SE524531C2 - Metod för att framställa en medicinsk lösning för peritonealdialys där en lösning innehållandes ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker värme- eller strålningssteriliseras med bestämda pH-värden och med bestämda viktsprocent för att undvika att cytotoxiska produkter bildas - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 0"! FO -ß (fl CA! ..._-Ä 2 blaster inducerade produktionen av hyaluronan och sulfa- terade glukosaminoglykaner.

Wu G, Wieczorowska-Tobis K, et al, N-acetylglucos- amine changes permeability of peritoneum during chronic peritoneal dialysis in rats, Perit Dial Int, vol 18, sid 217-224, drar slutsatsen att peritonealdialys med en dialyslösning supplementerad med N-acetylglukosamin or- sakar ackumulation av glukosaminoglykaner i det peri- toneala interstitiet, vilket resulterar i en gynnsam för- ändring av den peritoneala permeabiliteten.

Beroende på dessa fördelaktiga egenskaper har NAG introducerats som en komponent i peritonealdialyslösning- ar för ersättning av delar av eller hela glukoskomponent- en i syfte att erhålla en mer biokompatibel peritoneal- (se WO97/06810).

Peritonealdialys är en metod för utbyte av lösta dialyslösning ämnen och vatten i kapillärkärlen i en patients peri- toneum med hjälp av en hyperton lösning, som infunderas i peritonealhålan. Principen för denna metod är diffusion av lösta ämnen som överförts på grund av koncentrations- gradienten och vattenmigration på grund av osmotiska skillnader. Denna metod har många fördelar, t ex att ingen särskild apparat vanligtvis krävs. Den ger mindre påverkan av hemodynamiken på grund av att extrakorporeal cirkulation av patientens blod inte är nödvändig, och dessutom är peritonealdialys en kontinuerlig behandling och därför mer likartad njurarnas funktion.

Peritonealdialys klassas vanligtvis som kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD), intermittent peri- tonealdialys (IPD), kontinuerlig cyklisk peritonealdialys (CCPD) eller automatiserad peritonealdialys (APD).

Vid CAPD är en kateter permanent implanterad i pati- entens bukvägg, och ca 1,5 - 2,5 l av dialysvätskan in- troduceras vanligtvis via katetern till peritonealhålan.

Peritonealhålan spolas med denna vätska, får vila under en lämplig tidsperiod och töms därefter. Avlägsnande av 10 15 20 25 30 35 LH BJ 4> (H LN ...A 3 lösta ämnen och vatten sker via peritoneum, som verkar som ett semipermeabelt membran.

Dialysvätskan som vanligtvis används för peritoneal- dialys är en vattenbaserad lösning inbegripande ett os- motiskt ämne, såsom glukos och liknande, elektrolyter, såsom natrium, kalium, kalcium och magnesium, samt organ- iska syrasalter, såsom natriumlaktat, natriumvätekarbonat eller natriumpyruvat. Komponenterna i dessa peritoneal- dialysvätskor är valda i syfte att reglera halterna av elektrolyter eller syra-basjämvikten i syfte att avlägsna avfallsmaterial och effektivt utföra ultrafiltrering. t ex från WO99/27885 AB), att förpacka medicinska lösningar i multiutrymmes- Det är känt, (Gambro Lundia påsar i vilka olika lösta ämnen kan förvaras i åtskilda utrymmen i påsen i syfte att bl a reglera koncentrationen av aktiva ingredienser i den färdigberedda lösningen.

Medicinska vätskor steriliseras vanligtvis med hjälp av värme. Medicinska myndigheter i många länder kräver sterilisering efter slutlig förpackning av den medicinska produkten. Det är därför ofta inte möjligt att steril- filtrera lösningen.

Ett problem med bildningen av oönskade cytotoxiska produkter under värmesterilisering och förvaring före- ligger emellertid för en mångfald medicinska lösningar, bl a inom dialysomràdet, t ex för peritonealdialyslös- Det är t ex känt från EP-Bl-1 668 785 Lundia AB) att reducera mängden toxiska nedbrytnings- ningar. (Gambro produkter från glukos eller glukosliknande föreningar i en medicinsk lösning.

Det har nu visat sig att även aminosocker, t ex NAG, i konventionella medicinska lösningar uppvisar en ökad cytotoxicitet efter värmesterilisering. Denna cytotoxi- citet beror på bildningen av toxiska nedbrytningsprodukt- Till skillnad från fallet med glukos, har ingen av de kända glukosnedbrytningsprodukt- er från dessa aminosocker. erna påträffats i värmesteriliserade NAG-lösningar. Detta 10 15 20 25 30 35 CN ßå J).

LN (N ...x 4 faktum har tidigare inte varit känt och utgör grunden för föreliggande uppfinning.

NAG och andra aminosocker uppvisar en stor skillnad i förhållande till det att den har en aminogrupp och möjligtvis en acetyl- glukos och glukosliknande föreningar i grupp kopplad till glukosringen. Vad beträffar nedbryt- ningsprocessen har det visat sig att pH-värdet för en NAG-lösning ökar under sterilisering, medan det i fallet med glukos minskar under sterilisering. Detta indikerar att NAG till skillnad från glukos bryts ner via hydrolys och bildar acetat, som ökar pH-värdet.

Det föreligger sålunda ett behov av att lösa det ovan definierade problemet och att tillhandahålla en medicinsk lösning innehållande aminosocker, särskilt NAG, och derivat därav, som samtidigt har förmåga att kunna värmesteriliseras utan bildning av ovannämnda cytotoxiska produkter.

Sammanfattning av uppfinningen Ändamålet med föreliggande uppfinning är att lösa det ovannämnda problemet.

Enligt föreliggande uppfinning uppnås detta ändamål med hjälp av ett förbättrat förfarande för framställning av en medicinsk lösning, företrädesvis en peritonealdia- lyslösning, varvid förfarandet inbegriper stegen av: a) tillhandahållande av en lösning inbegripande ett eller flera acetylerade eller deacetylerade amino- socker i minst ett utrymme hos en behållare i en koncentration av 20-40 vikt%, baserat på lösningen i nämnda minst ett utrymme, och b) sterilisering av nämnda minst ett utrymme och inne- hållet däri.

Föreliggande uppfinning hänförde sig dessutom till en lösning som används för beredning av den medicinska lösningen och till en behållare innehållande denna lös- ning.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till använd- 10 15 20 25 30 35 CW PO $> (fl (A ...s 5 ning av lösningen för framställning av ett läkemedel för peritonealdialys.

I en annan aspekt hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för utförande av peritonealdialys, varvid förfarandet inbegriper introduktion av läkemedlet för peritonealdialys i peritonealhålan hos en patient.

I en ytterligare aspekt hänför sig föreliggande upp- finning till ett förfarande för behandling av en patient som lider av njursvikt, varvid förfarandet inbegriper in- troduktion av läkemedlet för peritonealdialys i peri- tonealhålan hos en patient.

I ännu en ytterligare aspekt hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för reduktion av komplika- tioner förknippade med peritonealdialys, varvid förfaran- det inbegriper introduktion av läkemedlet för peritoneal- dialys i peritonealhålan hos en patient.

En ytterligare beskrivning av ändamålen, problemen, lösningarna och särdragen hos föreliggande uppfinning framgår av den efterföljande detaljerade beskrivningen av uppfinningen med hänvisning till ritningarna och de efterföljande patentkraven.

Kort beskrivning av ritningarna I figur l visas ett diagram över förhållandet mellan (ICG) en i en lösning innehållande NAG under sterilisering. inhiberingen av celltillväxt och NAG-koncentration- I figur 2 visas ett stapeldiagram över effekten av ökad NAG-koncentration från l,5% till 30% vid tre olika pH-värden.

I figur 3 visas ett diagram över fluorescensen för värmesteriliserade NAG-innehållande lösningar vid olika pH-värden.

I figur 4 visas ett diagram över förhållandet mellan pH-värdet och inhibering av celltillväxt (ICG) i en lös- ning innehållande l,5% NAG.

Detaljerad beskrivning av föredragna utföringsformer Föreliggande uppfinning är en utveckling av vad som beskrivits ovan och hänför sig till ett förfarande för ny» .~.~, --fwtexïïTofrasEïruf'to: -flšaïí (Éí;'(}-fê~GÅï--.Éš} 10 15 20 25 30 35 524 beredning av en steril medicinsk lösning, företrädesvis en lösning för peritonealdialys.

Försök vid vilka mätningar av den procentuella in- (ICG) utförts vid varierande NAG-koncentrationer, och även vid hiberingen av celltillväxt och fluorescensen har varierande pH-värden, under sterilisering visas i figur- erna 1-4. Resultaten av försöken tyder på att koncentra- tionen av aminosockret/-sockren bör optimeras. Resultaten visar också att vid en föredragen utföringsform av upp- finningen bör även pH-värdet för den aminosockerinnehàll- ande lösningen reduceras från den neutrala nivån.

Ett enkelt, tillförlitligt och känt sätt att studera cytotoxiciteten för ämnen eller för medicinska vätskor är att testa proliferationen såsom inhibering av celltill- (ICG) för erhållande av en grov uppskattning av mängden amino- växt in vitro i odlade celler. Ett annat förfarande socker som omarrangeras är mätning av fluorescensen.

Från kurvan i figur 1 framgår det närmare bestämt att inhiberingen av celltillväxt uppnår ett maximum med sterilisering av en lösning innehållande ca 5% NAG. Med ökande NAG-koncentration reduceras inhiberingen av cell- tillväxt.

Stapeldiagrammet i figur 2 visar effekten av ökad NAG-koncentration vid olika pH-värden under steriliser- ing. Det framgàr att den procentuella inhiberingen av celltillväxt är lägre efter sterilisering vid ett pH- värde av 3,0 än vid ett pH-värde av 5,5 och 7,2, och att inhiberingen av celltillväxt är lägre efter sterilisering vid en NAG-koncentration av 30% än vid en NAG-koncentra- tion av l,5% vid samtliga tre pH-värden.

I figur 3 visas förhållandet mellan pH-värdena för en steriliserad NAG-innehållande lösning och fluor- escensen, uppmätt vid en excitation vid 350 nm och en emission vid 430 nm. Den lägsta fluorescensen observeras vid ett pH-värde av ca 4.

I figur 4 visas inhiberingen av celltillväxt i en lösning innehållande l,5% NAG.

.FFCJ- LJINJÉWI \¿>A'Ií'E.2-'T'\ r-IoF'a.n:.ï1y\;?-5\2 lflïül "š4ïÉ-\, . 1 , .. rn:a=.xt'?c,-In,:s'triv.. tor 'Sök 211,* -' ~~ 10 15 20 25 30 35 C51 ND _Q> gå {,¿ ...å- 7 Det har också visat sig att en NAG-innehållande lösning som steriliserats vid ett optimalt pH-värde kring 2,5-3,5 i en toxikologisk synpunkt in vitro är mer kompa- tibel för människor än lösningar som ger en större pro- centuell andel av inhiberad tillväxt vid sterilisering vid högre eller lägre pH-värden.

Steriliseringen kan inkludera värmesterilisering eller strålningssterilisering, men är företrädesvis värmesterilisering utförd i en autoklav vid en temperatur av minst l0O°C, företrädesvis vid l2l°C. Steriliseringe- tiden kan variera beroende på steriliseringstemperaturen, typen av behållare och innehållet däri som skall sterili- seras.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning utförs företrädesvis i en multiutrymmesbehållare, såsom beskrivs i WO99/27885 (Gambro AB). Enligt föreliggande uppfinning inbegriper en sådan behållare minst ett utrymme innehåll- ande en fysiologiskt kompatibel pH-justerande och utspäd- ande lösning, liksom minst ett utrymme innehållande en lösning inbegripande ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker, i det följande benämnd amino- sockerlösning i förenklande syfte. Aminosockerlösningen kan finnas i endast ett utrymme. Lösningarna i de olika utrymmena är värmesteriliserbara, och hela behållaren kan värmesteriliseras i en autoklav med lösningarna på plats i respektive utrymme. Lösningarna i de åtskilda utrymme- na, som är avgränsade från varandra under steriliseringen och den efterföljande förvaringen, kan blandas efter steriliseringen för bildning av en färdigberedd steril medicinsk lösning, företrädesvis en lösning för perito- nealdialys. Den kan också blandas med en steriliserad pH- justerande och utspädande lösning i minst ett annat steriliserat utrymme hos behållaren, varigenom en färdig medicinsk lösning bereds. En sådan medicinsk lösning kan förvaras efter sterilisering upp till längre tidsperioder före blandning med den steriliserade pH-justerande och utspädande lösningen.

Steriliseringen kan emellertid ock- m \_ rio LUM :v \2lOOL345 App!i¿ationtextToinstruflLo: SBK 2904-03-fä 10 15 20 25 30 35 LTT PJ .fl> LN (Q ...x 8 så utföras för separata, inbördes anslutningsbara behåll- are inbegripande lösningarna som skall steriliseras och förses med anslutningsanordningar med sterila anslut- ningsventiler för steril anslutning. De åtskilda behåll- arna kan också anslutas redan under tillverkningen med hjälp av en brytbar förslutning, t ex en konventionell brytpinne.

Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen är aminosockret i den aminosockerinnehållande lösningen i ett eller flera av utrymmena N-acetylglukosamin (NAG) i en koncentration av 15-40 vikt%, med basis på lösningen i vart och ett av utrymmena, t ex 15, 20, 25, 30, 35 och 40 vikt%.

Vid en annan utföringsform av uppfinningen har den medicinska lösningen inbegripande ett eller flera acetyl- erade eller deacetylerade aminosocker i en koncentration av 15-40 vikt%, helst minst 30 vikt%, företrädesvis 2,5-3,5, helst 3,0, varvid bildningen av cytotoxiska ämnen under företrädesvis 20-40 vikt%, ett pH-värde av 2,0-5,0, steriliseringssteget väsentligen förebyggs.

Den övre gränsen för koncentrationen av varje amino- socker i lösningen bestäms med hjälp av dess löslighet däri.

Utrymmet som inbegriper den aminosockerinnehållande lösningen kan också innehålla vilken organisk syra eller vilket annat pH-stabiliserande ämne som helst i syfte att ytterligare stabilisera pH-värdet under steriliseringen.

Lösningarna i de olika utrymmena har sådana pH-värden, koncentrationer och volymer att den färdigberedda medi- cinska lösningen efter blandning av lösningarna i ut- rymmena har ett pH-värde som är väsentligen neutralt, d v s ett pH-värde mellan 6,0 och 8,0, företrädesvis ca 7,4, och en aminosockerkoncentration av mellan 0,2 och l5,0%, t ex 0,5-2,0 vikt%, basis på den färdigberedda lösningen. företrädesvis 0,5-6,0%, med Volymen av varje utrymme, liksom förhållandet mellan utrymmena, är i praktiken inte kritisk. Varje behållares “ --> UTOÉ'11§ïïr"1.:«"t<>f.' íIEVéf ...ÉDIIÉ lO 15 20 25 30 35 9 volym beror på volymen av bestándsdelen som skall finnas däri. Vid den mest föredragna utföringsformen är utrymmet som inhyser den pH-justerande och utspädande lösningen större än utrymmet som inhyser den aminosockerinnehàll- ande lösningen och är också det utrymme i vilket lösning- en eller lösningarna från de andra utrymmena blandas med den pH-justerande och utspädande lösningen.

Vid en föredragen utföringsform är läkemedlet som skall beredas en peritonealdialyslösning som innehåller N-acetylglukosamin och som har ett pH-värde av 7,4.

Det här använda uttrycket ”aminosockerinnehàllande lösning" avser en lösning inbegripande ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker som är invol- verade i föreliggande uppfinning, vilka är valda bland N- (NAG) , amin, mannosamin och N-acetylmannosamin i form av mono- acetylglukosamin galaktosamin, N-acetylgalaktos- merer, oligomerer och/eller polymerer därav inkluderande chitin, och humana glukosaminoglykaner, liksom derivat därav. Det mest föredragna aminosockret är N-acetyl- (NAG). aminosockren kan sålunda representeras av endast ett av glukosamin De acetylerade eller deacetylerade de uppräknade aminosockren eller av en kombination därav, liksom derivat därav.

Det här använda uttrycket ”derivat därav” avser derivat av aminosockren med samma eller väsentligen samma förmåga att bilda cytotoxiska nedbrytningsprodukter under sterilisering.

Det här använda uttrycket ”pH-justerande och utspäd- ande lösning” avser en lösning som skall blandas med, och som skall t ex verka som ett mottagande medium för, den aminosockerinnehållande lösningen, och avser samtidigt en lösning som justerar lösningens pH-värde efter blandning med den aminosockerinnehållande lösningen till ett väs- entligen neutralt pH-värde, t ex 6,0 och 8,0, Det här använda uttrycket ”låga halter av cytotox- d v s ett pH-värde mellan företrädesvis ca 7,4. iska nedbrytningsprodukter” avser att mängden av nedbryt- x'sf>"ï:'r*.fi-i'ïiï,f;rï 'ffíšfií lïüüš-»áïfàfiLïëš 10 15 20 25 30 35 10 ningsprodukter från aminosockren är så låg i den beredda medicinska lösningen enligt föreliggande uppfinning att den inte är mer toxisk för odlade celler än den i dialys- lösningar enligt känd teknik.

Den pH-justerande och utspädande lösningen vid den föredragna utföringsformen innehåller pH-justerande ämnen, såsom salter av oorganiska syror, organiska syror, alkaliska ämnen etc, i ett farmaceutiskt stabilt inter- vall. Oorganiska syror inkluderar klorvätesyra etc, organiska syror inkluderar mjölksyra, äppelsyra, ättik- syra, bärnstenssyra, maleinsyra, druvsyra, citronsyra, glukonsyra etc, och alkaliska ämnen inkluderar natrium- hydrat, natriumvätekarbonat etc. Olika aminosyror kan också användas som ett pH-justerande ämne. I Efter sterilisering färdigbereds den aminosocker- innehàllande lösningen för användning genom blandning av densamma med den pH-justerande och utspädande lösningen, eventuellt med lösningar i andra utrymmen hos behållaren.

Den på så sätt erhållna medicinska lösningen, företrädes- vis en peritonealdialyslösning, kan också inbegripa olika elektrolytjoner, t ex natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, klorid-, laktat- och vätekarbonatjoner, i koncentrationer som är biokompatibla och väsentligen iso- tona. Elektrolyterna kan vara närvarande från början i den pH-justerande och utspädande lösningen, i den amino- sockerinnehållande lösningen och/eller någon annan lös- ning i ett eller flera utrymmen av behållaren, beroende på deras kompatibilitet under sterilisering och förvar- ing, vanligtvis i form av farmaceutiskt acceptabla salt- er. Mängden av katjoner i en peritonealdialyslösning som är färdig för användning är i allmänhet llO-140 mEq/ml av natriumjoner, O-0,05 mEq/l av kaliumjoner, O-3 mEq/l av magnesiumjoner, och 0-6 mEq/l av kalciumjoner. Före- trädesvis är mängden av kloridjoner 80-144 mEq/l.

Peritonealdialyslösningen kan såsom en föredragen utföringsform av den medicinska lösningen enligt före- liggande uppfinning även inbegripa andra fysiologiskt "' 'lt 2 FY' V: Éfïnï-äïrïíšš-ïf) T. fhïoššïitni 1 j;\ :šíšffxâ 3 'J 10 15 20 25 30 35 524 5251 ll kompatibla beståndsdelar, t ex ytterligare osmotiska ämnen, såsom kolhydrater, företrädesvis glukos, proteiner och peptider, företrädesvis albumin, liksom antioxidant- er, såsom bisulfit.

Den ovan beskrivna peritonealdialyslösningen enligt föreliggande uppfinning är inte endast tillämpbar vid kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD), utan (IPD), och automatiserad även vid intermittent peritonealdialys (CCPD) (APD). Dessutom innehåller den låga kontinuer- lig cyklisk peritonealdialys peritonealdialys halter av cytotoxiska nedbrytningsprodukter från amino- socker.

Föreliggande uppfinning hänför sig också till en lösning som sådan med de ovan definierade egenskaperna.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till en behållare innehållande den aminosockerinnehållande lös- ningen i minst ett utrymme, varvid lösningen har sterili- serats och innehåller låga halter av cytotoxiska nedbryt- ningsprodukter.

Dessutom hänför sig föreliggande uppfinning till användning av lösningen enligt föreliggande uppfinning för framställning av ett läkemedel för peritonealdialys, varvid den blandas med en steriliserad pH-justerande och utspädande lösning.

Såsom angetts ovan hänför sig föreliggande uppfin- ning även till ett förfarande för utförande av perito- nealdialys, varvid förfarandet inbegriper introduktion av läkemedlet för peritonealdialys i peritonealhålan hos en patient.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett förfarande för behandling av en patient som lider av njursvikt, läkemedlet patient, t ex en patient som lider av njursvikt i kombi- varvid förfarandet inbegriper introduktion av för peritonealdialys i peritonealhålan hos en nation med diabetes, fetma och/eller hyperlipidemi.

Föreliggande uppfinning hänför sig dessutom till ett förfarande för reduktion av komplikationer som är för- . _ . r:='t'exà:fi'c.~.ízis't tor: (Wim Jíšíäf; 43.7! "II :Tf 10 15 20 25 30 35 Cfl IJ Ã> G7 LN ._\ 12 knippade med peritonealdialys, varvid förfarandet inbe- griper introduktion av läkemedlet för peritonealdialys i peritonealhålan hos en patient, varvid komplikationerna som är förknippade med peritonealdialys vid en föredragen utföringsform består av: a) morfologiska och funktionella försämringar av peritonealmembranet; b) peritonit; c) skadliga metaboliska konsekvenser och relaterade kardiovaskulära sjukdomar; d) proteinmalnutrition; e) hyperglycemi; f) hyperinsulinemi; g) hypertoni; och vilken kombination som helst där- av.

I syfte att belysa olika utföringsformer av före- liggande uppfinning kommer behållare med olika konstruk- tioner av utrymmen innehållande bestándsdelarna för be- redningen av en peritonealdialyslösning att beskrivas i exemplen nedan, liksom sammansättningen av lösningarna i varje utrymme. I exemplen används N-acetylglukosamin (NAG) som aminosocker, antingen i ett eller två utrymmen hos behållaren. pH-värdet för de NAG-innehållande lös- ningarna i varje utrymme varierade mellan 2,0 och 5,0 före blandning och mellan 6,0 och 8,0 i den färdigberedda medicinska lösningen.

Exempel Exempel 1 Utrymme A Volym 100 ml Natrium 0-140 mM NAG 300 g/l Utrymme B Volym 180 ml Natrium 0-140 mM NAG 300 g/l Utrymme C Volym 1900 ml Natrium O-140 mM Laktat 40 mM 10 15 20 25 30 35 Magnesium Kalcium 0,25-0,75 mM 0,9-2,0 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+C är blandat: Volym Natrium NAG Laktat Magnesium Kalcium 2ooo mi o-140 mM 15 g/l 38 mm o,24~o,71 mm 0,85-1,9 mm Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena B+C är blandat: Volym Natrium NAG Laktat Magnesium Kalcium 2080 ml O-140 mM 26 g/l 36,5 mM 0,22-0,68 mM 0,82-1,8 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+B+C är blandat: Volym Natrium NAG Laktat Magnesium Kalcium Exemgel 2 Utrymme A Volym Natrium NAG Utrymme B Volym Natrium Glukos Utrymme C Volym Natrium Laktat Magnesium 2180 ml 0~l40 mM 38,5 g/l 34,9 mM 0,21-0,65 mM 0,78-1,7 mM 100 ml 0-140 mM 300 g/l 180 ml O~l4O mM 500 g/l 1900 ml 0-140 mM 40 mM 0,25-0,75 mM rf “ext Pošz'\s'r;'r::¿;t,oi' flf','=f)fi~-ïïšl~ 10 15 20 25 30 35 524 Kalcium 51 0,9-2,0 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+C är blandat: Volym Natrium NAG Glukos Laktat Magnesium Kalcium 2000 ml O-140 mM 15 g/l O g/l 38 mM 0,24-0,71 mM 0,86-1,9 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+B+C är blandat: Volym Natrium NAG Glukos Laktat Magnesium Kalcium Exemgel 3 Utrymme A Volym Natrium NAG Glukos Utrymme B Volym Natrium NAG Glukos Utrymme C Volym Natrium Laktat Magnesium Kalcium 2100 ml 0-140 mM 14,3 g/l 23,8 g/l 36 mM 0,23-0,68 mM 0,81-1,8 mM 60 ml 0-140 mM 200 g/l 330 g/l 100 ml 0-140 mM zoo g/l 330 g/l 1900 ml 0-140 mM 40 mM 0,25-0,75 mM 0,9-2,0 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+C är blandat: Volym Natrium 1960 ml 0-140 mM lO 15 20 25 30 524 53 15 NAG 6,2 g/l Glukos 10,1 g/l Laktat 38,8 mM Magnesium 0,24-0,73 mM Kalcium 0,87-1,9 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena B+C är blandat: Volym 2000 ml Natrium 0-140 mM NAG 10,0 g/l Glukos 16,5 g/l Laktat 38,0 mM Magnesium 0,24-0,71 mM Kalcium 0,86-1,9 mM Slutlig sammansättning när innehållet i utrymmena A+B+C är blandat: Volym 2060 ml Natrium 0-140 mM NAG 15,5 g/l Glukos 25,6 g/l Laktat 37 mM Magnesium 0,23-0,69 mM Kalcium 0,83-1,8 mM Föreliggande uppfinning har beskrivits ovan med hän- visning till föredragna utföringsformer av uppfinningen.

En fackman på området inser att ytterligare kombinationer är möjliga. Modifikationer som är uppenbara för en fack- man på området är avsedda att vara införlivade inom upp- finningens skyddsomfång, som endast är begränsad av de efterföljande patentkraven. c~f'=-szïi'r1'z-ïï.f>vï CHF, (_Äí:í}-'É~=,.-I -- “<

Claims (17)

10 15 20 25 30 35 16 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av en medicinsk lösning, varvid det inbegriper stegen av: a) tillhandahållande av en lösning inbegripande ett eller flera acetylerade eller deacetyl- erade aminosocker i minst ett utrymme hos en behållare i en koncentration av 15-40 vikt%, baserat på lösningen i nämnda minst ett ut- rymme, b) värme- eller strålningssterilisering av och nämnda minst ett utrymme och innehållet däri.

2. Förfarande enligt kravet l, varvid nämnda minst ett eller flera acetylerade eller deacetylerade amino- socker i nämnda minst ett utrymme hos behållaren är när- varande i en koncentration av 20-40 vikt%, helst minst 30 vikt%, med basis på lösningen i nämnda minst ett utrymme.

3. Förfarande enligt något av de föregående kraven, varvid nämnda ett eller flera acetylerade eller deacetyl- erade aminosocker är valt/valda bland N-acetylglukosamin (NAG) , N-acetylmannosamin i form av monomerer, oligomerer och/- galaktosamin, N-acetylgalaktosamin, mannosamin och eller polymerer därav inkluderande chitin, och humana glukosaminoglykaner, liksom derivat därav.

4. Förfarande enligt kravet 3, varvid nämnda ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker (NAG).

5. Förfarande enligt något av de föregående kraven, är N-acetylglukosamin varvid lösningen inbegripande det eller de acetylerade eller deacetylerade sockren i nämnda minst ett utrymme hos behållaren tillhandahålls vid ett pH-värde av 2,0- 5,0.

6. Förfarande enligt kravet 5, varvid pH-värdet är 2,5-3,5,

7. Förfarande enligt något av de föregående kraven, företrädesvis 3,0. 10 15 20 25 30 35 (TI FO 17 varvid värmesterilisering utförs vid en temperatur av minst lOO°C, företrädesvis vid l2l°C.

8. Förfarande enligt något av de föregående kraven, varvid varje utrymme i behållaren är avgränsat från det eller de andra under steriliseringen, och varvid den steriliserade lösningen innehållande ett eller flera acetylerade eller deacetylerade aminosocker blandas med en värme- eller strålningssteriliserad pH-justerande och utspädande lösning i minst ett annat steriliserat utrymme hos behållaren, varigenom den medicinska lösningen färdigbereds.

9. Förfarande enligt kravet 8, varvid pH-värdet i den färdigberedda medicinska lösningen är 6,0-8,0, före- trädesvis 7,4.

10. Förfarande enligt kravet 8 eller 9, varvid kon- centrationen av acetylerade eller deacetylerade amino- socker i den färdigberedda lösningen är 0,2-15,0 vikt%, företrädesvis 0,5-6,0 vikt%.

11. ll. Förfarande enligt något av de föregående kraven, varvid fysiologiskt kompatibla beståndsdelar i form av kolhydrater, företrädesvis glukos, proteiner, peptider och antioxidanter är närvarande i ett eller flera av ut- rymmena.

12. Förfarande enligt något av de föregående kraven, varvid den beredda medicinska lösningen är en peritoneal- dialyslösning.

13. Lösning inbegripande ett eller flera acetylerade eller deactylerade aminosocker i en koncentration av 15- 40 vikt%, företrädesvis 20-40 vikt%, helst minst 30 vikt%, varvid lösningen är värme- eller strålnings- steriliserad och innehåller låga halter av cytotoxiska nedbrytningsprodukter.

14. Lösning enligt kravet 13, varvid det eller de acetylerade aminosockren är såsom definierats i kravet 3 och är företrädesvis N-acetylglukosamin.

15. Lösning enligt något av kraven 13 och 14, varvid ~_..1l)šEiIšf-&?5\21I,1)" _ 4:: 1,1 't'í“fr-l':'.1=.=ß,.rur7i:;->r CÉBYL iEIJfE-'í -03 42%! _L> (N Lw! __; 10 (Ii F.) Jb. (Il Ex! ...A 18 den har ett pH-värde av 2,0-5,0, helst 3,0. företrädesvis 2,5-3,5,

16. Behållare inbegripande minst ett utrymme inne- hållande en lösning enligt något av kraven 13-15.

17. Användning av en lösning enligt nàgot av kraven 13-15 för framställning av ett läkemedel för peritoneal- dialys, varvid lösningen blandas med en värme- eller strálningssteriliserad pH-justerande och utspädande lösning. 11.*lI11-;I;,r'u<.":or' flïšfš* íïíšfl-'í