SE512349C2 - Flerkammarbehållare för medicinsk lösning, förfarnde för beredning av medicinsk lösning för peritonealdialys samt användning av sådan behållare vid beredning av medicinsk lösning - Google Patents

Description

15 20 25 30 512 549 2 SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Ändamålet med föreliggande uppfinning är att anpassa behållaren enligt WO 97/05852 för peritonealdialys där laktat- bufferten helt eller delvis är utbytt mot en buffert bestående av bikarbonat.

Såsom är känt kan emellertid bikarbonat inte kombineras med kalcium eller magnesium i den stora kammaren eftersom därvid risk finns för utfällning av exempelvis karbonater.

Därför måste bikarbonat och kalcium/magnesium separeras. Det naturliga vore därvid att anordna kalcium i de små kamrarna innehållande glukos. Detta är fullt möjligt då glukos och kalcium/magnesium är kompatibla trots att de tvåvärda jonerna till viss del katalyserar glukos-nedbrytning. Vid blandning av innehållet i den lilla kammaren med innehållet i den stora kammaren uppkommer ingen risk för utfällning av karbonater då den totala lösningens pH hålles väl under pH = 7.4.

En dylik peritonealdialyslösning innehåller konventionellt en kalciumjonkoncentration av 1,75 mM (mmol/l) och en magnesi- umjonkoncentration mellan 0.25-0.50 mM. Bufferten kan vara enbart bikarbonat, som då normalt förekommer i en koncentration av 30-40 mM eller en kombination av bikarbonat och laktat, exempelvis 25 mM bikarbonat och 15 mM laktat.

Härnedan diskuteras fortsättningsvis endast kalciumjoner eftersom de är av störst klinisk vikt, men resonemanget är naturligtvis likaväl applicerbart på magnesiumjoner.

Om ovanstående lösning skall användas i en trekammarbehål- lare av den typ som beskrivs i WO 97/05852, uppkommer emeller- tid ett problem. När innehållet i den ena lilla kammaren blan- das med innehållet i den stora kammaren uppkommer en koncentra- tion av l,5% glukos och t ex 1,75 mM kalcium, vilket regleras av mängden glukos och koncentrationen av kalcium i den första lilla kammaren. Om innehållet i den andra lilla kammaren blan- das med innehållet i den stora kammaren, uppkommer en koncent- ration av 2,5% glukos och 1,75 mM kalcium, vilket regleras av mängden glukos och koncentrationen av kalcium i den andra lilla 10 15 20 25 LU C) K U (_11 . 512 349 3 kammaren. Om emellertid den tredje glukoskoncentrationen av 4% skall erhållas, kammaren och den andra lilla kammaren med innehållet i den blandas innehållet i både den första lilla stora kammaren, varvid en glukoskoncentration av 4,0% uppkom- mer, men kalciumkoncentrationen blir för stor, i detta fallet ca 3,4 mM. Det verkar inte vara möjligt att tillhandahålla en trekammarbehàllare av denna typ med möjlighet till tre olika glukoskoncentrationer på grund av den mycket höga kalciumkon- centrationen som uppkommer vid den högsta glukoskoncentratio- nen, utan konceptet verkar behöva utbyggas till en fyrkammarbe- hållare.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att föreslå en trekammarbehållare av ovan nämnda typ, där ovan nämnda problem är undanröjt.

Kalciumproblematiken vid peritonealdialys, likväl som vid är komplicerad då dialyspatienter normalt äter En del av det kalciumkarbonat som intages tillsammans med födan absor- hemodialys, kalciumkarbonat för att binda fosfat som finns i födan. beras i tarmkanalen och höjer kalciumkoncentrationen i blodet.

Samtidigt binder kalciumkarbonaten fosfat så att fosfatbelast- ningen hos patienten minskar. Fosfat är en molekyl som är svår att avlägsna från kroppen via dialys eftersom den inte enkelt passerar genom membran, varken syntetiska membran eller perito- nealmembran.

Den kalciumkoncentration i peritonealdialyslösningen som allmänt rekommenderas idag är 1,75 mM. Detta anses vara en lämplig kompromiss, som överensstämmer med normal fysiologisk koncentration av kalcium i blod, dvs fritt kalcium, då kalcium förekommer dels fritt, dels bundet till protein, särskilt albumin. Om kalciumkoncentrationen i patienten är förhöjd, sker ett utflöde av kalcium, medan om koncentrationen är för låg, kalcium tillförs till kroppen.

Om ett överskott av kalcium uppkommer, hyperkalciemia, resulterar detta i bland annat följande symptom: kräkningar, förvirring, nedsatt muskelfunktion, EKG störningar och Vävnads- förkalkning. min | u mix .in ..1 .

EH 10 15 20 25 35 512 349 Hyperkalciemia åtgärdas vanligen genom att patienten undviker att äta kalciumkarbonat under några dagar, varvid kalciumkoncentrationen snabbt sjunker. Å andra sidan resulterar hypokalciemia i bland annat följande symptom: kramper, hyperreflexi, ryckningar, EKG för- ändringar och hyperparatyroidism.

Hypokalciemia åtgärdas vanligen genom ökat intag av kalci- umkarbonat. Därför hålls vanligen kalciumkoncentrationen i dialyslösningen konstant.

Det inses att kalciumproblematiken är besvärlig då de ovan angivna symptomen är svåra att diagnosticera.

På senare tid har man diskuterat att sänka kalciumkoncent- rationen i dialyslösning ytterligare, till 1,35, l,25 eller 1,0 mM. Motiveringen är att man därvid kan öka det orala intaget av kalciumkarbonat och ytterligare minska fosfatbelastningen hos patienten. Risken för hypokalciemia ökar därvid och ökad upp- märksamhet för att diagnosticera och åtgärda detta erfordras.

Det finns tidigare försök som visar att transporten av kalciumjoner över peritonealmembranet påverkas av glukoskon- centrationen i peritonealdialyslösningen. Denna effekt diskute- ras dock sällan. _ Enligt föreliggande uppfinning används emellertid denna upptäckt för att lösa de: ovan angivna problemet i en tre- kammarbehàllare av den typ som beskrivs i WO 97/05852 för att anpassa denna till en buffert innehållande bikarbonat.

Våra försök med simuleringar av kalciumtransport över peritonealmembranet påvisar följande oväntade resultat. Om en peritonealdialyslösning skall vara neutral (in och utflöde lika) med avseende på kalciumtransporten under 4 timmar bör den innehålla ca 1,2 mM kalcium vid l.5% glukos, ca 1.6 mM vid 2.5 glukos och slutligen ca 2,3 mM kalcium vid 4,0% glukos, dvs kalciumkoncentrationen bor vara huvudsakligen proportionell mot glukoskoncentrationen i den färdiga lösningen.

Detta kan erhållas i en trekammarbehållare genom att kal- cium finns i huvudsakligen samma koncentration i de små gluko- skamrarna och att den slutliga glukoskoncentrationen i den 10 15 20 25 30 35 512 349 5 blandade lösningen bestäms av volymen i de små kamrarna efter- som glukoskoncentrationen är densamma i de små glukoskamrarna, Detta exempelvis 50 %. innebär att kalciumkoncentrationen alltid kommer att förhålla sig i proportion till glukoskoncent- rationen. Ju högre glukoskoncentration (större volym), desto mer ultrafiltration och därmed också högre kalciumkoncentration i den blandade lösningen. Kalciumkoncentrationen kan därvidlag väljas så att patienten antingen har en nettoförlust, netto- vinst eller neutral kalciumbalans oavsett ultrafiltrationen och glukoskoncentrationen.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är därför att åstadkomma en trekammarbehållare av äen ovan be- skrivna typen-med bikarbonat i den stora kammaren och glukbs tillsammans med kalcium i de två små kamrarna, varvid ökningen av kalciumkoncentrationen vid den högsta glukoskoncentrationen resulterar i en bättre kalciumkontroll än tidigare. Denna upptäckt är helt skild från tidigare känd teknik där alltid samma kalciumkoncentration använts oberoende av glukoskoncent- rationen.

Genom att använda en peritonealdialyslösning där kalcium- koncentrationen är proportionell mot glukoskoncentrationen är det möjligt att använda samma lösning i de små kamrarna, dvs den anläggning som används för att fylla trekammarbehållaren behöver endast tillverka lösningar med två olika sammansätt- ningar, en för den stora kammaren och en för de två små kamrar- na. Därigenom kan tillverkningskostnaden sänkas.

Ytterligare ändamål, problem, lösningar och särdrag fram- går av nedanstående patentkrav samt följande detaljerade be- skrivning av uppfinningen under hänvisning till ritningarna och flera utföringsexempel av uppfinningen.

KORTFATTAD BESKRIVNING AV RITNINGARNÄ Fig. 1 visar en behållare som kan användas vid föreliggan- de uppfinning. 10 15 20 25 30 L.) UI 512 549 6 Fig. 2, 3 och 4 är diagram som visar kalciumbalansen över ett peritonealmembran vid en datorsimulering.

DETALJERAD BESKRIVNING AV EXEMPEL OCH UTFÖRINGSFORMER Fig. 1 visar en trekammarbehàllare som kan användas i föreliggande uppfinning. Behållaren utgörs av en behållare 1 förseglad i bägge ändarna med svetsfogar 20 och 21. Behållaren är uppdelad i en stor kammare 10 och två mindre kammare 14 och 12 och 13.

Den lilla kammaren 14 och/eller 15 kan förbindas med den 15 medelst svetsfogar 11, stora kammaren 10 medelst brytstift 18, 19, som normalt är_ förseglade men genom manuell påverkan kan öppnas. När brytstif- tet 18 och/eller 19 öppnas, rinner innehållet i kammaren 14 och/eller 15 ned i den stora kammaren 10 och blandar sig med innehållet i denna.

Vid tillverkningen av behållaren fylls lämplig lösning till de olika kamrarna 10, 14 och 15 via inloppsrör 16, 17 och 22, som passerar genom svetsfogarna 20 och 21. En provtagnings- port eller infusionsport 23 belägen genom svetsfogen 21 möjlig- gör provtagning fràn och infusion till kammaren 10¿ Lösningen i kammaren 10 avtappas till en patient via en ledning 24. Behal- laren upphängs i ett stativ via en öppning 25 i den övre svets- fogen 20. Den sàlunda beskrivna påsen är i allt väsentligt identiskt med den som framgar av WO 97/05852.

Behållaren har företrädesvis en sàdan storlek att tvà liter peritonealdialyslösning ryms i den stora kammaren 10 i fardigblandat tillstànd. Större eller mindre behallare är naturligtvis möjliga inom uppfinnings ram.

Vi har studerat transporten av kalcium över peritoneal- membranet som en funktion av tiden vid installation av en peritonealdialyslösning innehallande glukos samt olika koncent- rationer av kalcium. Fig. 2, 3 och 4 visar resultaten för glukoskoncentrationerna 1,5%, 2,5? resp 4,0%. Av dessa diagram framgar att kalciumtransporten dels är beroende av koncentra- tionsgradienten över membranet men att ultrafiltrationen ocksa ¿\ 10 15 20 25 30 35 512 349 inverkar. En normal CAPD-behandling innebär att patienten bär en PD-lösning under 4 timmar och sedan byter till färsk PD- lösning. För att en sådan PD-lösning skall resultera i noll- transport av kalcium över peritonealmembranet under 240 minuter erfordras kalciumkoncentrationer av 1,2 mM, 1,6 mM resp 2,3 mM.

Beräkningarna förutsätter vissa egenskaper hos peritoneal- membranet mm, och vi anser att en kalciumkoncentration som är huvudsakligen proportionell mot glukoskoncentrationen resulte- rar i en huvudsakligen kalciumneutral behandling, dvs kalcium- transporten över peritonealmembranet blir huvudsakligen obero- ende av glukoskoncentrationen.

Enligt föreliggande uppfinning skall denna behållare 1 användas för att bereda en peritonealdialyslösning, där buffer- ten består av bikarbonat. Därvid kan lösningarna i de olika kamrarna vara följande.

EXEMPEL l Kammaren 10 innehåller 1900 ml med sammansättningen: 40 mM 132 mM natriumbikarbonat natriumklorid Kammare 14 innehåller 100 ml med sammansättningen: glukos 30% kalciumklorid 20 mM magnesiumklorid 5 mM natriumklorid 132 mM Kammare 15 innehåller 100 ml av sammansättningen glukos 50% kalciumklorid 33 mM magnesiumklorid 8 mM natriumklorid 132 mM Genom att blanda innehållet i kammare 14 och kammare 10 erhålls en peritonealdialyslösning med följande sammansättning: 10 15 20 25 (k) O (J) UT 512 549 8 glukos 1,5% kalcium 1,0 mM bikarbonat 38 mM natrium 132 mM magnesium 0,25 mM.

Genom att blanda innehållet i kammare 15 och kammare 10 erhålls en peritonealdialyslösning med följande sammansättning: glukos 2,5% kalcium 1,65 mM bikarbonat 38 mM natrium 132 mM _ magnesium 0,4 mM. ' Genom att blanda innehållet i kamrarna 14 och 15 samt kammaren 10 erhålls en peritonealdialyslösning med följande sammansättning: glukos 4,0% kalcium 2,5 mM bikarbonat 36 mM natrium 132 mM magnesium 0,6 mM.

I ett andra exempel enligt uppfinningen har innehållet i de sma kamrarna samma sammansättning enligt följande: EXEMPEL 2 Kammare 10 innehåller 1950 ml av sammansättningen: natriumbikarbonat 25 mM natriumlactat 15 mM natriumklorid 132 mM Kammare 14 innehåller 60 ml av sammansättningen: 50% 33 mM glukos kalciumklorid 10 15 20 25 512 549 8 mM 132 mM magnesiumklorid natriumklorid Kammare 15 innehåller 100 ml av sammansättningen glukos 50% kalciumklorid 33 mM magnesiumklörid 8 mM natriumklorid 132 mM I ytterligare en alternativ utföringsform av föreliggande uppfinning används lösningar med nedanstående sammansättningar i de olika kamrarna 10, 14 och 15.

EXEMPEL 3 Kammare 10 innehåller 1850 ml av sammansättningen: natriumbikarbonat 27 mM natriumlaktat 16 mM natriumklorid 132 mM Kammare 14 innehàller 150 ml av sammansättningen: glukos 20% kalciumklorid 13 mM magnesiumklorid 3.2 mM natriumklorid 132 mM Kammare 15 innehåller 260 ml av sammansättningen glukos 20% kalciumklorid 12.5 mM magnesiumklorid 3.1 mM natriumklorid 132 mM På grund av utspädningseffekt kommer därvid kalciumkon- centrationen att vara nagot lägre än i de tva första exemplen.

För att undvika problem med höga pH-värden justeras pH- 7,2. värdet i den stora pàsen normalt till ett pH = pH-värdet lO -15 .512 349 10 de små kamrarna är vanligen lagt ca 3,0 för att förhindra glukosnedbrytning vid autoklavering.

När en patient använder en behållare enligt föreliggande uppfinning kommer han att erhålla ett kalcium-inflöde eller -utflöde som bestäms av innehållet av fritt kalcium i blodet och koncentrationen av kalcium i den färdigberedda dialyslös- ningen samt av glukoskoncentrationen. I fallet med den högsta glukoskoncentrationen kommer nettoeffekten att vara ungefär densamma som vid de tva lägre koncentrationsgraderna och an- vändningen av behållaren enligt uppfinningen blir således i allt väsentligt transparent för patienten.

Uppfinningen har beskrivits här ovan under hänvisning.till föredragna utföringsformer av uppfinningen. En fackman inser att ytterligare kombinationer är möjliga. Sådana för en fackman uppenbara modifieringar är avsedda att rymmas inom uppfinning- ens ram. Uppfinningen begränsas endast av nedanstående patent- krav.

Claims (6)

íl 10 15 20 25 30 512 349 U PATENTKRAV

1. Behållare innehållande medicinsk lösning för peritonealdialys, bestående av en stor kammare (10) med en volym, som är tillräckligt stor för att innehålla den färdigberedda medicinska lösningen, och minst två små kammare (14, 15), lösningen, medan resterande del av den medicinska lösningen som innehåller delmängder av den medicinska finns i den stora kammaren, varvid de små kamrarna selektivt kan förbindas med den stora kammaren för blandning av innehållet i åtminstone en av de smà kamrarna med innehållet i den stora kammaren för beredning av nämnda medicinska lösning, kännetecknad av att en första (14) av de små kamrarna innehåller glukos och kalciumjoner med en sådan koncentration att glukos- koncentrationen i den färdigberedda lösningen blir ett första förutbestämt värde, såsom l,5%, och kalciumjonkoncentrationen blir ett andra förutbestämt värde, såsom 1,2 mM, en andra (15) av de små kamrarna innehåller glukos och kalciumjoner med en sådan koncentration att glukos- koncentrationen i den färdigberedda lösningen blir ett tredje förutbestämt värde, såsom 2,5%, och kalciumjonkoncentrationen blir ett fjärde förutbestämt värde, såsom 1,6 mä, och (14) (15) av de små kamrarna kan blandas med innehållet i den stora kammaren (10) högre koncentrationer av glukos och kalciumjoner. att innehållet i den första och den andra för att bilda en färdigberedd lösning med ytterligare

2. Behållare enligt krav 1, kännetecknad av att glukoskoncentrationen är huvudsakligen proportionell mot kalciumjonkoncentrationen i den färdigberedda medicinska lösningen. 10 15 20 25 30 512 349 I2

3. Behållare enligt krav 2, kännetecknad av att de små kamrarna (14, 15) innehåller lösningar med samma koncentration av glukos och kalcium, men med olika volymer.

4. Behållare enligt något av föregående krav, kännetecknad (14, 15) joner, exempelvis med en koncentration så att den resulterande av att de små kamrarna vidare innehåller magnesium- koncentraionen i den färdigberedda medicinska lösningen blir ca 0,25 - 0,75 mM.

5. Förfarande för beredning av en medicinsk lösning för peritonealdialys, i en behållare bestående av en första stor kammare med en volym, som är tillräckligt stor för att innehålla den färdigberedda medicinska lösningen, och minst två små kammare, som innehåller delmängder av den medicinska lösningen, medan resterande del av den medicinska lösningen finns i den stora kammaren, varvid de små kamrarna selektivt kan förbindas med den stora kammaren för blandning av innehållet i åtminstone en av de små kamrarna med innehållet i den stora kammaren för beredning av nämnda medicinska lösning, kännetecknad av att den stora kammaren innehåller bikarbonatjoner och de små kamrarna innehåller glukos och kalciumjoner, och att innehållet i en eller flera av de små kamrarna blandas med innehållet i den stora kammaren för att tillhandahålla en medicinsk lösning där koncentrationen av glukos är huvudsakligen proportionell mot koncentrationen av kalciumjoner.

6. Användning av en behållare enligt något av krav 1 - 4 för beredning av en peritonealdialyslösning där koncentra- tionerna av glukos och kalciumjoner är huvudsakligen propor- tionella mot varandra i den färdigberedda peritonealdialys- lösningen, varvid glykoskoncentrationen uppgår till mellan ca 1,5% och ca 4% och kalciumjonkoncentrationen uppgår till mellan ca 1,0 mM och ca 2,5 mM i den färdigberedda peritonealdialys- lösningen.