JP3271650B2 - 重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法 - Google Patents
重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法に関し、詳細
には、共存により沈殿を形成するために同時配合が不可
能である「カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイ
オンと重炭酸イオン(炭酸水素イオン：ＨＣＯ3-)」が少
なくとも共存する重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は
製剤及びその製造方法に関する。また、本発明は、特
に、人間の体液成分として重要なカルシウムイオン及び
／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオンと共に同時配
合した“医療用途に用いる無菌性の輸液剤，透析液剤
等”に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及
びその製造方法に関する。
無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法に関し、詳細
には、共存により沈殿を形成するために同時配合が不可
能である「カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイ
オンと重炭酸イオン(炭酸水素イオン：ＨＣＯ3-)」が少
なくとも共存する重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は
製剤及びその製造方法に関する。また、本発明は、特
に、人間の体液成分として重要なカルシウムイオン及び
／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオンと共に同時配
合した“医療用途に用いる無菌性の輸液剤，透析液剤
等”に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及
びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医療用途に用いられる無菌性の輸液剤及
び濾過型人工腎臓用補充液，腹膜透析液などの透析液剤
において、それらの薬液成分としては、ヒトの血液中電
解質組成を基本とした処方(Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ，Ｃ
ｌ，重炭酸イオン等)が必要である。
び濾過型人工腎臓用補充液，腹膜透析液などの透析液剤
において、それらの薬液成分としては、ヒトの血液中電
解質組成を基本とした処方(Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ，Ｃ
ｌ，重炭酸イオン等)が必要である。
【０００３】しかし、カルシウムイオン，マグネシウム
イオン等は、重炭酸イオンと共存することにより不溶性
化合物(炭酸カルシウム，炭酸マグネシウムなどの炭酸
金属塩)を生成して沈殿するため、同時に配合すること
が不可能であった。このため、カルシウムイオン及び／
又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを含む液剤を
投与する場合には、用時に両者を混合して使用すること
が一般に行われている。
イオン等は、重炭酸イオンと共存することにより不溶性
化合物(炭酸カルシウム，炭酸マグネシウムなどの炭酸
金属塩)を生成して沈殿するため、同時に配合すること
が不可能であった。このため、カルシウムイオン及び／
又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを含む液剤を
投与する場合には、用時に両者を混合して使用すること
が一般に行われている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】カルシウムイオン及び
／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを用時に混
合して使用する場合、ｐＨを弱酸性としたり、無菌的に
混合するなど特別な技術が必要であり、操作が煩雑であ
るという問題があり、また、混合後の長時間に亘る使用
時には、やはり炭酸カルシウムなどの不溶性化合物が生
成し、沈殿が生じるという欠点があった。
／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンとを用時に混
合して使用する場合、ｐＨを弱酸性としたり、無菌的に
混合するなど特別な技術が必要であり、操作が煩雑であ
るという問題があり、また、混合後の長時間に亘る使用
時には、やはり炭酸カルシウムなどの不溶性化合物が生
成し、沈殿が生じるという欠点があった。
【０００５】一方、カルシウムイオン及び／又はマグネ
シウムイオンと併用する重炭酸イオンは、人体に投与す
るアルカリ化剤として最も好ましい配合成分であるが、
この重炭酸イオンを生成する炭酸水素ナトリウムを配合
した液剤では、この液剤のｐＨが弱アルカリ性となる。
弱アルカリ性溶液は、血管刺激性が強く、血管にダメ−
ジを与えることから、炭酸水素ナトリウムを配合した液
剤では、これを中性に調整する必要がある。
シウムイオンと併用する重炭酸イオンは、人体に投与す
るアルカリ化剤として最も好ましい配合成分であるが、
この重炭酸イオンを生成する炭酸水素ナトリウムを配合
した液剤では、この液剤のｐＨが弱アルカリ性となる。
弱アルカリ性溶液は、血管刺激性が強く、血管にダメ−
ジを与えることから、炭酸水素ナトリウムを配合した液
剤では、これを中性に調整する必要がある。
【０００６】液剤を中性に調整する手段としては、強酸
及び／又は有機酸を用いることが一般に行われている
が、重炭酸イオンは、酸と反応して分解が進み、溶液の
重炭酸イオン含量が低下する欠点を有しており、このた
め、重炭酸イオンを含有した液剤では、上記した強酸や
有機酸を用いてｐＨ調整を行うことはできないという問
題があった。また、重炭酸イオン含有液剤は、保存中
に、また、滅菌時の熱の影響等により重炭酸イオンが分
解し、該重炭酸イオン含量が低下するという問題もあっ
た。
及び／又は有機酸を用いることが一般に行われている
が、重炭酸イオンは、酸と反応して分解が進み、溶液の
重炭酸イオン含量が低下する欠点を有しており、このた
め、重炭酸イオンを含有した液剤では、上記した強酸や
有機酸を用いてｐＨ調整を行うことはできないという問
題があった。また、重炭酸イオン含有液剤は、保存中
に、また、滅菌時の熱の影響等により重炭酸イオンが分
解し、該重炭酸イオン含量が低下するという問題もあっ
た。
【０００７】本発明は、上記諸問題及び欠点に鑑み成さ
れたものであって、その目的とするところは、 ・第１に、共存により沈殿が生成するため、同時配合が
不可能であった“カルシウムイオン及び／又はマグネシ
ウムイオンを重炭酸イオンと共に含む重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法”を提供する
ことにあり、 ・第２に、加熱滅菌時に、該熱による重炭酸イオンの分
解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及び液剤ｐＨの経
時的な上昇を抑制する重炭酸イオン含有無菌性配合液剤
又は製剤及びその製造方法を提供することにあり、 ・第３に、特に人間の体液成分として重要な“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に同時配合した医療用途に用いる無菌性の輸液剤，
透析液剤”等を提供することにあり、 ・第４に、単に「沈殿が生じない重炭酸イオン含有無菌
性配合液剤」のみならず、微粒子を含むことを許さない
注射剤のレベルにも合格する輸液剤を提供することにあ
る。
れたものであって、その目的とするところは、 ・第１に、共存により沈殿が生成するため、同時配合が
不可能であった“カルシウムイオン及び／又はマグネシ
ウムイオンを重炭酸イオンと共に含む重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法”を提供する
ことにあり、 ・第２に、加熱滅菌時に、該熱による重炭酸イオンの分
解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及び液剤ｐＨの経
時的な上昇を抑制する重炭酸イオン含有無菌性配合液剤
又は製剤及びその製造方法を提供することにあり、 ・第３に、特に人間の体液成分として重要な“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に同時配合した医療用途に用いる無菌性の輸液剤，
透析液剤”等を提供することにあり、 ・第４に、単に「沈殿が生じない重炭酸イオン含有無菌
性配合液剤」のみならず、微粒子を含むことを許さない
注射剤のレベルにも合格する輸液剤を提供することにあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、重炭酸イオン
含有無菌性配合液剤(又は製剤)中のＣＯ2分圧に着目し
たものであって、このＣＯ2分圧を特定(５０〜３００ｍ
ｍＨｇ)することにより上記目的を達成したものであ
る。即ち、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液
剤は、重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成する
金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくと
も含有し、糖類を含有しない無菌性配合液剤であり、炭
酸ガスによってｐＨ調整され、該液剤中のＣＯ2分圧を
“５０〜３００ｍｍＨｇ”とすることを特徴とする(請
求項１)。
含有無菌性配合液剤(又は製剤)中のＣＯ2分圧に着目し
たものであって、このＣＯ2分圧を特定(５０〜３００ｍ
ｍＨｇ)することにより上記目的を達成したものであ
る。即ち、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液
剤は、重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成する
金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくと
も含有し、糖類を含有しない無菌性配合液剤であり、炭
酸ガスによってｐＨ調整され、該液剤中のＣＯ2分圧を
“５０〜３００ｍｍＨｇ”とすることを特徴とする(請
求項１)。
【０００９】また、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌
性配合製剤は、 ・前記液剤が充填されたガス不透過性容器(特にガラス
製の容器、例えばバイアル瓶、アンプル等)からなる製
剤であり、該容器のヘッドスペ−スの炭酸ガス濃度が５
〜３５ｖ／ｖ％であること(請求項２)、 ・ガス不透過性２次包材で包装されたガス透過性プラス
チック容器からなり、前記液剤が充填された上記容器か
らなる製剤であって、上記包材と容器との空間部の炭酸
ガス濃度が５〜３５ｖ／ｖ％であること(請求項３)、を
特徴とする。そして、本発明に係る重炭酸イオン含有無
菌性配合液剤または製剤の好ましい実施形態としては、
前記ＣＯ 2 分圧が７０〜２５０ｍｍＨｇであり(請求項
４)、前記金属イオンが、カルシウムイオン及び／又は
マグネシウムイオンであり(請求項５)、前記クエン酸イ
オン源が、クエン酸ナトリウムであり(請求項６)、前記
重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤が、微粒子を
含むことを許さない注射剤レベルである液剤又は製剤で
ある(請求項７)。
性配合製剤は、 ・前記液剤が充填されたガス不透過性容器(特にガラス
製の容器、例えばバイアル瓶、アンプル等)からなる製
剤であり、該容器のヘッドスペ−スの炭酸ガス濃度が５
〜３５ｖ／ｖ％であること(請求項２)、 ・ガス不透過性２次包材で包装されたガス透過性プラス
チック容器からなり、前記液剤が充填された上記容器か
らなる製剤であって、上記包材と容器との空間部の炭酸
ガス濃度が５〜３５ｖ／ｖ％であること(請求項３)、を
特徴とする。そして、本発明に係る重炭酸イオン含有無
菌性配合液剤または製剤の好ましい実施形態としては、
前記ＣＯ 2 分圧が７０〜２５０ｍｍＨｇであり(請求項
４)、前記金属イオンが、カルシウムイオン及び／又は
マグネシウムイオンであり(請求項５)、前記クエン酸イ
オン源が、クエン酸ナトリウムであり(請求項６)、前記
重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤が、微粒子を
含むことを許さない注射剤レベルである液剤又は製剤で
ある(請求項７)。
【００１０】更に、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌
性配合液剤又は製剤の製造法は、 ・重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成する金属
イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくとも含
有し、糖類を含有しない水溶液を調製し、該水溶液のｐ
Ｈ調整手段として炭酸ガスを用いて“ｐＨ：７．４以
下”とし、その後加熱滅菌すること(請求項８)、上記の
ようにｐＨを調整した液剤を ・ガス不透過性容器に充填し、該容器のヘッドスペ−ス
に５〜３５ｖ／ｖ％の炭酸ガスを封入し、加熱滅菌する
こと(請求項９)、 ・ガス透過性プラスチック容器に充填し、該容器をガス
不透過性２次包材で包装し、前記容器と前記包材との空
間部に“５〜３５ｖ／ｖ％”の炭酸ガスを封入し、その
後加熱滅菌すること(請求項１０)、を特徴とする。そし
て、本発明に係る前記製造方法の好ましい実施形態とし
ては、前記重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成
する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少な
くとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調製する手段
として、重炭酸イオンを除く他のイオンを含む水溶液を
調製し、該水溶液をアルカリでｐＨ調整した後、重炭酸
イオンを配合する(請求項１１)。また、前記金属イオン
が、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンで
ある(請求項１２)。
性配合液剤又は製剤の製造法は、 ・重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成する金属
イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくとも含
有し、糖類を含有しない水溶液を調製し、該水溶液のｐ
Ｈ調整手段として炭酸ガスを用いて“ｐＨ：７．４以
下”とし、その後加熱滅菌すること(請求項８)、上記の
ようにｐＨを調整した液剤を ・ガス不透過性容器に充填し、該容器のヘッドスペ−ス
に５〜３５ｖ／ｖ％の炭酸ガスを封入し、加熱滅菌する
こと(請求項９)、 ・ガス透過性プラスチック容器に充填し、該容器をガス
不透過性２次包材で包装し、前記容器と前記包材との空
間部に“５〜３５ｖ／ｖ％”の炭酸ガスを封入し、その
後加熱滅菌すること(請求項１０)、を特徴とする。そし
て、本発明に係る前記製造方法の好ましい実施形態とし
ては、前記重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を生成
する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを少な
くとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調製する手段
として、重炭酸イオンを除く他のイオンを含む水溶液を
調製し、該水溶液をアルカリでｐＨ調整した後、重炭酸
イオンを配合する(請求項１１)。また、前記金属イオン
が、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンで
ある(請求項１２)。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
すると、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液剤
又は製剤は、前記したとおり、その液剤の必須配合成分
として、少なくとも(1)重炭酸イオンと反応して不溶性
化合物を生成する金属イオン、(2)重炭酸イオン、(3)
クエン酸イオンを含むものである。
すると、本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性配合液剤
又は製剤は、前記したとおり、その液剤の必須配合成分
として、少なくとも(1)重炭酸イオンと反応して不溶性
化合物を生成する金属イオン、(2)重炭酸イオン、(3)
クエン酸イオンを含むものである。
【００１２】本発明において、上記(1)の金属イオンと
しては、具体的には、カルシウムイオン及び／又はマグ
ネシウムイオンを挙げることができる。また、(2)の重
炭酸イオンとしては、このイオンを生成する炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸水素塩、炭酸塩を配
合することができる。
しては、具体的には、カルシウムイオン及び／又はマグ
ネシウムイオンを挙げることができる。また、(2)の重
炭酸イオンとしては、このイオンを生成する炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸水素塩、炭酸塩を配
合することができる。
【００１３】さらに、上記(3)のクエン酸イオンとして
は、このイオンを生成するイソクエン酸類を配合するこ
とができるが、特にクエン酸の使用が望ましい。
は、このイオンを生成するイソクエン酸類を配合するこ
とができるが、特にクエン酸の使用が望ましい。
【００１４】また、本発明において、重炭酸イオンを含
有した状態で上記クエン酸を配合した場合、その液剤の
ｐＨが酸性側に移行することから、重炭酸イオンの分解
が生じ、その含量が低下することとなる。従って、配合
するクエン酸としては、重炭酸イオンの分解を抑制させ
るため、中性塩(Ｎａ塩，Ｋ塩，Ｃａ塩，Ｍｇ塩，Ｌｉ
塩，アンモニウム塩，アミノ酸塩等)として使用するの
が好ましい。
有した状態で上記クエン酸を配合した場合、その液剤の
ｐＨが酸性側に移行することから、重炭酸イオンの分解
が生じ、その含量が低下することとなる。従って、配合
するクエン酸としては、重炭酸イオンの分解を抑制させ
るため、中性塩(Ｎａ塩，Ｋ塩，Ｃａ塩，Ｍｇ塩，Ｌｉ
塩，アンモニウム塩，アミノ酸塩等)として使用するの
が好ましい。
【００１５】本発明に係る重炭酸イオン含有無菌性配合
液剤において、その液剤のｐＨを調整する(下げる)必要
があるが、この目的のために一般に使用されている強
酸，有機酸などの酸では、前記したとおり、炭酸水素ナ
トリウムが分解して重炭酸イオン含量の低下が生じるの
で、本発明に係る液剤のｐＨ調整には、このような強酸
や有機酸などの酸を使用することはできない。そこで、
本発明では、ｐＨ調整剤として特に炭酸ガスを用いるこ
とを特徴とするものである。
液剤において、その液剤のｐＨを調整する(下げる)必要
があるが、この目的のために一般に使用されている強
酸，有機酸などの酸では、前記したとおり、炭酸水素ナ
トリウムが分解して重炭酸イオン含量の低下が生じるの
で、本発明に係る液剤のｐＨ調整には、このような強酸
や有機酸などの酸を使用することはできない。そこで、
本発明では、ｐＨ調整剤として特に炭酸ガスを用いるこ
とを特徴とするものである。
【００１６】即ち、本発明では、液剤中に炭酸ガスを溶
解させてＣａ++，Ｍｇ++等の沈殿生成を抑制するもので
あるが、炭酸ガスを溶解する手段として、 液剤に炭酸ガスをバブリングする方法、 液剤を充填したガス不透過性容器のヘッドスペ−ス
部分に炭酸ガスを封入する方法、又は、液剤をガス透過
性プラスチック容器に充填し、該容器をガス不透過性２
次包材で包装し、この容器と包材との空間部に炭酸ガス
を封入する方法、 液剤を充填したガス透過性プラスチック容器を滅菌
するに当たり、所望濃度の炭酸ガス雰囲気下で滅菌する
方法、を単独で又は併用することができる。
解させてＣａ++，Ｍｇ++等の沈殿生成を抑制するもので
あるが、炭酸ガスを溶解する手段として、 液剤に炭酸ガスをバブリングする方法、 液剤を充填したガス不透過性容器のヘッドスペ−ス
部分に炭酸ガスを封入する方法、又は、液剤をガス透過
性プラスチック容器に充填し、該容器をガス不透過性２
次包材で包装し、この容器と包材との空間部に炭酸ガス
を封入する方法、 液剤を充填したガス透過性プラスチック容器を滅菌
するに当たり、所望濃度の炭酸ガス雰囲気下で滅菌する
方法、を単独で又は併用することができる。
【００１７】本発明において、沈殿生成を抑制し液剤の
安定化を図るためには、液剤中の炭酸ガス含有量(CO2分
圧)を安定な状態に保つことが肝要であり、そのため、
例えば上記の“液剤に炭酸ガスをバブリングする方
法”により、液剤中に炭酸ガスを溶解させてそのｐＨを
次のように調整する必要があり、この点も本発明の特徴
とするものである。即ち、本発明に係る液剤において、
安定なｐＨの範囲は7.4〜6.5(50〜300ｍｍＨｇ)であ
り、より安定な範囲は7.2〜6.7(70〜250ｍｍＨｇ)であ
り、最適範囲は7.0〜6.8(120〜200ｍｍＨｇ)である。な
お、( )内の数値は、ｐＨ範囲内における液剤中のCO2分
圧(各々のｐＨに対応するCO2分圧)である。
安定化を図るためには、液剤中の炭酸ガス含有量(CO2分
圧)を安定な状態に保つことが肝要であり、そのため、
例えば上記の“液剤に炭酸ガスをバブリングする方
法”により、液剤中に炭酸ガスを溶解させてそのｐＨを
次のように調整する必要があり、この点も本発明の特徴
とするものである。即ち、本発明に係る液剤において、
安定なｐＨの範囲は7.4〜6.5(50〜300ｍｍＨｇ)であ
り、より安定な範囲は7.2〜6.7(70〜250ｍｍＨｇ)であ
り、最適範囲は7.0〜6.8(120〜200ｍｍＨｇ)である。な
お、( )内の数値は、ｐＨ範囲内における液剤中のCO2分
圧(各々のｐＨに対応するCO2分圧)である。
【００１８】また、本発明に係る製剤は、液剤のｐＨを
上記範囲内に調整した後、 ・このｐＨ調整後の液剤をガス不透過性容器に充填し、
該容器のヘッドスペ−スに炭酸ガスを封入すること、又
は、 ・上記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器
に充填し、該容器をガス不透過性２次包材で包装し、こ
の包材の空間部に炭酸ガスを封入すること、を特徴とす
るが、この場合のヘッドスペ−ス又は２次包材空間部中
の炭酸ガス濃度は、次の範囲とするものであり、この点
も本発明の特徴とする。
上記範囲内に調整した後、 ・このｐＨ調整後の液剤をガス不透過性容器に充填し、
該容器のヘッドスペ−スに炭酸ガスを封入すること、又
は、 ・上記ｐＨ調整後の液剤をガス透過性プラスチック容器
に充填し、該容器をガス不透過性２次包材で包装し、こ
の包材の空間部に炭酸ガスを封入すること、を特徴とす
るが、この場合のヘッドスペ−ス又は２次包材空間部中
の炭酸ガス濃度は、次の範囲とするものであり、この点
も本発明の特徴とする。
【００１９】即ち、本発明に係る製剤において、安定な
炭酸ガス濃度の範囲は5〜35V/V％であり、より安定な範
囲は7〜25V/V％、最適範囲は12〜20V/V％である。この
場合、液剤中のCO2分圧と上記ガス不透過性容器のヘッ
ドスペ−ス中又は２次包材の空間部中の炭酸ガス濃度と
は、平衡状態にあることが好ましい。
炭酸ガス濃度の範囲は5〜35V/V％であり、より安定な範
囲は7〜25V/V％、最適範囲は12〜20V/V％である。この
場合、液剤中のCO2分圧と上記ガス不透過性容器のヘッ
ドスペ−ス中又は２次包材の空間部中の炭酸ガス濃度と
は、平衡状態にあることが好ましい。
【００２０】更に、本発明では、液剤のｐＨを調整しな
いで、単に上記ヘッドスペ−ス又は２次包材空間部を炭
酸ガスで置換しても、安定な液剤を得ることができ、こ
れも本発明に包含されるものである。この場合、液剤中
のCO2分圧が50〜300ｍｍＨｇ(好ましくは70〜250ｍｍＨ
ｇ、最適には120〜200ｍｍＨｇ)になるように、置換炭
酸ガス濃度を適宜選択することができる。
いで、単に上記ヘッドスペ−ス又は２次包材空間部を炭
酸ガスで置換しても、安定な液剤を得ることができ、こ
れも本発明に包含されるものである。この場合、液剤中
のCO2分圧が50〜300ｍｍＨｇ(好ましくは70〜250ｍｍＨ
ｇ、最適には120〜200ｍｍＨｇ)になるように、置換炭
酸ガス濃度を適宜選択することができる。
【００２１】この場合の置換炭酸ガス濃度としては、例
えば液剤(水溶液)容量と同容量の炭酸ガスを封入する場
合、次の範囲となる濃度を選択することが好ましい。 ・安定な炭酸ガス濃度の範囲：6〜40V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：50〜300mmHg，ｐＨ：7.
4〜6.5となる。 ・より安定な炭酸ガス濃度の範囲：9〜33V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：70〜250mmHg，ｐＨ：7.
2〜6.7となる。 ・最適な炭酸ガス濃度の範囲：15〜26V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：120〜200mmHg，ｐＨ：
7.0〜6.8となる。
えば液剤(水溶液)容量と同容量の炭酸ガスを封入する場
合、次の範囲となる濃度を選択することが好ましい。 ・安定な炭酸ガス濃度の範囲：6〜40V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：50〜300mmHg，ｐＨ：7.
4〜6.5となる。 ・より安定な炭酸ガス濃度の範囲：9〜33V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：70〜250mmHg，ｐＨ：7.
2〜6.7となる。 ・最適な炭酸ガス濃度の範囲：15〜26V/V％ →これにより液剤中のCO2分圧：120〜200mmHg，ｐＨ：
7.0〜6.8となる。
【００２２】本発明において、液剤中のCO2分圧を50〜3
00ｍｍＨｇとする理由は、50ｍｍＨｇ未満では、本発明
で意図する「金属イオンの不溶性化合物生成に伴う沈殿
を防止する効果」並びに「有効成分として含有する重炭
酸イオンの分解抑制効果」が生じ難く、一方、300ｍｍ
Ｈｇを超える場合、このようなCO2分圧の高い液剤を注
射すると、血中のCO2分圧が細胞内のCO2分圧より高くな
り、CO2が細胞内に拡散して細胞内ｐＨが低下すること
となり、細胞内アシド−シスを惹起するという問題が生
じるからである。
00ｍｍＨｇとする理由は、50ｍｍＨｇ未満では、本発明
で意図する「金属イオンの不溶性化合物生成に伴う沈殿
を防止する効果」並びに「有効成分として含有する重炭
酸イオンの分解抑制効果」が生じ難く、一方、300ｍｍ
Ｈｇを超える場合、このようなCO2分圧の高い液剤を注
射すると、血中のCO2分圧が細胞内のCO2分圧より高くな
り、CO2が細胞内に拡散して細胞内ｐＨが低下すること
となり、細胞内アシド−シスを惹起するという問題が生
じるからである。
【００２３】ここで、本発明に係る重炭酸イオン含有無
菌性配合製剤の製造法の好ましい実施態様を挙げると、
まず、カルシウム塩(例えばCaCl)、クエン酸ナトリウム
及び炭酸水素ナトリウムを水に溶解し、この水溶液に炭
酸ガスをバブリングしてｐＨを中性(6.8〜7.0)に調整す
る。次に、この溶液を濾過した後、ガス不透過性容器に
充填し、又は、ガス透過性プラスチック容器に充填し更
にこの容器をガス不透過性２次包材で包装し、そして、
上記ガス不透過性容器のヘッドスペ−ス部分、又は、上
記ガス透過性プラスチック容器と２次包材との空間部に
12〜20V/V％の炭酸ガスを封入する。その後、高圧蒸気
滅菌を行って重炭酸イオン含有無菌性配合液剤を製造す
る。
菌性配合製剤の製造法の好ましい実施態様を挙げると、
まず、カルシウム塩(例えばCaCl)、クエン酸ナトリウム
及び炭酸水素ナトリウムを水に溶解し、この水溶液に炭
酸ガスをバブリングしてｐＨを中性(6.8〜7.0)に調整す
る。次に、この溶液を濾過した後、ガス不透過性容器に
充填し、又は、ガス透過性プラスチック容器に充填し更
にこの容器をガス不透過性２次包材で包装し、そして、
上記ガス不透過性容器のヘッドスペ−ス部分、又は、上
記ガス透過性プラスチック容器と２次包材との空間部に
12〜20V/V％の炭酸ガスを封入する。その後、高圧蒸気
滅菌を行って重炭酸イオン含有無菌性配合液剤を製造す
る。
【００２４】また、本発明の上記した好ましい実施態様
において、炭酸水素ナトリウムを除くカルシウム塩、ク
エン酸を水に溶解し、この水溶液をアルカリ(例えばＮ
ａＯＨ)で予めｐＨを調整し、これに炭酸水素ナトリウ
ムを添加した後、炭酸ガスをバブリングしてｐＨを中性
(6.8〜7.0)に調整するのが好ましい。
において、炭酸水素ナトリウムを除くカルシウム塩、ク
エン酸を水に溶解し、この水溶液をアルカリ(例えばＮ
ａＯＨ)で予めｐＨを調整し、これに炭酸水素ナトリウ
ムを添加した後、炭酸ガスをバブリングしてｐＨを中性
(6.8〜7.0)に調整するのが好ましい。
【００２５】更に、本発明に係る製造法において、炭酸
ガスのバブリングによるｐＨ調整を行わない液剤をガス
不透過性容器に充填し、又は、該液剤をガス透過性プラ
スチック容器に充填し更にガス不透過性２次包材で包装
し、そして、上記ガス不透過性容器のヘッドスペ−ス部
分、又は、上記包材の空間部を所望量の炭酸ガスで置換
する方法も本発明の好ましい実施態様である。
ガスのバブリングによるｐＨ調整を行わない液剤をガス
不透過性容器に充填し、又は、該液剤をガス透過性プラ
スチック容器に充填し更にガス不透過性２次包材で包装
し、そして、上記ガス不透過性容器のヘッドスペ−ス部
分、又は、上記包材の空間部を所望量の炭酸ガスで置換
する方法も本発明の好ましい実施態様である。
【００２６】なお、上記「ガス不透過性容器」として
は、ガラス製のバイアル瓶やアンプル等の使用が好まし
いが、これ以外にガス不透過性のプラスチック製容器を
用いることもでき、これも本発明に包含されるものであ
る。
は、ガラス製のバイアル瓶やアンプル等の使用が好まし
いが、これ以外にガス不透過性のプラスチック製容器を
用いることもでき、これも本発明に包含されるものであ
る。
【００２７】
【実施例】次に、本発明の重炭酸イオン含有無菌性配合
製剤に係る実施例を、参考例および比較例と共に挙げ、
本発明を詳細に説明する。
製剤に係る実施例を、参考例および比較例と共に挙げ、
本発明を詳細に説明する。
【００２８】ここで、以下の実施例１〜５，参考例にお
ける各配合成分の処方１〜６をまとめて表１に示す。
（但し、本発明は、次の表１に示す“処方１〜５”にの
み限定されるものではない。）
ける各配合成分の処方１〜６をまとめて表１に示す。
（但し、本発明は、次の表１に示す“処方１〜５”にの
み限定されるものではない。）
【００２９】
【表１】
【００３０】（実施例１-1：リンゲル製剤）まず、前記
表１に示す“処方１”の全試薬を水に溶解し、10リット
ルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後200ｍｌ宛
ガラスバイアル瓶に充填した。次に、この瓶のヘッドス
ペ−ス(ＨＳ)部分(ＨＳ容量：75ｍｌ)を下記表２に示す
濃度の炭酸ガスで置換した後［下記表２中の滅菌前“置
換ガス(CO2：V／V％)”の欄参照］、115℃で15分間高圧
蒸気滅菌してリンゲル製剤を得た。なお、下記表２中の
［置換ガス(CO2：V／V％)：10］は、比較例である。
表１に示す“処方１”の全試薬を水に溶解し、10リット
ルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後200ｍｌ宛
ガラスバイアル瓶に充填した。次に、この瓶のヘッドス
ペ−ス(ＨＳ)部分(ＨＳ容量：75ｍｌ)を下記表２に示す
濃度の炭酸ガスで置換した後［下記表２中の滅菌前“置
換ガス(CO2：V／V％)”の欄参照］、115℃で15分間高圧
蒸気滅菌してリンゲル製剤を得た。なお、下記表２中の
［置換ガス(CO2：V／V％)：10］は、比較例である。
【００３１】このリンゲル製剤について、40℃で３箇月
保存後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、ま
た、目視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を
表２に示した。更に、滅菌後並びに40℃で３箇月保存後
における“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”“重炭
酸イオン含量”をそれぞれ測定し、同じく表２に示し
た。
保存後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、ま
た、目視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を
表２に示した。更に、滅菌後並びに40℃で３箇月保存後
における“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”“重炭
酸イオン含量”をそれぞれ測定し、同じく表２に示し
た。
【００３２】
【表２】
【００３３】ガラスバイアル瓶のヘッドスペ−ス(ＨＳ)
部分に10V/V％濃度の炭酸ガスを置換した比較例では、
表２から明らかなように、40℃で３箇月保存後における
ｐＨ，CO2分圧，ＨＳのCO2濃度は、それぞれ本発明で規
定する範囲外の“7.6”“33mmHg”“3.6V/V％”となっ
た。そして、目視検査の結果沈殿が認められた。これに
対し、本発明で規定する「ｐＨ：7.4以下」「CO2分圧：
50〜300mmHg」「ＨＳのCO2濃度：5〜35V/V％」の範囲内
にある本実施例１-1の製剤では、上記表２から明らかな
ように、40℃で３箇月保存後においても沈殿が認められ
ず、また、重炭酸イオン濃度も保持され、良好なリンゲ
ル製剤が得られた。
部分に10V/V％濃度の炭酸ガスを置換した比較例では、
表２から明らかなように、40℃で３箇月保存後における
ｐＨ，CO2分圧，ＨＳのCO2濃度は、それぞれ本発明で規
定する範囲外の“7.6”“33mmHg”“3.6V/V％”となっ
た。そして、目視検査の結果沈殿が認められた。これに
対し、本発明で規定する「ｐＨ：7.4以下」「CO2分圧：
50〜300mmHg」「ＨＳのCO2濃度：5〜35V/V％」の範囲内
にある本実施例１-1の製剤では、上記表２から明らかな
ように、40℃で３箇月保存後においても沈殿が認められ
ず、また、重炭酸イオン濃度も保持され、良好なリンゲ
ル製剤が得られた。
【００３４】（実施例１-2：リンゲル製剤）まず、前記
表１に示す“処方１”の全試薬を水に溶解し、10リット
ルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後、500ｍｌ
宛ガラスバイアル瓶に充填した。次に、この瓶のヘッド
スペ−ス部分(ＨＳ容量：125ｍｌ)を下記表３に示す濃
度の炭酸ガスで置換した後［下記表３中の滅菌前“置換
ガス(CO2：V／V％)”参照］、115℃で15分間高圧蒸気滅
菌してリンゲル製剤を得た。
表１に示す“処方１”の全試薬を水に溶解し、10リット
ルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後、500ｍｌ
宛ガラスバイアル瓶に充填した。次に、この瓶のヘッド
スペ−ス部分(ＨＳ容量：125ｍｌ)を下記表３に示す濃
度の炭酸ガスで置換した後［下記表３中の滅菌前“置換
ガス(CO2：V／V％)”参照］、115℃で15分間高圧蒸気滅
菌してリンゲル製剤を得た。
【００３５】このリンゲル製剤について、40℃で６箇月
保存後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、ま
た、目視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を
表３に示した。更に、滅菌後並びに40℃で６箇月保存後
における“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳ(ヘッドスペ−ス)
のCO2濃度”“重炭酸イオン含量”をそれぞれ測定し、
同じく表３に示した。
保存後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、ま
た、目視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を
表３に示した。更に、滅菌後並びに40℃で６箇月保存後
における“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳ(ヘッドスペ−ス)
のCO2濃度”“重炭酸イオン含量”をそれぞれ測定し、
同じく表３に示した。
【００３６】
【表３】
【００３７】上記表３から明らかなように、本発明で規
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”の範囲内
にある本実施例１-2のリンゲル製剤では、40℃で６箇月
保存後においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオ
ン濃度も保持され、良好なリンゲル製剤が得られた。
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”の範囲内
にある本実施例１-2のリンゲル製剤では、40℃で６箇月
保存後においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオ
ン濃度も保持され、良好なリンゲル製剤が得られた。
【００３８】（実施例２：輸液製剤）まず、前記表１に
示す“処方２”の全試薬を水に溶解し、10リットルにメ
スアップし(ｐＨ実測値：8.1)、炭酸ガスをバブリング
して下記表４に示すｐＨに調整し、濾過後200ｍｌ宛ガ
ラスバイアル瓶に充填した。次に、115℃で15分間高圧
蒸気滅菌して輸液製剤を得た。
示す“処方２”の全試薬を水に溶解し、10リットルにメ
スアップし(ｐＨ実測値：8.1)、炭酸ガスをバブリング
して下記表４に示すｐＨに調整し、濾過後200ｍｌ宛ガ
ラスバイアル瓶に充填した。次に、115℃で15分間高圧
蒸気滅菌して輸液製剤を得た。
【００３９】この輸液製剤について、40℃で２箇月保存
後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、また、目
視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を表４に
示した。更に滅菌後並びに40℃で２箇月保存後における
“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”“重炭酸イオン
含量”をそれぞれ測定し、同じく表４に示した。
後における“微粒子数(個／ｍｌ)”を測定し、また、目
視による“沈澱の有無”を検査した。その結果を表４に
示した。更に滅菌後並びに40℃で２箇月保存後における
“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”“重炭酸イオン
含量”をそれぞれ測定し、同じく表４に示した。
【００４０】
【表４】
【００４１】上記表４から明らかなように、本発明で規
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”の範囲内
にある本実施例２の輸液製剤では、40℃で２箇月保存後
においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオン濃度
も保持され、良好な輸液製剤が得られた。
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“ＨＳのCO2濃度”の範囲内
にある本実施例２の輸液製剤では、40℃で２箇月保存後
においても沈殿が認められず、また、重炭酸イオン濃度
も保持され、良好な輸液製剤が得られた。
【００４２】（実施例３：濾過型人工腎臓用補充液製
剤）まず、前記表１に示す“処方３”の全試薬を水に溶
解し、10リットルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、
炭酸ガスをバブリングしてｐＨを7.1に調整し、濾過
後、ポリエチレン製プラスチック容器に500ｍｌ充填し
た。次に、上記容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラス蒸着Ｐ
ＥＴ／ＮＹ)で包装し、この２次包装袋と容器との空間
部に10V／V％の炭酸ガスを充填した(空間部容量：100ｍ
ｌ)。その後、110℃で30分間高圧蒸気滅菌して濾過型人
工腎臓用補充液製剤を得た。
剤）まず、前記表１に示す“処方３”の全試薬を水に溶
解し、10リットルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.1)、
炭酸ガスをバブリングしてｐＨを7.1に調整し、濾過
後、ポリエチレン製プラスチック容器に500ｍｌ充填し
た。次に、上記容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラス蒸着Ｐ
ＥＴ／ＮＹ)で包装し、この２次包装袋と容器との空間
部に10V／V％の炭酸ガスを充填した(空間部容量：100ｍ
ｌ)。その後、110℃で30分間高圧蒸気滅菌して濾過型人
工腎臓用補充液製剤を得た。
【００４３】この滅菌後の補充液製剤について“微粒子
数(個／ｍｌ)”の測定及び目視による“沈澱の有無”を
検査した。その結果を表５に示した。また、滅菌後にお
ける“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”“重炭酸
イオン含量”をそれぞれ測定し、同じく表５に示した。
数(個／ｍｌ)”の測定及び目視による“沈澱の有無”を
検査した。その結果を表５に示した。また、滅菌後にお
ける“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”“重炭酸
イオン含量”をそれぞれ測定し、同じく表５に示した。
【００４４】
【表５】
【００４５】上記表５から明らかなように、本発明で規
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”の範囲
内にある本実施例３の製剤では、沈殿が認められず、重
炭酸イオン濃度も保持され、良好な濾過型人工腎臓用補
充液製剤が得られた。
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”の範囲
内にある本実施例３の製剤では、沈殿が認められず、重
炭酸イオン濃度も保持され、良好な濾過型人工腎臓用補
充液製剤が得られた。
【００４６】（実施例４：輸液製剤）まず、前記表１に
示す“処方４”の炭酸水素ナトリウムを除く試薬を水に
溶解し(ｐＨ実測値：3.0)、１Ｎ水酸化ナトリウムを用
いてｐＨ７に調整した後、前記表１に示す量(25.20ｇ)
の炭酸水素ナトリウムを溶解し、10リットルにメスアッ
プし(ｐＨ実測値：8.1)、炭酸ガスをバブリングしてｐ
Ｈを7.1に調整した。
示す“処方４”の炭酸水素ナトリウムを除く試薬を水に
溶解し(ｐＨ実測値：3.0)、１Ｎ水酸化ナトリウムを用
いてｐＨ７に調整した後、前記表１に示す量(25.20ｇ)
の炭酸水素ナトリウムを溶解し、10リットルにメスアッ
プし(ｐＨ実測値：8.1)、炭酸ガスをバブリングしてｐ
Ｈを7.1に調整した。
【００４７】次に、これをガス透過性プラスチック容器
に500ｍｌ充填し、この容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラス
蒸着ＰＥＴ／ＮＹ)で包装した。続いて、この２次包装
袋と上記容器との空間部(空間部容量：100ｍｌ)に下記
表６に示す濃度の炭酸ガスで置換し［下記表６中の滅菌
前“置換ガス(CO2％)”の欄参照］、その後110℃で20分
間高圧蒸気滅菌して輸液製剤を得た。
に500ｍｌ充填し、この容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラス
蒸着ＰＥＴ／ＮＹ)で包装した。続いて、この２次包装
袋と上記容器との空間部(空間部容量：100ｍｌ)に下記
表６に示す濃度の炭酸ガスで置換し［下記表６中の滅菌
前“置換ガス(CO2％)”の欄参照］、その後110℃で20分
間高圧蒸気滅菌して輸液製剤を得た。
【００４８】この滅菌後の輸液製剤について“微粒子数
(個／ｍｌ)”の測定及び目視による“沈澱の有無”を検
査した。その結果を表６に示した。また、滅菌後におけ
る“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”“重炭酸イ
オン含量”をそれぞれ測定し、同じく表６に示した。
(個／ｍｌ)”の測定及び目視による“沈澱の有無”を検
査した。その結果を表６に示した。また、滅菌後におけ
る“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”“重炭酸イ
オン含量”をそれぞれ測定し、同じく表６に示した。
【００４９】
【表６】
【００５０】上記表６から明らかなように、本発明で規
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”の範囲
内にある本実施例４の輸液製剤では、沈殿が認められ
ず、また、重炭酸イオン濃度も保持され、良好な製剤が
得られた。
定する“ｐＨ”“CO2分圧”“空間部のCO2濃度”の範囲
内にある本実施例４の輸液製剤では、沈殿が認められ
ず、また、重炭酸イオン濃度も保持され、良好な製剤が
得られた。
【００５１】なお、この製剤において、各成分が理論値
に一致するか否かを検討するため、前記表６中の「置換
ガス濃度(CO2％)：0」の滅菌後検体を例に挙げ、該検体
の各電解質イオン濃度を測定した。その実測値を理論値
と対比して下記表７に示す。下記表７から、各成分の理
論値に一致する製剤が得られることが確認できた。
に一致するか否かを検討するため、前記表６中の「置換
ガス濃度(CO2％)：0」の滅菌後検体を例に挙げ、該検体
の各電解質イオン濃度を測定した。その実測値を理論値
と対比して下記表７に示す。下記表７から、各成分の理
論値に一致する製剤が得られることが確認できた。
【００５２】
【表７】
【００５３】（比較例）実施例４に対する比較例とし
て、実施例４と同様、前記表１の“処方４”を用いる
が、但し、“処方４”の全試薬を水に溶解させ、水酸化
ナトリウムによるｐＨ調整を行わず、また、炭酸ガスに
よるｐＨ調整も行わない方法による比較試験を行った。
て、実施例４と同様、前記表１の“処方４”を用いる
が、但し、“処方４”の全試薬を水に溶解させ、水酸化
ナトリウムによるｐＨ調整を行わず、また、炭酸ガスに
よるｐＨ調整も行わない方法による比較試験を行った。
【００５４】即ち、この比較例では、前記表１の“処方
４”の全試薬を水に溶解し、10リットルにメスアップし
(実測値ｐＨ：7.1)、これをポリエチレン製容器に500ｍ
ｌ充填した。次に、この容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラ
ス蒸着ＰＥＴ／ＮＹ)で包装し、続いて、包装袋の空間
部に15V/V％の炭酸ガスを充填し(空間部容量：100ｍ
ｌ)、110℃で20分間高圧蒸気滅菌を行った。
４”の全試薬を水に溶解し、10リットルにメスアップし
(実測値ｐＨ：7.1)、これをポリエチレン製容器に500ｍ
ｌ充填した。次に、この容器を２次包装袋(ＰＥ／ガラ
ス蒸着ＰＥＴ／ＮＹ)で包装し、続いて、包装袋の空間
部に15V/V％の炭酸ガスを充填し(空間部容量：100ｍ
ｌ)、110℃で20分間高圧蒸気滅菌を行った。
【００５５】このようにして得られた製剤では、沈殿は
認められなかったが、次の表８に示すように、重炭酸イ
オン含量は24.9ｍＥｑ／ｌであり、これは、水酸化ナト
リウムによる中和工程(ｐＨ調整工程)を採用した場合の
実測値である29.8ｍＥｑ／ｌに比較して、重炭酸イオン
含量：4.9ｍＥｑ／ｌの低下が認められた。
認められなかったが、次の表８に示すように、重炭酸イ
オン含量は24.9ｍＥｑ／ｌであり、これは、水酸化ナト
リウムによる中和工程(ｐＨ調整工程)を採用した場合の
実測値である29.8ｍＥｑ／ｌに比較して、重炭酸イオン
含量：4.9ｍＥｑ／ｌの低下が認められた。
【００５６】
【表８】
【００５７】（実施例５：腹膜透析用製剤）まず、前記
表１に示す“処方５”の炭酸水素ナトリウムを除く試薬
を水に溶解し(ｐＨ実測値：3.0)、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを用いてｐＨ７に調整した後、前記表１に示す量(29.
4ｇ)の炭酸水素ナトリウムを溶解し、10リットルにメス
アップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後500ｍｌ宛ポリエチ
レン製プラスチックバックに充填した。
表１に示す“処方５”の炭酸水素ナトリウムを除く試薬
を水に溶解し(ｐＨ実測値：3.0)、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを用いてｐＨ７に調整した後、前記表１に示す量(29.
4ｇ)の炭酸水素ナトリウムを溶解し、10リットルにメス
アップし(ｐＨ実測値：8.1)、濾過後500ｍｌ宛ポリエチ
レン製プラスチックバックに充填した。
【００５８】次に、２次包装袋(ＰＥ／ガラス蒸着ＰＥ
Ｔ／ＮＹ)で包装し、この包装袋の空間部に25V/V％の炭
酸ガスを充填した後(空間部容量：100ｍｌ)、110℃で20
分間加熱蒸気滅菌して腹膜透析用製剤を得た。この滅菌
後の製剤について、そのｐＨ，CO2分圧，空間部の炭酸
ガス濃度，重炭酸イオン含量，微粒子数(個／ｍｌ)を測
定し、また、目視による“沈澱の有無”を検査した。そ
れらの結果を表９に示した。
Ｔ／ＮＹ)で包装し、この包装袋の空間部に25V/V％の炭
酸ガスを充填した後(空間部容量：100ｍｌ)、110℃で20
分間加熱蒸気滅菌して腹膜透析用製剤を得た。この滅菌
後の製剤について、そのｐＨ，CO2分圧，空間部の炭酸
ガス濃度，重炭酸イオン含量，微粒子数(個／ｍｌ)を測
定し、また、目視による“沈澱の有無”を検査した。そ
れらの結果を表９に示した。
【００５９】
【表９】
【００６０】表９から、本実施例５の製剤では、沈殿が
認められず、良好な腹膜透析用製剤が得られた。なお、
本実施例５のように“処方５”中の炭酸水素ナトリウム
を除く試薬を水に溶解し、予め水酸化ナトリウムでｐＨ
を調整することにより、前記比較例と異なり、重炭酸イ
オン含有の低下がないことが確認できた。
認められず、良好な腹膜透析用製剤が得られた。なお、
本実施例５のように“処方５”中の炭酸水素ナトリウム
を除く試薬を水に溶解し、予め水酸化ナトリウムでｐＨ
を調整することにより、前記比較例と異なり、重炭酸イ
オン含有の低下がないことが確認できた。
【００６１】（参考例：輸液製剤） まず、前記表１に示す“処方６”の全試薬を水に溶解
し、１０リットルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.0)、
炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６．７に調整した後、
５００ｍｌ宛ガラスバイアル瓶に充填した。これを１１
７℃，１０分間の加熱蒸気滅菌を行い、輸液製剤を得
た。
し、１０リットルにメスアップし(ｐＨ実測値：8.0)、
炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６．７に調整した後、
５００ｍｌ宛ガラスバイアル瓶に充填した。これを１１
７℃，１０分間の加熱蒸気滅菌を行い、輸液製剤を得
た。
【００６２】この加熱蒸気滅菌後の輸液製剤について、
そのｐＨ，CO2分圧，ＨＳの炭酸ガス濃度，重炭酸イオ
ン含量，微粒子数(個／ｍｌ)を測定し、また、目視によ
る“沈澱の有無”を検査した。それらの結果を表１０に
示した。
そのｐＨ，CO2分圧，ＨＳの炭酸ガス濃度，重炭酸イオ
ン含量，微粒子数(個／ｍｌ)を測定し、また、目視によ
る“沈澱の有無”を検査した。それらの結果を表１０に
示した。
【００６３】
【表１０】
【００６４】上記表１０から、参考例の製剤では、沈殿
が認められず、良好な輸液製剤が得られた。なお、本参
考例のように、前記実施例５と異なり、“処方６”の全
試薬を水に溶解した後炭酸ガスのバブリングによるｐＨ
調整を行うことで、重炭酸イオン含量の低下がない製剤
が得られることが確認できた。
が認められず、良好な輸液製剤が得られた。なお、本参
考例のように、前記実施例５と異なり、“処方６”の全
試薬を水に溶解した後炭酸ガスのバブリングによるｐＨ
調整を行うことで、重炭酸イオン含量の低下がない製剤
が得られることが確認できた。
【００６５】前記表２〜１０における各測定において、
次の機器を用いて行った。 ・ｐＨ測定→ガラス電極式水素イオン濃度計“東亜電波
社製：HM-60S型” ・炭酸ガス分圧測定→ACID BASE ANALYSER“ラジオメ−
タ−社製：ABL-30型” ・重炭酸イオン含量測定→ノンサプレッサ−法イオンク
ロマトグラフ“東ソ−社製：CM-8020型” ・ＨＳ中炭酸ガス濃度測定→ガスクロマトグラフ“島津
製作所製：GC-9A型” ・微粒子数計数→光遮蔽式自動微粒子数測定装置“RION
社製：KL-01型”
次の機器を用いて行った。 ・ｐＨ測定→ガラス電極式水素イオン濃度計“東亜電波
社製：HM-60S型” ・炭酸ガス分圧測定→ACID BASE ANALYSER“ラジオメ−
タ−社製：ABL-30型” ・重炭酸イオン含量測定→ノンサプレッサ−法イオンク
ロマトグラフ“東ソ−社製：CM-8020型” ・ＨＳ中炭酸ガス濃度測定→ガスクロマトグラフ“島津
製作所製：GC-9A型” ・微粒子数計数→光遮蔽式自動微粒子数測定装置“RION
社製：KL-01型”
【００６６】
【発明の効果】本発明は、以上詳記したとおり、重炭酸
イオンと反応して不溶性化合物を生成する金属イオン，
重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくとも含有し、糖
類を含有しない重炭酸イオン含有無菌性配合液剤(製剤)
であって、 ・炭酸ガスによってｐＨ調整され、該液剤中のＣＯ2分
圧を５０〜３００ｍｍＨｇとすることを特徴とし、ま
た、 ・該液剤をガス不透過性容器に充填し、又は、該液剤を
ガス透過性プラスチック容器に充填し更に該容器をガス
不透過性２次包材で包装し、そして、ガス不透過性容器
のヘッドスペ−ス、又は、２次包材の空間部に５〜３５
ｖ／ｖ％の炭酸ガスを封入することを特徴とし、これに
より、カルシウムイオンやマグネシウムイオンなどの金
属イオンの不溶性化合物生成に伴う沈殿を防止し、更に
は、有効成分として含有する重炭酸イオンの分解を抑制
するという顕著な効果が生じる。
イオンと反応して不溶性化合物を生成する金属イオン，
重炭酸イオン，クエン酸イオンを少なくとも含有し、糖
類を含有しない重炭酸イオン含有無菌性配合液剤(製剤)
であって、 ・炭酸ガスによってｐＨ調整され、該液剤中のＣＯ2分
圧を５０〜３００ｍｍＨｇとすることを特徴とし、ま
た、 ・該液剤をガス不透過性容器に充填し、又は、該液剤を
ガス透過性プラスチック容器に充填し更に該容器をガス
不透過性２次包材で包装し、そして、ガス不透過性容器
のヘッドスペ−ス、又は、２次包材の空間部に５〜３５
ｖ／ｖ％の炭酸ガスを封入することを特徴とし、これに
より、カルシウムイオンやマグネシウムイオンなどの金
属イオンの不溶性化合物生成に伴う沈殿を防止し、更に
は、有効成分として含有する重炭酸イオンの分解を抑制
するという顕著な効果が生じる。
【００６７】そして、本発明によれば、共存により沈殿
が生成するため、同時配合が不可能であった“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に含む重炭酸イオン含有無菌性配合液剤(製剤)を提
供することができ、また、加熱滅菌時に、該熱による重
炭酸イオンの分解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及
び液剤ｐＨの経時的な上昇を抑制する重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤(製剤)を提供することができる。
が生成するため、同時配合が不可能であった“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に含む重炭酸イオン含有無菌性配合液剤(製剤)を提
供することができ、また、加熱滅菌時に、該熱による重
炭酸イオンの分解を抑制し、重炭酸イオン含量の低下及
び液剤ｐＨの経時的な上昇を抑制する重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤(製剤)を提供することができる。
【００６８】また、本発明によれば、リンゲル製剤とし
て市販されている乳酸リンゲル製剤や酢酸リンゲル製剤
に比し、代謝性アシド−シスの進行を抑制でき、血圧の
下降率も抑制可能なリンゲル製剤を提供することができ
る。更に、特に人間の体液成分として重要な“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に同時配合した医療用途に用いる無菌性の輸液剤，
透析液剤”を提供することができ、さらに、微粒子を含
むことを許さない注射剤のレベルにも合格する輸液剤を
提供することができる。
て市販されている乳酸リンゲル製剤や酢酸リンゲル製剤
に比し、代謝性アシド−シスの進行を抑制でき、血圧の
下降率も抑制可能なリンゲル製剤を提供することができ
る。更に、特に人間の体液成分として重要な“カルシウ
ムイオン及び／又はマグネシウムイオンを重炭酸イオン
と共に同時配合した医療用途に用いる無菌性の輸液剤，
透析液剤”を提供することができ、さらに、微粒子を含
むことを許さない注射剤のレベルにも合格する輸液剤を
提供することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/14 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｍ 1/14 ５２３ 7/08 Ａ６１Ｐ 3/00 Ｂ６５Ｄ 81/20 7/08 81/24 Ｂ６５Ｄ 81/20 Ａ６１Ｊ 1/00 ３３０Ａ 81/24 ３９０Ｓ (56)参考文献 特開 平８−164199（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−164186（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−304657（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−86115（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−101421（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−188037（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−111223（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−261141（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 33/00 A61J 1/10 A61J 1/14 A61K 9/08 A61K 31/19 A61K 33/14 A61M 1/14 523 A61P 3/00 A61P 7/08 B65D 81/20 B65D 81/24
Claims (12)
- 【請求項１】 重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を
生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを
少なくとも含有し、糖類を含有せず、炭酸ガスによって
ｐＨ調整され、ＣＯ2分圧が５０〜３００ｍｍＨｇであ
る溶液からなることを特徴とする重炭酸イオン含有無菌
性配合液剤。 - 【請求項２】 重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を
生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを
少なくとも含有し、糖類を含有せず、炭酸ガスによって
ｐＨ調整され、ＣＯ2分圧が５０〜３００ｍｍＨｇであ
る溶液が充填されたガス不透過性容器からなる製剤であ
り、該容器のヘッドスペ−スの炭酸ガス濃度が５〜３５
ｖ／ｖ％であることを特徴とする重炭酸イオン含有無菌
性配合製剤。 - 【請求項３】 ガス不透過性２次包材で包装されたガス
透過性プラスチック容器からなり、重炭酸イオンと反応
して不溶性化合物を生成する金属イオン，重炭酸イオ
ン，クエン酸イオンを少なくとも含有し、糖類を含有せ
ず、炭酸ガスによってｐＨ調整され、ＣＯ2分圧が５０
〜３００ｍｍＨｇである溶液が充填された前記容器から
なる製剤であって、前記包材と前記容器との空間部の炭
酸ガス濃度が５〜３５ｖ／ｖ％であることを特徴とする
重炭酸イオン含有無菌性配合製剤。 - 【請求項４】 ＣＯ 2 分圧が７０〜２５０ｍｍＨｇであ
る請求項１〜３のいずれか一項に記載の重炭酸イオン含
有無菌性配合液剤又は製剤。 - 【請求項５】 前記金属イオンが、カルシウムイオン及
び／又はマグネシウムイオンであることを特徴とする請
求項１〜４のいずれか一項に記載の重炭酸イオン含有無
菌性配合液剤又は製剤。 - 【請求項６】 前記クエン酸イオン源が、クエン酸ナト
リウムであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか
一項に記載の重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製
剤。 - 【請求項７】 前記重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又
は製剤が、微粒子を含むことを許さない注射剤レベルで
ある液剤又は製剤であることを特徴とする請求項１〜６
のいずれか一項に記載の重炭酸イオン含有無菌性配合液
剤又は製剤。 - 【請求項８】 重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を
生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを
少なくとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調製し、
該水溶液のｐＨを炭酸ガスを用いて７．４以下に調整し
た後、加熱滅菌することを特徴とする重炭酸イオン含有
無菌性配合液剤の製造方法。 - 【請求項９】 重炭酸イオンと反応して不溶性化合物を
生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオンを
少なくとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調製し、
該水溶液に炭酸ガスをバブリングして該水溶液のｐＨを
７．４以下に調整した後、ガス不透過性容器に充填し、
該容器のヘッドスペ−スに５〜３５ｖ／ｖ％の炭酸ガス
を封入し、加熱滅菌することを特徴とする重炭酸イオン
含有無菌性配合製剤の製造方法。 - 【請求項１０】 重炭酸イオンと反応して不溶性化合物
を生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イオン
を少なくとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調製
し、該水溶液に炭酸ガスをバブリングして該水溶液のｐ
Ｈを７．４以下に調整した後、ガス透過性プラスチック
容器に充填し、該容器をガス不透過性２次包材で包装
し、前記容器と前記包材との空間部に５〜３５ｖ／ｖ％
の炭酸ガスを封入し、加熱滅菌することを特徴とする重
炭酸イオン含有無菌性配合製剤の製造方法。 - 【請求項１１】 前記重炭酸イオンと反応して不溶性化
合物を生成する金属イオン，重炭酸イオン，クエン酸イ
オンを少なくとも含有し、糖類を含有しない水溶液を調
製する手段として、重炭酸イオンを除く他のイオンを含
む水溶液を調製し、該水溶液をアルカリでｐＨ調整した
後、重炭酸イオンを配合することを特徴とする請求項８
〜１０のいずれか一項に記載の重炭酸イオン含有無菌性
配合液剤又は製剤の製造方法。 - 【請求項１２】 前記金属イオンが、カルシウムイオン
及び／又はマグネシウムイオンであることを特徴とする
請求項８〜１１のいずれか一項に記載の重炭酸イオン含
有無菌性配合液剤又は製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30214095A JP3271650B2 (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | 重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30214095A JP3271650B2 (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | 重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124491A JPH09124491A (ja) | 1997-05-13 |
| JP3271650B2 true JP3271650B2 (ja) | 2002-04-02 |
Family
ID=17905396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30214095A Expired - Lifetime JP3271650B2 (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | 重炭酸イオン含有無菌性配合液剤又は製剤及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3271650B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7445801B2 (en) | 2002-06-07 | 2008-11-04 | Baxter International Inc. | Stable bicarbonate-based solution in a single container |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658952B2 (en) * | 2007-10-11 | 2010-02-09 | Baxter International Inc. | Dialysis solutions containing pyrophosphates |
| WO2009057537A1 (ja) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | ヒト間葉系幹細胞含有医薬組成物 |
| CN102614081A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-08-01 | 四川科伦药业股份有限公司 | 用于盛装碳酸氢钠注射液的输液袋及其生产方法 |
| JP7246203B2 (ja) * | 2018-02-23 | 2023-03-27 | ニプロ株式会社 | 血液ろ過用補充液 |
-
1995
- 1995-10-26 JP JP30214095A patent/JP3271650B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7445801B2 (en) | 2002-06-07 | 2008-11-04 | Baxter International Inc. | Stable bicarbonate-based solution in a single container |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09124491A (ja) | 1997-05-13 |
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