ES2311754T3 - Procedimiento para preparar una solucion medica para la fabricacion de un medicamento para dialisis peritoneal. - Google Patents

Procedimiento para preparar una solucion medica para la fabricacion de un medicamento para dialisis peritoneal. Download PDF

Info

Publication number
ES2311754T3
ES2311754T3 ES03812743T ES03812743T ES2311754T3 ES 2311754 T3 ES2311754 T3 ES 2311754T3 ES 03812743 T ES03812743 T ES 03812743T ES 03812743 T ES03812743 T ES 03812743T ES 2311754 T3 ES2311754 T3 ES 2311754T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solution
nag
sterilization
compartment
peritoneal dialysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03812743T
Other languages
English (en)
Inventor
Ola Carlsson
Torbjorn Linden
Anders Wieslander
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gambro Lundia AB
Original Assignee
Gambro Lundia AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0203671A external-priority patent/SE524530C2/sv
Application filed by Gambro Lundia AB filed Critical Gambro Lundia AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2311754T3 publication Critical patent/ES2311754T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0023—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/0035—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/007—Particle radiation, e.g. electron-beam, alpha or beta radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas
    • A61L2/07—Steam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/08—Radiation
    • A61L2/10—Ultraviolet radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Packages (AREA)

Abstract

Procedimiento para preparar una solución médica, que comprende las etapas de: a) proporcionar una solución que comprende N-acetilglucosamina (NAG) en al menos un compartimiento de un contenedor, en el que la solución tiene un pH de 2,0-5,0 y b) esterilización terminal de dicho al menos un compartimiento y los contenidos del mismo.

Description

Procedimiento para preparar una solución médica para la fabricación de un medicamento para diálisis peritoneal.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una solución médica, una solución usada para preparar la solución médica, un contenedor que contiene dicha solución y al uso de dicha solución para la fabricación de un medicamento para diálisis peritoneal.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la técnica
La N-acetilglucosamina (NAG) y la glucosamina están clasificadas bioquímicamente como amino azúcares. Los amino azúcares se forman en prácticamente todas las células a partir de la glucosa de la sangre a través de una serie de reacciones bioquímicas. El hialuronano es un polímero compuesto por dímeros que contienen N-acetilglucosamina y ácido glucurónico. Se ha demostrado que la función del peritoneo como membrana de diálisis se conserva mejor en las ratas que han sido dializadas crónicamente con fluido suplementando con hialuronano exógeno (ver Wieczorowska K, Breborowicz A et al, Protective effect of hyaluronic acid against peritoneal injury, Perit Dial Int 1995; 15:81-83).
Breborowicz A, Kuzlan-Pawlaczyk M et al, The Effect of N-Acetyl-glucosamine as a Substrate for In Vitro Synthesis of Glycosaminoglycans by Human Peritoneal Mesothelial Cells and Fibroblasts, Advances in Peritoneal Dialysis, 1998; 14:31-35, describe que la NAG estimula rápidamente la producción de hialuronano y glicosaminoglicanos sulfatados mediante los fibroblastos y células mesoteliales peritoneales humanas.
Wu G, Wieczorowska-Tobis K, et al, N-acetylglucosamine changes permeability of peritoneum during chronic peritoneal dialysis in rats, Perit Dial Int, 1998; 18:217-224 concluye que la diálisis peritoneal con una solución de diálisis suplementada con N-acetilglucosamina causa la acumulación de glucosaminoglicanos en el intersticio peritoneal, resultando en un cambio favorable de la permeabilidad peritoneal.
Breborowicz, M et al (Peritoneal Dialysis International, vol 21, 2001, páginas 5365-5367, XP002990428) describe la sustitución de glucosa por N-acetilglucosamina en un fluido de diálisis peritoneal que es esterilizado por filtración antes de la administración a animales.
La patente US No. 5.536.469 describe un sistema que emplea una solución médica estéril que contiene glucosa o compuestos similares a glucosa y una solución destinada para dicho sistema.
Debido a sus características ventajosas, la NAG ha sido introducida como un componente en las soluciones de diálisis peritoneal sustituyendo parte o la totalidad del componente de glucosa con vistas a obtener una solución de diálisis peritoneal más biocompatible (ver WO97/06810).
La diálisis peritoneal es un procedimiento para intercambiar solutos y agua en los vasos capilares del peritoneo de un paciente con una solución hipertónica, que es infundida en la cavidad peritoneal. El principio de este procedimiento es la difusión de los solutos transferidos según el gradiente de concentración y la migración de agua debido a las diferencias osmóticas. Este procedimiento tiene muchas ventajas, por ejemplo, que normalmente no se necesita un equipo especial. Esta menos influenciada por la hemodinámica ya que no se necesita la circulación extracorpórea de la sangre del paciente y además la diálisis peritoneal es un tratamiento continuo y por lo tanto es más parecida a la función de los riñones.
La diálisis peritoneal se clasifica normalmente como diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), diálisis peritoneal intermitente (IPD), diálisis peritoneal cíclica continua (CCPD) o diálisis peritoneal automatizada (APD).
En la CAPD se implanta permanentemente un catéter en la pared abdominal del paciente y normalmente se introduce aproximadamente entre 1,5 l y 2,5 l de fluido de diálisis vía el catéter en la cavidad peritoneal. La cavidad peritoneal se llena con este fluido, se deja durante un intervalo de tiempo apropiado y a continuación se drena. La retirada de los solutos y el agua ocurre a través del peritoneo, que actúa como una membrana semipermeable.
Normalmente el fluido de diálisis usado para la diálisis peritoneal es una solución acuosa que comprende un agente osmótico tal como glucosa, electrolitos tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y sales ácidas orgánicas tales como lactato sódico, bicarbonato sódico o piruvato sódico. Los componentes de estos fluidos de diálisis peritoneal se seleccionan para controlar los niveles de electrolitos o el equilibrio ácido-base, para retirar los materiales de desecho y para realizar eficazmente la ultrafiltración.
Es conocido el empaquetado de las soluciones médicas en bolsas con multi-compartimientos a partir de, por ejemplo, WO 99/27885 (Gambro Lundia AB), donde diferentes solutos pueden mantenerse en compartimientos separados de la bolsa con el objetivo, entre otros, de regular la concentración de ingredientes activos en la solución preparada finalmente.
Normalmente los fluidos médicos se esterilizan por calor. Las autoridades médicas en muchos países exigen la esterilización después del empaquetado final del producto médico. Por lo tanto, frecuentemente no es posible esterilizar la solución por filtrado.
Sin embargo, existe un problema con la formación de productos citotóxicos no deseados durante la esterilización por calor y el almacenamiento para una variedad de soluciones médicas, entre otras, en el área de la diálisis, por ejemplo, para las soluciones de diálisis peritoneal. Es conocida, por ejemplo a partir de EP-B1-0 668 785 (Gambro Lundia AB) la reducción de la cantidad de los productos de degradación tóxicos de glucosa o compuestos similares a glucosa en una solución médica.
Se ha descubierto ahora que también los amino azúcares, por ejemplo NAG, en soluciones médicas convencionales exhiben un citotoxicidad incrementada después de la esterilización por calor. Esta citotoxicidad depende de la formación de productos de degradación tóxicos de dichos amino azúcares. En contraste con la glucosa, no se ha encontrado ninguno de los productos de degradación de glucosa conocidos en las soluciones NAG esterilizadas por calor. Este hecho no se conocía anteriormente y forma la base para la presente invención.
La NAG y otros amino azúcares tienen una diferencia principal con la glucosa y los compuestos similares a glucosa ya que tienen un grupo amino y posiblemente un grupo acetilo acoplado al anillo glucosa. En relación al proceso de degradación, se ha descubierto que el pH de una solución NAG incrementa durante la esterilización mientras que en el caso de la glucosa decrece durante la esterilización. Esto indica que, en contraste con la glucosa, la NAG es degradada mediante una hidrólisis que forma acetato, que incrementa el pH.
De esta manera, existe una necesidad de resolver el problema indicado anteriormente y de proporcionar una solución médica que contenga amino azúcares, particularmente NAG, y derivados de la misma y al mismo tiempo tenga la capacidad de ser esterilizada por calor sin la formación de los productos citotóxicos indicados anteriormente.
Resumen de la invención
El objeto de la presente invención es resolver el problema indicado anteriormente.
Según la presente invención este objeto se consigue mediante un procedimiento mejorado para la preparación de una solución médica, preferentemente una solución de diálisis peritoneal, que comprende las etapas de:
a)
proporcionar una solución que comprende N-acetilglucosamina (NAG) en al menos un compartimiento de un contenedor, teniendo dicha solución un pH de entre 2,0 y 5,0 y
b)
esterilización terminal de dicho al menos un compartimiento y los contenidos del mismo.
Además, la presente invención se refiere a la solución de pH entre 2,5 y 3,5 usada para preparar la solución médica y a un contenedor que contiene dicha solución.
La presente invención se refiere también al uso de dicha solución para la fabricación de un medicamento para la diálisis peritoneal.
En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de dicha solución para la fabricación de un medicamento para la diálisis peritoneal, en el que dicho uso comprende la introducción de dicho medicamento para la diálisis peritoneal en la cavidad peritoneal de un paciente.
La descripción adicional de los objetos, problemas, soluciones y características de la presente invención será evidente a partir de la descripción detallada siguiente de la invención con referencia a las figuras y a las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es una gráfica que muestra la relación entre el pH y la inhibición del crecimiento celular (ICG) en una solución que contiene 1,5% de NAG.
La Fig. 2 es un diagrama de barras que muestra el efecto de una concentración incrementada de NAG de 1,5% y 30% para tres valores diferentes de pH.
La Fig. 3 es una gráfica que muestra la fluorescencia de las soluciones que contienen NAG esterilizadas por calor a valores diferentes de pH.
Las Figs. 4a-4d son cromatogramas HPLC que muestran diferentes patrones de descomposición entre una solución NAG esterilizada por calor y una solución de glucosa esterilizada por calor.
Descripción detallada de las formas de realización preferentes 
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención es un desarrollo de las enseñanzas indicadas anteriormente y se refiere a un procedimiento para preparar una solución médica estéril, preferentemente una solución para diálisis peritoneal.
Los experimentos en los que se han realizado mediciones del porcentaje de inhibición del crecimiento celular (ICG) y la fluorescencia a valores variables de pH y concentraciones de NAG durante la esterilización terminal por calor se ilustran en las Figs. 1-3. Los resultados de los experimentos implican que el pH de la solución que contiene la NAG debería ser decrementado desde el nivel neutral y que, en una forma de realización preferente de la invención, la concentración de NAG debería ser optimizada también.
Una manera simple, fiable y conocida de estudiar la citotoxicidad de sustancias o de fluidos médicos es ensayar la proliferación como inhibición in vitro del crecimiento celular (ICG) en células cultivadas. Otro procedimiento para obtener una estimación aproximada de la cantidad de NAG que es redispuesta es la medición de la fluorescencia.
Más precisamente, a partir del gráfico de la Fig. 1 puede verse que la inhibición del crecimiento celular alcanza un mínimo con la esterilización con un valor de aproximadamente pH 2,5-3,5 en una solución que contiene 1,5% de NAG. Esto implica que una solución que contiene NAG esterilizada a un pH óptimo de aproximadamente 2,5-3,5 desde un punto de vista toxicológico in vitro es más compatible para humanos que las soluciones que proporcionan un mayor porcentaje de crecimiento inhibido cuando son esterilizadas a valores de pH mayores o menores.
El diagrama de barras de la Fig. 2 ilustra el efecto de una concentración incrementada de NAG a diferentes valores de pH durante la esterilización terminal por calor. Puede verse que el porcentaje de inhibición del crecimiento celular es inferior tras la esterilización terminal por calor a un pH de 3,0 que a un pH de 5,5 y 7,2 y que la inhibición del crecimiento celular es inferior tras una esterilización terminal por calor a una concentración de NAG de 30% que a una concentración de NAG de 1,5% para los tres valores de pH.
La Fig. 3 muestra la relación entre el pH para una solución que contiene NAG esterilizada terminalmente por calor y la fluorescencia, medida a una excitación de 350 nm y una emisión de 430 nm. La menor fluorescencia se observa a aproximadamente un pH de 4, que se corresponde bien con el resultado de toxicidad mostrado en la Fig. 1.
El término esterilización "terminal" usado aquí significa que el producto es esterilizado en su empaquetado final mediante un método de esterilización que implica la adición de energía, por ejemplo calentamiento y/o radiación (ver también European Pharmacopoeia, 1977, p 283, col 1, último párrafo, a col 2, primer párrafo, y p 284, col 2, "Filtration" para una descripción detallada de este término, así como para una reseña de diferentes técnicas de esterilización. La filtración estéril implica la filtración de la solución a incluir en el producto, y la solución es cargada asépticamente en el contenedor. Esto no asegura la esterilidad requerida en este contexto, y la filtración estéril no puede por consiguiente ser usada como un método de esterilización para un medicamento si es posible esterilizar el medicamento mediante una esterilización terminal.
La esterilización terminal puede incluir esterilización por calor y/o esterilización por radiación, pero es preferentemente esterilización por calor realizada en un autoclave a una temperatura de al menos 100ºC, preferentemente a 121ºC. El tiempo de esterilización puede variar dependiendo de la temperatura de esterilización, el tipo de contenedor y los contenidos del mismo a esterilizar. La esterilización por radiación puede ser una esterilización ionizante o no ionizante. Ejemplos de esterilización ionizante son radiaciones gamma y beta. Un ejemplo de esterilización por radiación no ionizante es la radiación UV.
El procedimiento según la presente invención se realiza preferentemente para un contenedor multi-compartimiento tal como se describe en WO 99/27885 (Gambro AB). En la presente invención, tal contenedor comprende al menos un compartimiento que contiene una solución de dilución y de ajuste de pH fisiológicamente compatible así como al menos un compartimiento que contiene una solución que comprende N-acetilglucosamina (NAG), en adelante denominada NAG por simplicidad. La solución NAG puede estar presente en solo un compartimiento. Las soluciones en los diferentes compartimientos son esterilizables por calor y el contenedor completo puede ser esterilizado por calor en un autoclave con las soluciones in situ en dichos compartimientos. Las soluciones en los compartimientos separados, que están delimitados entre sí durante la esterilización y el almacenamiento subsiguiente, pueden mezclarse tras la esterilización para formar una solución médica estéril preparada finalmente, preferentemente una solución para la diálisis peritoneal. También puede ser mezclada con una solución de dilución y de ajuste de pH esterilizada terminalmente en al menos otro compartimiento esterilizado terminalmente del contenedor, preparando de esta manera finalmente la solución médica. Dicha solución médica puede ser almacenada tras la esterilización terminal durante periodos de tiempo mayores antes de la mezcla con la solución de dilución y de ajuste de pH esterilizada terminalmente. Sin embargo, la esterilización terminal puede realizarse para contenedores interconectables separados que comprenden las soluciones a esterilizar y provistos de medios de conexión con válvulas de conexión estériles para la conexión estéril. Los contenedores separados pueden también ser ya conectados durante la fabricación por medio de un sello rompible, por ejemplo una espiga frágil convencional.
Según la invención, el pH de la solución que contiene NAG es de entre 2,0 y 5,0. En una forma de realización preferente de la invención el pH de la solución que contiene NAG es preferentemente de 2,5 a 3,5, más preferentemente 3,0 de manera que la formación de sustancias citotóxicas durante la etapa de esterilización terminal es prevenida considerablemente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención la NAG en la solución que contiene NAG con un pH de 2,0-5,0 en uno o más de dichos compartimientos está presente en una concentración del 15%-40% en peso, preferentemente 20%-40% en peso, más preferentemente al menos el 30% en peso, en base a la solución de cada uno de dichos compartimientos, por ejemplo 15, 20, 25, 30, 35 y 40% en peso.
El límite superior para la concentración de NAG en la solución se determina por su solubilidad en la misma. El compartimiento que comprende la solución que contiene NAG puede contener también cualquier ácido orgánico u otro agente estabilizador de pH con el fin de estabilizar adicionalmente el pH durante la esterilización. Las soluciones de los diferentes compartimientos tienen los valores respectivos de pH, concentraciones y volúmenes para que la solución médica preparada finalmente después de mezclar las soluciones de los compartimientos tenga un pH que sea sustancialmente neutral, es decir, un pH entre 6,0 y 8,0, preferentemente aproximadamente 7,4 y una concentración de NAG entre 0,2 y 15,0%, preferentemente entre 0,5 y 6,0%, por ejemplo entre 0,5 y 2,0% en peso, en base a la solución preparada finalmente.
El volumen de cada compartimiento, así como la proporción entre los compartimientos, no son críticos en la práctica. El volumen de cada compartimiento depende del volumen de constituyente que estará presente en el mismo. En la forma de realización más preferente, el compartimiento que acomoda la solución de dilución y de ajuste de pH es mayor que el compartimiento que acomoda la solución que contiene NAG y es también el compartimiento en el que la solución o las soluciones de los otros compartimientos son mezcladas con la solución de dilución y de ajuste de pH.
En una forma de realización preferente el medicamento a preparar es una solución de diálisis peritoneal que contiene N-acetilglucosamina (NAG) y que tiene un pH de 7,4.
Debería notarse que el patrón de descomposición de la solución NAG durante la esterilización por calor sigue las reacciones Maillard específicas proporcionando varios productos de descomposición tóxicos diferentes. El patrón de descomposición difiere de por ejemplo de una solución de glucosa durante la esterilización por calor, en la que se forman productos de descomposición diferentes. Esta diferencia se ilustra en las Figs. 4a-4d, que muestran los cromatogramas cuando se analizan 3-DG y 3,4-DGE en una solución NAG y en una solución de glucosa, respectivamente. La diferencia en la degradación es probablemente debida a que las moléculas de NAG contienen grupos que permiten que se produzca la reacción Maillard y por lo tanto crean un mayor número de productos de degradación no vistos en una solución de glucosa.
Otros amino azúcares conocidos en este contexto y que comprenden amino azúcares acetilados o desacetilados son galactosamina, N-acetilgalactosamina, manosamina y N-acetilmanosamina en forma de monómeros, oligómeros y/o polímeros de los mismos incluyendo chitin, y glucosaminoglicanos humanos, así como derivados de los mismos. El amino azúcar según la presente invención es N-acetilglucosamina (NAG).
La expresión "derivados de los mismos" usada en esta memoria se refiere a derivados de dichos amino azúcares que tienen la misma o esencialmente la misma capacidad para formar productos de degradación citotóxicos durante la esterilización.
La expresión "solución de dilución y de ajuste de pH" usada en esta memoria se refiere a una solución a mezclar con, por ejemplo actuando como un medio receptor para, la solución que contiene NAG y al mismo tiempo una solución que ajusta el pH de la solución después de la mezcla con la solución que contiene NAG a un valor esencialmente neutral, es decir, con un pH entre por ejemplo 6,0 y 8,0, preferentemente de aproximadamente 7,4.
La expresión "niveles bajos de productos de degradación citotóxicos" usada en esta memoria se refiere a que la cantidad de productos de degradación de la NAG es tan baja en la solución médica preparada según la presente invención que no es mas tóxica para las células cultivadas que las soluciones de diálisis según la técnica anterior.
La solución de dilución y de ajuste de pH en la forma de realización preferente contiene agentes de ajuste de pH, tales como sales de ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, sustancias alcálicas etc. en un intervalo farmacéuticamente estable. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido hidroclórico, etc., los ácidos orgánicos incluyen ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido sucínico, ácido maléico, ácido pirúvico, ácido cítrico, ácido glucónico, etc. y las sustancias alcálicas incluyen hidrato de sodio, bicarbonato sódico, etc. También pueden usarse varios aminoácidos como agente de ajuste de pH.
Después de la esterilización, la solución que contiene NAG es preparada finalmente para el uso mezclándola con la solución de dilución y de ajuste de pH, opcionalmente con soluciones en otros compartimientos del contenedor. La solución médica, preferentemente una solución de diálisis peritoneal, obtenida de esta manera puede comprender también diferentes iones electrolitos, por ejemplo, iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro, lactato y bicarbonato, en concentraciones que son biocompatibles y sustancialmente isotónicas. Los electrolitos pueden estar presentes originalmente en la solución de dilución y ajuste de pH, la solución que contiene NAG y/o en otra solución en otro u otros compartimientos del contenedor, dependiendo de su compatibilidad durante la esterilización y el almacenamiento, normalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad de cationes en una solución de diálisis peritoneal preparada para el uso es generalmente de 110 a 140 mEq/ml de iones de sodio, de 0 a 0,05 mEq/ml de iones de potasio, de 0 a 3 mEq/ml de iones de magnesio y de 0 a 6 mEq/ml de iones de calcio. Preferentemente la cantidad de iones de cloruro es de 80 a 144 mEq/ml.
La solución de diálisis peritoneal como una forma de realización preferente de la solución médica según la presente invención puede comprender también otros constituyentes fisiológicamente compatibles, por ejemplo, agentes osmóticos adicionales, tales como carbohidratos, preferentemente glucosa, proteínas y péptidos, preferentemente albúmina, así como antioxidantes, tales como bisulfito.
La solución de diálisis peritoneal de la presente invención descrita anteriormente es aplicable no solo a la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), sino también a la diálisis peritoneal intermitente (IPD), la diálisis peritoneal cíclica continua (CCPD) y a la diálisis peritoneal automatizada (APD). Además, contiene niveles bajos de productos de degradación citotóxicos de NAG.
La presente invención se refiere también a una solución que tiene las características definidas anteriormente.
La presente invención se refiere también a un contenedor que contiene la solución que contiene NAG en al menos un compartimiento, en el que dicha solución ha sido esterilizada y contiene niveles bajos de productos de degradación citotóxicos.
Además, la presente invención se refiere al uso de la solución según la presente invención para la fabricación de un medicamento para diálisis peritoneal en la que es mezclada con una solución de dilución y de ajuste de pH esterilizada.
Tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere también a un uso de la solución reivindicada para realizar la diálisis peritoneal, en el que dicho uso comprende la introducción de dicho medicamento para diálisis peritoneal en la cavidad peritoneal de un paciente.
Con el objetivo de ilustrar las diferentes formas de realización de la presente invención, los contenedores que tienen diferentes construcciones de compartimientos que contienen los constituyentes para la preparación de una solución de diálisis peritoneal se describirán a continuación en los Ejemplos siguientes, así como la composición de las soluciones en cada compartimiento. En los ejemplos, se usa N-acetilglucosamina (NAG) como amino azúcar, bien en uno o en dos compartimientos del contenedor. El pH para las soluciones que contienen NAG en cada compartimiento variaba entre 2,0 y 5,0 antes del mezclado y entre 6,0 y 8,0 en la solución médica preparada finalmente.
Ejemplos Ejemplo 1
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+C:
2
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos B+C:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+B+C:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+C:
6
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+B+C:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+C:
10 
\newpage
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos B+C:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+B+C:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición final cuando se mezclan los contenidos de los compartimientos A+B:
14
La invención se ha descrito anteriormente con referencia a las formas de realización preferentes de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción La lista de referencias citadas por el solicitante se proporciona solamente para conveniencia del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha tenido mucho cuidado durante la recopilación de las referencias, no deben excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones y a este respecto la OEP se exime de toda responsabilidad. Documentos de patente citadas en la descripción
\bullet US 5536469 A [0006]
\bullet WO 9706810 A [0007]
\bullet WO 9927885 A [0012][0033]
\bullet EP 0668785 B1 [0014]
Documentos (no patentes) citados en la descripción
\bulletWIECZOROWSKA K; BREBOROWICZ A et al. Protective effect of hyaluronic acid against peritoneal injury. Perit Dial Int, 1995, vol. 15, 81-83 [0002].
\bulletBREBOROWICZ A; KUZLAN-PAWLACZYK M et al. The Effect of N-Acetyl-glucosamine as a Substrate for In Vitro Synthesis of Glycosaminoglycans by Human Peritoneal Mesothelial Cells and Fibroblasts. Advances in Peritoneal Dialysis, 1998, vol. 14, 31-35 [0003].
\bulletWU G; WIECZOROWSKA-TOBIS K et al. N-acetylglucosamine changes permeability of peritoneum during chronic peritoneal dialysis in rats. Perit Dial Int, 1998, vol. 18, 217-224 [0004].
\bulletBREBOROWICZ, M et al. Peritoneal Dialysis International, 2001, vol. 21, 5365-5367 [0005].

Claims (13)

1. Procedimiento para preparar una solución médica, que comprende las etapas de:
a)
proporcionar una solución que comprende N-acetilglucosamina (NAG) en al menos un compartimiento de un contenedor, en el que la solución tiene un pH de 2,0-5,0 y
b)
esterilización terminal de dicho al menos un compartimiento y los contenidos del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH es de 2,5-3,5, preferentemente de 3,0.
3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha N-acetilglucosamina (NAG) está presente en una concentración de 15-40% en peso, preferentemente de 20-40% en peso, más preferentemente de al menos el 30% en peso en base a la solución en dicho al menos un compartimiento.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la esterilización terminal es una esterilización por calor a una temperatura de al menos 100ºC, preferentemente de 121ºC y/o una esterilización por radiación.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada compartimiento del contenedor está delimitado con respecto al otro o a los otros durante la esterilización terminal y en el que la solución que contiene N-acetilglucosamina (NAG) esterilizada terminalmente es mezclada con una solución de dilución y de ajuste de pH esterilizada terminalmente en al menos otro compartimiento esterilizado terminalmente del contenedor, preparando finalmente de esta manera la solución médica.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el pH en la solución médica preparada finalmente es 6,0-8,0, preferentemente 7,4.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la concentración de N-acetilglucosamina (NAG) en la solución preparada finalmente es de 0,2-15,0% en peso, preferentemente de 0,5-6,0% en peso.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los constituyentes fisiológicamente compatibles en forma de carbohidratos, preferentemente glucosa, proteínas, péptidos y antioxidantes están presentes en uno o más de dichos compartimientos.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución médica preparada es una solución de diálisis peritoneal.
10. Solución que comprende N-acetilglucosamina (NAG) y que tiene un pH de 2,5-3,5, más preferentemente de 3,0 en el que dicha solución está esterilizada terminalmente y contiene niveles bajos de productos de degradación citotóxica.
11. Solución según la reivindicación 10, en la que dicha N-acetilglucosamina (NAG) está presente en una concentración de 15-40% en peso, preferentemente de 20-40% en peso, más preferentemente de al menos 30% en peso.
12. Contenedor que comprende al menos un compartimiento que contiene una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11.
13. Uso de una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 para la fabricación de un medicamento para diálisis peritoneal, en el que es mezclada con una solución de dilución y ajuste de pH esterilizada terminalmente.
ES03812743T 2002-12-10 2003-12-10 Procedimiento para preparar una solucion medica para la fabricacion de un medicamento para dialisis peritoneal. Expired - Lifetime ES2311754T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43258002P 2002-12-10 2002-12-10
SE0203671 2002-12-10
SE0203671A SE524530C2 (sv) 2002-12-10 2002-12-10 Metod för att framställa en medicinsk lösning för peritonealdialys där en lösning innehållandes ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker värme- eller strålningssteriliseras med bestämda pH-värden och med bestämda viktsprocent för att undvika att cytotoxiska produkter bildas.
US432580P 2002-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2311754T3 true ES2311754T3 (es) 2009-02-16

Family

ID=32510744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03812743T Expired - Lifetime ES2311754T3 (es) 2002-12-10 2003-12-10 Procedimiento para preparar una solucion medica para la fabricacion de un medicamento para dialisis peritoneal.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7790102B2 (es)
EP (1) EP1569596B1 (es)
JP (1) JP4361492B2 (es)
KR (1) KR101142863B1 (es)
AT (1) ATE403412T1 (es)
AU (1) AU2003302889B2 (es)
CA (1) CA2507561C (es)
DE (1) DE60322738D1 (es)
ES (1) ES2311754T3 (es)
WO (1) WO2004052268A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2508596A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Gambro Lundia Ab A method for preparing a medical solution for the manufacture of a medicament for peritoneal dialysis
CN102940622A (zh) 2005-05-30 2013-02-27 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 腹膜透析液
US7736328B2 (en) 2007-07-05 2010-06-15 Baxter International Inc. Dialysis system having supply container autoconnection
EP4218849A3 (en) 2016-05-06 2023-10-04 Gambro Lundia AB Systems and methods for peritoneal dialysis having point of use dialysis fluid preparation including mixing and heating therefore
DE102019103222B3 (de) 2019-02-08 2020-06-25 Elmos Semiconductor Aktiengesellschaft Vorrichtung zur Autokonfiguration von automobilen Ultraschallsensoren an verschiedenen Datenbussen in verschiedenen Anwendungen und entsprechendes Verfahren
CN112505175B (zh) * 2020-11-20 2023-01-31 西安乐析医疗科技有限公司 一种腹膜透析液中杂质含量的测定方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1792346C3 (de) * 1968-08-22 1980-10-23 Rotta Research Laboratorium S.P.A., San Fruttuoso Di Monza, Mailand (Italien) Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen
SE9103395D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Gambro Ab System med anvaendning av ensteril medicinsk loesning innehaallande glukos eller glukosliknande aemnen samt en loesning avsedd foer detta system
CA2155910C (en) 1995-08-11 1999-12-14 George Wu Biocompatible aqueous solution for use in continuous ambulatory peritoneal dialysis
SE512349C2 (sv) * 1997-11-28 2000-03-06 Gambro Lundia Ab Flerkammarbehållare för medicinsk lösning, förfarnde för beredning av medicinsk lösning för peritonealdialys samt användning av sådan behållare vid beredning av medicinsk lösning
CA2508596A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Gambro Lundia Ab A method for preparing a medical solution for the manufacture of a medicament for peritoneal dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004052268A1 (en) 2004-06-24
US20160038522A1 (en) 2016-02-11
ATE403412T1 (de) 2008-08-15
JP2006509555A (ja) 2006-03-23
KR20050085489A (ko) 2005-08-29
CA2507561A1 (en) 2004-06-24
AU2003302889A1 (en) 2004-06-30
AU2003302889B2 (en) 2008-09-11
US7790102B2 (en) 2010-09-07
EP1569596B1 (en) 2008-08-06
US20120083468A1 (en) 2012-04-05
DE60322738D1 (de) 2008-09-18
CA2507561C (en) 2011-09-20
KR101142863B1 (ko) 2012-05-21
JP4361492B2 (ja) 2009-11-11
US9918999B2 (en) 2018-03-20
US20060045794A1 (en) 2006-03-02
EP1569596A1 (en) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2755946T3 (es) Fluidos de diálisis biocompatibles que contienen icodextrinas
ES2272304T5 (es) Solución basada en bicarbonato en dos partes para la diálisis peritoneal o como solución de sustitución en terapias de perfusión renal
US9918999B2 (en) Method for preparing a medical solution for the manufacture of a medicament for peritoneal dialysis
ES2450131T3 (es) Soluciones de diálisis esterilizadas que contienen pirofosfato
ES2592938T3 (es) Procedimientos y composiciones para reducir o evitar la calcificación vascular durante terapia de diálisis peritoneal
KR101449879B1 (ko) 의약 용액, 이의 제조 방법 및 용도
JP2017114886A (ja) グルコースポリマーを含む腹膜透析溶液
ES2306901T3 (es) Procedimiento para preparar una solucion medica para la fabricacion deun medicamento para dialisis peritoneal.
ES2963823T3 (es) Sistema para dosificar líquidos
CA2524094C (en) Low sodium solution
CN100389740C (zh) 用于生产腹膜透析药物的医用溶液的制备方法
CN100389741C (zh) 用于生产腹膜透析药物的医用溶液的制备方法