［項９］心筋保護液の収容体の製造方法であって、第１の医薬溶液を収容した第１の収容室、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容した第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁を少なくとも含む複室収容容器を滅菌する工程；前記複室収容容器、酸素検知剤、及び炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤をガス非透過性の外装体に収容する工程；炭酸ガスを前記外装体に充填する工程；及び炭酸ガス充填後に前記外装体を密封する工程を含み、ここで、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及び、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、製造方法。
［項１０］　前記脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、項９記載の製造方法。
［項１１］　前記第１の医薬溶液がマグネシウムイオンを含有し、前記心筋保護液が２～５５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオンを含む、項９又は項１０記載の製造方法。
［項１２］　前記第１の医薬溶液がカルシウムイオンを含有する、項９～項１１のいずれかに記載の製造方法。
［項１３］　前記心筋保護液のｐＨが７．６～８である、項９～項１２のいずれかに記載の製造方法。
［項１４］前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液の容積比が１：１～４：１であり、前記心筋保護液がナトリウムイオンを１００～１５０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを５～３５ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを０．５～５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンを２～５５ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを５～２０ｍＥｑ／Ｌを含有し、そのｐＨが７．６～８である、項９～項１３のいずれかに記載の製造方法。
［項１４－１］　前記心筋保護液が、塩化物イオン１００～１８０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１４に記載の製造方法。
［項１５］　前記第１の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに
　前記第２の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである、項１４に記載の製造方法。
［項１５－１］　前記第１の医薬溶液が、塩化物イオン１７９．１±２０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１５に記載の製造方法。
［項１５－２］　前記第２の医薬溶液が、塩化物イオン１１６．７±１０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１５又は項１５－１に記載の製造方法。
［項１６］　心筋保護液の収容体の製造方法であって、第１の医薬溶液および重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容した複室収容容器を滅菌する工程；滅菌した複室収容容器をガス非透過性の外装体に収容する工程；及び複室収容容器を収容した前記外装体を密封し、心筋保護液の収容体を得る工程；を含み、ここで、前記収容工程は、前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に、酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤を含める工程、及び炭酸ガスを充填する工程を含み、前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び第３の収容室、並びに第１の収容室と第２の収容室を隔てる第１の隔壁、及び第２の収容室と第３の収容室を隔てる第２の隔壁を含み、前記第１の収容室がナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第１の医薬溶液を収容し、及び前記第２の収容室がナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第２の医薬溶液を収容し、前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液との容積比が７：３であり、前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及びナトリウムイオンを１１０～１３０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを１４～１７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを２～３ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンを３０～３５ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを８～１２ｍＥｑ／Ｌを含有し、そのｐＨが７．６～８であり、その浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに前記脱酸素剤が炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、製造方法。
［項１６－１］　前記第１の医薬溶液が、塩化物イオン１７９．１±２０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１６に記載の製造方法。
［項１６－２］　前記第２の医薬溶液が、塩化物イオン１１６．７±１０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１６又は項１６－１に記載の製造方法。
［項１６－３］　前記心筋保護液が、塩化物イオン１５０～１７０ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１６、項１６－１、又は項１６－２に記載の製造方法。
［項１７］　炭酸ガスの充填工程において、複室収容容器と外装体との間の空間部の炭酸ガス（二酸化炭素）濃度と第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度とが平衡に達した後に、平衡化後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度が、滅菌工程前の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度の９８～１０２％となる量である、項９～項１６のいずれかに記載の製造方法。
［項１８］　滅菌工程が高圧蒸気滅菌を含む、項８～項１７のいずれかに記載の製造方法。
［項１９］　心筋保護液がナトリウムイオン（Ｎａ＋）１２０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン（Ｋ＋）１６ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）２．４ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）３２ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）１０ｍＥｑ／Ｌを含有する、項１～項８のいずれかに記載の収容体。
［項１９―１］　前記心筋保護液が、塩化物イオン（Ｃｌ－）１６０．４ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項１９に記載の収容体。
［項２０］　心筋保護液がナトリウムイオン（Ｎａ＋）１２０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン（Ｋ＋）１６ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）２．４ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）３２ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオン（ＨＣＯ３ －）１０ｍＥｑ／Ｌを含有する、項９～項１７のいずれかに記載の製造方法。
［項２０－１］　前記心筋保護液が、塩化物イオン（Ｃｌ－）１６０．４ｍＥｑ／Ｌを更に含有する、項２０に記載の製造方法。
　以下、具体的な実施例を記載するが、それらは本発明の好ましい実施形態を示すものであり、添付する特許請求の範囲に記載の発明をいかようにも限定するものではない。
［試験１］
１．医薬溶液（試験１）の調製
　心筋保護液であるＳｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液の市販品（ミオテクター（登録商標）冠血管注、共和クリティケア株式会社）は、第１の医薬溶液（４９５ｍＬ）を収容するプラスチック製容器と、第２の医薬溶液（５ｍＬ）を収容するガラスアンプルの形態で提供され、第１の医薬溶液と第２の医薬溶液を用時に混合することで、心筋保護液が調製される用時調製タイプの薬液である。ミオテクター心筋保護液製剤の第１の医薬溶液および第２の医薬溶液の組成成分、並びにミオテクター心筋保護液製剤の混合液（以下「ミオテクター心筋保護液」ともいう。）の各イオン濃度（理論値）を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ミオテクター心筋保護液のイオン種を、第１の医薬溶液（ｐＨ３．８）および第２の医薬溶液の２つの医薬溶液に適宜配合し、それらをフィルター濾過した後に、容量１Ｌのダブルバッグ収容容器各収容室にそれぞれ収容した。
　容量１Ｌのダブルバッグ収容容器（複室収容容器）には、第１の収容室（容量７００ｍＬ）、第２の収容室（容量３００ｍＬ）、第１の収容室と第２の収容室とを隔てる第１の隔壁、及び収容された溶液の注入を可能にするポート部が第２の収容室に液的に流通可能に設けられている。
　ミオテクター心筋保護液のイオン種を、第１の医薬溶液、第２の医薬溶液に含めるにあたって、以下の２つの事項を考慮した：カルシウムイオン及びマグネシウムイオンと、重炭酸イオンとを同じ医薬溶液に含めた場合、不溶性の塩又は微粒子が生じ得る。このため、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンと、重炭酸イオンとは別々の医薬溶液に含めた。次に、ポート部から近位の収容室に収容される医薬溶液は、血清（血漿）の正常なイオン濃度範囲内となる濃度のナトリウムイオン及びカリウムイオンを配合し、且つ、浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ（浸透圧比（生理食塩液に対する比）が約１）となるようにした。
　第１の医薬溶液および第２の医薬溶液の組成成分、及びイオン濃度を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＊　ｐＨ調節剤（希塩酸）由来のＣｌ－は含まない。
２．収容体（試験１）の製造
　容量１Ｌのダブルバッグ収容容器のポート部に栓体を熔着して密栓した。第１、第２の収容室にそれぞれ第１、第２の医薬溶液を収容し、各収容室の収容口を密封（富士インパルス社、オートシーラー（ＦＡ－４５０－５Ｗ））した。ダブルバッグ収容容器を、滅菌装置（ＧＰＳ－１００／１０ＳＰＸＧ、日阪製作所）にて滅菌した。滅菌したダブルバッグ収容容器を、ガス非透過性の外装体に入れた。ダブルバッグ収容容器と外装体との間の空間部に、窒素ガスと炭酸ガス（０～１０％）との混合ガス５５０ｍＬを外装体の収容口から充填した。収容口を密封して、収容体を製造した。
３．安定性試験（試験１）
　製造した収容体を、２５±２℃、６０±５％ＲＨにて２週間保管し、空間部の炭酸ガスの安定性、第２の医薬溶液の重炭酸イオンの安定性を確認した（ｎ＝２）。保管期間は、空間部の炭酸ガス濃度が収容体製造後１０日までに安定したことが確認されたため、２週間とした。
　空間部の炭酸ガス濃度（製造直後、２週間後）、２週間の保管後の各溶液のｐＨ、及び２週間保管後の第２の医薬溶液の重炭酸イオンの濃度比を以下の表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 ＊１　Ｏ２／ＣＯ２分析計（Ｄａｎｓｅｎｓｏｒ社、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ３）を用いた。
＊２　ｐＨメーター（東亜ディーケーケー社、ＨＭ－３０Ｒ）を用いた。
＊３　［２週間保管後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度（ｗ／ｖ％）］／［調製時の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度（ｗ／ｖ％）］×１００を意味する。調製時の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度は０．２８０（ｗ／ｖ％）であった。
　炭酸ガス０％の窒素ガスを充填した場合、空間部は、製造直後には炭酸ガスを含まなかったが、２週間後には０．２％の炭酸ガスを含んだ。これは、第２の医薬溶液の重炭酸イオンが分解して生成された炭酸ガスが、複室収容容器から空間部に放出されたことを示す。重炭酸イオンの濃度比の低下は、心筋保護液のｐＨの上昇をもたらす。実際、炭酸ガス０％の窒素ガスを充填した場合の、２週間保管後の心筋保護液（第１、第２の医薬溶液の混合液）のｐＨは、滅菌処理前の第１、第２の医薬溶液を混合して調製した心筋保護液のｐＨ７．７５よりも上昇した（ｐＨ８．１）。ミオテクター心筋保護液はｐＨの規格は７．６～８．０の薬液であることから、炭酸ガス０％の窒素ガスを充填した場合のｐＨはその規格の上限値を上回った。
　炭酸ガス１％の混合ガスを充填した場合、空間部は、製造直後には１％の炭酸ガスを含んでいたが、２週間後には０．４％炭酸ガスにまで減少した。これは、空間部の炭酸ガスが第２の医薬溶液に溶け込んだためと考えられた。実際、２週間保管後の第２の医薬溶液の重炭酸イオンの濃度比（９８．９／９８．６％）は、炭酸ガス０％の場合（９７．５％）と比べて、増加していた。この重炭酸イオンの濃度比の増加を反映して、２週間保管後の第２の医薬溶液のｐＨ（８．４）は、炭酸ガス０％の場合（ｐＨ８．６／８．５）と比べて、低下した。この結果は、空間部の炭酸ガスが、第２の医薬溶液に重炭酸イオンとして供給されたことを示す。
　炭酸ガス１％の混合ガスを用いた場合の心筋保護液（第１、第２の医薬溶液の混合液）のｐＨは７．９であり、ミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲（７．６～８．０）の範囲内となった。
　炭酸ガス１％の混合ガスを用いた場合、２週間の保管により、空間部の炭酸ガスが第２の医薬溶液に重炭酸イオンとして供給されたが、滅菌処理を行う前の第２の医薬溶液の重炭酸イオンの濃度比（１００％）を下回った（９８．９／９８．６％）。これは、空間部から補填された炭酸ガスによる重炭酸イオンでは、滅菌処理により放出された炭酸ガスに相当する重炭酸イオンを十分に補填できていないことを示す。
　炭酸ガス１％の混合ガスの結果は、より高濃度の炭酸ガスを用いた場合、滅菌処理により放出された炭酸ガスに相当する重炭酸イオンを十分に補填できる可能性を示す。実際、炭酸ガス３％の混合ガスを充填した場合、第２の医薬溶液の重炭酸イオンの濃度比は９９．６／１００％であり、滅菌処理前の含有率（１００％）に相当した。この結果は、空間部の３％炭酸ガスは、滅菌処理により第２の医薬溶液から放出された炭酸ガスに相当する量の重炭酸イオンを、保管中に補填したことを示す。
　３％炭酸ガスを充填し平衡化した第２の医薬溶液を含む心筋保護液のｐＨ（７．６）は、滅菌処理を行っていない試験１の心筋保護液のｐＨ７．７５とほぼ同等の値となった。
　試験１の結果から、滅菌後の複室収容容器を外装体へ収容した後に、適切な濃度及び容積の炭酸ガスを充填することで、滅菌処理により重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液から炭酸ガスとして放出された重炭酸イオンに相当する量の重炭酸イオンを補填でき、所定のｐＨ範囲の心筋保護液を提供できることが示された。
［試験２］
　試験１は、ガス非透過性の外装体にピンホール等の破れが発生し難い状況下で実施された。このため、試験１では、ピンホール検知システム（例えば、脱酸素剤と酸素検知剤との組合せ）を導入していなかった。しかし、実際には、心筋保護液の収容体は製造された後、使用される現場まで運搬され、その運搬時の摩擦等によりピンホール等の破れが外装体に生じ得る。ガス非透過性の外装体にピンホール等の破れが発生した場合、複室収容容器と外装体との間の空間部のガスが収容体外部の空気と徐々に置換される。そのような収容体では、所定の心筋保護液が得られない恐れがある。従って、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容する収容体において、ピンホールの検知は重要である。試験２では、心筋保護液の収容体に対してピンホール検知システムの導入を検討した。
　重炭酸イオンを含有する薬液の収容体において、重炭酸イオンを含有する薬液の十分な安定化のために、炭酸ガス発生型の脱酸素剤を用いる方法が知られている（特許文献１）。特許文献１によれば、炭酸ガス発生型の脱酸素剤は、炭酸ガス充填の代替法として開示されている。従って、試験２では、試験１で行った炭酸ガス充填に代えて、炭酸ガス発生型の脱酸素剤と酸素検知剤との組合せによるピンホール検知システムの導入を検討した。
１．収容体（試験２）の製造
　第１の医薬溶液のｐＨを無調整（ｐＨ５．７）、ｐＨ４．０及びｐＨ３．６としたこと、複室収容容器と外装体との間の空間部に充填するガスを窒素ガス（炭酸ガス０％）５４０ｍＬとしたこと、及び前記空間部に炭酸ガス発生型の脱酸素剤（三菱ガス化学製、ＧＥ－１００ＲＸＦ）および酸素検知剤を含めたことを除いて、試験１と実質的に同じ方法で、収容体（試験２）を製造した。
２．安定性試験（試験２）
　保管期間を２週間から３週間としたことを除いて、試験１と実質的に同じ安定性試験を行った（ｎ＝２）。空間部における炭酸ガスおよび酸素ガス濃度（製造直後、３週間後）、並びに３週間保管後の各溶液のｐＨを以下の表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 ＊１： ピンホールの発生により、試験を中止した。
　第１の医薬溶液のｐＨに拠らず、３週間の保管の間に、空間部の炭酸ガス濃度は０％から１．９～２．８％に増加した。他方、酸素ガス濃度は０．２２～０．５４％から０．０１～０．０２％に低下した。これらの結果は、試験２で導入した炭酸ガス発生型の脱酸素剤が、酸素ガスを吸収しつつ、炭酸ガスを放出することを示した。
　３週間の保管により、第２の医薬溶液のｐＨは、ｐＨ８．６／８．５（試験１、炭酸ガス０％の結果）からｐＨ７．８～７．９に低下した。これは、炭酸ガス発生型の脱酸素剤から放出された炭酸ガスが、第２の医薬溶液に重炭酸イオンとして補填されたことを示す。３週間の保管後の第１、第２の医薬溶液を含む心筋保護液（混合液）のｐＨは７．２～７．４であり、ミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲（７．６～８．０）の下限値を下回った。
　試験２では、滅菌処理により第２の医薬溶液から炭酸ガスとして放出された重炭酸イオンに相当する量の重炭酸イオンを補填しつつ、ピンホールを検知するシステム（炭酸ガス発生型の脱酸素剤と酸素検知剤との組合せ）を導入した。しかし、炭酸ガス発生型の脱酸素剤では、３週間の保管の間に、第２の医薬溶液に補填される重炭酸イオンの量が所定の量よりも多く、結果的に、得られる心筋保護液はミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲を下回った。
　この結果は、炭酸ガス発生型の脱酸素剤を利用したピンホール検知システムの導入は、重炭酸イオン濃度が比較的高い従来の透析液または補充液（扶桑薬品工業株式会社、サブラッド（登録商標）血液ろ過用補充液ＢＳＧ（重炭酸イオン濃度：約３５ｍＥｑ／ｍＬ））には特段の問題はないが、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ第２液のように、重炭酸イオン濃度が低い（１０ｍＥｑ／ｍＬ）薬液の収容体に利用するには問題があることを示す。
　炭酸発生型の脱酸素剤を利用したピンホール検知システムの導入に問題があった理由は、炭酸ガスの発生量が所定の量よりも多くなったことが挙げられる。また、炭酸ガスの発生量が、空間部に存在する酸素ガスの量に依存し得ることも問題と考えられた。即ち、製造直後の酸素ガス濃度が０．２４［％］の場合（第１の医薬溶液（ｐＨ３．６））、３週間保管後の炭酸ガス濃度は２．０［％］であったのに対して、製造直後の酸素ガス濃度が０．４１［％］と高い場合（第１の医薬溶液（ｐＨ４．０））、３週間保管後の炭酸ガス濃度も２．８［％］と高くなった。この結果は、空間部に存在する酸素ガスの量によって、発生する炭酸ガスの量が影響を受けることを示す。
　これらの結果は、炭酸ガス発生型の脱酸素剤を利用したピンホール検知システムでは、比較的濃度の低い重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の製剤の品質を確保することは容易ではないことを示す。
［試験３］
　試験１では、複室収容容器と外装体との間の空間部に炭酸ガスを充填すれば、滅菌処理により減少した重炭酸イオンを補うことができ、それによって所定の心筋保護液を得ることができることが示された。試験２では、炭酸ガスを充填しつつ、ピンホールを検知するシステムの導入のために、炭酸ガス発生型の脱酸素剤の利用を検討したが、炭酸ガス発生型の脱酸素剤は、比較的低濃度の重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の収容体に利用するには問題があることを示す。
　試験３では、炭酸ガス発生型の脱酸素剤の利用に代えて、複室収容容器と外装体との間の空間部に所定量の炭酸ガスを充填しつつ、炭酸ガスを発生しないタイプ（炭酸ガス非発生型）の脱酸素剤を利用したピンホール検知システムの導入を検討した。
１．収容体（試験３）の製造
　第１の医薬溶液のｐＨをｐＨ４．０及びｐＨ３．６としたこと、及び複室収容容器と外装体との間の空間部に炭酸ガス非発生型の脱酸素剤（三菱ガス化学製、ＺＨ１００Ｒ）および酸素検知剤を含めたことを除いて、試験１と実質的に同じ方法で、収容体（試験３）を製造した。
２．安定性試験（試験３）
　試験１と実質的に同じ安定性試験を行った（ｎ＝２）。空間部における炭酸ガスおよび酸素ガス濃度（製造直後、２週間後）、及び２週間保管後の各溶液のｐＨを以下の表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　試験３に用いた炭酸ガス非発生型の脱酸素剤の利用によって、製造時に空間部に存在した酸素ガスは、２週間後には０％になった。また、製造時に空間部に充填した炭酸ガスは、２週間後には０％になった。これらの結果は、用いた炭酸ガス非発生型の脱酸素剤は、酸素ガスを吸収し、かつ炭酸ガスも吸収することを示した。
　空間部に充填した炭酸ガスが脱酸素剤によって吸収されたため、第２の医薬溶液に重炭酸イオンは補填されず、結果的に、得られる心筋保護液のｐＨは８．０～８．２となり、いずれもミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲（７．６～８．０）の上限値を上回った。
　他の炭酸ガス非発生型の脱酸素剤（三菱ガス化学製、ＧＬＳ－１００）も、試験３と同様に検討した。しかし、前記脱酸素剤も、酸素ガスに加えて炭酸ガスも吸収し、その結果得られた心筋保護液は、ミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲の上限値を上回った。
　これらの結果は、炭酸ガス非発生型の脱酸素剤（炭酸ガスを吸収するタイプの脱酸素剤）を利用したピンホール検知システムの導入は、比較的低濃度の重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の収容体に利用するには問題があることを示す。
［実施例１］
　試験１～３の結果から、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を滅菌した後、滅菌により放出された炭酸ガスに相当する重炭酸イオンを補填するために、空間部に炭酸ガスを充填すること、及び空間部に充填した炭酸ガスの濃度に影響しない（即ち、炭酸ガスを発生せず、且つ炭酸ガスを吸収しない）脱酸素剤が、比較的低濃度の重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液の収容体の製造に利用できる可能性が示唆された。
１．炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤
　実施例１では、炭酸ガスを発生せず（炭酸ガス非発生）、且つ炭酸ガスを吸収しない（炭酸ガス非吸収）タイプの脱酸素剤として、エージレスＧＰ（三菱ガス化学製）を用いた。
　まず、炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤が、炭酸ガスを発生せず、且つ炭酸ガスを吸収もせずに、酸素を吸収するかを確認した。
　ガス非透過性の外装体に、上記脱酸素剤を入れ、２．５％炭酸ガス／９７．５％窒素ガス（４４０ｍＬ）＋空気（１００ｍＬ）の混合ガス（５４０ｍＬ）を充填して、密封した。炭酸ガス濃度［％］および酸素ガス濃度［％］を、Ｏ２／ＣＯ２分析計（Ｄａｎｓｅｎｓｏｒ社、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ３）を用いて、密封直後、密封後３日、７日に測定した。測定結果を以下の表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記表から、用いた炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤は、密封後３日、７日経過後も、ほとんど炭酸ガス濃度［％］に変化は見られなかった。一方、酸素ガス濃度は０．１［％］以下となった。従って、炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤は、炭酸ガスを発生せず、且つ炭酸ガスの吸収もないことが確かめられた。
２．収容体（実施例１）の製造
　複室収容容器と外装体との間の空間部に炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤（三菱ガス化学製）および酸素検知剤（エージレス・アイ、三菱ガス化学製）を含めたこと、及び空間部に窒素ガスと炭酸ガス２％とを含む混合ガスを４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ充填したことを除いて、試験１と実質的に同じ方法で、収容体（実施例１）を製造した。
３．収容体（比較例１）の製造
　脱酸素剤を外装体に入れないことを除いて、実施例１と実質的に同じ方法で、収容体（比較例１）を製造した。
４．安定性試験（実施例１、比較例１）
　試験１と実質的に同じ安定性試験を、収容体（実施例１、ｎ＝３）と収容体（比較例１、ｎ＝２）について行った。複室収容容器と外装体との間の空間部における炭酸ガスおよび酸素ガス濃度（製造直後、２週間後）、２週間保管後の各溶液のｐＨ、及び２週間保管後の第２の医薬溶液の重炭酸イオンの濃度比を以下の表にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 ＊１：　［２週間保管後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度（ｗ／ｖ％）］／［調製時の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度（ｗ／ｖ％）］×１００を意味する。調製時の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度は０．２８１（ｗ／ｖ％）であった。
　炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤を用いなかった場合（比較例１）と比べて、前記脱酸素剤を用いた場合（実施例１）の酸素濃度は低かった。これにより、酸素検知剤によるピンホール検出が可能であることが確認された。
　炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤を用いなかった場合（比較例１）と比べて、前記脱酸素剤を用いた場合（実施例１）の２週間の保管後の炭酸ガス濃度は、ほぼ同じであった。これは、前記脱酸素剤によって、空間部の炭酸ガス濃度が実質的に影響を受けていないことを示す。
［実施例２］
　実施例１で実証された所望の心筋保護液を与える収容体の安定性を確認した。
１．医薬溶液の調製
　第１の医薬溶液（ｐＨ３．８、３５Ｌ）を、塩化ナトリウム２２２．６６ｇ、塩化カリウム５５．１６ｇ、塩化カルシウム・２水和物８．８２ｇ、及び塩化マグネシウム・６水和物１６２．６４ｇを水に溶かして、調製した。
　第２の医薬溶液（ｐＨ８．１、１６Ｌ）を、塩化ナトリウム１０５．３６ｇ、塩化カリウム４．７６ｇ、及び炭酸水素ナトリウム４４．８０ｇを水に溶かして、調製した。
２．収容体（実施例２）の製造
　容量１Ｌのダブルバッグ収容容器のポート部に栓体を熔着して密栓した。第１の医薬溶液（７２０ｍＬ）、及び第２の医薬溶液（３１０ｍＬ）をそれぞれフィルター濾過して、ダブルバッグ収容容器の収容室にそれぞれ収容し、収容口を密封した。
　ダブルバッグ収容容器を、滅菌装置にて滅菌した。滅菌したダブルバッグ容器を、実施例１で用いた脱酸素剤（三菱ガス化学製）及び酸素検知剤（エージレス・アイ、三菱ガス化学製）と共にガス非透過性の外装体に入れ、炭酸ガス２％と窒素ガスの混合ガス５８０ｍＬを充填し、収容体（実施例２）を製造した。
３．安定性の確認
　安定性の確認を以下の保存条件で行った：
　条件（１）　：　　温度：４０℃±１℃、湿度：７５％ＲＨ±５％ＲＨ
　条件（２）　：　　温度：２５℃±２℃、湿度：６０％ＲＨ±５％ＲＨ
　測定項目は、ｐＨ、重炭酸イオン濃度、浸透圧比、不溶性微粒子、不溶性異物、及び性状（外観）を含んだ（ｎ＝２）。測定項目の測定は、条件（１）では開始時と開始後１、３、６カ月に、及び条件（２）では開始時と開始後３ヵ月に、実施した。
４．試験結果
（１）ｐＨ及び重炭酸イオン濃度
　各溶液のｐＨは、日本薬局方、一般試験法（ｐＨ測定法）に従って測定した。第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度［ｍＥｑ／Ｌ］は、カラム（ＰＣＩ－３０５Ｓ（６μｍ　８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｍ））を用いた液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度［ｍＥｑ／Ｌ］は、カラム（ＰＣＩ－３０５Ｓ（６μｍ　８．０ｍｍＩＤ×３００ｍｍ））を用いた液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 単位：mEq/L
＊１：　ピンホールの発生により、測定を中止した。
　条件（２）では、試験開始から３ヶ月が経過しても、得られた心筋保護液（混合液）のｐＨ（７．６９／７．７１）は、試験開始時のｐＨ（７．７１／７．７２）とほぼ変わりがなかった。条件（１）で６カ月間保存を行っても、得られた心筋保護液（混合液）のｐＨ（７．９１／７．９２）は、ミオテクター心筋保護液のｐＨの規格範囲（ｐＨ７．６～８．０）内にあった。
　また、条件（１）及び条件（２）のいずれにおいても第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度［ｍＥｑ／Ｌ］にほぼ変化がないことを示した。
　以上の結果は、ｐＨ及び重炭酸イオン濃度に関して製造された収容体が、収容した各医薬溶液に十分な安定性を与えることを示した。
（２）浸透圧比
　第１、第２の医薬溶液の浸透圧比は、日本薬局方、一般試験法（オスモル濃度測定法）により浸透圧を測定し、次式により算出した：
　浸透圧比＝試料溶液の浸透圧（ｍＯｓｍ）／生理食塩水の浸透圧（２８６ｍＯｓｍ）。
その結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 　以上の結果は、浸透圧比に関して製造された収容体が、収容した各医薬溶液に十分な安定性を与えることを示した。
（３）不溶性微粒子
　各溶液の不溶性微粒子は、日本薬局方、一般試験法（注射剤の不溶性微粒子試験法　第１法）に従って測定した。その結果を以下の表に示す。なお、条件（１）の１カ月後の測定は行わなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 　以上の結果は、不溶性微粒子形成に関して製造された収容体が、収容した各医薬溶液に十分な安定性を与えることを示した。
（４）不溶性異物
　第１の医薬溶液、第２の医薬溶液、それらの混合液（心筋保護液）の不溶性異物は、日本薬局方、一般試験法（注射剤の不溶性異物検査法　第１法）に従って測定した。その結果、条件（１）及び条件（２）のいずれにおいても不溶性異物は認められなかった。この結果は、不溶性異物形成に関して製造された収容体が、収容した各医薬溶液に十分な安定性を与えることを示した。
（５）性状（外観）
　第１の医薬溶液、第２の医薬溶液の性状（外観）は、日本薬局方　通則に従って、測定した。その結果、条件（１）及び条件（２）のいずれにおいても性状（外観）は無色澄明のままで変化がなかった。この結果は、性状（外観）に関して製造された収容体が、収容した各医薬溶液に十分な安定性を与えることを示した。
　１　　　　収容体
　２　　　　ガス非透過性の外装体
　３　　　　複室収容容器
　４　　　　空間部
　５　　　　酸素検知剤
　６　　　　炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤
　３１　　　第１の収容室
　３２　　　第２の収容室
　３３　　　第３の収容室
　３４　　　栓体
　３５　　　ポート部
　３６　　　外壁
　３７ａ　　第１の収容室の内壁
　３７ｂ　　第２の収容室の内壁
　３７ｃ　　第３の収容室の内壁
　３０１　　第１の隔壁
　３０２　　第２の隔壁
　３０３　　密封された第１の収容口
　３０４　　密封された第２の収容口

Claims (12)

  1. 　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に酸素検知剤および炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤、を含む心筋保護液の収容体であって、
    　前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁、を含み、
    　前記第１の収容室が、第１の医薬溶液を収容し、
    　前記第２の収容室が、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容し、
    　前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、
    　前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、並びに、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、収容体。
  2. 　前記脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、請求項１に記載の収容体。
  3. 　前記第１の医薬溶液がマグネシウムイオンを含有し、
    　前記心筋保護液が２～５５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオンを含む、請求項１又は２に記載の収容体。
  4. 　前記第１の医薬溶液がカルシウムイオンを含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の収容体。
  5. 　前記心筋保護液のｐＨが７．６～８である、請求項１～４のいずれか一項に記載の収容体。
  6. 　前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液の容積比が１：１～４：１であり、
    　前記心筋保護液が
    　　ナトリウムイオンを１００～１５０ｍＥｑ／Ｌ
    　　カリウムイオンを５～３５ｍＥｑ／Ｌ
    　　カルシウムイオンを０．５～５ｍＥｑ／Ｌ
    　　マグネシウムイオンを２～５５ｍＥｑ／Ｌ
    　　重炭酸イオンを５～２０ｍＥｑ／Ｌ
    　を含有し、そのｐＨが７．６～８である、請求項１～５のいずれか一項に記載の収容体。
  7. 　前記第１の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに
    　前記第２の医薬溶液が、ナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項６に記載の収容体。
  8. 　複室収容容器；前記複室収容容器を包装するガス非透過性の外装体；及び前記複室収容容器と前記外装体との間の空間部に脱酸素剤および酸素検知剤、を含む心筋保護液の収容体であって、
    　前記複室収容容器が、少なくとも第１の収容室、第２の収容室、及び第３の収容室、並びに第１の収容室と第２の収容室を隔てる第１の隔壁、及び第２の収容室と第３の収容室を隔てる第２の隔壁を含み、
    　前記第１の収容室が、ナトリウムイオンを１０８．９±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを２１．１±２ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンを３．４±０．３ｍＥｑ／Ｌ、及びマグネシウムイオンを４５．７±５ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第１の医薬溶液を収容し、
    　前記第２の収容室が、ナトリウムイオンを１４６±１０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオンを４±０．４ｍＥｑ／Ｌ、及び重炭酸イオンを３３．３±３ｍＥｑ／Ｌ含有し、及びその浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇである第２の医薬溶液を収容し、
    　前記第１の医薬溶液と前記第２の医薬溶液との容積比が７：３であり、
    　前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及び
    　　ナトリウムイオンを１１０～１３０ｍＥｑ／Ｌ
    　　カリウムイオンを１４～１７ｍＥｑ／Ｌ
    　　カルシウムイオンを２～３ｍＥｑ／Ｌ
    　　マグネシウムイオンを３０～３５ｍＥｑ／Ｌ
    　　重炭酸イオンを８～１２ｍＥｑ／Ｌ
    　を含有し、そのｐＨが７．６～８であり、その浸透圧が２７５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇであり、並びに
    　前記脱酸素剤が炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、収容体。
  9. 　心筋保護液の収容体の製造方法であって、
    　第１の医薬溶液を収容した第１の収容室、重炭酸イオンを含有する第２の医薬溶液を収容した第２の収容室、及び前記２つの収容室を隔てる第１の隔壁を少なくとも含む複室収容容器を滅菌する工程；
    　前記複室収容容器、酸素検知剤、及び炭酸ガス非発生・非吸収型の脱酸素剤をガス非透過性の外装体に収容する工程；
    　炭酸ガスを前記外装体に充填する工程；及び
    　炭酸ガス充填後に前記外装体を密封する工程；
    を含み、
    　ここで、
    　前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液のいずれか又はその両方がカリウムイオンを含み、
    　前記心筋保護液が、前記第１の医薬溶液および前記第２の医薬溶液を含み、及び、５～２０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸イオン及び５～３５ｍＥｑ／Ｌのカリウムイオンを含有する、製造方法。
  10. 　前記脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を含有する、請求項９に記載の製造方法。
  11. 　前記第１の医薬溶液がマグネシウムイオンを含有し、
    　前記心筋保護液が２～５５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムイオンを含む、請求項９又は１０に記載の製造方法。
  12. 　炭酸ガスの充填工程において、複室収容容器と外装体との間の空間部の炭酸ガス濃度と第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度とが平衡に達した後に、平衡化後の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度が、滅菌工程前の第２の医薬溶液の重炭酸イオン濃度の９８～１０２％となる量である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
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