KR20210104039A - 이부프로펜 및 포스페이트 완충액을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

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파트리시아 프라이쎄거
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프레제니우스 카비 오스트리아 게엠베하
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Abstract

본 발명은 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다: a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 b) 포스페이트 완충액.

Description

이부프로펜 및 포스페이트 완충액을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물
본 발명은 비경구 투여용 이부프로펜 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 포스페이트 완충액을 포함하는 약학 조성물, 플라스틱 용기 내의 상기 이부프로펜 조성물, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
통증 관리 및 발열 조절은 병원에서 수술 후 환자 치료의 핵심 요소이다. 경구, 국소 및 비경구 적용을 위해 여러가지 진통제가 이용 가능하다. 이부프로펜은 높은 효능 및 양호한 안전성 프로파일로 인해, 이러한 맥락에서 바람직한 옵션이다. 정맥 주입에 의한 단기간의 치료를 가능하게 하는 제제에 대한 새로운 요구가 있다.
비경구 사용을 위한 이부프로펜 제제는 농축액의 형태로 이용 가능하다. 그러나, 이들은 주사할 준비가 된 용액을 수득하기 위해서는, 추가의 단계 (예를 들어, 희석 단계) 를 필요로 한다.
취급이 용이하며, 편리한 및 안전한 적용을 가능하게 하는 즉시 사용 가능한 비경구 이부프로펜 제제가 필요하다. 이상적으로, 이러한 제제는 플라스틱 용기와 같은, 사용하기 쉽고, 편리하며, 안전한 용기에 저장된다.
본 발명자들은 놀랍게도 비교적 적은 양의 포스페이트 완충액 및 비교적 낮은 비율의 포스페이트 완충액 대 이부프로펜을 포함하는 이부프로펜 제제가, 보다 많은 양의 포스페이트 완충액 및 보다 높은 비율의 포스페이트 완충액 대 이부프로펜을 포함하는 이부프로펜 제제에 비해서, 환자에게 안정하고 더욱 편리하다는 것을 발견하였다. 유리하게는, 이러한 제제는 플라스틱 용기에 저장될 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물이 제공된다:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 15-25 mmol/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물이 제공된다:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 2-6 g/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 플라스틱 용기 내의, 본원에서 정의하는 바와 같은 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 통증의 치료 및/또는 발열의 감소에 사용하기 위한, 본원에서 정의하는 바와 같은 약학 조성물이 제공된다.
유리하게는, 본 발명의 약학 조성물은 즉시 사용할 수 있으며, 따라서 취급이 용이하다. 본 발명의 조성물은, 이를 필요로 하는 환자에게 요구되는 투여량 요법으로 이부프로펜의 편리하고 안전한 비경구 투여를 가능하게 한다. 유리하게는, 약학 조성물은 다량의 완충액을 필요로 하지 않으며, 또한 플라스틱 용기에의 흡착을 유발할 수 있는 부형제 (예를 들어, 아미노산) 의 존재를 필요로 하지 않는다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이부프로펜은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 이부프로펜의 염은 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 암모늄 염이다. 보다 바람직한 이부프로펜의 염은 나트륨 또는 칼륨 염이다. 특히 바람직한 이부프로펜의 염은 나트륨 염이다.
본 발명의 약학 조성물은 포스페이트 완충액을 포함한다. 당업자는 포스페이트 완충액이 무엇인지를 알고 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 포스페이트 완충액은 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트 및/또는 인산을 포함하는 완충액 시스템을 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물은 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 포스페이트 완충액을 특정한 비율로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 이부프로펜 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 몰의 합계 대 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트 및 인산의 몰의 합계의 비율을 지칭한다. 예를 들어, 19.4 mmol/l 의 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 5.0 mmol/l 의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및 2.0 의 mmol/l 이나트륨 하이드로겐 포스페이트를 포함하는 조성물에서, 본원에서 사용되는 바와 같은 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.36 이다.
달리 명시하지 않는 한, 표현 "mmol/l" 는 "약학 조성물 l 당 mmol" 을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 표현 "g/l" 는 "약학 조성물 l 당 g" 을 지칭한다. 특히, 본원에서 제시된 이부프로펜 및 포스페이트 완충액 농도는 약학 조성물의 총 부피를 기준으로 한다.
본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여용이다. 바람직하게는, 약학 조성물은 정맥내 투여용이다.
포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위이다.
바람직하게는, 포스페이트 완충액은 트리알칼리 금속 포스페이트, 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트, 보다 바람직하게는 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 알칼리 금속은 바람직하게는 리튬 (Li), 나트륨 (Na) 또는 칼륨 (K), 보다 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨, 특히 바람직하게는 나트륨을 지칭한다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 포스페이트 완충액은 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및 이나트륨 하이드로겐 포스페이트를 포함한다. 나트륨 디하이드로겐 포스페이트는, 예를 들어 이수화물 (NaH2PO4 × 2H2O) 과 같은 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 이나트륨 하이드로겐 포스페이트는, 예를 들어 12수화물 (Na2HPO4 × 12H2O) 과 같은 수화물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서의 포스페이트 완충액의 양은 바람직하게는 저장 안정제의 제조를 가능하게 하는 방식으로 조정된다. 전형적으로, 포스페이트 완충액의 농도는 약학 조성물의 총 부피에 대해서, 4-10 mmol/l, 바람직하게는 5-9 mmol/l, 보다 바람직하게는 6-8 mmol/l 의 범위이다.
약학 조성물은 비경구 투여를 위한 용액에 대한 요구 사항에 따라 약학 조성물의 pH 를 조정하기 위해서 알칼리성화제 및/또는 산성화제를 포함할 수 있다. 알칼리성화제 (특히 바람직하게는 수산화 나트륨) 는 또한 이부프로펜을 용해시키는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 약학 조성물은 알칼리성화제를 포함한다. 바람직하게는, 알칼리성화제는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 약학 조성물은 산성화제, 바람직하게는 염산을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 pH 는 6.5 내지 8.2, 보다 바람직하게는 7.2 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 7.4 내지 7.8 의 범위이다.
전형적으로, 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약학 조성물의 총 부피에 대해서, 2-6 g/l, 바람직하게는 3-5 g/l, 보다 바람직하게는 3,5-4.5 g/l 의 범위이다. 또한, 전형적으로, 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 약학 조성물의 총 부피에 대해서, 15-25 mmol/l, 바람직하게는 17-23 mmol/l, 보다 바람직하게는 19-20 mmol/l 의 범위이다.
바람직하게는, 약학 조성물은 비경구 투여를 위한 용액에 대한 요구 사항에 따라 약학 조성물의 등장성을 조정하기 위해서 등장성 조절제 (tonicity modifying agent) 를 포함한다. 적합한 등장성 조절제는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 등장성 조절제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 염화 칼륨 또는 염화 나트륨이다. 보다 바람직한 등장화제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 염화 나트륨이다. 특히 바람직한 등장화제는 염화 나트륨이다.
하나의 구현예에 있어서, 약학 조성물은 아미노산 또는 이의 염 및/또는 유기 아민 또는 이의 염을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 약학 조성물은 수성 조성물이다. 일반적으로, 수성 조성물은 물을 포함하는 조성물이다. 이러한 바람직한 구현예에 있어서, 약학 조성물의 물 함량은 약학 조성물의 총 부피에 대해서, 전형적으로 50-100 부피%, 보다 바람직하게는 80-100 부피%, 더욱 바람직하게는 90-100 부피%, 특히 바람직하게는 95-100 부피%, 예를 들어 99-100 부피% 의 범위이다. 특히 바람직하게는, 물은 유일한 용매로서 사용된다. 바람직하게는, 약학 조성물에 포함되는 물은 주사용수 (WFI) 와 같은, 비경구 목적으로 사용될 수 있는 미생물학적으로 정제된 물이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 즉시 사용 가능한 조성물이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 즉시 사용 가능한 조성물은 투여 전에 추가로 희석될 필요가 없는 조성물을 지칭한다. 이것은 그대로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 전형적으로 양호한 저장 안정성을 갖는 투명하고 무색 내지 담황색인 용액이다. 이것은, 예를 들어 25 ℃ 에서 24 개월 이상 동안 저장될 수 있다.
용기
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 플라스틱 용기 내의 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 플라스틱 용기는 플라스틱 보틀, 플라스틱 백 또는 플라스틱 바이알, 더욱 바람직하게는 플라스틱 보틀 또는 플라스틱 백, 특히 바람직하게는 플라스틱 보틀이다. 이러한 플라스틱 용기는 안정하고 취급이 용이하며, 운반 및 관리가 용이하다.
바람직하게는, 플라스틱 용기는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리스티렌 및 폴리비닐 클로라이드, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌, 더욱 바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 으로 이루어진 군에서 선택되는 중합체를 포함한다. 중합체는 단일-중합체 또는 공-중합체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 공-중합체는 랜덤- 및 블록-공중합체를 포함한다.
플라스틱 용기는 하나 이상의 층, 바람직하게는 1-3 개의 층, 보다 바람직하게는 1 개의 층을 포함할 수 있다. 플라스틱 용기가 보다 많은 층을 포함하는 경우, 이들 층은 이들의 중합체 조성이 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직하게는, 플라스틱 용기는 플라스틱 캡을 포함한다. 바람직하게는, 플라스틱 캡은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 이의 혼합물 또는 공중합체, 보다 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 이의 공중합체를 포함한다.
바람직하게는, 플라스틱 용기는 25-1000 ml, 바람직하게는 50-500 ml, 보다 바람직하게는 50-150 ml 의 범위, 특히 바람직하게는 100 ml 의 부피를 가진다.
전형적으로, 플라스틱 용기 내의 약학 조성물은 25 ℃ 에서 6 개월 이상, 바람직하게는 12 개월 이상, 보다 바람직하게는 24 개월 이상의 저장 안정성을 가진다.
제조
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 a) 이의 성분의 혼합, 및 b) 임의로 pH 조절에 의해 제조될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 약학 조성물이 플라스틱 용기 내에 있으며, 멸균된 경우, 제조 방법은, 예를 들어 하기의 단계를 포함할 수 있다:
a) 약학 조성물의 성분의 혼합;
b) 임의로 pH 조절;
c) 임의로 여과;
d) 플라스틱 용기의 충전;
e) 멸균.
여과는, 예를 들어 미생물 오염을 제거할 수 있는, 0.2-0.6 ㎛ 의 범위의 기공 크기를 갖는 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 여과는 2 개의 여과 단계를 포함한다.
플라스틱 용기의 충전은 당업계에 공지된 충전 기술을 사용하여 수행된다. 바람직한 구현예에 있어서, 플라스틱 용기가 LDPE 용기인 경우, 충전은, 예를 들어 Blow-Fill-Seal 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는, 플라스틱 용기 내의 약학 조성물은 비경구 투여를 위한 저장 안정한 조성물을 제공하기 위해서 멸균된다. 전형적인 멸균 방법은 건열, 습열, 조사 및 가스에 의한 멸균을 포함한다. 바람직하게는, 열 멸균이 사용된다. 보다 바람직하게는, 습열 멸균이 사용된다. 특히 바람직하게는, 멸균 매체로서 과열된 물을 사용한 습열 멸균이 사용된다. 과열된 물의 온도는 일반적으로 100 ℃ 이상, 바람직하게는 110 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 111 ℃ 이상이다. 바람직한 구현예에 있어서, 과열된 물의 온도는 약 111 ℃ 이다. 또다른 구현예에 있어서, 과열된 물의 온도는 약 121 ℃ 이다.
용도
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 본원에서 정의하는 바와 같은 약학 조성물은 통증의 치료 및/또는 발열의 감소에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 치료는 단기간의 치료이다. 보다 바람직하게는, 치료는 단기간의 급성 치료이다. 바람직하게는, 통증은 경증 내지 중등도의 통증이다. 하나의 구현예에 있어서, 약학 조성물은 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는 경증 내지 중등도의 통증의 단기간의 치료에 사용하기 위한 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 약학 조성물은 발열의 감소에 사용하기 위한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 ICP-MS 결과 (실시예 1 d) 파트 II), 이온 함량 (mg/L) 이다.
a) 구현예
1. 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 15-25 mmol/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
2. 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 2-6 g/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
3. 구현예 1 또는 2 에 있어서, 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도가 17-22 mmol/l, 바람직하게는 18-21 mmol/l, 보다 바람직하게는 19-20 mmol/l 의 범위인 약학 조성물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도가 3-5 g/l, 보다 바람직하게는 3.5-4.5 g/l 의 범위인 약학 조성물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 완충액이 트리알칼리 금속 포스페이트, 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트를 포함하고, 바람직하게는 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트를 포함하는 약학 조성물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 나트륨인 약학 조성물.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 완충액이 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및/또는 이나트륨 하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및 이나트륨 하이드로겐 포스페이트를 포함하는 약학 조성물.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 포스페이트 완충액의 농도가 4-10 mmol/l, 바람직하게는 5-9 mmol/l, 보다 바람직하게는 6-8 mmol/l 의 범위인 약학 조성물.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 pH 가 6.5 내지 8.2, 바람직하게는 7.2-8.0, 보다 바람직하게는 7.4-7.8 의 범위인 약학 조성물.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 등장성 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
11. 구현예 10 에 있어서, 등장성 조절제가 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 염화 칼륨 및 염화 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 염화 나트륨이며, 보다 바람직하게는 염화 나트륨인 약학 조성물.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 알칼리성화제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
13. 구현예 12 에 있어서, 알칼리성화제가 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수산화 나트륨인 약학 조성물.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 산성화제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
15. 구현예 14 에 있어서, 산성화제가 염산인 약학 조성물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물인 약학 조성물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 수성 조성물인 약학 조성물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 수성 액체 조성물인 약학 조성물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 즉시 사용 가능한 조성물인 약학 조성물.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물:
a) 19.4 mmol/l 의 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 5.0 mmol/l 의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및
c) 2.0 mmol/l 의 이나트륨 하이드로겐 포스페이트,
상기 조성물은 염화 나트륨을 추가로 포함하고, 상기 조성물은 7.2-8.0, 바람직하게는 7.4-7.8 의 범위의 pH 를 가짐.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물:
a) 4.0 g/l 의 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 5.0 mmol/l 의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및
c) 2.0 mmol/l 의 이나트륨 하이드로겐 포스페이트,
상기 조성물은 염화 나트륨을 추가로 포함하고, 상기 조성물은 7.2-8.0, 바람직하게는 7.4-7.8 의 범위의 pH 를 가짐.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 아르기닌, 리신 또는 이의 염을 함유하지 않는 약학 조성물.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 아미노산 또는 이의 염을 함유하지 않는 약학 조성물.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 트로메타민 또는 이의 염을 함유하지 않는 약학 조성물.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 유기 아민 또는 이의 염을 함유하지 않는 약학 조성물.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 플라스틱 용기 내에 있는 약학 조성물.
27. 다음을 포함하는, 용기 내의 비경구 투여용 약학 조성물:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 15-25 mmol/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
28. 다음을 포함하는, 용기 내의 비경구 투여용 약학 조성물:
a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
b) 포스페이트 완충액,
상기 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 2-6 g/l 의 범위이고, 상기 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
29. 구현예 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 플라스틱 용기가 플라스틱 보틀, 플라스틱 백 또는 플라스틱 바이알, 보다 바람직하게는 플라스틱 보틀 또는 플라스틱 백, 특히 바람직하게는 플라스틱 보틀인 약학 조성물.
30. 구현예 29 에 있어서, 플라스틱이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 이의 혼합물 또는 공중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌, 보다 바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 을 포함하는 약학 조성물.
31. 구현예 29 또는 30 에 있어서, 플라스틱이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 이의 혼합물 또는 공중합체, 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 이의 공중합체를 포함하는 약학 조성물.
32. 구현예 26 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 플라스틱 용기가 25-500 ml, 바람직하게는 50-150 ml, 보다 바람직하게는 80-120 ml 의 범위, 특히 바람직하게는 100 ml 의 부피를 갖는 약학 조성물.
33. 구현예 26 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 플라스틱 용기가 플라스틱 캡, 바람직하게는 폴리프로필렌 캡을 포함하는 약학 조성물.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 멸균, 바람직하게는 열 멸균, 보다 바람직하게는 습열 멸균되는 약학 조성물.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 수성 약학 조성물:
a) 19.4 mmol/l 의 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 5.0 mmol/l 의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및
c) 2.0 mmol/l 의 이나트륨 하이드로겐 포스페이트,
상기 조성물은 염화 나트륨을 추가로 포함하고, 상기 조성물은 7.2-8.0 (바람직하게는 7.4-7.8) 의 범위의 pH 를 가지며, 상기 플라스틱 용기는 폴리프로필렌 캡을 포함하는, 100 ml 의 부피를 갖는 폴리에틸렌 용기이고, 상기 조성물은 멸균됨.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 수성 약학 조성물:
a) 4.0 g/l 의 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 5.0 mmol/l 의 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및
c) 2.0 mmol/l 의 이나트륨 하이드로겐 포스페이트,
상기 조성물은 염화 나트륨을 추가로 포함하고, 상기 조성물은 7.2-8.0 (바람직하게는 7.4-7.8) 의 범위의 pH 를 가지며, 상기 플라스틱 용기는 폴리프로필렌 캡을 포함하는, 100 ml 의 부피를 갖는 폴리에틸렌 용기이고, 상기 조성물은 멸균됨.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 즉시 사용 가능한 조성물인 약학 조성물.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 통증의 치료 및/또는 발열의 감소에 사용하기 위한 약학 조성물.
이하에서, 실시예를 들어 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명은 이것으로 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1 약학 조성물의 제조
60-65 ℃ 에서 수산화 나트륨 용액을 WFI 에 첨가하였다. 이어서, 이부프로펜 분말을 첨가하였다. 이부프로펜을 완전히 용해시킨 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 염화 나트륨 및 포스페이트 완충액 물질을 첨가하였다. 용액의 pH 를 pH = 7.4-7.8 로 조정하였다. 용액을 제 1 단계에서 0.6 ㎛ 필터 및 제 2 단계에서 0.2 ㎛ 필터를 사용하는 2-단계 여과 공정으로 여과하였다.
조성물은 하기의 성분을 5000 L 의 총 부피로 포함한다:
Figure pct00001
충전 및 멸균: 폴리에틸렌 용기 (KabiPac®) 에 약학 조성물을 충전하고 밀봉하였다. 충전된 용기를 오토클레이빙 (≥ 111 ℃) 에 의해 멸균시켰다.
실시예 2 약학 조성물의 안정성
a) 산소 민감도
실시예 1 에 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 2 개의 제제를 제조하였다. 하나의 제제는 통기시켰으며, 하나의 제제는 질소 보호하에서 저장하였다. 2 개의 제제는 모두 용액의 외관, 착색의 정도, pH, 가시- 및 비-가시 입자, 삼투압 및 불순물과 관련하여 비슷한 결과를 보여주었다. 모든 결과는 조사한 모든 매개 변수와 관련하여 비경구 투여를 위한 용액의 허용 기준을 충족시켰다.
b) pH 안정성 / 흡착 거동
폴리에틸렌 용기 (KabiPac® Fresenius Kabi) 내의, 실시예 1 에서 기술한 바와 같은 약학 조성물 (pH = 7.4-7.8) 을 제조하였다. pH 는 시간이 경과함에 따라 안정적으로 유지되었다. 제제는 6 개월 저장 후에 흡착 거동을 나타내지 않았다.
c) 열 안정성을 포함한 안정성
실시예 1 에서 기술한 바와 같은 조성을 갖는 제제를 저밀도 폴리에틸렌 용기 (KabiPac®, Fresenius Kabi) 내에서, 60 ℃ 에서 2 및 4 주 동안, 및 40 ℃ 및 25 ℃ 에서 3 및 6 개월 동안 안정성에 대해 시험하였다. pH = 6.5, 7.1 및 7.4 에서 pH 안정성을 시험하였다. 전체 안정성 시험 기간 동안 pH 변화는 감지되지 않았다.
d) 저장 안정성 I
(Kabipac®) 내의, 실시예 1 에서 기술한 바와 같은 조성을 갖는 제제를 제조하였다.
파트 I: 분해 생성물
제제를 각각 3 및 6 개월 동안 상이한 조건하에서 저장하였다.
저장 조건: 25 ℃ ± 2 ℃ / 40 % ± 5 % RH
30 ℃ ± 2 ℃ / 35 % ± 5 % RH
40 ℃ ± 2 ℃ / ≤ 25 % RH
제제는 시험 기간 동안 안정하였다. 예를 들어, 총 분해 생성물의 양은 모든 경우에서 (즉, 각각 3 및 6 개월 후에 모든 시험한 저장 조건하에서) < 0.1 % 였다.
파트 II: 이온 함량
실시예 1 에서 기술한 바와 같은 조성을 갖는 샘플을 제조하였다. 100 ml 의 생성된 약학 조성물을 각각 가수 분해 등급 (HK) HK1 및 HK2 를 갖는 KabiPac® 보틀 및 유리 보틀에 충전하였다.
KabiPac® 의 멸균은 111 ℃ 에서 수행하였다. 유리 보틀의 멸균은 유리 포장 재료에 따라 121 ℃ 에서 수행하였다.
저장 조건:
Figure pct00002
샘플의 분석은 유도 결합 플라즈마 질량 분석법 (IC-MS) 에 의해 수행하였다. 결과 (표 1 및 도 1) 는 유리 용기로부터 알루미늄-, 붕소-, 규소-, 바륨-, 마그네슘- 및 칼슘 이온의 보다 많은 누출에 의해 설명되는 실험에서 사용된 2 개의 상이한 유리 용기와 비교해서, KabiPac® 용기의 보다 높은 저장 안정성을 명확하게 보여준다.
Figure pct00003
표 1 ICP-MS 결과 (실시예 1 d) 파트 II)

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물:
    a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    b) 포스페이트 완충액,
    이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 15-25 mmol/l 의 범위이고, 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
  2. 다음을 포함하는 비경구 투여용 약학 조성물:
    a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    b) 포스페이트 완충액,
    이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 2-6 g/l 의 범위이고, 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 포스페이트 완충액이 트리알칼리 금속 포스페이트, 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트를 포함하고, 바람직하게는 디알칼리 금속 하이드로겐 포스페이트 및/또는 알칼리 금속 디하이드로겐 포스페이트를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH 가 6.5 내지 8.2, 바람직하게는 7.2-8.0, 보다 바람직하게는 7.4-7.8 의 범위인 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 등장성 조절제 (tonicity modifying agent) 를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스틱 용기 내에 있는 약학 조성물.
  7. 다음을 포함하는, 플라스틱 용기 내의 비경구 투여용 약학 조성물:
    a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    b) 포스페이트 완충액,
    이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 15-25 mmol/l 의 범위이고, 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
  8. 다음을 포함하는, 플라스틱 용기 내의 비경구 투여용 약학 조성물:
    a) 이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    b) 포스페이트 완충액,
    이부프로펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 2-6 g/l 의 범위이고, 포스페이트 대 이부프로펜의 몰비는 0.35:1 내지 0.37:1 의 범위임.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스틱 용기가 플라스틱 보틀, 플라스틱 백 또는 플라스틱 바이알, 보다 바람직하게는 플라스틱 보틀 또는 플라스틱 백, 특히 바람직하게는 플라스틱 보틀인 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 플라스틱이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 이의 혼합물 또는 공중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌, 보다 바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스틱 용기가 25-500 ml, 바람직하게는 50-150 ml, 보다 바람직하게는 80-120 ml 의 범위, 특히 바람직하게는 100 ml 의 부피를 갖는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 멸균, 바람직하게는 열 멸균되는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 조성물인 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 사용 가능한 조성물인 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료 및/또는 발열의 감소에 사용하기 위한 약학 조성물.
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