WO2011107646A1 - Composición farmacéutica - Google Patents

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WO2011107646A1
WO2011107646A1 PCT/ES2011/070136 ES2011070136W WO2011107646A1 WO 2011107646 A1 WO2011107646 A1 WO 2011107646A1 ES 2011070136 W ES2011070136 W ES 2011070136W WO 2011107646 A1 WO2011107646 A1 WO 2011107646A1
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zoledronic acid
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José Lucio NUÑEZ
José Bernardo ITURRASPE
Nora Adriana Moyano De Iturraspe
José CASTILLO
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Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L.
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Definitions

  • the present invention relates to injectable drugs containing bisphosphonates for the treatment of normal and pathological bone resorption, in particular for the treatment of certain cancers.
  • injectable drugs containing bisphosphonates for the treatment of normal and pathological bone resorption, in particular for the treatment of certain cancers.
  • subcutaneous injection compositions of zoledronic acid are subcutaneous injection compositions of zoledronic acid.
  • Bisphophonates have become an important therapy in the treatment of cancer patients (Bloomf ⁇ dd D., J Clin Oncol. 1998; 16: 1218-25, Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers - An evidence-based review), among which we can mention clodronate, ibandronate, tiludronate, etidronate, alendronate, risedronate, and zoledronate.
  • clodronate a well-known bisphosphonate
  • clodronate a well-known bisphosphonate
  • Roemer-Bécuwe administered 1500 mg of dissolved clodronate between 50 and 1000 ml of 5% dextrose or normal saline solution, at an infusion time of 2 to 24 hours, with a 23 (3x3 / 4 "needle, by pressure gravitational (without infusion pump), to patients with bone pain or osteoporosis.
  • their therapy shows that it is effective in lowering the calcium level of the 149 patients treated with 254 subcutaneous infusions .
  • Zoledronic acid is one of the current bisphosphonates of choice, for its safety and therapeutic action (Green, J. et al., Drug Development Research, 2002; 55: 210-224, Pharmacologic Profile of Zoledronic Acid a Highly Potent Inhibitor of Bone Resorption).
  • This is a formulation that has been designed for administration by intravenous infusion and should be applied diluted in dextrose or normal saline solution, so that by gravitational drip its administration can be completed in no less than 15 minutes.
  • Aclasta® which has 5 mg diluted in 100 ml of a ready-to-use intravenous infusion solution, its formulation and recommended infusion time is similar to that of Zometa® in equivalent dilution.
  • Zometa® informs in its leaflet that it has been used subcutaneously in female rats, pregnant female rats and pregnant female rabbits, without specifying the formulation used.
  • the volume of the Zometa formulation of 5 ml; the high concentration of citrate (4.8 mg / ml); and a pH of 6.5 are factors that would advise against the use of this formulation subcutaneously in bolus in humans, from the pharmacotherapeutic perspective.
  • Zoledronic Acid at pH 6.5 when in aqueous solution and under conditions of temperature and pressure typical of sterilization has proved incompatible with borosilicate type I, since it reacts with divalent alkaline earth metals, such as calcium, magnesium, iron and barium and trivalent such as aluminum and iron, which has the natural composition of type glass I, to form very insoluble salts with zoledronic acid in water, dulling the internal surface of the glass in contact with the aqueous solution of the active during sterilization, thus indicating that this type of glass is inadequate.
  • Patent application WO 2005025551 of Novartis revindicates the solution of the problem of incompatibility of bisphosphonates with glass using plastic bottles. These bottles are washed and sterilized by autoclave before use.
  • Plastic bottles for injections sterilized by autoclave have two particular problems, first they have a high level of organic extractables allowed, and secondly the deformability of the plastic at the temperature of sterilization of the product by autoclave, due to the presence of air inside of the vial, which has a high internal pressure with respect to the outside (in aqueous solutions without organic solvents, this occurs by thermal expansion of the air contained in the vial), motivating after being autoclaved, that the aluminum seals, in a proportion that can exceed 10% of the vials of a production lot, remain loose and non-airtight when cooled to room temperature, so they must be discarded when they are checked for final approval.
  • Glass jars have superior mechanical properties than plastics suitable for the manufacture of injectable products.
  • the glass vial, closed with a cap and sealed with aluminum, after the autoclaving process, has proven tightness.
  • the level of organic extractables is lower compared to plastic material.
  • Patent application WO 0222136 Al de Faulding revindicates the solution of the aforementioned problem with the use of Type I glass jars treated, especially with silicones to obtain an internal polymer film.
  • the ES2254410 patent discloses a pharmaceutical gel-like composition for subcutaneous administration of bisphosphonates characterized by having a compound that decreases the diffusion of bisphosphonate in the tissue, which is a natural polymer (cellulose derivatives, alginic acid derivatives, alginic acid derivatives -dextran, gelatin, collagen, hyaluronic acid, dermatan, and heparan sulfate) and calcium ions.
  • a natural polymer cellulose derivatives, alginic acid derivatives, alginic acid derivatives -dextran, gelatin, collagen, hyaluronic acid, dermatan, and heparan sulfate
  • the PCF / US2009 / 002353 patent revindicates the use of a subcutaneous formulation of bisphosphonates, which contains hyaluronidase to reduce the damage at the injection site, an enzyme of known therapeutic use, which hydrolyzes the hyaluronic acid of the subcutaneous connective tissue, to favor its Passive diffusion in the subcutaneous tissue and improve its dermal absorption.
  • Patent DE 4244422 revindicates the use of insoluble salts of zinc and magnesium of bisphosphonates to be used as an extended-release suspension, of subcutaneous or intramuscular administration.
  • EP 0449405 revindicates an aqueous suspension of the monocalcic salt of alendronic acid, which reduces tissue damage, pain and irritation after intramuscular or subcutaneous administration.
  • US4446052 discloses an accusative gel containing the tricalcium salt of di (i-hydroxy-3-aminopropane-i, i-diphosphonic acid), which provides a slow release of the asset, which decreases the damage at the injection site.
  • JP5238929 is a pharmaceutical preparation capable of constantly releasing medicinal substances, which includes bisphosphonates, suitable for subcutaneous implantation, preferably as a hollow capsule.
  • US 5662918 revindicates the use of polyethylene glycol to prevent bisphosphonates from reacting with glass metals at a pH between 3 and 4.5.
  • US Patent 7090865 is a composition and method of treating anemias, with a composition comprising bisphosphonates and a suitable carrier.
  • Bisphosphonates are used in the state of the art for the treatment of osteoporosis, these act biologically after being absorbed by the bones, where they accumulate for a long time while acting inhibiting normal bone resorption and preventing the action of osteoclasts, then be very slowly released from the bone, to be finally eliminated by the kidneys.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human who, being injected subcutaneously, presents a pharmacokinetics equivalent to that which originates an intravenous infusion, such as the one currently used as usual prescription.
  • composition of the present invention allows:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts, a solvent and a pH regulator.
  • a pharmaceutical composition comprises said zoledronic acid in a concentration of between 0.05 and 50 mg / ml; preferably between 0.5 and 25 mg / ml; more preferably between 4 and 16 mg / ml.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising an isotonic solution of zoledronic acid or its salts, a solvent, a pH regulator and also comprises a thickener selected from the set comprised of albumin and PEG.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising an isotonic solution of zoledronic acid or its salts; a solvent; a pH regulator; and also comprises a surfactant selected from the set comprised of sodium taurodeoxycholate, sodium taurocholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, macrogol 15 hydroxystearate (Solutol SH-15), sorbitan monolaurate and tween or mixtures thereof, preferably in a concentration between 0.01 and 1% w / v.
  • a surfactant selected from the set comprised of sodium taurodeoxycholate, sodium taurocholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, macrogol 15 hydroxystearate (Solutol SH-15), sorbitan monolaurate and tween or mixtures thereof, preferably in a concentration between 0.01 and 1% w / v.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts, a solvent, a pH regulator and further comprising a vasodilator selected from the set comprised by acetylcholine chloride and adenosine triphosphate, or mixtures thereof; preferably in a concentration of between 0.01 and 2% w / v.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts; a solvent; a pH regulator; and also comprises neutral excipient selected from the set comprised of lactose, sorbitol, sucrose, manhol and mixtures thereof, preferably in a concentration of between 0.01 and 8% P / v.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts; a solvent; a pH regulator; and also comprises adjuvant excipient selected from the set comprised of aluminum hydroxide, zinc acetate and mixtures thereof, preferably in a concentration of between 0.01 and 1.8% w / v.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts, a solvent, a pH regulator, thickener selected from the assembly comprised of albumin and PEG, and a vasodilator selected from the set comprised of acetylcholine chloride and adenosine triphosphate, or mixtures thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts, a solvent, a pH regulator, thickener selected from the assembly comprised of albumin and PEG, and surfactant selected from the set comprised of sodium taurodeoxycholate, sodium taurocholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, macrogol 15 hydroxystearate (Solutol SH-15), sorbitan monolaurate and tween or mixtures thereof, and neutral excipient selected from set comprising lactose, sorbitol, sucrose, mannitol and mixtures thereof.
  • a pharmaceutical composition contained in a container to be injected into a human comprising a solution of zoledronic acid or its salts, a solvent, a pH regulator, thickener selected from the assembly comprised of albumin and PEG, and surfactant selected from the set comprised of sodium taurodeoxycholate, sodium taurocholate,
  • said pharmaceutical composition is injected subcutaneously, that is, it is a subcutaneous injection composition.
  • said pharmaceutical composition comprises a pH that is between 6 and 7.4.
  • said solvent is selected from the set comprising water, ethanol, propylene glycol, glycerin, glycolurol, isopropyl alcohol, dimethylsulfoxide and mixtures thereof.
  • the present invention provides an isotonic pharmaceutical composition.
  • said container is made of glass with a surface inner film of silicon dioxide; preferably said container is of improved type I glass sealed with teflon bromobutyl stopper, autoclavable.
  • said container is a syringe.
  • Said pharmaceutical composition of the invention comprises a total liquid volume of between 0.1 and 100 ml; preferably between 0.2 and 5 ml; more preferably between 0.25 and 2 me.
  • the zoledronic acid of the composition of the invention is dissolved and not in the form of a precipitate or as a deposit within a microcapsule or implant of a biocompatible biopolymer.
  • said container is made of glass with a silicon dioxide surface inner film and sealed with a sealed cap, after being sterilized, it is essentially free of extractables and said cap still tightly sealed.
  • the present invention solves the pharmacotherapeutic problems posed by a bolus injectable subcutaneous composition of zoledronic acid, without the need for it to be a gel.
  • the present invention in a preferred embodiment, is a pharmaceutical composition that is injected below the dermis and before muscle, being sterile, pyrogen-free, and having a volume not less than 0.2 ml and not greater than 2 ml, especially between 0.25 and 1.0 ml, since the pain of a subcutaneous injection is related to the volume of the injection and the place of application.
  • the present invention is a preferably aqueous pharmaceutical composition, which is manufactured by filling, closing and sterilizing the vials by autoclave. Although it is also possible to make it in aseptic condition without final sterilization, where the solution is sterilized by filtration and the vial is manufactured aseptically.
  • This pharmaceutical composition in Aqueous solution is more convenient than that of an emulsion, or suspension, ready to be used or prepared by reconstituting a sterile or lyophilized solid or mixing two sterile solutions, which must meet the requirements of reproducibility, homogeneity, stability and injectability of resuspension or emulsion, since the physicochemical stability of the solutions is less complicated and more predictable than that of suspensions and emulsions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is biocompatible and isotonic.
  • Human albumin acts as a thickener cosolvent (Olson, W. et al., J. Parenter. Sci. Technol, 1988; 42: 82-5, Human serum albumin as a cosolvent for parenteral drugs).
  • Human albumin is obtained from human blood, which has been previously heparinized and analyzed individually from the viruses recommended by international guidelines, heat treated ten hours at 6 ° C to inactivate hepatitis A, B and C and HIV viruses, with the previous addition of sodium caprilalate or sodium N-acetyltriptophan as stabilizers to prevent denaturation, or preferably, it is possible to use recombinant human albumin, as is done in the Recombumin® product of Novozymes Biopharma, or that of GTC Biotherapeutics, or Prospect, to avoid the risk of transmission of new and known infectious agents (such as West Nile virus and that of Creutzfeldt-Jacob disease).
  • the new bolus injectable subcutaneous pharmaceutical composition of zoledronic acid of the invention in a preferred version contains human albumin, and is biocompatible according to animal studies.
  • This new pharmaceutical composition of the invention in a preferred alternative has a pH between 6.0 and 7.4; with concentrations of sodium phosphates as buffer, between 5 to 50 mM, preferably 25 mM ⁇
  • composition claimed herein comprises a vasodilator agent, such as acetylcholine chloride (as a parasympathomimetic agent: Martindale, The Extra Pharmacopoieia, 29th Ed., The Pharmaceutical Press, 1989, p. 1328) or adenosine triphosphate (Bojórn Folkow Acta Physiologica Scandinavica, 1949; 17: 311-316.
  • Adenosine Triphosphate Established and Potential Cüinical Applications; Martindale, The Extra Pharmacopoieia, 29th Ed., The Pharmaceutical Press, 1989, p. 1392), in its sodium form, in a small mass proportion, enough to act locally as a vasodilator at the site and time of the injection, but insufficient to cause a systemic vasodilator clinical action. In this way the subcutaneous absorption of zoledronic acid is improved and its formulation becomes more biocompatible, reducing the known problems of cutaneous necrosis.
  • This novel injectable subcutaneous bolus pharmaceutical composition of zoledronic acid of the invention has a pH between 6.0 and 7.4; it has a concentration of zoledronic acid between 0.05 and 50 mg / ml, preferably between 0.5 and 25 mg and more specifically 4 to 16 mg / Ml; optionally ionic surfactants in concentrations of 0.01 to 1% w / v, such as sodium taurocholate, sodium taurodeoxycholate, sodium cholate, sodium deoxycholate, and nonionic surfactants in concentrations of 0.0.1.
  • w / v such as macrogol .1.5 hydroxystearate (Solutol SH-.1.5), sorbitan monolaurate; pH regulating agents in concentrates of 0.01 to 0.5% w / v, such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium citrate, and sodium lactate; optionally neutral excipients in concentrations of 0.01 to 8% w / v, such as lactose, sorbitol, sucrose and mannitol; solvents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, glycolurol, isopropyl alcohol, dimethylsulfoxide and mixtures thereof; optionally thickening agents in concentrations of 0.01 to 5% w / v, such as human albumin, poh ' etüenglicol (PEG 3350); optionally adjuvant excipients in concentrations of 0.01 to 8% w / v, such as aluminum hydroxide, zinc acetate; optionally
  • Sodium deoxycholate in concentrations of 1% works as a surfactant that causes non-specific rupture of adipose tissue cell membranes (Dermatol Surg. 2004; 30: iooi-8.Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution. Rotunda, AM et al.).
  • the new bolus injectable subcutaneous pharmaceutical composition of zoledronic acid of the invention may comprise the presence of sodium taurocholate (pKa 1,4) or sodium taurodeoxycholate, as an appropriate ionic surfactant to favor passive diffusion of the active, which is more convenient than sodium deoxycholate (pKa 6.58), since this carboxylate (deoxycholate) requires a pH greater than 7.4 of the skin (it is poorly soluble at that pH), to work properly as a surfactant, while the action Tauroeolium or taurodeoxycholic detergent, which are sulfonic acids, at that biological pH is optimal.
  • pKa 1,4 sodium taurocholate
  • taurodeoxycholate sodium taurodeoxycholate
  • the present invention can be conveniently administered subcutaneously by bolus, being biocompatible in animal studies.
  • the vial containing this novel pharmaceutical composition is an improved Upo I borosilicate vial, which has an inner surface film of silicon dioxide.
  • the vial produced by a process of chemical vapor deposition by plasma is preferred by gas phase deposition of silicon dioxide on the glass at high temperature, which produces a thin layer of silicon dioxide (100 to 200 nm), which prevents the normal diffusion of alkali metals and allows this new aqueous pharmaceutical composition to be stable, even under autoclaving conditions, due to the absence of alkali metals on the walls in contact with the zoledronic acid solution during its extended shelf life .
  • the improved type I bottle of this novel form allows to apply standard techniques of washing, depyrogenated and sterilization of the material, not requiring equipment, or special processes for its conditioning and use, as in the manufacture of injectable products in plastic vials.
  • the polyethylene glycol of the present invention is used as a thickening agent, at a pH between 6.0 and 7.4 and in an improved type I glass vial. It is not used to prevent bisphosphonates from reacting with glass metals at a pH between 3 and 4.5, as described in US5662918; as the improved Type I borosilicate vial does not present this problem.
  • said injectable pharmaceutical composition of zoledronic acid is packaged in a container formed by a syringe.
  • a container formed by a syringe Preferably in a plastic syringe known as prefilled.
  • plastic syringe known as prefilled.
  • Sodium zoledronate solution is sterilized by filtration in 0.22 micron Nylon membrane by standard technique (controlling the integrity of the membrane by a bubble test method after filtering).
  • 0.6 ml of the zoledronate solution is dosed in an improved type I glass jar, sealed with a tefloned bromobutyl stopper, and sealed with an aluminum seal and plastic cap.
  • the obtained injectable was determined by title, purity, pH, water tightness of the vial, appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • Sodium zoledronate solution is sterilized by filtration in 0.22 micron Nylon membrane by standard technique (controlling the integrity of the membrane by a bubble test method after filtering).
  • 0.6 ml of the zoledronate solution is dosed in an improved type I glass jar, sealed with teflon bromobutyl stopper, and sealed with aluminum and plastic cap.
  • Adenosine triphosphate (as disodium salt) 0.5 mg
  • Example No. 3 A solution with 50 mg of sodium Taurodeoxycholate PM 503.69 (from www.nzp.co.nz) is prepared. 125 mg of PEG 3350, 750 mg of mannitol (PM 182.17 g / mol, 213 mg of zoledronic acid monohydrate (equivalent to 200 mg of zoledronic acid), in 20 ml of water for injection and brought to pH 6.5 with a solution of sodium hydroxide 1 N, while dissolving, heating in a water bath, with stirring, and complete with water for injection so as to have a total volume of 25 ml; filtered by Nylon membrane 0.22 ⁇ and 0.6 ml of the sterile solution was dosed in 2 ml improved type I glass vials with a 13 mm mouth.Once filled with the solution, the vials were plugged with autoclaved sterilized bromobutyl stoppers, sealed with Aluminum seals with plastic cover, and were autoclaved for 40 minutes at i2
  • the obtained injectable was determined by title, purity, pH, water tightness of the vial, appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • a solution is prepared with 50 mg of sodium Taurodeoxycholate PM 503.69 (from www.rizp.eo.riz), 125 mg of PEG 3350, 750 mg of mannitol (PM 182.17 g / mol), 213 mg of zoledronic acid monohydrate (equivalent to 200 mg of acid zoledronic), in 20 ml of water for injection and brought to pH 7.0 with a solution of 1 N sodium hydroxide, while dissolving, heating in a water bath, with stirring, and complete with water for injection so have a total volume of 25 ml; 0.22 um Nylon membrane is filtered and 0.6 ml of the sterile solution was dosed in 2 ml improved type I glass vials with 13 mm mouth. Once filled with the solution, the vials were plugged with autoclaved sterilized bromobutyl plugs, sealed with aluminum seals with a plastic cap, and autoclaved for 40 minutes at 121 ° C
  • the obtained injectable was determined by title, purity, pH, water tightness of the vial, appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the sterile solution was dosed 5.3 ⁇ o, i ml in improved type I glass vials, which were, once filled with the solution, the vials were plugged with sterilized teflon bromobutyl stoppers, sealed with aluminum seals with plastic lid, and autoclaved for 40 minutes at 121 ° C.
  • the product obtained was analyzed to determine its title, purity, pH, tightness of the vial, appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, no turbidity or opalescence was observed in any vial, the pH (6.3) did not vary with respect to the value found in the solution before autoclaving, and all other tests met the specifications of the product.
  • the product obtained was analyzed to determine its title, purity, pH, hermeticity of the vial, sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, no turbidity or opalescence was observed in any vial, the pH (6.9) did not vary with respect to the value found in the solution before autoclaving, and all other tests met the specifications of the product.
  • the glass bottles ⁇ type 2 ml improved with 13 mm mouth were washed according to standard and validated procedures, in the automatic washing machine with water for injectable at 70-75 ° C, and then fixed and depyrogenated and sterilized by dry heat in the oven for 180 minutes at 220 ° C.
  • Human albumin the necessary volume of a 20% w / v aqueous solution from the "Presidente Illia” Blood Products Laboratory, UNC, Córdoba, Argentina was used.

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Abstract

Una composición inyectable farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente y un regulador de pH.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con fármacos inyectables que contienen bisfosfonatos para el tratamiento de la resorción ósea normal y patológica, en particular para el tratamiento de determinados cánceres. Son de especial interés las composiciones de inyección subcutánea de ácido zoledrónico.
Estado de la técnica
Los bisfofonatos se han convertido en una terapéutica importante en el tratamiento de los pacientes con cáncer (Bloomfíeld D., J Clin Oncol. 1998; 16:1218-25, Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with múltiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidence-based review), entre los que podemos mencionar al clodronato, ibandronato, tiludronato, etidronato, alendronato, risedronato, y zoledronato. Mientras que su acción biológica es compleja y no totalmente comprendida, se ha demostrado que son potentes inhibidores de la resorción ósea normal y patológica (Fleisch H., 3rd Ed., New York, The Parthenon Publishing Group, 1997, Bisphosphonates in Bone Disease), particularmente, controlando el daño inducido por el tumor en la resorción ósea producida por los osteoclastos (Body J. et al., J Clin Oncol. 1998516: 3890-9, Current use of bisphosphonates in oncology. International Bone and Cáncer Study Group). Transformándose en el tratamiento de elección de la hipercalcemia inducida por tumor (Purohit, O. et al., Br J Cáncer. 1995; 72: 1289-1293. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy); con indicaciones clínicas adicionales para el tratamiento óseo metastático agudo, cuyo dolor no responde a opiáceos, la prevención de eventos óseos mórbidos y la prevención de la osteoporosis inducida por esteroides.
Las vías de administración de los bifosfonatos para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor y el dolor óseo agudo en pacientes terminales, que son utilizadas actualmente presentan inconvenientes importantes. La convencional administración endovenosa constituye un verdadero inconveniente para aquellos pacientes ambulatorios, no hospitalizados, por la necesidad de canalización y consecuente internación. Por otra parte la biodisponibilidad oral de estos bisfosfbnatos es demasiado baja y errática (menor del 1%) y sus efectos secundarios gastrointestinales en su administración oral, como la esofagitís y las ulceras de esófago, pueden evitar el buen cumplimiento de los regímenes de administración oral, que serian los de su natural preferencia (Major, P. et al, Cáncer, 2000; 88:6-14, Oral bisphosphonates: A review of clínica] use in patients with bone metastases). En los pacientes con nauseas, la ruta oral no es la adecuada.
La administración subcutánea en bolo de las sales de bisfosfbnatos en dosis clínicamente activas, es problemática, ya que producen inflamaciones, dolores y necrosis en el sitio de inyección, que no se producen con su administración endovenosa tal como se menciona en la patente US4446052A, col 1, párrafo 25. Dicha patente resuelve el tema para una sal de bisfbsfbnato que no es ácido zoledrónico, formulando una inyección subcutánea en forma de gel.
La administración por infusión subcutánea del clodronato, un conocido bisfosfonato, ha demostrado ser bien tolerada y efectiva para controlar la hipercalcemia inducida por tumor y ha permitido, mediante su nueva administración por infusión subcutánea resolver los inconvenientes antes mencionados fRoemer-Bécuwe. C. et al., J. Pain Svmptom Manage. 2003; 26:843-8, Safety of subcutaneous clodronate and effícacy in hypercalcemia of malignancy: a novel route of administration). Roemer-Bécuwe administró 1500 mg de clodronato disuelto entre 50 y 1000 mi de dextrosa al 5% o solución salina normal, en un tiempo de infusión de 2 a 24 horas, con una aguja de 23(3x3/4", mediante presión gravitatoria (sin bomba de infusión), a pacientes con dolor óseo u osteoporosis. En este original trabajo científico, si bien no logran un total consenso sobre el tiempo, el volumen y el lugar de administración de la infusión subcutánea, su terapéutica demuestra que es efectiva en bajar el nivel de calcio de los 149 pacientes tratados con 254 infusiones subcutáneas.
El ácido zoledrónico es uno de los bisfosfonatos actuales de elección, por su seguridad y acción terapéutica (Green, J. et al., Drug Development Research, 2002; 55: 210 - 224, Pharmacologic Profile of Zoledronic Acid a Highly Potent Inhibitor of Bone Resorption).
El ácido zoledrónico en la formulación de Zometa® de 4 mg/sml en una solución acuosa de pH 6,5; posee 24 mg de ci trato de sodio USP como agente tamponador y 220 mg de manitol USP como excipiente neutro, adecuado para completar su isotonicidad. Esta es una formulación que ha sido diseñada para su administración por infusión intravenosa y debe aplicarse diluida en dextrosa o solución salina normal, de modo que por goteo gravhatorio se pueda completar su administración en no menos de 15 minutos. En el caso de Aclasta®, que posee 5 mg diluidos en 100 mi de una solución para infusión intravenosa lista para ser usada, su formulación y tiempo de infusión recomendado es similar al de Zometa® en equivalente dilución.
Zometa® informa en su prospecto que ha sido usado subcutáneamente en ratas hembras, ratas hembras preñadas y conejos hembras preñados, sin especificar la formulación usada. El volumen de la formulación de Zometa de 5 mi; la alta concentración de citrato (4,8 mg/ml); y un pH de 6,5 son factores que desaconsejarían el uso de esta formulación por vía subcutánea en bolo en humanos, desde la perspectiva farmacotécnica.
La presencia de citrato de sodio en elevadas concentraciones, del orden de 4,8 mg/ml, tal como se presenta la formulación de Zometa®, causa más dolor después de una inyección subcutánea que una solución con histidina (Laursen T. et al., Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2006; 98: 218-21, Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers). Si bien el citrato es usado en formulaciones subcutáneas, las concentraciones habituales son mucho menores que las presentes en la formulación de Zometa®.
Las formulaciones de Zometa® y Aclasta® son esterilizadas en forma final por autoclave, para conferirles una mayor seguridad microbiológica que una manufactura solamente aséptica, ya que el zoledronato es químicamente muy estable en esa condición de esterilización por autoclave. El Acido Zoledrónico a pH 6,5 cuando está en solución acuosa y en condiciones de temperatura y presión propias de la esterilización (rango de temperatura de 121 a 135°C, rango de presiones de 2 a 3 atm y rango de tiempos de esterilización de 20 a 45 min) ha demostrado ser incompatible con el borosilicato de tipo I, dado que reacciona con los metales alcalinos térreos divalen tes, como calcio, magnesio, hierro y bario y trivalentes como aluminio e hierro, que posee la composición natural del vidrio tipo I, para formar en agua sales muy insolubles con el ácido zoledrónico, opacando la superficie interna del vidrio en contacto con la solución acuosa del activo durante la esterilización por lo que indican que este tipo de vidrio es inadecuado.
La solicitud de patente WO 2005025551 de Novartis, revindica la solución del problema de incom patibilidad de bisfosfonatos con el vidrio utilizando frascos de materiales plásticos. Dichos frascos son lavados y esterilizados por autoclave previamente a su uso. Los frascos plásticos para inyectables esterilizados por autoclave tienen dos particulares problemas, en primer término poseen un alto nivel de extractables orgánicos permitidos, y en segundo termino la deformabilidad del plástico a la temperatura de esterilización del producto por autoclave, debido a la presencia de aire dentro del vial, que posee una alta presión interna con respecto a la exterior (en las soluciones acuosas sin solventes orgánicos, esto ocurre por expansión térmica del aire contenido en el vial), motivando luego de ser autoclavados, que los precintos de aluminio, en una proporción que puede superar el 10% de los viales de un lote de producción, permanezcan flojos y no herméticos cuando se enfrían a temperatura ambiente, por lo que deben ser descartados cuando se controlan para su aprobación final. Los frascos de vidrio poseen propiedades mecánicas superiores a los plásticos adecuados para la manufactura de productos inyectables. El vial de vidrio, cerrado con tapón y precintado con aluminio, luego del proceso de autoclavado, presenta hermeticidad comprobada. Por otra parte el nivel de extractables orgánicos es menor en comparación al material plástico.
La solicitud de patente WO 0222136 Al de Faulding, revindica la solución del problema antes citado con el uso de frascos de vidrio Tipo I tratados, especialmente con siliconas para obtener una película interna del polímero.
Diversos son los intentos por obtener una formulación subcutánea de bisfosfonatos. A continuación se citan algunos de ellos:
La patente ES2254410 revindica una composición farmacéutica de tipo gel para la administración subcutánea de bisfosfonatos caracterizada por poseer un compuesto que disminuye la difusión del bisfosfonato en el tejido, que es un polímero natural (derivados de celulosa, derivados del ácido algínico, derivados del ácido algínico-dextrano, gelatinas, colágeno, ácido hialurónico, dermatan, y heparan sulfato) e iones calcio.
La patente PCF/US2009/002353 revindica el uso de una formulación subcutánea de bisfosfonatos, que contiene hialuronidasa para disminuir el daño en el sitio de inyección, una enzima de conocido uso terapéutico, que hidroliza el ácido hialurónico del tejido conectivo subcutáneo, para favorecer su difusión pasiva en el tejido subcutáneo y mejorar su absorción dérmica.
La patente DE 4244422 revindica el uso de sales insolubles de zinc y magnesio de los bisfosfonatos para ser usadas como una suspensión de liberación prolongada, de administración subcutánea o intramuscular.
La patente EP 0449405 revindica una suspensión acuosa de la sal monocálcica de ácido alendrónico, que reduce el daño del tejido, el dolor y la irritación después de la administración intramuscular o subcutánea. La patente US4446052 revindica un gel acuso que contiene la sal tricálcica del ácido di(i-hidroxi-3-aminopropano-i,i-difosfónico), que provee una liberación lenta del activo, que disminuye los daños en el sitio de inyección.
La patente JP5238929 es una preparación farmacéutica capaz de liberar a velocidad constante sustancias medicinales, que incluye los bisfosfonatos, adecuado para implantación subcutánea, preferentemente como una cápsula hueca.
La patente US 5662918 revindica el uso de polietilenglicol para evitar que los bisfosfonatos reaccionen con los metales del vidrio a un pH entre 3 y 4,5.
La patente US 7090865 es una composición y método de tratar anemias, con una composición que comprende bisfosfonatos y un carrier adecuado.
Los bisfosfonatos son utilizados en el estado de la técnica para el tratamiento de la osteoporosis, éstos actúan biológicamente luego de ser absorbidos por los huesos, donde se acumulan por un largo tiempo mientras actúan inhibiendo la resorción ósea normal e impidiendo la acción de los osteoclastos, para luego ser muy lentamente liberados del hueso, para ser finalmente eliminados por vía renal.
Algunas de las desventajas que presenta la actual dosificación intravenosa de ácido zoledrónico son:
-Requiere de internación transitoria de los pacientes.
-Requiere de personal de enfermería entrenado específicamente para dicha administración.
-Aumento de costo por hora del sistema Médico-Erifermeria-Administrativo.
-Aumento de costo por utilización de insumos (guías para suero, catéteres, suero, jeringas).
-Aumento de costo por facturación a la obra social.
A pesar de estas desventajas, no existen en el mercado formulaciones inyectables subcutáneas de ácido zoledrónico. Algunos de los intentos tecnológicos por lograrlas se han mencionado previamente, aunque ninguna ha logrado el éxito esperado. La presente invención resuelve los problemas técnicos planteados en el estado de la técnica.
La presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que, siendo inyectada por vía subcutánea, presenta una farmacocinética equivalente a la que origina una infusión intravenosa, tal como la que se utiliza como prescripción habitual en la actualidad.
La composición farmacéutica de la presente invención permite:
-No requerir de internación transitoria de los pacientes.
-No requerir de personal de enfermería entrenado específicamente para dicha administración.
-No aumentar costo por hora del sistema Médico-Enfermería-Administrativo.
-No aumentar costo por utilización de insumos (guías para suero, catéteres, suero, jeringas).
-No aumentar costo por facturación a la obra social.
-Empleo de una vía de administración menos agresiva para el paciente.
-Fácil administración y probabilidad de auto-administración.
-Posibilidad de administrar dosis escalantes.
Breve descripción de la invención
La presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente y un regulador de pH. Preferentemente dicha composición farmacéutica comprende dicho ácido zoledrónico en una concentración de entre 0,05 y 50 mg/ml; preferentemente entre 0,5 y 25 mg/ml; más preferentemente entre 4 y 16 mg/ml.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución isotónica de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente, un regulador de pH y además comprende un espesante seleccionado del conjunto comprendido por albúmina y PEG.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución isotónica de ácido zoledrónico o sus sales; un solvente; un regulador de pH; y además comprende un tensoactivo seleccionado del conjunto comprendido por taurodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, colato de sodio, el deoxicolato de sodio, macrogol 15 hidroxiestearato (Solutol SH-15), el sorbitan monolaurato y tween o sus mezclas, preferentemente en una concentración entre 0,01 y 1% p/v.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente, un regulador de pH y además comprende un vasodilatador seleccionado del conjunto comprendido por cloruro de acetilcolina y adenosina trifosfato, o sus mezclas; preferentemente en una concentración de entre 0,01 y 2% p/v.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales; un solvente; un regulador de pH; y además comprende excipiente neutro seleccionado del conjunto comprendido por lactosa, sorbitol, sucrosa, manhol y sus mezclas, preferentemente en una concentración de entre 0,01 y 8% P/v.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales; un solvente; un regulador de pH; y además comprende excipiente adyuvante seleccionado del conjunto comprendido por hidróxido de aluminio, acetato de zinc y sus mezclas, preferentemente en una concentración de entre 0,01 y 1,8% p/v. En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente, un regulador de pH, espesante seleccionado del conjunto comprendido por albúmina y PEG, y un vasodilatador seleccionado del conjunto comprendido por cloruro de acetilcolina y adenosina trifosfato, o sus mezclas.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada a un humano que comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente, un regulador de pH, espesante seleccionado del conjunto comprendido por albúmina y PEG, y tensoactivo seleccionado del conjunto comprendido por taurodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, colato de sodio, el deoxicolato de sodio, macrogol 15 hidroxiestearato (Solutol SH-15), el sorbitan monolaurato y tween o sus mezclas, y excipiente neutro seleccionado del conjunto comprendido por lactosa, sorbitol, sucrosa, manitol y sus mezclas.
En una forma de realización preferida dicha composición farmacéutica es inyectada por vía subcutánea, es decir que es una composición de inyección subcutánea. Además dicha composición farmacéutica comprende un pH que es de entre 6 y 7,4. Y dicho solvente es seleccionado del conjunto comprendido por agua, etanol, propilenglicol, glicerina, glicofurol, alcohol isopropilico, dimetilsulfóxido y sus mezclas.
En una forma de realización preferida la presente invención provee una composición farmacéutica ísotóníca.
En una forma de realización favorita de la presente invención dicho recipiente es de vidrio con una película interior superficial de dióxido de silicio; preferentemente dicho recipiente es de vidrio tipo I mejorado sellado con tapón de bromobutilo teflonado, esterilizable por autoclave.
En otra forma de realización de la invención dicho recipiente es una jeringa. Dicha composición farmacéutica de la invención comprende un volumen de líquido total de entre 0,1 y 100 mi; preferentemente entre 0,2 y 5 mi; más preferentemente entre 0,25 y 2 mí.
Preferentemente el ácido zoledrónico de la composición de la invención se encuentra disuelto y no en forma de precipitado o en forma de depósito dentro de una microcápsula o implante de un biopolimero biocompatible.
En la composición farmacéutica contenida en un recipiente para ser inyectada, de la presente invención, dicho recipiente es de vidrio con una película interior superficial de dióxido de silicio y cerrado con tapón hermético, luego de ser esterilizada, es esencialmente libre de extractables y dicho tapón sigue sellado herméticamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención resuelve los problemas farmacotécnicos que plantea una composición subcutánea inyectable en bolo de ácido zoledrónico, sin la necesidad de que sea un gel.
La presente invención, en una forma preferida de realización, es una composición farmacéutica que se inyecta por debajo de la dermis y antes de músculo, siendo estéril, libre de pirógenos, y posee un volumen no menor a 0,2 mi y no mayor a 2 mi, especialmente entre 0,25 a 1,0 mi, ya que el dolor de una inyección subcutánea está relacionado con el volumen de la inyección y el lugar de aplicación. El estudio de Jergensen, J. et al.; Ann. Pharmacother., 1996; 30: 729-32, Pain assessment of subcutaneous injections indica que un aumento del volumen de 0,5 a 1,0 mi origina un significativo aumento de dolor. Además sus excipientes y solventes no interfieren con la eficacia del ácido zoledrónico. La presente invención es una composición farmacéutica preferentemente acuosa, que es manufacturada llenando, cerrando y esterilizando los viales por autoclave. Aunque también es posible elaborarla en condición aséptica sin esterilización final, donde la solución se esteriliza por filtración y se manufactura el vial en forma aséptica. Esta composición farmacéutica en solución acuosa es más conveniente que la de una emulsión, o suspensión, lista para ser usada o preparada mediante la reconstitución de un sólido estéril o liofílizado o el mezclado de dos soluciones estériles, que deben cumplir los requerimientos de reproducibilidad, homogeneidad, estabilidad e inyectabílidad de la resuspensión o emulsión, ya que la estabilidad fisicoquímica de las soluciones es menos complicada y más predecible que la de las suspensiones y las emulsiones. Además la composición farmacéutica de la presente invención es biocompatible e isotónica.
La albúmina humana actúa como un cosolvente espesante (Olson, W. et al., J. Parenter. Sci. Technol, 1988; 42: 82-5, Human serum albumin as a cosolvent for parenteral drugs).
La albúmina humana se obtiene de la sangre humana, que ha sido previamente heparínizada y analizada individualmente de los virus recomendados por las guías internacionales, tratada térmicamente diez horas a 6o°C para inactivar los virus de hepatitis A, B y C y de HIV, con el previo agregado de caprílato de sodio o N-acetiltríptofano sódico como estabilizadores para prevenir su desnaturalización, o preferentemente, es posible usar albúmina humana recombinante, como se hace en el producto Recombumin® de Novozymes Biopharma, o el de GTC Biotherapeutics, o el de Prospect, para evitar el riesgo de trasmisión de nuevos y conocidos agentes infecciosos (como el virus del oeste del Nilo y el de la enfermedad del Creutzfeldt-Jacob) .
La nueva composición farmacéutica subcutánea inyectable en bolo de ácido zoledrónico de la invención en una versión preferida contiene albúmina humana, y resulta biocompatible según estudios realizados en animales.
Esta nueva composición farmacéutica de la invención, en una alternativa preferida posee un pH entre 6,0 y 7,4; con concentraciones de fosfatos de sodio como agente tampón, de entre 5 a 50 mM, preferentemente de 25 mM¡
Otro aspecto inventivo de la composición farmacéutica que se reivindica en este documento es que comprende un agente vasodilatador, tal como el cloruro de acetilcolina (como agente parasimpatomimético: Martindale, The Extra Pharmacopoieia, 29th Ed., The Pharmaceutical Press, 1989, pag. 1328) o la adenosina trifosfato (Bojórn Folkow Acta Physiologica Scandinavica, 1949; 17: 311-316. The Vasodilator Action of Adenosine Triphosphate; Hendrik J. Agteresch et al. Drugs, 1999; 58: 211-232. Adenosine Triphosphate: Established and Potential Cüinical Applications; Martindale, The Extra Pharmacopoieia, 29th Ed., The Pharmaceutical Press, 1989, pag. 1392), en su forma sódica, en una pequeña proporción másica, lo suficiente para actuar localmente como vasodilatador en el sitio y momento de la inyección, pero insuficiente para provocar una acción clínica vasodilatadora sistémica. De esta manera se mejora la absorción subcutánea del ácido zoledrónico y se hace más biocompatible su formulación disminuyendo los conocidos problemas de necrosis cutánea.
Esta nueva composición farmacéutica subcutánea inyectable en bolo de ácido zoledrónico de la invención posee un pH comprendido entre 6,0 y 7,4; posee una concentración de ácido zoledrónico comprendida entre 0,05 y 50 mg/ml, preferentemente entre 0,5 y 25 mg y más específicamente de 4 a 16 mg/Ml; opcionalmente agentes tensoactivos iónicos en concentraciones de 0,01 al 1% p/v, como el taurocolato de sodio, el taurodeoxicolato de sodio, el colato de sodio, el deoxicolato de sodio, y o agentes tensoactivos noiónicos en concentraciones de 0,0.1. al 1% p/v, como el macrogol .1.5 hidroxiestearato (Solutol SH-.1.5), el sorbitan monolaurato; agentes reguladores del pH en concentradones de 0,01 al 0,5% p/v, como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, y lactato de sodio; opcionalmente excipientes neutros en concentraciones de 0,01 al 8% p/v, como lactosa, sorbitol, sucrosa y manitol; solventes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina, glicofurol, alcohol isopropüico, dimetilsulfóxido y, sus mezclas; opcionalmente agentes espesantes en concentraciones de 0,01 al 5% p/v, como la albúmina humana, el poh'etüenglicol (PEG 3350); opcionalmente excipientes adyuvantes en concentraciones de 0,01 al 8% p/v, como el hidróxido de aluminio, el acetato de zinc; opcionalmente vasodilatadores de acción subcutánea en concentraciones de 0,01 al 2% p/v, como el cloruro de acetilcolina y la adenosina trifosfato, en sus sales sódicas o ácidas; en todas las combinaciones posibles, con el fin de obtener una formulación acuosa isotónica y biocompatible con la epidermis y dermis humana, con un volumen final total de 0,1 a 100 mi, preferentemente de 0,2 a 5 mi y más preferentemente de 0,25 a 2 mi y el uso de un vial de adecuado volumen, de vidrio tipo I mejorado, o una jeringa plástica para que no interfiera con el ácido zoledrónico.
El deoxicolato de sodio en concentraciones del 1%, trabaja como un tensoactivo que causa la ruptura no específica de membranas celulares del tejido adiposo (Dermatol Surg. 2004; 30:iooi-8.Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution. Rotunda, AM et al.).
La nueva composición farmacéutica subcutánea inyectable en bolo de ácido zoledrónico de la invención puede comprender la presencia de taurocolato de sodio (pKa 1,4) o taurodeoxicolato de sodio, como tensoactivo iónico adecuado para favorecer la difusión pasiva del activo, que resulta más conveniente que el deoxicolato de sodio (pKa 6,58), ya que este carboxilato (deoxicolato) requiere de un pH mayor al de 7,4 de la piel (es poco soluble a ese pH), para trabajar correctamente como tensoactivo, mientras que la acción detergente del tauroeólieo o del taurodeoxicólico, que son ácidos sulfónicos, a ese pH biológico es óptima.
La presente invención puede ser administrada convenientemente por vía subcutánea en bolo, siendo biocompatíble en estudios anímales.
El vial que contiene a esta novedosa composición farmacéutica es un vial de borosilicato de Upo I mejorado, que posee una película superficial interna de dióxido de silicio. Es preferido el vial producido por un proceso de deposicieión química de vapor por plasma mediante deposición en fase gaseosa del dióxido de silicio sobre el vidrio a alta temperatura, que produce una fina capa de dióxido de silicio (de 100 a 200 nm), que impide la normal difusión de los metales alcalinos y permite que esta nueva composición farmacéutica acuosa sea estable, aún en las condiciones de autoclavado, debido a la ausencia de metales alcalinos sobre las paredes en contacto con la solución de ácido zoledrónico durante su extendido período de vida útil. El frasco de tipo I mejorado de esta novedosa forma, permite aplicar técnicas estándar de lavado, despirogenado y esterilización del material, no requiriendo de equipos, ni procesos especiales para su acondicionamiento y uso, como en la fabricación de productos inyectables en viales plásticos.
El polientilenglicol de la presente invención se usa como agente espesante, a un pH comprendido entre 6,0 y 7,4 y en un vial de vidrio tipo I mejorado. No se utiliza para evitar que los bisfosfonatos reaccionen con los metales del vidrio a un pH entre 3 y 4,5, tal como se describe en la patente US5662918; pues el vial de borosilicato de Tipo I mejorado no presenta este problema.
En una forma de realización preferida de la invención dicha composición farmacéutica inyectable de ácido zoledrónico es envasada en un recipiente conformado por una jeringa. Preferentemente en una jeringa plástica de las conocidas como prellenadas. Al envasar la composición farmacéutica de la invención en jeringas plásticas listas para su aplicación, se requiere que la misma sea elaborada en condiciones asépticas, logrando la esterilidad mediante filtración, ya que dichas jeringas no soportan la esterilización por calor. Esta alternativa presenta el beneficio de evitar el manipuleo, disminuir el error de dosificación de la preparación de la inyección de 0,25 a 0,5 ml con finas agujas de 27 a 32 G, para disminuir el dolor en el sitio de aplicación.
Ejemplos de aplicación:
Ejemplo N° 1:
Se pesan 2,13 g de ácido zoledrónico monohidrato correspondiente a 2,00 g de ácido zoledrónico anhidro (PM 272,09 g/mol; C5H10N2O7P2), se trasvasa a un vaso de precipitado de 500 mi y se disuelven en 200 mi en agua para inyección alcalinizada con 12,3 mmol de hidróxido de sodio, para obtener una solución de zoledronato de sodio a un pH 6,5; que se controla con un peachímetro a 20°C, donde se obtiene un valor de 6,44. Se agregan 85 mg de fosfato de sodio monobásico dihidrato PM 155,98 y 1015 mg de fosfato de sodio dibásico dodecahidrato PM 177,96, que se disuelven con agitación. Se agregan 4,5 g de Albúmina
Humana, se lleva el pH a 7,0 con solución de Hidróxido de Sodio i N y se completa con agua para inyección a un volumen total de 250 mi.
La solución de zoledronato de sodio se esteriliza por filtración en membrana de Nylon de 0,22 micrones mediante técnica habitual (controlando la integridad de la membrana por un método de test de burbuja luego del filtrado).
Se dosifica en condición aséptica 0,6 mi de la solución de zoledronato en frascos de vidrio tipo I mejorado, se cierran con tapón de bromobutilo teflonado, y se precintan con un precinto de aluminio y tapa plástica.
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Albúmina humana 9 mg
Fosfato de sodio monobásico dihidrato 0,17 mg
Fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 2,03 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 0,5 mi.
Al inyectable obtenido se le determinó título, pureza, pH, hermeticidad del vial, aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas.
Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (7,0) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
Ejemplo N° 2:
Se pesan 2,13 g de ácido zoledrónico monohidrato, correspondiente a 2,00 g de ácido zoledrónico anhidro (PM 272,09 g/mol; C5H10N2O7P2), se trasvasa a un vaso de precipitado de 1000 mi y se disuelven en 200 mi en agua para inyección, que posee disuelto 12,3 mmol de hidróxido de sodio, para obtener una solución de zoledronato de sodio a un pH 6,5; que se controla con un peachímetro a 20°C, donde se obtiene un valor de 6,44. Se agregan 85 mg de fosfato de sodio monobásico dihidrato PM 155,98 y 1015 mg de fosfato de sodio dibásico dodecahidrato PM 177,96 que se disuelven con agitación. Se agregan 4,0 g de albúmina humana, se agregan 0,28 g de adenosina trifosfato disódico (98% base seca y con 9,4% de humedad por KF, de origen China), se lleva el pH a 7,0 con solución de Hidróxido de Sodio i Nyse completa con agua para inyección a un volumen total de 250 mi.
La solución de zoledronato de sodio se esteriliza por filtración en membrana de Nylon de 0,22 micrones mediante técnica habitual (controlando la integridad de la membrana por un método de test de burbuja luego del filtrado).
Se dosifica en condición aséptica 0,6 mi de la solución de zoledronato en frascos de vidrio tipo I mejorado, se cierran con tapón de bromobutilo teflonado, y se precintan con aluminio y tapa plástica.
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Adenosina trifosfato (como sal disódica) 0,5 mg
Albúmina humana 8 mg
Fosfato de sodio monobásico dihidrato 0,17 mg
Fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 2,03 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 0,5 mi.
Al inyectable obtenido se le determinó título, pureza, pH, hermeticidad del vial, esterilidad y endotoxinas bacterianas.
Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (7,0) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
Ejemplo N° 3: Se prepara una solución con 50 mg de Taurodeoxicolato de sodio PM 503.69 (procedente de www.nzp.co.nz). 125 mg de PEG 3350, 750 mg de manitol (PM 182,17 g/mol, 213 mg de ácido zoledrónico monohidrato (equivalen a 200 mg de ácido zoledrónico), en 20 mi de agua para inyección y se lleva a pH 6,5 con una solución de hidróxido de sodio 1 N, mientras se disuelve, calentando a baño maría, con agitación, y se completa con agua para inyección de modo de poseer un volumen total de 25 mi; se filtra por membrana de Nylon 0,22 μπι y se dosificó 0,6 mi de la solución estéril en viales de vidrio tipo I mejorado de 2 mi con boca de 13 mm. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados esterilizados por autoclave, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a i2i°C.
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Taurodeoxicolato de sodio 1 mg
Polietilenglicol 3350 2,5 mg
Manitol 15 mg
NaOH para obtener un pH de 6,5
WFI en csp 0,5 mi.
Al inyectable obtenido se le determinó título, pureza, pH, hermeticidad del vial, aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas.
Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (6,5) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto. Ejemplo N° 4
Se prepara una solución con 50 mg de Taurodeoxicolato de sodio PM 503.69 (procedente de www.rizp.eo.riz), 125 mg de PEG 3350, 750 mg de manitol (PM 182,17 g/mol), 213 mg de ácido zoledrónico monohidrato (equivalen a 200 mg de ácido zoledrónico), en 20 mi de agua para inyección y se lleva a pH 7,0 con una solución de hidróxido de sodio 1 N, mientras se disuelve, calentando a baño maría, con agitación, y se completa con agua para inyección de modo de poseer un volumen total de 25 ml; se filtra por membrana de Nylon 0,22 um y se dosificó 0,6 mi de la solución estéril en viales de vidrio tipo I mejorado de 2 mi con boca de 13 mm. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo tefionados esterilizados por autoclave, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a 121°C
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Acetilcolina Cloruro 1 mg
Taurodeoxicolato de sodio 1 mg
Polietilenglicol 3350 2,5 mg
Manitol 15 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 0,5 mi.
Al inyectable obtenido se le determinó título, pureza, pH, hermeticidad del vial, aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas.
Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (7,0) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
Ejemplo N° 5
En un recipiente de acero inoxidable de volumen adecuado provisto de agitación, se colocaron 0,7 litros de agua para inyectable a 35°C, y se agregaron 3,6 g de citrato de sodio USP y 32,6 g de manitol USP con agitación constante. Se mantuvo la agitación hasta disolución completa, durante unos 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 633 mg de Acido Zoledrónico monohidrato, dispersándolo con agitación permanente durante 30 minutos, en ambiente de nitrógeno, hasta su disolución. Se verificó y midió el pH que fue de 6,3 y se agregó cantidad necesaria de agua calidad inyectable hasta completar el volumen final de 0,742 litros, agitando durante 5 minutos hasta homogenizar. La solución se filtró por membrana de 0,22 um a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó 5,3±o,i mi en viales de vidrio tipo I mejorado, los cuales fueron, una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados esterilizados, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a 121 °C. El producto obtenido fue analizado para determinar su titulo, pureza, pH, hermeticidad del vial, aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (6,3) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Citrato de sodio (trisódico dihidrato) 24 mg
Manitol 220 mg
WFI en csp 5,0 ml.
Ejemplo N° 6
En un vaso de precipitado de 250 ml provisto de agitación magnética, se colocaron 80 ml de agua para inyectable a 3S°C, y se agregaron, 110 mg de adenosina trifosfato de sodio (98% base seca y con 9,4% de humedad por KF, de origen China), 309 mg de citrato de sodio USP; 3012 mg de manitol USP y 2,4 ml de una solución de 1 N de NaOH con agitación constante. Se mantuvo la agitación hasta disolución completa, durante unos 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 430 mg de Acido Zoledrónico monohidrato equivalentes a 404 mg de ácido zoledrónico anhidro), dispersándolo con agitación permanente durante 30 minutos, en burbujeo de nitrógeno, hasta su disolución. Se llevó a pH 6,9 con solución de 1 N de NaOH y se trasvasó a un matraz de 100 ml y se agregó cantidad necesaria de agua calidad inyectable hasta completar su volumen total, agitando hasta homogenizar. La solución se filtró por membrana de 0,22 μm a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó 1,1 ml en viales de 2 ml de vidrio tipo I mejorado. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados de 13 mm de West esterilizados, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a 121°C. El producto obtenido fue analizado para determinar su título, pureza, pH, hermeticidad del vial, esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH (6,9) no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo la siguiente composición farmacéutica:
Ácido zoledrónico 4 mg
Adenosina trifosfato de sodio 1 mg
Citrato de sodio (trisódico díhidrato) 3 mg
Manitol 30 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 1,0 ml.
En los ejemplos 1 a 6 los tapones de bromobutilo teflonado de 13 mm de West, utilizados en las experiencias se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a i2i°C.
Los frascos de vidrio tipo Ϊ mejorado de 2 ml con boca de 13 mm fueron lavados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, en la lavadora automática con agua para inyectables a 70-75°C, y luego fiieron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C.
Albúmina humana: se utilizó el volumen necesario de una solución acuosa 20 % p/v de Laboratorio de Hemoderivados "Presidente Illia", UNC, Córdoba, Argentina.
La hermeticidad de los viales llenados con la composición de la invención se determinó con azul de metileno según European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386- 7-
Ejemplo N° 7:
Análisis por HPLC de las formulaciones de ácido zoledrónico (método basado en el trabajo de Oscar Quattrocchi et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2001, 24, 1011-1018, Ion exchange chrom atographic determination of olpadronate, phosphate, phosphite, chloride and methanesulfonic acid):
Se empleó un equipo Waters HPLC, con bomba binaria modelo 1525, detector de arreglo de diodos Waters 2996, inyector automático modelo 717 plus; con Software Empower, con una columna C18 (Zorbax SB de Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA) de 5pm de 25cmx4,6mm, colocada en un horno a 40°C, inyectando 10μl de una solución de zoledrónico a 1 mg/ml, con una mezcla de 75:25 de buffenacetonitrilo, a un caudal de 1 ml/min, con un detector UV a 220 nm (buffer: 3 g de laurilsulfato de sodio en un litro de agua destilada, con el agregado de 40 ml de ácido fosfórico concentrado, y llevado a pH 1 con solución acuosa de ácido perclórico al 70 %); con zoledrónico eluyendo a 2,7 min., imidazol entre 10 y 15 min., e imidazol ácido acético entre 6 a 10 min.
Según los trabajos realizados, cuyos resultados se informan, las formulaciones esterilizadas de los ejemplos 1 a 6 poseen una pureza similar a la materia prima utilizada y su título inicial tampoco se altera.
Composición farmacéutica Ejemplo N°1
Ácido zoledrónico 4 mg Albúmina humana 9 mg
Fosfato de sodio monobásico dihidrato 0,17 mg Fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 2,03 mg NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 0,5 ml.
Blanco de Composición farmacéutica Ejemplo N°1
Albúmina humana 9 mg
Fosfato de sodio monobásico dihidrato 0,17 mg Fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 2,03 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0
WFI en csp 0,5 ml.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
NA : No Aplica
Composición farmacéutica Ejemplo N°3
Ácido zoledrónico 4 mg
Taurodeoxicolato de sodio 1 mg
Polietilenglicol 3350 2,5 mg
Manitol 15 mg NaOH para obtener un pH de 7,0 WFI en csp 0,5 ml.
Taurodeoxicolato de sodio 1 mg
Polietilenglicol 3350 2,5 mg
Manitol 15 mg
NaOH para obtener un pH de 7,0 WFI en csp 0,5 ml.
Figure imgf000025_0001

Claims

REIVINDICACIONES
Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma puede ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:
1 Una composición iyectable farmacéutica contenida en un recipiente caracterizada porque comprende una solución de ácido zoledrónico o sus sales, un solvente y un regulador de pH. 2 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación i caracterizada porque es inyectable por vía subcutánea.
3 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación i caracterizada porque comprende dicho ácido zoledrónico en una concentración de entre 0,05 y 50 mg/ml.
4 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque comprende dicho ácido zoledrónico en una concentración de entre 0,5 y 25 mg/ml.
5 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque comprende dicho ácido zoledrónico en una concentración de entre 4 y 16 mg/ml.
6 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque además comprende un espesante seleccionado del conjunto comprendido por albúmina y PEG
7 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque además comprende tensoactivo seleccionado del conjunto comprendido por taurodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, colato de sodio, el deoxicolato de sodio, macrogol 15 hidroxiestearato, el sorbitan monolaurato, tween, y mezclas de los mismos. 8 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 7 caracterizada porque comprende dicho tensoactivo en una concentración entre 0,01 y 1% p/v. 9 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque dicho reguiador de pH es seleccionado del conjunto comprendido por hidróxido de sodio, fosfato de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, y mezclas de los mismos.
10 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque además comprende un vasodilatador seleccionado del conjunto comprendido por cloruro de acetilcolina y adenosina trifosfato, y sus mezclas. íi Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10 caracterizada porque comprende dicho vasodilatador en una concentración de entre ο,οι y
2% p/v. 12 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación i caracterizada porque además comprende excipiente neutro seleccionado del conjunto comprendido por lactosa, sorbitol, sucrosa, manitol y sus mezclas.
13 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 12 caracterizada porque comprende dicho excipiente en una concentración de entre 0,01 y 8% p/v.
14 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque además comprende excipiente adyuvante seleccionados del conjunto comprendido por hidróxido de aluminio, acetato de zinc y sus mezclas.
15 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 14 caracterizada porque comprende dicho excipiente adyuvante en una concentración de entre
0,01 y 1,8% p/v.
16 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque comprende un pH de entre 6 y 7,4. 17 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque dicho solvente es seleccionado del conjunto comprendido por agua, etanol, propilenglicol, glicerina, glicofurol, alcohol isopropilico, dimetilsulfóxido y sus mezclas.
18 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque dicho recipiente es de vidrio con una película interior superficial de dióxido de silicio.
19 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque dicho recipiente es de vidrio tipo I mejorado sellado con tapón de bromobutilo teflonado, esterilizable por autoclave. 20 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque dicho recipiente es una jeringa.
21 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque comprende un volumen de liquido total de entre 0,1 y 100 ml.
22 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque su volumen final total es de entre 0,2 y 5 ml.
23 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque su volumen final total es de entre 0,25 y 2 ml.
24 Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 19 caracterizada porque luego de ser esterilizada es esencialmente libre de extractables y dichos tapones siguen sellados herméticamente.
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