CN107073022A - 包含甜菊苷的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含甜菊醇糖苷和/或甜菊醇糖苷衍生物的药物组合物及其作为渗透剂(特别是用于通过透析来治疗慢性肾衰竭)的用途。

Description

包含甜菊苷的药物组合物
本发明涉及包含甜菊苷(stevioside)和/或甜菊醇糖苷(steviol glycoside)的药物组合物及其作为渗透剂(特别是用于通过透析来治疗慢性肾衰竭)的用途。
渗透活性化合物(渗透剂)用于药学和医学中。例如，渗透剂用于调节药物(特别是肠胃外药物)的张力(tonicity)。在这样做时，根据其如何施用，药物的渗透压被调节为低张、高张或等张。例如，可通过添加渗透剂(等渗溶液)来调节肠胃外药物溶液的渗透压以与人血液的渗透压相匹配。
此外，渗透剂用于通过透析(特别是在血液透析或腹膜透析)中从透析患者吸出(withdraw)多余的水来治疗肾衰竭。
腹膜透析法基于以下事实：通过导管将包含渗透活性化合物的溶液引入透析患者的腹腔内。使该溶液在患者的腹腔内置留某一段时间(通常为数小时)，在此其表现出其渗透作用；换言之，将内源水从患者吸出到腹腔内。在一定的停留时间之后，通过导管排出随后被稀释的腹膜透析液(peritoneal dialysis solution)。
该原理用于多种腹膜透析治疗方法。例如，根据需要可使用间歇性腹膜透析(intermittent peritoneal dialysis，IPD)、夜间间歇性腹膜透析(nocturnalintermittent peritoneal dialysis，NIPD)、连续循环腹膜透析(continuous cyclicperitoneal dialysis，CCPD)或持续不卧床腹膜透析(continuous ambulant peritonealdialysis，CAPD)的方法。在IPD、NIPD和CCPD中使用在进行腹膜透析法中支持患者的机器。CAPD是一种手动方法。
添加渗透活性化合物特别地应确保在腹腔内在整个停留时间期间，腹膜透析液的渗透压足够高以从患者吸出水。换言之，水从患者的循环系统移动到腹腔中(超滤)。
然而，由于水转移到腹腔中，因此必然存在所引入的腹膜透析液的稀释效应。
腹膜透析液的这种稀释导致渗透活性化合物的浓度降低，并且最终导致溶液的渗透压降低。
如果由于这种稀释效应腹膜透析液的渗透压下降，则这进而导致每单位时间向腹腔的水转移也下降或者可完全停止。因此，在这些情况下，随着腹膜透析液在患者腹腔中的停留时间的推移，不再有效地吸出水。
当渗透活性化合物被吸收到患者的血流中时，甚至可逆转水的移动方向，即，水从腹腔通入患者的血液流中(负超滤)。当腹腔中的经稀释腹膜透析液的渗透压低于患者内的相关内源性溶液(例如，血液的非血球隔室)时，正是这种情况。
通过向腹膜透析液添加合适的渗透活性化合物，可在适于腹膜透析的治疗时间内维持渗透压，使得在该溶液在腹腔中的停留时间期间超滤不过度降低。这还在很大程度上防止任何负超滤。
腹膜透析治疗中使用的溶液通常包含糖单体或聚合物，例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物)作为渗透活性化合物。
背景技术
US 3,723,410公开了用于从甜菊(Stevia rebaudiana)的叶中提取甜菊苷的方法。
US 4,082,858公开了从甜菊植物回收的并且具有莱鲍迪苷(Rebaudiosid)A的化学结构的甜味剂。
US 4,339,433公开了使用例如乙烯-马来酸共聚物树脂、羧甲基多糖、羧甲基聚乙烯醇的化合物作为渗透剂。
US 4,761,237公开了包含平均聚合度为至少4的淀粉水解物的用于腹膜透析的溶液。
US 6,770,148公开了在腹膜透析液中使用经修饰的艾考糊精(icodextrin)作为渗透剂。
US 4,649,050涉及合成的有机聚离子化合物及其在腹膜透析液中作为渗透剂的用途。
Rippe和Levin发表了基于艾考糊精的腹膜液在CAPD中的超滤特征(profile)的计算机模拟(Bengt Rippe，Lars Levin，Kidney International，Vol.(2000)，2546-2556)。该内容通过引用整体并入本文。
用于腹膜透析治疗的溶液通常包含糖单体或聚合物，例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物)作为渗透活性化合物。然而，显示，在腹膜透析液(peritonealdialysis fluid)的影响之下，腹膜可经历病理变化。特别地，长期使用包含渗透剂的腹膜透析液可导致腹膜的炎性应答、纤维化变化和新血管形成并因此导致腹膜的超滤能力降低或丧失。(参见Lazaro Gotloib，Advances in Peritoneal Dialysis，25(2009)，6-10；Margot Schilte等，Peritoneal Dialysis International，29(2009)，605-617；Yong-LimKim，Peritoneal Dialysis International，29(2009)，Suppl 2，123-127)。
超滤能力的降低导致透析治疗的有效性降低，并且结果透析患者中例如尿毒症综合征的疾病的发生率提高。超滤能力的降低或丧失可迫使腹膜透析中断。
本发明的一个目的是防止或延迟腹膜的病理变化或功能丧失，并且允许更有效且持久的腹膜透析治疗。
本发明的另一个目的是使超滤量(ultrafiltration rate)在治疗期间保持尽可能高以确保更有效的透析治疗。
目的还是降低基于渗透剂被吸收到患者的体循环中的全身性副作用。
本发明的目的特别地是获得与传统渗透活性化合物相比具有更高渗透活性并且因此特别地适合用于腹膜透析治疗的渗透剂。
本发明的一项任务是提供在整个停留时间内维持其渗量(osmolarity)恒定的渗透剂。
本发明涉及甜菊苷或甜菊醇糖苷。甜菊醇糖苷是甜菊属植物(甜菊)叶甜味的原因。甜菊醇糖苷可例如通过从甜菊属植物提取来获得。这些化合物的甜度为蔗糖的40至300倍甜。
甜菊醇和甜菊醇糖苷具有通式I的化学结构，其中R1和R2为H或者葡萄糖、木糖或鼠李糖单元。
甜菊醇糖苷基于四环的对映-贝壳杉烷-二萜甜菊醇(ent-kauran-diterpenesteviol)，其为苷元并且其中式I的R1和R2代表氢。
甜菊醇糖苷如下形成：用葡萄糖替换甜菊醇的羧基氢原子以形成酯并用葡萄糖、木糖和鼠李糖的组合替换羟基氢以形成醚。一些天然存在的甜菊醇糖苷总结在表1中。
表1：甜菊醇糖苷
(glc＝葡萄糖，rha＝鼠李糖，xyl＝木糖)
本发明的一个目的是获得与现有技术的渗透剂相比具有高水溶解度、改善的渗透效力和提高的超滤并且因此适于药物组合物和透析(特别是适于腹膜透析治疗)的甜菊醇糖苷衍生物。
特别地，本发明的甜菊醇糖苷衍生物的效力可归因于限定的化合物，并且不基于很多种不同淀粉衍生物的复杂混合物的效果。这还提高对患者的安全性，并且特别地有利于药理数据和/或临床数据的评价。
该目的通过专利权利要求书的主题来实现。
本发明还涉及通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物，其用作渗透剂，其中R1和R2独立地表示H；或者直链或支链的C1至C6烷基；或者聚乙二醇单元-CH2-(CH2-O-CH2-)n-CH2-OH，其中n为0至500的整数；或者一个或更多个葡萄糖、木糖或鼠李糖单元。
本发明的一个实施方案涉及通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1和/或R2独立地为通式II的聚乙二醇单元，其中n为0至500的整数：
-(CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH
II。
本发明的一个实施方案涉及通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1和/或R2独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、新己基、3-甲基戊基或2，3-二甲基丁基。
本发明的一个优选实施方案涉及通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1为烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、新己基、3-甲基戊基或2，3-二甲基丁基，最优选甲基或乙基；或者为结构通式II的聚乙烯基团，其中n为0至500的整数、更优选n＝0至100、最优选n＝0至50、尤其是n＝0；并且R2为1、2或3个葡萄糖、鼠李糖或木糖单元，优选1、2或3个葡萄糖单元，最优选[β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基]-单元或[2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基]-单元。
三种优选的甜菊醇糖苷衍生物为19-O-甲基-13-O-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羟基贝壳杉-16-烯-19-酸、19-O-乙基-13-O-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羟基贝壳杉-16-烯-19-酸和19-O-(2’-羟乙基)-13-O-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羟基贝壳杉-16-烯-19-酸。
附图
图1示出了在通过TGF-β刺激上皮向间充质转化(epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT)后72小时和7天时暴露于基于葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)或基于甜菊醇糖苷(ST)(3重量％、6重量％和9重量％)的PD液(PD solution)的间皮细胞的显微照片。
图2比较了在体外在添加和不添加TGF-β下基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的PD液(PDfluid)对间皮细胞之上皮向间充质转化(EMT)的典型标志物的基因表达模式的作用。
图3示出了在体外甜菊醇糖苷PD液对间皮细胞的EMT的作用。尽管有TGF-β刺激，胶原I和纤连蛋白仍不提高。
图4比较了在体外在不具有(左列)和具有(右列(+))TGF-β刺激下基于甜菊醇糖苷(ST)(3重量％、6重量％和9重量％)和葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％葡萄糖)的PD液对间皮细胞产生VEGF的作用。
图5比较了基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的PD液对间皮细胞产生TGF-β的体外作用。
图6比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠模型中在不同停留时间的腹膜内渗量浓度(osmolality)。
图7比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠模型中在不同停留时间的超滤量。红线指示灌注体积。
图8比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在小鼠模型中在不同停留时间的超滤量。红线指示灌注体积。
图9比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠模型中在不同停留时间的钠浓度。
为了本说明书的目的，术语“理论渗量”表示在理论上计算的渗量。本领域技术人员熟知计算该值的方法。
为了本说明书的目的，术语“胶体渗透压”表示溶液的由渗透压和膨胀压(oncoticpressure)构成的实验测量的渗透压。本领域技术人员熟知在实验上确定该值的合适方法。
为了本说明书的目的，术语“渗量浓度”表示通过凝固点的降低在实验上确定的溶液的渗量浓度。本领域技术人员熟知确定凝固点降低的方法。
本发明的甜菊醇糖苷衍生物优选地适合作为用于调节药物(特别是用于肠胃外施用的药物溶液)的张力的渗透剂。
在一个优选实施方案中，本发明的甜菊醇糖苷衍生物用于透析治疗，优选用于血液透析和/或腹膜透析治疗。
本发明的甜菊醇糖苷衍生物特别地适合用于腹膜透析治疗。
本发明的另一个主题涉及透析液，其包含至少一种本发明的甜菊醇糖苷或本发明的甜菊醇糖苷衍生物。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液为血液透析液或腹膜透析液。本发明的透析液特别地为腹膜透析液。
用于透析治疗的剂型优选为在多组分系统中的浓缩物或即用型(ready-to-use)透析液。
为了本发明的目的，术语“透析液”包含用于透析治疗的即用剂型，即，适于原样施用的液体制剂。特别地，该透析液在施用之前不需要进行稀释和/或与其他制剂混合。
与上述透析液形成对比，可以以液体、半固体或固体形式存在的浓缩物在施用之前用水或水溶液进行稀释，或者将其溶解于水或水溶液中。类似地，多组分系统的组分必须在施用之前混合在一起以形成即用型透析液。因此，浓缩物和多组分系统可视为本发明透析液的前体。
本发明的透析液优选为血液透析液或腹膜透析液。血液透析液和腹膜透析液通常包含浓度与血浆电解质浓度基本上相当的电解质。电解质通常包含钠离子、钾离子(仅用于血液透析)、钙离子、镁离子和氯离子。
透析液通常具有生理上可耐受的pH。这优选地通过使用甚至可贡献于总电解质含量的缓冲剂(缓冲体系)来实现。所述缓冲剂优选为碳酸氢盐、乳酸盐或丙酮酸盐。
此外，透析液通常具有生理上可耐受的渗量。这通常通过透析液中包含的电解质、任何渗透剂和期望浓度的作为渗透活性化合物(渗透剂)的生理上可耐受的本发明甜菊醇糖苷衍生物来实现。
本发明的透析液的渗量优选为200至500mOsm/L。
在本发明的透析液为血液透析液的情况下，渗量优选为200至350mOsm/L或210至340mOsm/L、更优选220至330mOsm/L、甚至更优选230至320mOsm/L、最优选240至310mOsm/L并且特别是250至300mOsm/L。本领域技术人员熟知测量渗量和渗透压的方法。例如，这些可借助膜渗透压计或其他合适的测量方法来确定。
在本发明的透析液为腹膜透析液的情况下，渗量优选为200至570mOsm/L或210至560mOsm/L、更优选220至550mOsm/L、甚至更优选230至540mOsm/L、最优选240至530mOsm/L并且特别是250至520mOsm/L。在一个优选实施方案中，渗量为250±50mOsm/L或250±45mOsm/L、更优选250±35mOsm/L、甚至更优选250±25mOsm/L、最优选250±15mOsm/L并且特别是250±10mOsm/L。在另一个优选实施方案中，渗量为300±50mOsm/L或300±45mOsm/L、更优选300±35mOsm/L、甚至更优选300±25mOsm/L、最优选300±15mOsm/L并且特别是300±10mOsm/L。在另一个优选实施方案中，渗量为350±50mOsm/L或350±45mOsm/L、更优选350±35mOsm/L、甚至更优选350±25mOsm/L、最优选350±15mOsm/L并且特别是350±10mOsm/L。在另一个优选实施方案中，渗量为400±50mOsm/L或400±45mOsm/L、更优选400±35mOsm/L、甚至更优选400±25mOsm/L、最优选400±15mOsm/L并且特别是300±10mOsm/L。在另一个优选实施方案中，渗量为450±50mOsm/L或450±45mOsm/L、更优选450±35mOsm/L、甚至更优选450±25mOsm/L、最优选450±15mOsm/L并且特别是450±10mOsm/L。在另一个优选实施方案中，渗量为500±50mOsm/L或500±45mOsm/L、更优选500±35mOsm/L、甚至更优选500±25mOsm/L、最优选500±15mOsm/L并且特别是500±10mOsm/L。
本发明的透析液在室温(20至23℃)下测量的pH优选为4.0至8.0、更优选4.2至7.5、甚至更优选4.4至6.8、最优选4.6至6.0或4.8至5.5并且特别是5.0至5.2或5.0±0.1。在一个优选实施方案中，pH为4.8±1.0或4.8±0.8、更优选4.8±0.7或4.8±0.6、甚至更优选4.8±0.5或4.8±0.4、最优选4.8±0.3或4.8±0.2并且特别是4.8±0.1。在一个优选实施方案中，pH为5.0±1.0或5.0±0.8、更优选5.0±0.7或5.0±0.6、甚至更优选5.0±0.5或5.0±0.4、最优选5.0±0.3或5.0±0.2并且特别是5.0±0.1。在一个优选实施方案中，pH为5.2±1.0或5.2±0.8、更优选5.2±0.7或5.2±0.6、甚至更优选5.2±0.5或5.2±0.4、最优选5.2±0.3或5.2±0.2并且特别是5.2±0.1。在一个优选实施方案中，pH为5.5±1.0或5.5±0.8、更优选5.5±0.7或5.5±0.6、甚至更优选5.5±0.5或5.5±0.4、最优选5.5±0.3或5.5±0.2并且特别是5.5±0.1。在一个优选实施方案中，pH为6.0±1.0或6.0±0.8、更优选6.0±0.7或6.0±0.6、甚至更优选6.0±0.5或6.0±0.4、最优选6.0±0.3或6.0±0.2并且特别是6.0±0.1。在一个优选实施方案中，pH为6.5±1.0或6.5±0.8、更优选6.5±0.7或6.5±0.6、甚至更优选6.5±0.5或6.5±0.4、最优选6.5±0.3或6.5±0.2并且特别是6.5±0.1。在一个优选实施方案中，pH为7.0±1.0或7.0±0.8、更优选7.0±0.7或7.0±0.6、甚至更优选7.0±0.5或7.0±0.4、最优选7.0±0.3或7.0±0.2并且特别是7.0±0.1。在一个优选实施方案中，pH为7.4±1.0或7.4±0.8、更优选7.4±0.7或7.4±0.6、甚至更优选7.4±0.5或7.4±0.4、最优选7.4±0.3或7.4±0.2并且特别是7.4±0.1。在一个优选实施方案中，pH为8.0±1.0或8.0±0.8、更优选8.0±0.7或8.0±0.6、甚至更优选8.0±0.5或8.0±0.4、最优选8.0±0.3或8.0±0.2并且特别是8.0±0.1。
本发明的透析液包含总浓度为以下的一种或更多种甜菊醇糖苷衍生物：优选0.001mM至10M或0.01至1.0M、更优选0.10至500mM、甚至更优选1.0至250mM、最优选10至100mM并且特别是25至90mM。在一个优选实施方案中，总浓度为25±24mM、更优选25±20mM、甚至更优选25±15mM、最优选25±10mM并且特别是25±5mM。在另一个优选实施方案中，总浓度为50±25mM、更优选50±20mM、甚至更优选50±15mM、最优选50±10mM并且特别是50±5mM。在另一个优选实施方案中，总浓度为75±25mM、更优选75±20mM、甚至更优选75±15mM、最优选75±10mM并且特别是75±5mM。在另一个优选实施方案中，总浓度为100±25mM、更优选100±20mM、甚至更优选100±15mM、最优选100±10mM并且特别是100±5mM。在另一个优选实施方案中，总浓度为200±25mM、更优选200±20mM、甚至更优选200±15mM、最优选200±10mM并且特别是200±5mM。总浓度优选地通过本发明的甜菊醇糖苷衍生物的平均分子量来计算。
本发明的透析液包含总重量浓度为以下的本发明的甜菊醇糖苷衍生物：优选0.01g/L至1.0kg/L、更优选0.1至750g/L、甚至更优选1.0至500g/L、最优选10至250g/L并且特别是100至200g/L。在一个优选实施方案中，总重量浓度为25±24g/L、更优选25±20g/L、甚至更优选25±15g/L、最优选25±10g/L并且特别是25±5g/L。在另一个优选实施方案中，总重量浓度为50±25g/L、更优选50±20g/L、甚至更优选50±15g/L、最优选50±10g/L并且特别是50±5g/L。在另一个优选实施方案中，总重量浓度为75±25g/L、更优选75±20g/L、甚至更优选75±15g/L、最优选75±10g/L并且特别是75±5g/L。在另一个优选实施方案中，总重量浓度为100±25g/L、更优选100±20g/L、甚至更优选100±15g/L、最优选100±10g/L并且特别是100±5g/L。在另一个优选实施方案中，总重量浓度为200±25g/L、更优选200±20g/L、甚至更优选200±15g/L、最优选200±10g/L并且特别是200±5g/L。
本发明的透析液还可包含其他渗透活性物质，例如葡萄糖、多聚葡萄糖、交联的葡萄糖或多聚葡萄糖、甘露醇、甘油或氨基酸。
本发明的透析液优选地包含一种或更多种电解质。
在本发明的意义上，术语“电解质”表示包含游离离子并且具有导电性的物质。电解质优选地完全解离成阳离子和阴离子并且不会使水性组合物的pH发生任何显著的变化。该特性使电解质与缓冲物质区别开来。电解质优选地以使得在水中基本完全解离的浓度存在。
优选的电解质选自碱金属，例如Na+和K+；以及碱土金属，例如Ca2+和Mg2+。Cl-为优选的阴离子。
本发明的透析液包含另外的阴离子，例如碳酸氢根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、乳酸根和丙酮酸根；然而，在本发明的意义上不将这些阴离子(与阳离子适当组合)称为电解质，而是作为替代由于其缓冲能力而称为缓冲剂。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含Na+离子。Na+离子的浓度优选为10至200mM或50至160mM、更优选100至150mM或110至140mM、甚至更优选115至140mM或120至140mM、最优选120至135mM并且特别是120至130mM。在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含121至126mM的钠。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含任何Na+离子。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含K+离子。K+离子的浓度优选为0.10至20mM、更优选0.25至15mM、甚至更优选0.50至10mM、最优选0.75至7.5mM并且特别是1.0至5.0mM。在另一个优选实施方案中，K+离子的浓度为1.0±0.75、2.0±0.75、3.0±0.75、4.0±0.75或5.0±0.75mM，并且特别是1.0±0.50、2.0±0.50、3.0±0.50、4.0±0.50或5.0±0.50。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含任何K+离子。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含Ca2+离子。Ca2+离子的浓度优选为0.1至10mM、更优选0.25至8mM、甚至更优选0.5至7.5mM、最优选0.75至2.25mM并且特别是1至2mM。在另一个优选实施方案中，Ca2+离子的浓度为0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75或2mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含任何Ca2+离子。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含Mg2+离子。Mg2+离子的浓度优选为0.01至1mM、更优选0.05至0.75mM、甚至更优选0.1至0.5mM、最优选0.15至0.4mM并且特别是0.2至0.3mM。在另一个优选实施方案中，Mg2+离子的浓度为0.05、0.075、0.1、0.2、0.25、0.50或0.75mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含任何Mg2+离子。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液包含Cl-离子。Cl-离子的浓度优选为10至300mM、更优选25至250mM、甚至更优选50至200mM、最优选75至150mM并且特别是80至125mM。在另一个优选实施方案中，Cl-离子的浓度为100±50mM、更优选100±25mM、最优选100±10mM并且特别是96±4mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含任何Cl-离子。
本发明的透析液优选地包含一种或更多种缓冲剂。
合适的缓冲剂是本领域技术人员所熟知的。缓冲剂通常包括乳酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐和乳酸盐。本领域技术人员知晓，上述阴离子的对应阳离子是用于调节pH的缓冲剂的组分(例如，Na+作为缓冲剂NaHCO3的组分)。然而，如果缓冲盐在水中解离，则其还具有电解质的作用。为了本说明书的目的，计算阳离子或阴离子的浓度以及阴离子的总浓度，不管其是否用作电解质、缓冲剂或其他化合物(例如作为本发明的甜菊醇糖苷衍生物的盐)的组分。
在一个优选实施方案中，缓冲剂包含碳酸氢盐。碳酸氢盐为耐受良好的缓冲体系，其在碱性介质中与碳酸盐平衡，并且在酸性介质中与H2CO3或CO2平衡。除碳酸氢盐之外还可使用其他缓冲体系，只要其缓冲效果在pH4至pH9.5的pH范围内、更优选在pH5至pH7.6的范围内并且特别是在pH7.6、7.4、7.2和/或7.0的范围内即可；例如，这还包括可在体内代谢为碳酸氢盐的化合物，例如乳酸盐或丙酮酸盐。
在另一个优选实施方案中，缓冲剂包含弱酸的盐，优选乳酸盐。弱酸的酸强度(pKs)优选为≤5。缓冲剂还可以是具有缓冲作用的物质的混合物，例如包含碳酸氢盐和弱酸的盐(例如乳酸盐)的混合物。低碳酸氢盐浓度具有容器中的CO2压力低的优点。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液由碳酸氢盐缓冲。碳酸氢盐的浓度优选为1.0至200mM、更优选2.5至150mM、甚至更优选5至100mM、最优选5至75mM或10至50mM并且特别是20至30mM。在另一个优选实施方案中，碳酸氢盐浓度为25mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含碳酸氢盐。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液由乳酸盐缓冲。乳酸盐浓度优选为1.0至200mM、更优选2.5至150mM、甚至更优选5至100mM、最优选10至50mM或10至25mM并且特别是15mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含乳酸盐。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液由乙酸盐缓冲。乙酸盐浓度优选为1.0至100mM、更优选1.0至50mM、甚至更优选1.0至25mM、最优选1.0至10mM或2.0至7.5mM并且特别是2.5至7.0mM。在另一个优选实施方案中，本发明的透析液不包含乙酸盐。
透析液的总体积不受限制。体积通常达到数升(一位患者的合适施用体积)直至几百升(多于一位患者的合适供应体积)。
如上文已经说明的，在本发明的意义上，术语“透析液”应理解为指即用型透析液，即，透析液可直接用于透析治疗(血液透析或腹膜透析)。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液为如下所述的腹膜透析液。
腹膜透析液在生物化学上被配制成使得其基本上校正与肾衰竭相关的代谢性酸中毒状况。腹膜透析液优选地包含约生理浓度的碳酸氢盐。在一个优选实施方案中，腹膜透析液包含约20至34mM的浓度的碳酸氢盐。在另一个优选实施方案中，腹膜透析液包含25mM的碳酸氢盐浓度。
此外，腹膜透析液优选地包含分压(pCO2)小于80mmHg的二氧化碳。在一个优选实施方案中，腹膜透析液的pCO2基本上等于在血管中测量的PCO2。
此外，腹膜透析液的pH优选为约7.4。因此，腹膜透析液为生理上可耐受的溶液。
腹膜透析液优选地包含pKs≤5的弱酸。弱酸优选是作为葡萄糖代谢中的生理代谢物而产生的化合物。弱酸优选地选自乳酸、丙酮酸、柠檬酸、异柠檬酸、酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸和草酰乙酸。这些酸可单独或作为混合物存在于腹膜透析液中。弱酸优选地以10至20mEq/L的浓度并且基本上作为钠盐存在于腹膜透析液中。弱酸优选地以相当于约1mEq/kg/日的每日代谢氢产生量存在于腹膜透析液中。
腹膜透析液包含至少一种如上限定的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物。
本发明的腹膜透析液优选地具有类似于在健康患者而非肾衰竭者中测量的那些的碳酸氢盐浓度和pCO2，例如35至45mmHg。弱酸沿着浓度梯度从透析液扩散到透析患者的血液中，并且由此校正透析患者的代谢性酸中毒。
本发明的另一个主题涉及用于制备上述即用型透析液的多组分系统。所述制备优选地以详细说明的方式进行，即通过遵循相应的说明(方案)来进行。所述制备可手动进行，例如通过混合单独组分或用水稀释一种组分来进行。然而，所述制备还可以以自动化方式进行，例如借助适于该方法并且可商购获得的设备来进行。所述制备并非必需产生具有不变(均一)组成的透析液，而是作为替代还可产生其组成经历连续变化的透析液，并且该变化可通过合适的装置来监测。
例如，本发明的甜菊醇糖苷可存在于在透析治疗期间被连续稀释使得患者暴露于降低浓度的甜菊醇糖苷的透析液中。
在一个优选实施方案中，本发明的透析液适合用于治疗肾衰竭。
在另一个优选实施方案中，本发明的透析液适合用于透析治疗。
在另一个优选实施方案中，本发明的透析液适合用于血液透析和/或腹膜透析治疗。
本发明的另一个主题涉及药盒(kit)，其被配置成用于制备本发明的透析液，使得所述药盒包含：
●第一组分，
●第二组分，以及
●任选地另外的组分或数种另外的组分，并且
本发明的透析液通过将第一组分与第二组分和任选地另外的组分混合来制备。
所述药盒包含至少一种第一组分和一种第二组分。所述药盒还可包含另外的组分，例如第三组分和第四组分。所述药盒优选地由三种组分组成，所述三种组分优选地彼此不同。
在本发明的意义上，术语“组分”优选地包含可彼此相同或彼此不同的液体、半固体或固体组合物，使得通过混合药盒的所有组分，获得本发明的即用型透析液。单独组分优选地包含即用型透析液中含有的成分的一部分。
第一和第二组分可彼此独立地为固体、半固体或液体。在组分为液体的情况下，其可以是溶液或分散体(例如，分散体或混悬液)。
在一个优选实施方案中，第一组分为液体，优选纯水或水溶液，并且第二组分也为液体。在另一个优选实施方案中，第一组分为液体，优选纯水或水溶液，并且第二组分为固体，优选粉状混合物。
第一组分优选为包含渗透活性物质(例如，本发明的甜菊醇糖苷衍生物)、钙离子、镁离子、水合氢离子和氯离子的溶液。
本发明的药盒可以以多种方式体现。例如，单独组分可存在于单独的容器(例如单独的袋)中。然而，本发明的药盒优选为容器，例如多室容器系统(例如，柔性或刚性的多室容纳系统)，优选柔性多室袋系统。
本发明的药盒优选为多室容器系统，其包含在室中的第一组分、第二组分和任选地一种或更多种另外的组分，所述室通过可溶性和/或易破隔离系统(例如，易破分隔部分)彼此隔离使得在使隔离系统溶解和/或破坏之后，第一组分、第二组分和任选地一种或更多种另外的组分可彼此混合在一起以获得本发明的透析液。
多室容器可以是塑料容器的形式(例如，多室塑料袋)，其包含用于每种单独组分的单独室。塑料容器优选地在室中容纳单独的组分溶液，所述室各自通过分隔元件(deviding element)彼此隔离。
多室容器优选为包含具有第一室和第二室的塑料容器的两室袋，其中室通过可溶性和/或易破分隔系统彼此隔离，并且第一室容纳第一组分且第二室容纳第二组分。分隔系统的释放和/或破裂使得两种组分混合并且产生即用型透析液。第一室和第二室优选地在容器中布置成彼此邻近，并且通过分隔系统彼此隔离。分隔系统优选为分隔缝(例如，可溶性或易破焊缝)。优选地，通过向一个室施加压力来打开分隔缝，随之分隔缝断裂或溶解且两个室的内容物混合，并且混合物可作为即用型透析液用于透析治疗。
本发明药盒的第一组分优选为包含酸且pH≤6.0的无菌溶液，并且第二组分优选地也为无菌溶液(优选包含缓冲剂且pH≥7.0)。
本发明的甜菊醇糖苷衍生物可包含在第一组分中或包含在第二组分中，以及以相同或不同的浓度包含在两个组分中。在一个优选实施方案中，本发明的甜菊醇糖苷仅包含在第一(酸性)组分中。在另一个优选实施方案中，本发明的甜菊醇糖苷衍生物仅包含在第二(碱性)组分中。第一组分和/或第二组分和/或任选的另外的组分可包含一种或更多种电解质或者还包含缓冲剂。
在另一个优选实施方案中，多室容器优选为包含具有第一室、第二室和第三室的塑料容器的三室袋，其中室通过可溶性和/或易破分隔系统彼此隔离。所述第一室容纳第一组分，所述第二室容纳第二组分，且所述第三室容纳第三组分。分隔系统的释放和/或破裂使得三种组分混合并且产生即用型透析液。室优选地在容器中布置成彼此邻近，并且通过分隔系统彼此隔离。分隔系统优选为分隔缝(例如，可溶性或易破焊缝)。优选地通过向一个室施加压力来打开分隔缝，随之分隔缝破裂或溶解且三个室的内容物混合，并且混合物可作为即用型透析液用于透析治疗。
本发明药盒的第一组分优选为包含酸且pH≤6.5的无菌溶液。第二组分优选为无菌溶液，优选包含缓冲剂且pH≥7.5的无菌溶液。第三组分优选地也为无菌溶液(优选包含缓冲剂且具有约7.0的中性pH)。
本发明的甜菊醇糖苷衍生物可包含在第一(酸性)组分中或包含在第二(碱性)组分中或包含在第三(中性)组分中，或者以相同或不同的浓度包含在全部三个组分中。在一个优选实施方案中，本发明的甜菊醇糖苷仅包含在第三(中性)组分中。
本领域技术人员将认识到，对于组分包含不同浓度的成分的情况，混合单独组分通常涉及稀释效应。例如，如果本发明的甜菊醇糖苷衍生物仅包含在一个组分中，则将这些组分与至少一种其他组分混合将致使相对于存在的本发明甜菊醇糖苷衍生物的量体积增大并且因此将导致稀释效应，即，甜菊醇糖苷衍生物的浓度降低；因此，与即用型透析液相比，组分优选地包含较高浓度的本发明的甜菊醇糖苷衍生物。
组分中本发明甜菊醇糖苷或本发明甜菊醇糖苷衍生物的浓度优选地在5℃的温度下接近饱和浓度以确保储存在较高温度下时具有足够的稳定性。
在一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的总重量浓度为0.01g/L至1.0kg/L、更优选0.1至750g/L、甚至更优选1.0至500g/L、最优选10至250g/L并且特别是15至200g/L。在另一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物的总重量浓度为25±24g/L、g/L、更优选25±20g/L、甚至更优选25±15g/L、最优选25±10g/L并且特别是25±5g/L。在另一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的总重量浓度为50±25g/L、更优选50±20g/L、甚至更优选50±15g/L、最优选50±10g/L并且特别是50±5g/L。在另一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的总重量浓度为75±25g/L、更优选75±20g/L、甚至更优选75±15g/L、最优选75±10g/L并且特别是75±5g/L。在另一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的总重量浓度为100±25g/L、更优选100±20g/L、甚至更优选100±15g/L、最优选100±10g/L并且特别是100±5g/L。在另一个优选实施方案中，组分中本发明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的总重量浓度为200±25g/L、更优选200±20g/L、甚至更优选200±15g/L、最优选200±10g/L并且特别是200±5g/L。
在一个优选实施方案中，第二组分包含本发明甜菊醇糖苷的总量以及将第二组分的pH调节至大于7.0、更优选大于7.5、甚至更优选大于8.0、最优选大于8.5并且特别是大于9.0的合适缓冲剂。这可优选地通过可例如以解离的碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的形式存在的碳酸氢盐来实现。在另一个优选实施方案中，第二组分为固体并且包含含有以下的粉状混合物：至少一种本发明的甜菊醇糖苷或至少一种本发明的甜菊醇糖苷衍生物和至少一种缓冲剂(例如碳酸氢钠和/或碳酸氢钾)。
多室袋优选地适于产生可用于腹膜透析治疗的透析液，并且优选地包含以以下浓度作为最终浓度的以下成分：
多室袋系统的一个室包含第一酸性浓缩物并且另一个室包含第二碱性浓缩物，使得酸性浓缩物包含Ca2+离子并且碱性浓缩物包含HCO3 -离子但不含Ca2+离子，并且两种浓缩物可在使分隔系统(例如分隔缝)溶解和/或破裂之后彼此混合使得两种浓缩物的混合导致即用型透析液的制备，并且该即用型透析液的pH为7.0至7.6。
碱性浓缩物优选地包含产生至少20mM的即用型透析液的碳酸氢盐浓度的碳酸氢盐量。碱性组分的碳酸氢盐浓度优选地如此高使得即用型透析液的碳酸氢盐浓度为至少25mM。
碱性缓冲第二浓缩物的pH优选地用盐酸进行调节。
两种浓缩物优选地以10∶1至1∶10或8∶1至1∶8、更优选5∶1至1∶5或3∶1至1∶3、甚至更优选2∶1至1∶2并且特别是1∶1的体积比混合在一起。
多室袋优选地具有防止气态CO2从系统逸出的气体阻挡膜(gas barrier film)。本领域技术人员熟知气体阻挡膜。
本发明的一个优选主题涉及用于制备透析液的方法，其中通过透析机或腹膜透析循环仪来自动地实现期望的混合比。
在一个优选实施方案中，本发明涉及固体组合物，其适于通过溶解在限定体积的溶剂(例如水)中来制备本发明的透析液。固体组合物优选为如上所述的组分，并且因此为本发明药盒的组分。固体组合物包含任何固体形式(例如，如粉末、颗粒、丸等)的本发明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物。本发明的甜菊醇糖苷衍生物或甜菊醇糖苷可以以经喷雾干燥的形式或作为冻干物存在。
本发明的固体组合物优选地包含碳酸氢盐，例如，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。固体组合物中碳酸氢盐与本发明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物的物质量比优选为1∶100至100∶1、更优选1∶50至50∶1、甚至更优选1∶25至25∶1、最优选1∶10至10∶1并且特别是1∶5至5∶1。
用于通过溶解固体组合物来制备本发明透析液所需的溶剂的限定体积优选为1.0至2000L。溶剂优选为纯化水、无菌水或用于注射目的的水，其任选地包含一种或更多种上述电解质、一种或更多种渗透活性物质(例如，至少一种本发明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物)和/或一种或更多种上述缓冲剂。
本发明的另一个主题涉及至少一种本发明的甜菊醇糖苷或至少一种本发明的甜菊醇糖苷衍生物用于制备本发明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。
本发明的另一个主题涉及本发明的药盒用于制备本发明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。
本发明的另一个主题涉及本发明的固体组合物用于制备本发明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。
实施例
实施例1
对于实施例2至7，制备钙含量为1.75mmol/L的标准CAPD液。在1升水中溶解0.1017g氯化镁六水合物(MgCl＊6H2O，0.5mmol/L)、0.2573g氯化钙二水合物(CaCl2＊2H2O，1.75mmol/L)、5.786g氯化钠(NaCl，99mmol/L)和7.847g乳酸钠(50重量％溶液，35mmol/L)。向该溶液添加葡萄糖(得到具有2.27重量％和4.25重量％葡萄糖的溶液)或甜菊醇糖苷(得到具有3重量％、6重量％和9重量％甜菊醇糖苷的溶液)。基于葡萄糖的溶液的组成与一种可商购获得的PD液(Fresenius Medical Care)相同。
实施例2
在该实施例中，研究了由TGF-β诱导的人腹膜间皮细胞(human peritonealmesothelial cell，HPMC)的上皮向间充质转化(EMT)。
从来自选择性外科手术的网膜(omentum)片先例分离HPMC。将这些细胞在经胶原包被的板上培养以达到亚汇合(sub-confluence)，并且随后在来自实施例1的葡萄糖或甜菊液(用M199培养基以50％进行稀释)存在下用TGF-β(1μg/mL)刺激72小时和7天。图1示出了在72小时和7天时与基于葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)和甜菊醇糖苷(3重量％、6重量％和9重量％)的PD液接触的间皮细胞的显微照片。基于葡萄糖的PD液在72小时时部分地和在7天时整体上诱导间皮细胞(MC)的细胞破裂和增殖抑制。用甜菊醇糖苷PD液未观察到细胞破裂和增殖抑制。
甜菊组样品对由TGF-β诱导的上皮向间充质转化(EMT)显示出保护作用。相反，在葡萄糖组中，有利于EMT。
实施例3
将包含甜菊醇糖苷的PD液在体外对人腹膜间皮细胞(HPMC)的EMT的作用与对照进行比较。
将HPMC在亚汇合(sub-confluence)条件下进行培养并用TGF-β(阳性对照)和甜菊(3重量％和6重量％)以及甜菊+TGF-β(1ng/mL)刺激。阴性对照组用M199培养基进行培养。分析不同EMT标志物的基因表达。
图2总结了该实验的结果。包含甜菊醇糖苷的PD液改变与EMT相关的典型基因表达模式。尽管存在TGF-β刺激，在24小时的暴露之后Snail表达仍未提高。此外，与对照相比，在TGF-β施用之后，在24小时时e-钙黏蛋白表达未提高。
实施例4
在甜菊(3重量％和6重量％)存在下培养亚汇合的人腹膜间皮细胞(HPMC)，并用或不用TGF-β(1ng/mL)刺激。阴性对照组不接受任何刺激。在72小时和7天时确定(qPCR)胶原-I和纤连蛋白。
图3示出了在体外甜菊醇糖苷PD液对间皮细胞的EMT的作用。尽管存在TGF-β刺激，胶原-I和纤连蛋白仍未提高。
实施例5
在来自实施例1的基于葡萄糖和甜菊的PD液(用M199培养基以50％进行稀释)存在下培养亚汇合的人腹膜间皮细胞(HPMC)，并用或不用TGF-β(1ng/mL)刺激。阴性对照组不接受任何刺激。在72小时和7天时测量MC产生VEGF的能力。
图4比较了在体外在TGF-β刺激之后基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的PD液对间皮细胞产生VEGF的作用。与葡萄糖和TGF-β相比，甜菊苷不刺激VEGF产生。
实施例6
在本实施例中，研究了基于甜菊苷和基于葡萄糖的PD液对间皮细胞产生TGF-β的作用。
在来自实施例1的基于甜菊(3重量％和6重量％)和葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)的PD液(用M199培养基以50％进行稀释)存在下培养亚汇合的人腹膜间皮细胞(HPMC)。阴性对照组不接受任何刺激。在72小时和7天时测量MC产生TGF-β的能力。结果总结在图5中。基于甜菊醇糖苷的PD液不诱导TGF-β产生。
实施例7
在小鼠和大鼠模型中比较基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％甜菊苷)的PD液的水和溶质腹膜转运。
使用带有皮下注射用针的注射器使大鼠和小鼠接受向腹腔中注射(大鼠10mL，小鼠1.5mL)基于葡萄糖或基于甜菊的PD液。在30、60、90、120或240分钟的停留时间之后，将5只小鼠或大鼠分别处死并收集腹膜液用于进一步分析。
通过离心来分离腹膜液和细胞。通过流式细胞术来分析细胞群。在液体中确定促炎细胞因子(IL-6、TNF-α)、TGF、VEGF、IL-6和IL-10以及脂肪细胞因子(瘦素和脂连蛋白)。
基于凝固点降低的方法用渗透压计来确定PD液的渗量浓度。(CryoscopicOsmometer，Osmomat 30，Gonotec Gesellschaft für Meβ-und Regeltechnik mbH，2005)。
图6比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠中在不同停留时间的腹膜内渗量浓度。基于甜菊的PD液维持其渗量浓度，而基于葡萄糖的液体丧失渗量浓度。
图7比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠中在不同停留时间的超滤量。基于甜菊的PD液独立于其渗量浓度而维持其超滤能力，而基于葡萄糖的流体在120分钟的停留之间之后丧失超滤能力。
图8比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在小鼠中在不同停留时间的超滤量。基于甜菊的PD液随停留时间而提高超滤能力，而基于葡萄糖的流体随停留时间而丧失超滤能力。
图9比较了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的PD液在大鼠中在不同停留时间的钠浓度。基于甜菊的PD液显示出低钠筛漏(sodium sieving)，而基于葡萄糖的流体发生强钠筛漏。
根据这些结果，基于甜菊的PD液表现出与基于艾考糊精的PD液类似的特性(如Rippe和Levin在Kidney International，第57卷(2000)，2546-2556中报道的)。
实施例8
使用实施例1的溶液来制备单室袋。在950mL的水中溶解0.1017g氯化镁六水合物(MgCl＊6H2O，0.5mmol/L)、0.2573g氯化钙二水合物(CaCl2＊2H2O，1.75mmol/L)、5.786g氯化钠(NaCl，99mmol/L)和7.847g乳酸钠(50重量％溶液，35mmol/L)。向该溶液添加30.0g甜菊醇糖苷，得到具有3重量％甜菊苷的溶液。通过添加1.2mL的1mmol/L NaOH溶液将溶液的pH调节至pH＝6.0。最后，将溶液加满至1000mL并通过膜预过滤器过滤，然后通过膜无菌过滤器过滤到单室多层膜袋中并用连接体密封。然后，将干燥袋重新包装成袋，并接着在121℃下加热灭菌。
实施例9
本实施例描述了双室袋的制备。为了制备3L的酸性溶液A，将33.84g氯化钠、1.544g氯化钙×2H2O、0.610g氯化镁×6H2O和559.8g甜菊醇糖苷溶解在水中，并加满至3000mL。为了制备第二单独溶液B，将4.27g氯化钠和5.38g碳酸氢钠溶解在水中，并加满至1000mL。通过添加0.12g氢氧化钠来将第二溶液的pH必要校正至8.2。将两种溶液通过膜预过滤器过滤，并随后通过膜无菌过滤器过滤到冷却罐中。在检查批次并释放溶液之后，将其填充到多室多层膜袋中并用连接体密封。然后，将干燥袋重新包装成袋，并接着在121℃下加热灭菌。
实施例10
本实施例描述了三室袋的制备。为了制备2L的酸性溶液A，将33.84g氯化钠、1.544g氯化钙×2H2O、0.610g氯化镁×6H2O溶解在水中，并加满至2000mL。通过添加0.12g氢氧化钠来将第一溶液的pH必要地校正至8.2。
为了制备第二碱性溶液B，将4.27g氯化钠和5.38g碳酸氢钠溶解在水中，并加满至1000mL。通过添加0.12g氢氧化钠来将第二溶液的pH必要校正至8.2。
为了制备第三单独溶液C，将559.8g甜菊醇糖苷溶解在水中，并加满至1000mL。
将三种溶液通过膜预过滤器过滤，并随后通过膜无菌过滤器过滤到冷却罐中。在检查批次并释放溶液之后，将其填充到多室多层膜袋中并用连接体密封。然后，将干燥袋重新包装成袋，并接着在121℃下加热灭菌。

Claims (15)

1.通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物，其用于通过透析来治疗肾衰竭：
其中R1和R2独立地表示H；或者直链或支链的C1至C6烷基；或者聚乙二醇单元-(CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH，其中n为0至500的整数；或者一个或更多个葡萄糖、木糖或鼠李糖单元。
2.根据权利要求1所述的甜菊醇糖苷衍生物，其中所述甜菊醇选自：甜菊醇双糖苷、甜菊苷、莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F和杜尔可苷A。
3.根据通式I的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1和/或R2独立地为通式II的聚乙二醇单元：
-(CH2-CH2-O-)n-CH2-CH2-OH
II，
其中n为0至500的整数。
4.根据权利要求3所述的甜菊醇糖苷衍生物，其中n为0至100、更优选n＝0至50的整数。
5.根据权利要求4所述的甜菊醇糖苷衍生物，其中n＝0。
6.根据权利要求1所述用于通过透析来治疗肾衰竭的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1和/或R2独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
7.根据权利要求1所述的用于通过透析来治疗肾衰竭的甜菊醇糖苷衍生物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
8.根据权利要求1至7中任意一项或更多项所述的甜菊醇糖苷衍生物，其用于通过透析来治疗慢性肾衰竭，其中透析治疗为血液透析或腹膜透析。
9.根据权利要求1至7中任意一项或更多项所述的甜菊醇糖苷衍生物用于调节药物的张力的用途。
10.透析液，其包含至少一种根据权利要求1至7中一项或更多项所述的通用结构I的甜菊醇糖苷衍生物。
11.配置成用于制备根据权利要求10所述的透析液的药盒，其包含第一组分、第二组分和任选地一种或更多种另外的组分，其中通过将所述第一组分与所述第二组分以及任选地与所述另外的组分混合，获得根据权利要求10所述的透析液。
12.根据权利要求11所述的药盒，其包含第一组分、第二组分和第三组分，其中通过将所述第一组分与所述第二组分和所述第三组分混合，获得根据权利要求10所述的透析液。
13.根据权利要求11或12所述的药盒，其包含：
-pH≤6.5的第一酸性组分，
-pH≥7.5的第二碱性组分，以及
pH为约7的第三中性组分，
其中通过将所述第一组分与所述第二组分和所述第三组分混合，获得根据权利要求10所述的透析液。
14.适于制备根据权利要求10所述的透析液的固体组合物，其中通过将所述固体组合物溶解在溶剂中来获得所述透析液。
15.-至少一种根据权利要求1至7中任意一项或更多项所述的甜菊醇糖苷衍生物，
-根据权利要求11至13中任一项所述的药盒，
-根据权利要求14所述的固体组合物，
用于制备根据权利要求10所述的透析液的用途。
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