JP3375518B2 - 注射剤 - Google Patents

注射剤

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英洋 山崎
睦夫 繁田
有香 太田
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清水製薬株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、注射剤に関する。
【0002】
【従来の技術】医薬品として用いられている注射剤は、
従来、ガラス容器に充填して提供されてきたが、その重
量や、破損の恐れ等から、近年、プラスチック容器に充
填して提供されることが多くなってきている。特に、容
量が大きく、重量のある輸液剤等においては、プラスチ
ックボトルやプラスチックバッグといった、プラスチッ
ク容器を使用して提供する製品が多くなってきている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】このような医薬品は、
輸送や保存される間に、高温、多湿といった、いわゆ
る、ハードな条件下にさらされることがある。このよう
な条件下において、プラスチック容器充填医薬品では、
従来のガラス容器では見られなかった、不溶性異物の生
成及び/又は微粒子の増加が観察されることがある。
【0004】本発明は、上記問題点に鑑み、鋭意検討の
結果完成されたものであって、その目的とするところ
は、プラスチック容器充填製剤における、特に、プラス
チック容器充填注射液製剤における、保存時の微粒子数
の増加を抑制し、不溶性異物及び微粒子が少ない注射剤
を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、プラスチ
ック容器のヘッドスペース部分及び/又は二次包材内の
ガス組成に着目して検討した結果、ヘッドスペース部分
及び/又は二次包材内の酸素ガス濃度を所定範囲(10
vol%以下)内に調整すれば、微粒子の増加を抑制し
得ることを知見し、これによって、前記目的とする注射
剤を提供するものである。
【0006】また、重炭酸イオンを含有する注射剤にお
いては、ヘッドスペース部分及び/又は二次包材内の酸
素ガス濃度を上記範囲内に調整するとともに、炭酸ガス
濃度を2〜35vol%に調整することによって微粒子
の少ない、安定な注射剤を提供するものである。
【0007】即ち本発明は、(1)ガス透過性プラスチ
ック容器に充填され、酸素ガス不透過性二次包材によっ
て包装された注射剤において、ヘッドスペース部分及び
/又は二次包材内のガス組成が酸素ガス濃度1.2〜1
0vol%であることを特徴とする注射剤、(2)重炭
酸イオンを含有することを特徴とする(1)記載の注射
剤、(3)重炭酸イオンを含有し、ヘッドスペース部分
及び/又は二次包材内のガス組成が炭酸ガス濃度2〜3
5vol%であることを特徴とする(1)、(2)記載
の注射剤、(4)二次包材内に脱酸素剤を封入してなる
ことを特徴とする(1)〜(3)記載の注射剤、であ
る。
【0008】
【発明の実施の形態】本発明に係る注射剤は、前記した
とおり、ガス透過性プラスチック容器に充填され、酸素
ガス不透過性二次包材によって包装されているものが対
象である。本発明においては、ヘッドスペース部分及び
/又は二次包材内のガス組成を酸素ガス濃度10vol
%以下に調整する。好ましくは、ヘッドスペース部分及
び/又は二次包材内のガス組成を酸素ガス濃度7vol
%以下、より好ましくは、酸素ガス濃度5vol%以下
に調整する。
【0009】上記ヘッドスペース部分及び/又は二次包
材内のガス組成を酸素ガス濃度10vol%以下にする
ための方法として、例えば、プラスチック容器と二次
包材の間に酸素ガスを含まない不活性ガスを封入する方
法、この場合の不活性ガスとしては、例えば窒素ガス、
炭酸ガス等が挙げられる。該容器と二次包材の間に脱
酸素剤を封入する方法、注射液を上記のような不活性
ガスでバブリングする方法、ヘッドスペース部分を上
記のような不活性ガスで置換する方法、等の手段を採用
することにより達成することができる。
【0010】本発明に使用するプラスチック容器として
は、一般的に医療用に用いるものなら何でも使用するこ
とができ、例えば、ポリプロピレン(PP)製バッグ、
ポリエチレン(PE)製バッグ、エチレン−酢酸ビニル
共重合体(EVA)製バッグなどを挙げることができ
る。
【0011】また、本発明に使用する二次包材として
は、ガス、特に酸素ガスの透過をバリアする材質が適当
であり、例えばエチレン−ビニルアルコール共重合体
(EVOH)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、ポリ
エチレンテレフタレート(PET)、酸化アルミニウム
や酸化珪素の蒸着フィルム、アルミ箔ラミネートフィル
ムなどを挙げることができる。
【0012】また、脱酸素剤としては、例えば、鉄粉や
鉄化合物の酸化反応を利用したもの、活性炭の吸着作用
を利用したもの、L−アスコルビン酸(ビタミンC)、
レダクトン酸等のレダクトン類、糖、フェノール、カテ
コールなどの酸化反応を利用したものなどを挙げること
ができる。
【0013】また、最近では、多層構造のフィルムの一
つの層に脱酸素剤を封入せしめ、二次包材として使用す
るフィルム自体に脱酸素機能を持つものもあり、これら
も好適に使用することができる。
【0014】本発明でいう注射剤としては、日本薬局方
でいう注射剤を包含する。特に、大量輸注される輸液
剤、ろ過型人工腎臓透析用補充液、腹膜透析剤などの、
いわゆる、電解質製剤に好適に適用することができる。
この場合の電解質製剤としては、グルコース、フルクト
ース等の糖類、あるいはキシリトール等の糖アルコール
を同時に配合したものも包含される。これらの電解質製
剤の例としては、いわゆる、生理食塩液、ブドウ糖注射
液、電解質輸液剤、高カロリー輸液剤およびリンゲル液
製剤などが含まれる。
【0015】また、本発明は、注射剤が重炭酸イオン含
有注射剤の場合に特に好適である。このような注射剤
は、例えば、まず、カルシウム塩(例えばCaC
)、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム
を水に溶解し、この水溶液に炭酸ガスをバブリングして
pHを6.3〜7.3に調整する。あるいは、炭酸水素ナトリ
ウムを除くカルシウム塩、クエン酸を水に溶解し、この
水溶液を予めアルカリ(例えばNaOH)でpH調整
し、これに炭酸水素ナトリウムを添加した後、炭酸ガス
をバブリングしてpHを6.3〜7.3に調整する。次に、こ
れらの溶液をろ過した後、ガス透過性プラスチック容器
に充填する。続いて、高圧蒸気滅菌を行う。最後に、こ
の容器を酸素ガス不透過性二次包材で包装し、該容器と
二次包材との間に脱酸素剤を封入して、重炭酸イオン含
有無菌性注射剤を製造する。
【0016】また、脱酸素剤を封入することに代えて、
例えば、酸素ガスを含まない不活性ガス(炭酸ガスな
ど)を封入することにより、本発明で規定する酸素ガス
濃度範囲(1.2〜10vol%)になるように調整す
ることもできる。
【0017】この場合の二次包材内の炭酸ガス濃度とし
ては、2〜35vol%であることが好ましく、より好
ましくは、20〜30vol%となるようにし、その時
のヘッドスペース部分の炭酸ガス濃度は2〜20vol
%、より好ましくは、10〜15vol%である。
【0018】この場合には、例えば、(1)カルシウム
イオン及び/又はマグネシウムイオン、重炭酸イオンを
含有する液を生成する各原料及びクエン酸のアルカリ金
属塩を水に溶解する工程、(2)前記水溶液をガス透過
性プラスチック容器に充填する工程、(3)前記容器
を、その内容液のpHが6.7〜7.5になるように、炭酸ガ
スを適当濃度とした滅菌缶体にて、滅菌する工程、
(4)前記容器を二次包材で包装し、該容器と二次包材
との間に酸素ガスを含まない不活性ガスを封入する工
程、によって重炭酸イオン含有無菌性注射剤を得ること
ができる。
【0019】
【実施例】以下に、本発明の実施例および比較例を挙
げ、本発明をより詳細に説明する。
【0020】(実施例1)下記表1に示した試薬(配合
成分)を水に溶解し、10リットルにメスアップした。次
に、この溶液をろ過した後、ガス透過性プラスチック容
器(PP製)に500mL充填した。この容器を116℃で14
分間高圧蒸気滅菌を行った後、該容器を二次包材(酸化
アルミ蒸着フィルム)で包装し、真空包装または窒素ガ
ス封入し、無菌性糖電解質注射剤を得た。
【0021】
【表1】
【0022】(実施例2)炭酸水素ナトリウム695gを
水に溶解し、50リットルにメスアップした。次に、この
溶液をろ過した後、ガス透過性プラスチック容器(PE
製)に2L充填した。この容器を112℃40分間高圧蒸気
滅菌を行った後、該容器を二次包材(酸化アルミ蒸着フ
ィルム)で包装し、真空包装または窒素ガス封入し、炭
酸水素ナトリウム注射液を得た。
【0023】(実施例3)下記表2に示した試薬(配合
成分)を水に溶解し(pH:8.1)、10リットルにメス
アップし、炭酸ガスをバブリングし滅菌前pHを6.6〜
6.8に調整した。次に、この溶液をろ過した後、ガス透
過性プラスチック容器(PP製)に500mL充填した。
この容器を116℃で14分間高圧蒸気滅菌を行った。滅菌
後、該容器をガス不透過性二次包材(酸化アルミ蒸着フ
ィルム)で包装し、真空包装または窒素ガス封入し、重
炭酸イオン含有無菌性注射剤を得た。
【0024】
【表2】
【0025】実施例1〜3の無菌性注射剤について、60
℃10日保存後の「微粒子数(個/mL)、二次包材中お
よびヘッドスペース中酸素ガス濃度(vol%)」を測
定し、その結果を表3に示した。なお、微粒子数(個/
mL)の測定に「自動式液中微粒子計数器“KL−0
1”(リオン社製)」を、二次包材中およびヘッドスペ
ース中酸素ガス濃度(vol%)の測定に「ガスクロマ
トグラフ“GC−9A”(島津製作所製)」を使用し
た。
【0026】実施例2の真空包装におけるヘッドスペー
ス中炭酸ガス濃度は3.4vol%、窒素ガス封入にお
ける二次包材中およびヘッドスペース中炭酸ガス濃度
は、それぞれ、5.3vol%および2.1vol%で
あった。また、実施例3の真空包装におけるヘッドスペ
ース中炭酸ガス濃度は14.6vol%、窒素ガス封入
における二次包材中およびヘッドスペース中炭酸ガス濃
度は、それぞれ、7.9vol%および4.6vol%
であった。
【0027】
【表3】
【0028】(実施例4)前記実施例3と同様に操作し
て調製したものを、ガス不透過性二次包材(酸化アルミ
蒸着フィルムまたは酸素吸収性フィルム)で包装し、真
空包装または炭酸ガス30vol%を含むガスを封入し
て、重炭酸イオン含有無菌性注射剤を得た。
【0029】60℃10日保存後の「微粒子数(個/m
L)、二次包材中およびヘッドスペース中の酸素ガス濃
度および炭酸ガス濃度(vol%)」を測定した。な
お、微粒子数(個/mL)、二次包材中およびヘッドス
ペース中の酸素ガス濃度および炭酸ガス濃度(vol
%)の測定には、実施例1〜3と同じ測定機器を使用し
た。
【0030】
【表4】
【0031】
【発明の効果】本発明によれば、微粒子が少ない良好な
注射剤を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平8−164185(JP,A) 特開 昭63−275345(JP,A) 特開 平8−282739(JP,A) 特開 平9−124491(JP,A) 特開 平8−206176(JP,A) 特開 昭62−221352(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61J 1/00 353 A61K 9/08 A61K 33/00

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ガス透過性プラスチック容器に充填さ
    れ、酸素ガス不透過性二次包材によって包装された注射
    剤において、ヘッドスペース部分及び/又は二次包材内
    のガス組成が酸素ガス濃度1.2〜10vol%である
    ことを特徴とする注射剤。
  2. 【請求項2】 重炭酸イオンを含有することを特徴とす
    る請求項1に記載の注射剤。
  3. 【請求項3】 重炭酸イオンを含有し、ヘッドスペース
    部分及び/又は二次包材内のガス組成が炭酸ガス濃度2
    〜35vol%であることを特徴とする請求項1、2に
    記載の注射剤。
  4. 【請求項4】 二次包材内に脱酸素剤を封入してなるこ
    とを特徴とする請求項1〜3に記載の注射剤。
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