KR101142864B1

KR101142864B1 - 복막 투석용 약제를 제조하기 위한 의료용 용액의 제조방법

Info

Publication number: KR101142864B1
Application number: KR1020057010471A
Authority: KR
Inventors: 올라 카를손; 토르브외른 린덴; 안더스 비스란더
Original assignee: 프레제니우스 메디칼 케어 도이칠란드 게엠베하
Priority date: 2002-12-10
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2012-05-21
Also published as: DE60321213D1; AU2003283940A1; US20060046975A1; KR20050084225A; JP4361493B2; EP1569595B1; JP2006509556A; WO2004052269A1; EP1569595A1; AU2003283940B2; ES2306901T3; ATE395897T1; CA2508596A1

Abstract

본 발명은, a) 용기의 하나 이상의 구획내에 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)을 하나 이상의 구획내의 용액을 기준으로 하여 15 내지 40 중량%의 농도로 포함하는 용액을 제공하는 단계, 및 b) 하나 이상의 구획 및 이의 함유물을 최종 멸균시키는 단계를 포함하여, 의료용 용액을 제조하는 방법 뿐만 아니라 의료용 용액을 제조하기 위해 사용되는 용액, 용액을 함유하는 용기 및 복막 투석용 약제의 제조를 위한 용액의 용도에 관한 것이다.

Description

복막 투석용 약제를 제조하기 위한 의료용 용액의 제조 방법{A METHOD FOR PREPARING A MEDICAL SOLUTION FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR PERITONEAL DIALYSIS}

본 발명은 의료용 용액을 제조하기 위한 방법, 이러한 의료용 용액을 제조하는데 사용되는 용액, 이러한 용액을 함유하는 용기, 및 복막 투석용 약제의 제조를 위한 이러한 용액의 용도에 관한 것이다.

N-아세틸글루코사민(NAG) 및 글루코사민은 생화학적으로 아미노당으로 분류된다. 아미노당은 거의 모든 세포 내에서 일련의 생화학적 반응을 거쳐 혈중 글루코오스로부터 형성된다. 히알루로난(hyaluronan)은 N-아세틸글루코사민 및 글루쿠론산을 함유하는 다이머로 구성된 폴리머이다. 투석막으로서의 복막의 기능은 외생의 히알루로난으로 보충된 유체로 장기간 투석된 래트에서 더 잘 보존된다는 것이 밝혀져 있다 (참조 : Wieczorowska K, Breborowicz A et al, Protective effect of hyaluronic acid against peritoneal injury, Perit Dial Int 1995; 15:81-83).

문헌 [Breborowicz A, Kuzlan-Pawlaczyk M et al, The Effect of N-Acetyl-glucosamine as a Substrate for In Vitro Synthesis of Glycosaminoglycans by Human Peritoneal Mesothelial Cells and Fibroblasts, Advances in Peritoneal Dialysis, 1998; 14:31-35]에는, NAG가 인간 복막 중피세포 및 섬유아세포에 의한 히알루로난 및 황산화된 글리코사미노글리칸의 생성을 신속하게 자극한다고 교시되어 있다.

문헌 [Wu G, Wieczorowska-Tobis K, et al, N-acetylglucosamine changes permeability of peritoneum during chronic peritoneal dialysis in rats, Perit Dial Int, 1998; 18:217-224]에는, N-아세틸글루코사민이 보충된 투석 용액을 사용한 복막 투석이 복막 간질(interstitium)내의 글루코사미노글리칸의 축적을 야기하여, 복막 투과성의 유리한 변화를 일으키는 것으로 결론짓고 있다.

브레보로비츠, 엠(Breborowicz, M) 등의 문헌에는 복막 투석 유체내에서 글루코오스를 N-아세틸글루코사민으로 대체하는 것이 기재되어 있다.

미국 특허 제 5,536,469호에는 글루코오스 또는 글루코오스 유사 화합물을 함유하는 멸균된 의료용 용액을 사용하는 시스템 및 이 시스템을 위한 용액이 기재되어 있다.

NAG는, 이의 이로운 특성으로 인해, 더욱 생체적합성(biocompatible)인 복막 투석 용액을 수득하기 위해 글루코오스 성분의 일부 또는 전부를 대체하는 복막 투석 용액내의 성분으로서 도입되었다 (WO97/06810 참조).

복막 투석은 복강내로 주입되는 고장액(hypertonic solution)을 사용하여 환자의 복막의 모세혈관내에서 용질 및 물을 교환하기 위한 방법이다. 이 방법의 원리는 농도 구배에 따라 이동되는 용질의 확산 및 삼투압 차이로 인한 물의 이동이다. 이 방법은 많은 장점을 지니는데, 예를들어, 특별한 장치가 일반적으로 필요하지 않다. 이는 환자의 혈액의 체외순환(extracorporeal circulation)이 반드시 필요한 것은 아니기 때문에 혈류역학(hemodynamic)에 영향을 덜 미치고, 추가로 복막 투석은 지속적인 처리이므로 신장의 기능과 더욱 유사하다.

복막 투석은 보통 지속적 외래 복막 투석(CAPD), 간헐적 복막 투석(IPD), 지속적인 주기적 복막 투석(CCPD) 또는 자동 복막 투석(APD)으로 분류된다.

CAPD에서 카테터가 환자의 복벽(abdominal wall)내에 영구적으로 이식되고, 보통 약 1.5 내지 2.5ℓ의 투석 유체가 카테터를 거쳐 복강내로 주입된다. 복강은 이러한 유체로 과잉으로 채워지고, 적합한 시간 동안 유지된 후 배수된다. 용질 및 물의 제거는 반투막으로 작용하는 복막을 가로질러 발생한다.

복막 투석에 보통 사용되는 투석 유체는 글루코오스 등과 같은 삼투성 제제, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 전해질, 젖산 나트륨, 중탄산나트륨, 또는 피루브산 나트륨과 같은 유기산염을 포함하는 수용액이다. 이들 복막 투석 유체의 성분들은 전해질의 수준 또는 산-염기 평형을 조절하고 폐물질을 제거하고 한외 여과(ultrafiltration)를 효과적으로 수행하도록 선택된다.

예를들어, WO 99/27885(Gambro Lundia AB)에는 특히 최종적으로 제조되는 용액중의 활성 성분의 농도를 조절하기 위해 다양한 용질이 백(bag)의 별도의 구획내에 유지될 수 있는 다중구획 백내에 의료용 용액을 채우는 것이 공지되어 있다.

의료용 유체는 보통 가열 멸균된다. 많은 국가의 보건당국은 의약품을 최종 포장한 후에 멸균할 것을 요구한다. 따라서, 용액을 멸균 여과하는 것은 종종 불가능하다.

그러나, 가열 멸균 및 저장 동안의 바람직하지 않은 세포독성 생성물의 형성과 관련된 문제가 특히 투석 분야에서의 다양한 의료용 용액, 예를들어 복막 투석 용액의 경우에 존재한다. 예를들어, EP-B1-0 668 785(Gambro Lundia AB)에는 의료용 용액 내의 글루코오스 또는 글루코오스 유사 화합물로부터의 유독한 분해 생성물의 양을 감소시키는 것이 공지되어 있다.

또한, 통상적인 의료용 용액내의 아미노당, 예를들어, NAG가 가열 멸균 후에 증가된 세포독성을 나타냄이 현재 밝혀졌다. 이러한 세포독성은 상기 아미노당으로부터의 유독한 분해 생성물의 형성에 좌우된다. 글루코오스와는 대조적으로, 가열 멸균된 NAG 용액에서는 공지된 글루코오스 분해 생성물이 전혀 발견되지 않았다. 이러한 사실은 기존에는 공지되지 않았고, 본 발명의 기초를 형성한다.

NAG 및 다른 아미노당은 글루코오스 고리에 결합된 하나의 아미노기 및 가능하게는 아세틸기를 지닌다는 점에서 글루코오스 및 글루코오스 유사 화합물과 주요한 차이를 지닌다. 분해 과정에 관해서는, 멸균 동안에 NAG 용액의 pH는 증가되는 반면, 글루코오스의 경우에는 멸균 동안에 감소되는 것으로 밝혀졌다. 이는 글루코오스와는 대조적으로, NAG가 가수분해에 의해 분해되어 아세테이트를 형성함으로써 pH를 증가시킴을 나타낸다.

따라서, 상기 규정된 문제를 해결하고 아미노당, 특히 NAG 및 이들의 유도체를 함유하고, 동시에 상기에 언급된 세포독성 생성물의 형성 없이 가열 멸균될 수 있는 능력을 지니는 의료용 용액을 제공하는 것이 필요하다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 상기 언급된 문제를 해결하는 것이다.

본 발명에 따르면, 이러한 목적은,

a) 용기의 하나 이상의 구획내에 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 하나 이상의 구획내의 용액을 기준으로 하여 20 내지 40 중량%의 농도로 포함하는 용액을 제공하는 단계, 및

b) 하나 이상의 구획 및 이의 함유물을 최종 멸균시키는 단계를 포함하여, 의료용 용액, 바람직하게는 복막 투석 용액을 제조하기 위한 개선된 방법에 의해 달성된다.

추가로, 본 발명은 의료용 용액을 제조하기 위해 사용되는 용액, 및 이러한 용액을 함유하는 용기에 관한 것이다.

본 발명은 또한 복막 투석용 약제의 제조를 위한 상기 용액의 용도에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 복막 투석을 수행하는 방법으로서, 환자의 복강내로 복막 투석용 약제를 주입하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적, 과제, 해법 및 특징의 추가 설명은 도면 및 첨부된 청구항을 참조하여 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

도 1은 멸균 동안 NAG를 함유하는 용액내에서의 세포 성장의 억제(ICG) 및 NAG 농도 사이의 상관관계를 나타내는 그래프이다.

도 2는 세개의 상이한 pH값에 대해 1.5%에서 30%로 증가된 NAG 농도의 효과를 나타내는 막대 도표이다.

도 3은 다양한 pH값에서의 가열 멸균된 NAG 함유 용액의 형광을 나타내는 그래프이다.

도 4는 1.5% NAG를 함유하는 용액내에서의 pH 및 세포 성장의 억제(ICG) 사이의 상관관계를 나타내는 그래프이다.

도 5a 내지 5d는 가열 멸균된 NAG 용액 및 가열 멸균된 글루코오스 용액 사이의 다양한 분해 패턴을 나타내는 HPLC 크로마토그램이다.

본 발명은 상기 언급된 교시내용의 전개이며, 멸균 의료용 용액, 바람직하게는 복막 투석용 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.

최종 가열 멸균 동안의 다양한 NAG 농도, 및 다양한 pH 값에서 수행된 세포 성장의 억제(ICG)의 백분율 및 형광 측정 실험은 도 1 내지 4에 예시되어 있다. 실험의 결과는 아미노당(들)의 농도가 최적화되어야 함을 의미한다. 또한 결과는, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 아미노당 함유 용액의 pH가 중성 수준으로부터 또한 감소되어야 함을 나타낸다.

물질 또는 의료용 유체의 세포독성을 연구하기 위한 간단하고 신뢰성 있고 공지된 방법은 증식을 배양된 세포내에서의 시험관내 세포 성장의 억제(ICG)로서 테스트하는 것이다. 재배열되는 아미노당의 양의 대략적인 추정치를 얻기 위한 또 다른 방법은 형광을 측정하는 것이다.

더욱 정확히, 도 1의 그래프로부터 세포 성장의 억제가 약 5% NAG를 함유하는 용액의 멸균의 경우에 최대에 도달함을 알 수 있다. NAG 농도가 증가함에 따라 세포 성장의 억제가 감소한다.

도 2의 막대 도표는 최종 가열 멸균 동안의 다양한 pH값에서의 증가된 NAG 농도의 영향을 예시한다. 세포 성장의 억제율은 5.5 및 7.2의 pH 보다 3.0의 pH에서의 최종 가열 멸균 후에 더 낮고, 세포 성장의 억제는 모든 세 개의 pH값에 대해 1.5%의 NAG 농도 보다 30%의 NAG 농도에서의 최종 가열 멸균 후에 더 낮음을 알 수 있다.

도 3은 최종 가열 멸균된 NAG 함유 용액에 대한 pH 및 350㎚에서의 여기 및 430㎚의 발광에서 측정된 형광 사이의 상관관계를 나타낸다. 가장 낮은 형광은 약 pH 4에서 나타난다.

도 4는 1.5% NAG를 함유하는 용액내에서의 세포 성장의 억제를 나타낸다.

시험관내 독물학적 관점으로부터 약 2.5 내지 3.5의 최적 pH에서 멸균된 NAG 함유 용액이 보다 높거나 보다 낮은 pH값에서 멸균되는 경우에 보다 높은 성장 억제율을 제공하는 용액보다 인간에 대해 더욱 적합하다는 것이 또한 밝혀졌다.

본원에서 사용되는 용어 "최종" 멸균은 에너지의 추가를 수반하는 멸균 방법, 예를들어, 가열 및/또는 방사선에 의해 생성물이 최종 포장내에서 멸균되는 것을 의미한다 (참조 : European Pharmacopoeia 1977, p283, col 1, last paragraph, to col 2, first paragraph, and p284, col 2, "Filtration", for a detailed description of this term, as well as for a review of different sterilization techniques). 멸균 여과는 생성물내에 포함시키려는 용액을 여과하는 것을 포함하고, 용액은 무균으로 용기에 채워진다. 이는 이와 같은 상황에서 요구되는 멸균성을 보증하지 않으므로, 멸균 여과는 최종 멸균에 의해 약제를 멸균시키는 것이 가능한 경우에는 약제에 대한 멸균 방법으로 사용될 수 없다.

최종 멸균은 가열 멸균 및/또는 방사선 멸균을 포함할 수 있으나, 100℃이상, 바람직하게는 121℃의 온도에서 오토클레이브(autoclave)내에서 수행되는 가열 멸균이 바람직하다. 멸균 시간은 멸균 온도, 용기의 유형 및 멸균시키려는 용기의 함유물에 따라 다양할 수 있다. 방사선 멸균은 이온화 또는 비-이온화 멸균일 수 있다. 이온화 멸균의 예는 감마 및 베타선이다. 비-이온화 방사선 멸균의 예는 UV 방사선이다.

본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 WO 99/27885(Gambro AB)에 기재된 바와 같은 다중구획 용기에 대해 수행된다. 본 발명에서, 이러한 용기는 생리적으로 양립가능한 pH 조정 및 희석 용액을 함유하는 하나 이상의 구획뿐만 아니라, 하기에서 간단하게 아미노당 용액으로 불리는 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 포함하는 용액을 함유하는 하나 이상의 구획을 포함한다. 아미노당 용액은 단지 하나의 구획에 존재할 수 있다. 다양한 구획내의 용액은 가열 멸균가능하고, 전체 용기는 상기 구획내의 본래의 위치에 있는 용액과 함께 오토클레이브내에서 가열 멸균될 수 있다. 멸균 및 이후의 저장 동안 서로 경계지어져 있는 분리된 구획내의 용액은 최종적으로 제조되는 멸균 의료용 용액, 바람직하게는 복막 투석용 용액을 형성하기 위해 멸균 후에 혼합될 수 있다. 또한, 용기의 하나 이상의 다른 최종 멸균된 구획내의 최종 멸균된 pH 조정 및 희석 용액과 혼합되어 최종적으로 의료용 용액이 제조될 수 있다. 이러한 의료용 용액은 최종 멸균된 pH 조정 및 희석 용액과 혼합되기 전에 최종 멸균 후에 보다 긴 기간까지 저장될 수 있다. 그러나, 최종 멸균은 또한 멸균시키려는 용액을 포함하고 멸균 연결을 위한 멸균 연결 밸브를 지닌 연결 수단을 갖춘 분리된 상호연결가능한 용기에 대해 수행될 수 있다. 분리된 용기들은 또한 부서지기 쉬운 밀폐부, 예를들어, 통상적인 취성(frangible) 핀에 의해 제조 동안 미리 연결될 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 구획내에 존재하는 아미노당 함유 용액내의 아미노당은 각각의 구획내의 용액을 기준으로 하여, 15 내지 40 중량%, 예를들어, 15, 20, 25, 30, 35 및 40 중량%의 농도의 N-아세틸글루코사민(NAG)이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 15 내지 40 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 30 중량% 이상의 농도로 포함하는 의료용 용액은 2.0 내지 5.0, 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 가장 바람직하게는 3.0의 pH를 지니며, 여기서 최종 멸균 단계 동안 세포독성 물질의 형성이 실질적으로 억제된다.

용액내의 각각의 아미노당에 대한 농도의 상한은 용액중의 아미노당의 용해도에 의해 결정된다.

아미노당 함유 용액을 포함하는 구획은 또한 멸균 동안 pH를 추가로 안정시키기 위해 임의의 유기산 또는 다른 pH 안정제를 함유할 수 있다. 다양한 구획의 용액은 구획의 용액이 혼합된 후 최종적으로 제조된 의료용 용액이 실질적으로 중성, 즉, 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 약 7.4의 pH를 지니고, 최종적으로 제조된 용액을 기준으로 하여 0.2 내지 15.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 6.0 중량%, 예를들어, 0.5 내지 2.0 중량%의 아미노당 농도를 지니게 하는 pH 값, 농도 및 용적을 각각 지닌다.

각 구획의 용적 뿐만 아니라 구획 사이의 비율은 사실상 중요하지 않다. 각각의 구획의 용적은 구획에 존재하게 되는 성분의 용적에 좌우된다. 가장 바람직한 구체예에서, pH 조정 및 희석 용액을 수용하는 구획은 아미노당 함유 용액을 수용하는 구획보다 더 크고, 또한 다른 구획으로부터의 용액(들)이 pH 조정 및 희석 용액과 혼합되는 구획이다.

바람직한 구체예에서, 제조하려는 약제는 N-아세틸글루코사민을 함유하고 7.4의 pH를 지니는 복막 투석 용액이다.

가열 멸균 동안의 아미노당 용액에 대한 분해 패턴이 몇몇의 다양한 독성 분해 생성물을 생성하는 특정한 메일라드(Maillard) 반응을 따른다는 것을 주목해야 한다. 분해 패턴은 가열 멸균 동안 예를들어, 글루코오스 용액에 대해 상이한데, 여기서 다양한 분해 생성물이 형성된다. 이러한 차이는 도 5a 내지 5d에 예시되는데, 이들 도면은 NAG 용액 및 글루코오스 용액 각각에서 3-DG 및 3,4-DGE의 분석시의 크로마토그램을 나타낸다. 분해에서의 차이는 NAG 분자가 메일라드 반응을 발생할 수 있게 하는 기를 함유하며, 이에 따라 글루코오스 용액에서는 관찰되지 않는 다수의 분해 생성물을 생성하기 때문인 것으로 여겨진다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노당 함유 용액"은 단량체 형태의 N-아세틸글루코사민(NAG), 갈락토사민, N-아세틸갈락토사민, 만노사민, 및 N-아세틸만노사민, 키틴 및 인간 글루코사미노글리칸을 포함하는 이들의 올리고머 및/또는 폴리머 뿐만 아니라 이들의 유도체로부터 선택된 본 발명에 포함되는 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 포함하는 용액을 의미한다. 가장 바람직한 아미노당은 N-아세틸글루코사민(NAG)이다. 따라서, 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당은 단지 하나의 나열된 아미노당중 단지 하나 또는 이들의 조합물뿐만 아니라 이들의 유도체에 의해 나타내어질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 멸균 동안 세포독성 분해 생성물을 형성하는 동일하거나 실질적으로 동일한 능력을 지니는 아미노당의 유도체를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "pH 조정 및 희석 용액"은, 예를들어 수용 매질로서 작용하는, 아미노당 함유 용액과 혼합되는 용액인 동시에 아미노당 함유 용액과 혼합된 후에 용액의 pH를 본질적으로 중성, 즉, 예를들어 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 약 7.4의 pH로 조정하는 용액을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "저수준의 세포독성 분해 생성물"은 아미노당의 분해 생성물의 양이 본 발명에 따라 제조된 의료용 용액내에 적어서, 선행 기술에 따른 투석 용액보다 배양된 세포에 대해 더욱 독성이지 않은 것을 의미한다.

바람직한 구체예에서, pH 조정 및 희석 용액은 약학적으로 안정한 범위내에서 무기산, 유기산, 알칼리성 물질 등의 염과 같은 pH 조정제를 함유한다. 무기산은 염산 등을 포함하고, 유기산은 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 피루브산, 시트르산, 글루콘산 등을 포함하고, 알칼리성 물질은 나트륨 수화물, 중탄산나트륨 등을 포함한다. 또한, 다양한 아미노산이 pH 조정제로서 사용될 수 있다.

멸균후, 아미노당 함유 용액은 이를 pH 조정 및 희석 용액과 혼합하고, 임의로 용기의 다른 구획내의 용액과 혼합함으로써 사용을 위해 최종적으로 준비된다. 이렇게, 수득된 의료용 용액, 바람직하게는 복막 투석 용액은 또한 생체적합성이고 실질적으로 등장성인 농도로 다양한 전해질 이온, 예를들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 염화물, 락테이트, 및 중탄산염 이온을 포함할 수 있다. 본래 전해질은 보통 약학적으로 허용되는 염의 형태로 멸균 및 저장 동안 전해질의 양립성에 따라 용기의 하나 이상의 다른 구획 내의 pH 조정 및 희석 용액, 아미노당 함유 용액 및/또는 또 다른 용액내에 존재할 수 있다. 바로 사용되는 복막 투석 용액 내의 양이온의 양은 일반적으로 110 내지 140 mEq/㎖의 나트륨 이온, 0 내지 0.05 mEq/ℓ의 칼륨 이온, 0 내지 3 mEq/ℓ의 마그네슘 이온 및 0 내지 6 mEq/ℓ의 칼슘 이온이다. 바람직하게는 염화 이온의 양은 80 내지 144 mEq/ℓ이다.

본 발명에 따른 의료용 용액의 바람직한 구체예로서의 복막 투석 용액은 다른 생리적으로 양립가능한 성분, 예를들어, 탄수화물, 바람직하게는 글루코오스, 단백질 및 펩티드, 바람직하게는 알부민과 같은 추가의 삼투성 제제 뿐만 아니라 중아황산염과 같은 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다.

상기에 기재된 본 발명의 복막 투석 용액은 지속적 외래 복막 투석(CAPD) 뿐만 아니라 간헐적 복막 투석(IPD), 연속적인 주기적 복막 투석(CCPD) 및 자동 복막 투석(APD)에 적용가능하다. 더욱이, 상기의 복막 투석 용액은 아미노당으로부터의 세포독성 분해 생성물을 저수준으로 함유한다.

본 발명은 또한 상기에 규정된 특성을 지니는 용액에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 구획내에 아미노당 함유 용액을 함유하는 용기에 관한 것으로, 여기서, 용액은 임의로 멸균되어지고 저수준의 세포독성 분해 생성물을 함유한다.

더욱이, 본 발명은 복막 투석용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 용액의 용도에 관한 것으로, 여기서, 이러한 용액은 멸균된 pH 조정 및 희석 용액과 혼합된다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 복막 투석을 수행하는 방법에 관한것이며, 이러한 방법은 환자의 복강내로 복막 투석용 약제를 주입시키는 것을 포함한다.

본 발명의 다양한 구체예를 예시하기 위해, 복막 투석 용액의 제조를 위한 성분들을 함유하는 상이한 구획 구조를 지니는 용기 뿐만 아니라 각각의 구획내의 용액의 조성이 하기의 실시예에 기재될 것이다. 실시예에서, N-아세틸글루코사민(NAG)은 용기의 하나 또는 두개의 구획내에서 아미노당으로서 사용된다. 각각의 구획내의 NAG 함유 용액의 pH는 혼합전에는 2.0 내지 5.0이며, 최종적으로 제조된 의료용 용액에서는 6.0 내지 8.0이다.

실시예 1

구획 A 용적 100 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 300 g/ℓ

구획 B 용적 180 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 300 g/ℓ

구획 C 용적 1900 ㎖

나트륨 0-140 mM

락테이트 40 mM

마그네슘 0.25-0.75 mM

칼슘 0.9-2.0 mM

구획 A+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2000 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 15 g/ℓ

락테이트 38 mM

마그네슘 0.24-0.71 mM

칼슘 0.85-1.9 mM

구획 B+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2080 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 26 g/ℓ

락테이트 36.5 mM

마그네슘 0.22-0.68 mM

칼슘 0.82-1.8 mM

구획 A+B+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2180 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 38.5 g/ℓ

락테이트 34.9 mM

마그네슘 0.21-0.65 mM

칼슘 0.78-1.7 mM

실시예 2

구획 A 용적 100 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 300 g/ℓ

구획 B 용적 180 ㎖

나트륨 0-140 mM

글루코오스 500 g/ℓ

구획 C 용적 1900 ㎖

나트륨 0-140 mM

락테이트 40 mM

마그네슘 0.25-0.75 mM

칼슘 0.9-2.0 mM

구획 A+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2000 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 15 g/ℓ

글루코오스 0 g/ℓ

락테이트 38 mM

마그네슘 0.24-0.71 mM

칼슘 0.86-1.9 mM

구획 A+B+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2100 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 14.3 g/ℓ

글루코오스 23.8 g/ℓ

락테이트 36 mM

마그네슘 0.23-0.68 mM

칼슘 0.81-1.8 mM

실시예 3

구획 A 용적 60 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 200 g/ℓ

글루코오스 330 g/ℓ

구획 B 용적 100 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 200 g/ℓ

글루코오스 330 g/ℓ

구획 C 용적 1900 ㎖

나트륨 0-140 mM

락테이트 40 mM

마그네슘 0.25-0.75 mM

칼슘 0.9-2.0 mM

구획 A+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 1960 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 6.2 g/ℓ

글루코오스 10.1 g/ℓ

락테이트 38.8 mM

마그네슘 0.24-0.73 mM

칼슘 0.87-1.9 mM

구획 B+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2000 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 10.0 g/ℓ

글루코오스 16.5 g/ℓ

락테이트 38.0 mM

마그네슘 0.24-0.71 mM

칼슘 0.86-1.9 mM

구획 A+B+C의 함유물이 혼합되는 경우의 최종 조성:

용적 2060 ㎖

나트륨 0-140 mM

NAG 15.5 g/ℓ

글루코오스 25.6 g/ℓ

락테이트 37 mM

마그네슘 0.23-0.69 mM

칼슘 0.83-1.8 mM

본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예에 대한 참조로 상기에 기재되었다. 당업자는 추가의 조합이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 당업자에게 명백한 변형은 오직 첨부된 청구항에 의해 제한되는 본 발명의 범위내에서 포함되는 것으로 의도 된다.

Claims

a) 용기의 하나 이상의 구획내에 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 하나 이상의 구획내의 용액을 기준으로 하여 15 내지 40 중량%의 농도로 포함하는 용액을 제공하는 단계, 및

b) 하나 이상의 구획 및 이의 함유물을 최종 멸균(terminal sterilization)시키는 단계를 포함하며,

상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당이 단량체, 올리고머 및/또는 폴리머 형태의 N-아세틸글루코사민(NAG), 갈락토사민, N-아세틸갈락토사민, 만노사민 및 N-아세틸만노사민으로 이루어진 군에서 선택되는 의료용 용액(medical solution)을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 용기의 하나 이상의 구획내의 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당이 하나 이상의 구획내의 용액을 기준으로 하여 20 내지 40 중량%의 농도로 제공됨을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)이 N-아세틸글루코사민(NAG)임을 특징으로 하는 방법.
삭제
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 최종 멸균이 100℃ 이상의 온도에서의 가열 멸균, 및/또는 방사선 멸균임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 용기의 각각의 구획이 최종 멸균 동안 다른 구획(들)과 경계지어져 있으며, 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당을 함유하는 최종 멸균된 용액이 상기 용기의 하나 이상의 다른 최종 멸균된 구획내의 최종 멸균된 pH 조정 및 희석 용액과 혼합되어, 최종적으로 의료용 용액이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 최종적으로 제조된 의료용 용액의 pH가 6.0 내지 8.0임을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 최종적으로 제조된 용액내의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)의 농도가 0.2 내지 15.0 중량%임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄수화물, 단백질, 펩티드, 및 산화방지제 형태의 생리적으로 양립가능한 성분이 상기 하나 이상의 구획내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제조된 의료용 용액이 복막 투석 용액임을 특징으로 하는 방법.
하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)을 15 내지 40 중량%의 양으로 포함하고,

상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)이 단량체, 올리고머 및/또는 폴리머 형태의 N-아세틸글루코사민(NAG), 갈락토사민, N-아세틸갈락토사민, 만노사민 및 N-아세틸만노사민으로 이루어진 군에서 선택되는,

최종 멸균되고 저수준의 세포독성 분해 생성물을 함유하는 용액.
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제 2 항에 있어서, 상기 용기의 하나 이상의 구획내의 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당이 하나 이상의 구획내의 용액을 기준으로 하여 30 내지 40 중량%의 농도로 제공됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)의 올리고머 및/또는 폴리머가 키틴 또는 인간 글루코사미노글리칸임을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 최종 멸균이 121℃의 온도에서의 가열 멸균, 및/또는 방사선 멸균임을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 최종적으로 제조된 의료용 용액의 pH가 7.4임을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 최종적으로 제조된 용액내의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)의 농도가 0.5 내지 6.0 중량%임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 탄수화물이 글루코오스임을 특징으로 하는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)을 20 내지 40 중량%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 용액.
제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)을 30 내지 40 중량%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 용액.
제 13 항에 있어서, 상기 아세틸화되거나 탈아세틸화된 아미노당(들)이 N-아세틸글루코사민임을 특징으로 하는 용액.