KR102080749B1 - 복막 투석 요법 도중 혈관 석회화를 감소시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

복막 투석 요법 도중 혈관 석회화를 감소시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

복막 투석 환자에서 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 본 개시는 복막 투석 요법 도중의 환자에게 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시에 청구된 용량 범위에 따르는 투석 용액의 제제는 치료적 유효량의 피로포스페이트가 복막 투석 환자에게 전달될 수 있게 한다.

Description

복막 투석 요법 도중 혈관 석회화를 감소시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING OR PREVENTING VASCULAR CALCIFICATION DURING PERITONEAL DIALYSIS THERAPY}
본 개시는 일반적으로 의학적 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 개시는 복막 투석 요법 및 결핍된 피로포스페이트 수준의 대체요법과 관련된 환자에서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
질환, 손상 또는 기타 원인으로 인하여, 사람의 신장 계통이 기능을 상실할 수 있다. 어떠한 이유의 신장 기능상실이건, 여러가지 생리적 장애가 있다. 신장 기능이 상실되면, 물, 무기물 및 매일의 대사 부하의 분비의 균형이 더 이상 가능하지 않다. 신장 기능상실 도중, 질소 대사의 독성을 가진 최종 생성물(예, 우레아, 크레아티닌, 요산 등)이 혈액 및 조직에 축적될 수 있다.
콩팥 기능상실 및 감소된 콩팥 기능은 투석으로 치료되어 왔다. 투석은, 문제가 없다면 정상 기능의 신장에 의해 제거되었어야 할, 폐기물, 독소 및 과량의 물을 신체로부터 제거한다. 콩팥 기능을 대체하기 위한 투석 치료는 그 치료가 생명을 구하는 것이므로 많은 사람에게 결정적이다. 콩팥 기능을 상실한 사람은 콩팥의 적어도 여과 기능을 대체하지 않고는 생명을 유지할 수 없을 것이다.
과거의 연구는 말기의 신장 질환("ESRD") 환자는 피로포스페이트가 결핍됨을 보여주었다. 피로포스페이트는 연조직의 석회화를 예방하는 데 도움이 될 수 있으며, 피로포스페이트 결핍은 혈관 석회화 및 칼시필락시스에 있어서 위험 요소일 수 있다. 그러나 치료 또는 예방으로 외부로부터 전달된 피로포스페이트의 잠재적인 사용, 또는 실제로 생체 내에서 혈관 석회화를 예방함에 있어서 그 역할의 입증은 분명하게 보여지거나 활발하게 추구된 적이 없다.
피로포스페이트의 안정성은 분자의 경구 전달이, 상기 투여 경로를 통한 낮은 생체이용률로 인하여 바람직하지 않게 한다. 피로포스페이트의 피하 주사가 연구되었으나 피부 괴사의 전개가 상기 투여 경로를 바람직하지 못하게 한다.
더욱 화학적으로 안정한 피로포스페이트의 유사물인 비스포스포네이트가 혈관 석회화의 치료를 위해 연구되었다. 그들의 주요 제거 경로가 콩팥을 통해서이고, 이들은 매우 안정한 화합물이므로, 비스포스포네이트는 콩팥 기능이 손상되었거나, 또는 콩팥이 기능하지 않는 환자에서 독성 수준까지 축적될 수 있다. 다수의 이러한 유사물이 골다공증을 치료하는 데 현재 사용되지만, 말기 신장 질환에서 그들의 사용은, 환자들이 그 약물을 분비하지 못하며 피로포스페이트와 달리 이들은 알칼리성 인산분해효소와 같은 편재하는 순환 피로포스페이트 분해 효소에 의해 분해되지 않기 때문에 금기로 되어 있다. 그들의 축적은 뼈의 연화를 초래함으로써 그들의 적용가능성이 감소되는 것으로 생각된다.
요약
본 개시는 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일반적인 실시양태에서, 상기 방법은 복막 투석 요법 도중의 환자에게 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 투여하는 것을 포함한다. 본 개시에 청구된 용량 범위에 따르는 투석 용액의 제제는 치료적 유효량의 피로포스페이트가 복막 투석 요법 환자에게 전달되는 것을 가능하게 한다. 치료적 유효량의 피로포스페이트는 환자의 신체에 유지되어 환자에게 나쁜 영향을 주지 않고 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 충분하다. 복막 투석 요법은 예를 들어 자동화된 복막 투석, 지속 외래 복막 투석 또는 지속 유동 복막 투석일 수 있다.
상기 방법의 하나의 실시양태에서, 피로포스페이트는 투석 용액 중 약 30 μM 내지 약 300 μM의 범위이다. 투석 용액은 단일 용액, 나중에 희석되는 농축액, 또는 다중-부분 (multi-part) 투석 제품의 형태일 수 있다. 피로포스페이트는 피로인산, 피로포스페이트의 염 또는 이들의 조합일 수 있다. 하나의 실시양태에서 피로포스페이트는 피로인산 4나트륨이다.
상기 방법의 실시양태에서, 투석 용액은 삼투제, 완충제, 전해질 또는 이들의 조합을 포함하는 1종 이상의 투석 성분을 포함한다. 삼투제는 글루코스, 글루코스 중합체, 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 또는 이들의 조합일 수 있다. 완충제는 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스, 아미노산, 펩티드, 크렙스 (KREBS) 회로의 중간체 또는 이들의 조합일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 피로포스페이트는 약 30 μM 내지 약 300 μM의 범위이다. 투석 용액은 단일 용액, 농축액 또는 다중-부분 투석 제품의 형태일 수 있다. 피로포스페이트는 피로인산, 피로포스페이트의 염 또는 이들의 조합일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 피로포스페이트는 피로인산 4나트륨이다.
투석 용액의 실시양태에서, 상기 용액은 삼투제, 완충제, 전해질 또는 이들의 조합과 같은 1종 이상의 투석 성분을 더 포함한다. 삼투제는 글루코스, 글루코스 중합체, 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 또는 이들의 조합일 수 있다. 완충제는 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스, 아미노산, 펩티드, 크렙스 회로의 중간체 또는 이들의 조합일 수 있다.
투석 용액의 실시양태에서, 투석 용액은 별도로 수납된 적어도 2개의 투석 부분의 형태일 수 있고, 피로포스페이트는 적어도 하나의 투석 부분과 함께 존재하고, 상기 투석 부분과 함께 멸균된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 피로포스페이트 농축 용액 및/또는 피로포스페이트 분말을 갖는 제1 부분, 및 투석 용액을 갖는 제2 부분을 포함하는 다중-부분 투석 제품을 제공한다. 제1 부분과 제2 부분의 조합은 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 갖는 혼합 용액을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 용액을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 환자에서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 복막 투석 요법 도중의 환자에게, 투여 이전 또는 도중에 희석되는 피로포스페이트 농축 용액 및/또는 피로포스페이트 분말을 투여하여 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 피로포스페이트 농축 용액은 투여 이전 또는 도중에 별도의 투석 용액으로 희석될 수 있다.
본 개시의 장점은 개선된 복막 투석 요법을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 장점은 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 치료적 유효적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 장점은 환자에게 투석을 제공하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 장점은 복막 투석 요법의 일부로서, 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 개선된 치료를 제공하는 것이다.
본 개시의 또 다른 장점은 만성 콩팥 질환, 콩팥 기능상실 및/또는 투석의 결과 상실되었고, 혈관 석회화 뿐 아니라, 현재 정의되지 않았지만 정상적인 생리적 수준을 필요로 하는 다른 상태를 예방 및 치료하는 데 요구되는 "생리적 정상" 수준의 피로포스페이트를 대체하는 것이다.
본원에 기재된 추가의 특성 및 장점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 분명해질 것이다.
도 1은 4 ml/kg의 2.25 mM 피로포스페이트 용액 (정사각형)의 정맥 내 투여 또는 60 ml/kg의 0.150 μM 피로포스페이트 용액(동그라미)의 복강 내 투여 후 혈장의 피로포스페이트 농도를 나타낸다.
도 2는 ApoE KO/CRF 모델: 피로포스페이트 첨가제로 매일 "복막 투석"하는 것이 석회화의 진행(대동맥 총 칼슘)에 미치는 효과를 정량적인 방식으로 보여준다.
도 3A 및 3B는 ApoE/CRF 모델: 피로포스페이트 첨가제로 매일 "복막 투석"하는 것이 석회화의 진행(대동맥 판막 석회화)에 미치는 효과를 정량적인 방식으로 보여준다.
도 4는 피로포스페이트-함유 용액에서 시험된 용량의 혈관 석회화의 진행을 차단하기 위한 능력을 정량적인 방식으로 보여준다.
본 개시는 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시의 실시양태에서 투석 용액은, 만성 신장 질환, 신장 기능상실을 갖고/거나 복막 투석 요법이 진행중인 환자에서 피로포스페이트 결핍 또는 기능부전으로 인한 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키도족 조제된다. 피로포스페이트는, 환자의 체내에서 효과적인 수준을 유지하며 환자의 건강에 나쁜 영향을 주지 않도록, 치료적 유효량으로 투석 용액에 구비된다.
일반적인 실시양태에서, 본 개시는 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 복막 투석 요법 도중의 환자에게 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 투여하는 것을 포함한다. 환자는 혈관 석회화를 갖고 있거나 갖기 쉽고 피로포스페이트 결핍을 가질 수 있다. 본 개시에서 청구된 용량 범위에 따르는 투석 용액의 제제는 복막 투석 환자에게 치료적 양의 피로포스페이트가 전달되게 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 제공한다. 더욱 구체적으로, 피로포스페이트의 양은 약 30 μM, 35 μM, 40 μM, 45 μM, 50 μM, 55 μM, 60 μM, 65 μM, 70 μM, 75 μM, 80 μM, 85 μM, 90 μM, 95 μM, 100 μM, 110 μM, 120 μM, 130 μM, 140 μM, 150 μM, 160 μM, 170 μM, 180 μM, 190 μM, 200 μM, 225 μM, 250 μM, 275 μM, 300 μM, 325 μM, 350 μM, 375 μM, 400 μM 등일 수 있다. 여기에 언급된 피로포스페이트 양의 임의의 두 값이 피로포스페이트의 치료적으로 바람직한 범위에서 한계 값을 나타낼 수도 있음이 잘 인식되어야 한다. 예를 들어, 40 μM 및 150 μM의 양이 피로포스페이트의 개별적인 값을 나타낼 뿐 아니라, 약 40 μM 내지 약 150 μM의 투석 용액 중 피로포스페이트의 바람직한 범위를 나타낼 수도 있다.
약물동력학적 실험은, 복막 투석 용액을 통해 전달될 경우 외인성 피로포스페이트가 복막 내에서 신속히 분해되기보다 서서히 순환으로 진입할 수 있고, 그러한 가능성으로 혈장 및 연조직 수준을 매일 상승시키도록 지속된 투여를 위해 제공될 수 있는 가능성을 조사하도록 고안되었다. 복강 내 또는 정맥 내 경로를 통한 투여에 관련된 연구들은, 정맥 내 전달된 용량은 거의 모든 양이 순환되는 혈장 내에서 사용가능하지만; 5 내지 10분의 반감기를 가지고 신속히 사라짐을 보였다. 반대로, 복강 내 경로를 통한 복막 투석 용액에 의해 투여된 같은 전체 양은 혈장 내에 더욱 서서히 나타나서, 약 40%의 보다 낮은 수준에서 최고로 생물학적 이용가능하며 2시간이 넘는 혈장 반감기를 나타냈다. 복강 내 투여에 의하면, 측정가능한 수준의 피로포스페이트가 여러 시간에 걸쳐 지속되었다. 이는 본원에 기재된 방법 및 제제를 이용하여 피로포스페이트를 대체 및 유지하도록 복강 내 경로에 의한 우수한 전달이 가능함을 시사한다.
본원에 기재된 피로포스페이트의 치료적 유효 범위의 하한은 선행 문헌에 기초하여 당업자들이 이해하고 있는 것보다 높다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 본 개시의 실시양태에 따르는 치료적 피로포스페이트 범위의 하한은 일련의 연구로부터 수집된 데이터의 조합으로부터 유래되었다. 예를 들어, 만성 콩팥 질환의 진행 및 투석에 의존하는 말기 콩팥 질환과 유사한 질환을 고유하게 나타내는 동물 모델을 사용하여, 150 μM의 피로포스페이트를 함유하는 용액이 혈관 석회화의 완전한 차단을 이루었음이 발견되었다. 피로포스페이트 농도가 30 μM로 감소될 경우 효과의 저하가 관찰되어, 30 μM 피로포스페이트가 약간의 치료적 효과를 이루었음을 나타냈다. 본 발명자들은 치료적 피로포스페이트 범위의 하한은 약 30 μM의 피로포스페이트라고 결론지었는데, 그 이유는 30 μM 피로포스페이트 이상의 농도는 치료적으로 유효한 반면 30 μM 미만의 농도는 거의 더 이상 효과가 없기 때문이다.
치료적으로 유효하며 안전한 피로포스페이트 범위의 상한은 선행 문헌에 기초하여 당업자가 이해하고 있는 것보다 훨씬 낮다는 것이 놀랍게도 또한 발견되었다. 이는 동물 독성 시험 뿐만 아니라 동물 효능 및 용량-발견 연구의 조합으로부터 결정되었다. 투여를 위해 적합한, 견딜 수 있는 최대의 용량이 결정되었다. 약 400 μM을 초과하는 피로포스페이트 투여량에서, 환자는 독물학적 효과로 인하여 건강 악화를 경험할 수 있다. 만성 독성 연구는, 피로포스페이트가 (문헌에 보고된 바와 같은) 상한 밀리몰 농도로 투여될 때까지 전신 독성은 나타나지 않았지만 600 μM 이상의 피로포스페이트의 용량 선택 연구에서 국소적 효과가 관찰되었으며 관찰된 효과 없음의 수준("NOEL")은 300 μM 피로포스페이트임을 보여주었다. 300 μM 피로포스페이트에서 관찰된 독성 효과의 부재 및 600 μM 피로포스페이트에서 관찰된 독성 효과의 존재를 바탕으로, 본 발명자들은 치료적 범위의 상한을 약 400 μM 피로포스페이트인 것으로 결론 내렸다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시의 방법 및 투석 용액은 만성 콩팥 질환, 콩팥 기능상실 및/또는 투석의 결과 상실된 환자에 있어서 피로포스페이트의 "생리학적 정상" 수준을 대체하는 데 사용될 수 있다. 피로포스페이트의 생리학적 정상 수준은 혈관 석회화, 뿐만 아니라 현재 정의되지 않았지만 정상의 생리학적 수준을 요구하는 다른 조건들을 예방 또는 치료하기 위해 요구된다.
본 개시의 임의 실시양태에서 투석 용액은 예를 들어 오토클레이브, 수증기, 고압, 자외선, 여과 또는 이들의 조합과 같은 임의의 적합한 멸균 기술을 이용하여 멸균될 수 있다. 투석 용액은 1종 이상의 투석 성분 및 1종 이상의 피로포스페이트가 조합되기 이전, 도중 또는 이후에 멸균될 수 있다.
피로포스페이트는 예를 들어 피로인산, 피로포스페이트의 염 또는 이들의 조합일 수 있다. 피로포스페이트의 염은 피로인산 나트륨, 피로인산 칼륨, 피로인산 칼슘, 피로인산 마그네슘 등을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 피로포스페이트는 피로인산 4나트륨이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 피로포스페이트 및 1종 이상의 투석 성분, 예컨대 삼투제, 완충제 및 전해질을 포함하는 투석 용액을 제공한다. 투석 용액은 바람직하게는 상기 투석 성분을, 생리적 삼투압보다 높은 용액의 삼투압을 유지하도록 하는 양으로 함유할 수 있다 (예, 약 285 mOsmol/kg 초과).
삼투제는 글루코스, 글루코스 중합체 (예, 말토덱스트린, 이코덱스트린), 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올 (예, 자일리톨), 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 또는 이들의 조합일 수 있다. 완충제는 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스 (즉, 트리스히드록시메틸아미노메탄), 아미노산, 펩티드 및 크렙스 회로의 중간체 또는 이들의 조합일 수 있다. 전해질은 투석 치료에 적합한 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 염화물 등을 포함할 수 있다.
중탄산염 완충액은 중탄산염이 기체 장벽 덧파우치 등을 사용하지 않고 안정하게 유지될 수 있도록 알칼리성 용액일 수 있다. 중탄산염 용액 부분의 pH는 임의의 적합한 종류의 성분, 예컨대 수산화 나트륨 등으로 조절될 수 있다. 본 개시의 중탄산염 용액의 예시적 예는 2001년 10월 30일에 발행되고, 그 개시가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,309,673호(발명의 명칭이 BICARBONATE-BASED SOLUTION IN TWO PARTS FOR PERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY)에서 찾아볼 수 있다.
다양하고 적합한 각종 산성 및/또는 염기성 물질이 삼투, 완충 및/또는 전해질 용액 또는 농축액의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 산은 1종 이상의 생리적으로 허용되는 산, 예컨대 젖산, 피루브산, 아세트산, 시트르산, 염산 등을 포함할 수 있다. 산은 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1 이하 범위의 pH, 및 임의의 다른 적합한 산성 pH를 갖는 개별 용액 중에 있을 수 있다. 산 용액 중에 유기 산, 예컨대 젖산을 단독으로 또는 또 다른 적합한, 예컨대 염산을 포함하는 적합한 무기산, 또 다른 적합한 유기 산(예, 젖산/락테이트, 피루브산/피루베이트, 아세트산/아세테이트, 시트르산/시트레이트) 등과의 조합으로 사용하는 것은 상기 용액을 실시양태에 따라 더욱 생리적으로 견딜만한 것으로 만들 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 투석 용액/농축액은 단일의 복막 투석 용액, 또는 각 투석 부분이 1종 이상의 투석 성분을 포함하는 둘 이상의 투석 부분(예, 혼합하면 최종 투석 용액을 이루는 개별 용액/농축액)을 포함하는 다중-부분 투석 제품의 형태일 수 있다. 일정량의 피로포스페이트는 단일의 복막 투석 용액에 첨가되거나, 다중-부분 투석 제품의 투석 부분 중 하나 이상에 첨가되어, 상기 투석 부분과 함께 멸균될 수 있다. 둘 이상의 투석 부분은, 예를 들어 별도의 용기 또는 다중-쳄버 용기에서, 별도로 보관 및 멸균될 수 있다. 혼합되면, 수득되는 투석 용액은 치료적 유효량의 피로포스페이트를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말 중 적어도 하나를 갖는 제1 부분, 및 복막 투석 용액을 갖는 제2 부분을 포함하는 다중-부분 투석 제품을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 다중-부분 투석 제품은 2개의 별도 부분을 갖는 단일 용기이고, 상기 다중-부분 투석 제품의 두 부분 사이에 있는 장벽 또는 박리가능한 봉합을 파괴하는 것이 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 갖는 최종 혼합 용액을 제조할 수 있다. 투석 용액은 삼투제, 완충제, 전해질 또는 이들의 조합과 같은 1종 이상의 투석 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말을 갖는 제1 부분은, 복막 투석 용액(예, 제2 용기에 보관된)을 갖는 제2 부분과는 별도의 용기 또는 카트리지에 보관되어, 나중에 투석 요법 시 예를 들어 자동화된 복막 투석 순환기와 같은 임의의 적합한 혼합 기술을 이용하여 복막 투석 용액과 혼합될 수 있다. 이와 관련하여, 제1 부분과 제2 부분의 조합은 환자에게 투여될 수 있는 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 혼합 용액을 형성할 수 있다.
다중-부분 투석 용액의 개별 투석 부분은 투석 용액이 효과적으로 제조되고 투여될 수 있도록 임의의 적합한 방식으로 수납 또는 담길 수 있다. 적합한 유체 소통 메카니즘으로 연결된 별도의 용기(예, 바이얼 및 봉지)와 같은 다양한 용기가 둘 이상의 투석 부분을 수납하는 데 사용될 수 있다. 투석 용액의 둘 이상의 별도 부분은 용기에 별도로 멸균되어 보관될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 피로포스페이트는 적어도 하나의 투석 부분에 첨가되어 그 투석 부분과 함께 멸균될 수 있다. 피로포스페이트를 함유하지 않는 투석 부분도 멸균될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 투석 부분은 예를 들어 같은 용기(예, 다중- 또는 이중-쳄버 봉지) 중 별도의 칸 또는 쳄버에 별도로 보관되어, 투석 처치 이전 또는 도중에 조합될 수 있다. 예를 들어 쳄버들 사이에 있는 박리 봉합 또는 취약부와 같은 장벽을 활성화하는 것이 두 쳄버의 내용물을 혼합되게 할 수 있다. 상기 용기는 기체 비투과성 외부-용기로 덮일 수 있다. 별법으로, 멸균된 투석 부분은 별도로 보관되고, 위에 논한 것과 같이 완전히 바로 사용할 투석 용액을 형성하기 위한 임의의 시간에 조합될 수 있다.
위에 논한 바와 같이, 투석 용액 중 삼투제로 작용할 수 있는 화합물의 적합한 군은 글루코스 중합체 또는 그들의 유도체, 예컨대 이코덱스트린, 말토덱스트린, 히드록시에틸 전분 등으로 된 군이다. 이들 화합물은 삼투제로 사용하기 적합하지만, 이들은 특히 멸균 및 장기 보관 도중 낮거나 높은 pH에 민감할 수 있다. 글루코스 중합체, 예컨대 이코덱스트린은 복막 투석 용액 중 글루코스와 더불어 또는 그 대신에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이코덱스트린은 옥수수 전분의 가수분해로부터 유래된 글루코스의 중합체이다. 이는 12-20,000 돌턴의 분자량을 갖는다. 이코덱스트린 중 글루코스 분자의 대부분은 α(1-4) 글리코시드 결합(>90%)으로 직선형으로 연결되어 있는 한편, 적은 분량(<10%)은 α(1-6) 결합으로 연결되어 있다.
본 개시의 멸균된 투석 용액은 다양한 적합한 복막 투석 요법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 투석 용액은 자동화된 복막 투석, 지속 외래 복막 투석 또는 지속 유동 복막 투석 등과 같은 복막 투석 요법 도중 사용될 수 있다.
본 개시의 투석 용액은 전술한 성분들과 더불어, 투석 처치를 위한 임의의 기타 적합한 성분/요소를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 단일의 (예, 혼합된) 투석 용액의 pH는 바람직하게는 약 4 내지 약 9의 넓은 범위를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, (혼합된) 투석 용액의 pH는 바람직하게는 약 5 내지 약 8의 넓은 범위를 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 환자에 있어서 혈관 석회화를 감소, 예방 또는 그의 진행을 경감시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 복막 투석 요법 도중의 환자에게 투여 이전 또는 도중에 희석되는 적어도 1종의 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말을 투여하여 약 30 μM 내지 약 400 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 피로포스페이트 농축 용액은 투여 이전 또는 도중에 별도의 투석 용액으로 희석될 수 있다. 피로포스페이트 농축 용액은, 적합한 투석 기계를 사용하여 자동으로 또는 수동으로, 투석 용액에 의해 희석될 수 있다.
본 개시의 투석 용액은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 삼투제, 완충제 또는 전해질과 같은 1종 이상의 투석 성분을 포함하는 적어도 하나의 부분, 및 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말 중 적어도 하나를 포함하는 또 다른 부분을 갖는 둘 이상의 용액 부분을 제공하는 것을 포함한다. 별법으로, 전술한 바와 같은 치료적 유효량 범위의 피로포스페이트는 다중-부분 투석 제품의 하나 이상의 별도 투석 부분에 첨가되고, 투석 부분과 함께 멸균될 수 있다. 투석 부분은 그 후 혼합되어 최종 투석 용액을 형성한다.
멸균은 예를 들어 오토클레이브, 수증기, 고압, 자외선, 여과 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다. 멸균은 투석 용액 중 피로포스페이트의 실질적인 분해가 초래되지 않는 온도 및 pH에서 수행될 수 있다. 예를 들어, pH를 피로포스페이트 분해를 최소화하는 수준으로 유지하기 위해 적합한 완충제가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 삼투제, 전해질 및 완충제를 치료적 유효량의 피로포스페이트와 함께 포함하는 단일의 투석 용액을 제조하고, 그 투석 용액을 멸균하는 것을 포함한다.
실시예
단지 예로써, 비제한적으로, 이하의 실시예가 본 개시의 다양한 실시양태를 예시하며, 또한 피로포스페이트를 포함하는 투석 용액을 이용하여 수행된 실험적 시험을 예시한다.
실시예 1
약물동력학/생체이용률 연구
각각 체중이 대략 250 g인 54 마리의 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 수컷 쥐를 무작위로, 정맥 내 ("IV") 투여 및 복강 내 ("IP") 투여의 두 군으로 분류하였다. 두 군 모두 2.0 mg/kg의 피로포스페이트 ("PPi") 용량을 투여받았다. 1군은 PPi 2.25 mM 및 P-32 표지된 PPi (50 μCi, 특이적 활성 84.5 Ci/mmol)를 함유하는 pH 조절된 (7.4) 염수 4 mL/kg 용량을 꼬리 정맥을 통해 주입에 의해 하나의 덩어리로 투여한 다음 0.2 mL 염수로 씻어내렸다. 2군은 PPi 및 P-32 표지된 PPi (50 μCi, 특이적 활성 84.5 Ci/mmol)의 피조닐(PHYSIONEAL)® 40 투석 용액 중 0.15 mM 용액 60 mL/kg 용량을 단일 복막 내 주사로 투여했다. 투여 후 8시간에 걸쳐 여러 시점에 혈액 (IV) 및 혈액 (IP) 및 복수(IP)를 수거하였다.
혈장 및 복수를 2가지 방법으로 분석하였다: 방사능 총량을 위한 액체 섬광 법, 및 포스페이트 및 다른 포스페이트-함유 화합물로부터 피로포스페이트의 분리를 방사능으로 검출하는 HPLC.
약물동력학적 파라미터는 비구획화 모델을 이용하여 혈장 및 복수 농도로부터 수득되었다. 파라미터는 최대 농도("Cmax"), Cmax에 도달하는 시간 ("Tmax"), 혈장 반감기 ("t1/2") 및 0부터 마지막 측정가능한 시점까지 농도 시간 곡선 아래의 면적(AUC0-t)의 결정을 포함하였다. 혈장 내 IP 용량의 생체이용률("F")은 수학식 F% = (AUCIP)/doseIP)/(AUCIV)/doseIV) x 100을 이용하여 계산하였다. 약물동력학 데이터를 표 1-2에 나타낸다.
Figure 112017079233815-pat00001
Figure 112017079233815-pat00002
표 1-2 및 도 1의 데이터는 피로포스페이트의 복강 내 전달이 피로포스페이트의 정맥 내 전달에 의해 수득된 것에 비하여 피로포스페이트의 연장된 전달을 초래한다는 증거를 제공한다. 연장된 전달은 IV 전달에 의해 수득된 혈장 내 PPi의 짧은 반감기(0.12 시간)와 대조적으로, IP 전달(2.19 시간)에 의해 수득된 혈장 내 더 긴 PPi의 반감기로 나타난다. AUC0 -t(hr*μg/mL)로 주어진 피로포스페이트의 전달된 총 용량은 정맥 내 투여보다 복강 내 투여에서 더 낮다. 동등하게, 복강 내 전달된 피로포스페이트의 생체이용률은 100%보다 적고 여기에서 38%로 나타난다. 복강 내 투여에 의해 전달된 피로포스페이트의 생체이용률은 새로운 발견을 이룬다. 이들 연구에서 수집된 약물동력학적 데이터, 및 특히 피로포스페이트 생체이용률은 상기 약물을 어떻게 성공적으로 투여할 것인지와 그러한 투여의 한계를 보여준다.
실시예 2
투석 개체에서 인체 질환의 모델로서 혈관 석회화의 유발
동형접합 아포지질단백질 E 넉아웃(apoE-/-) 생쥐를 병원이 없는, 온도-조절된 (25℃) 실내에 있는 폴리카르보네이트 케이지에 정확한 12 시간 명/암 주기로, 실험실 먹이와 물은 자유로이 공급하면서 두었다. 모든 과정은 실험용 동물을 관리 및 사용하기 위한 국립 위생 연구소(National Institutes of Health, "NIH")의 지침에 따랐다 (NIH 간행물 제85-23).
만성 신장 기능상실("CRF")을 8주 연령의 암컷 apoE-/- 생쥐에서 유발하고, 그 후 이들을 다음과 같은 4개 군으로 무작위로 지정하였다:
1) 비-CRF - EKO (ApoE 넉아웃) 동물 (대조 군, 6 마리 생쥐);
2) PPi 없이 투석 용액만으로 처리된 CRF / EKO 동물 (CRF 플라시보 군, 8 마리 생쥐);
3) 투석 용액 중 낮은 용량의 PPi(30 μM, 대략 0.21 mg PPi/kg 체중/일)로 처리된 CRF / EKO 동물 (CRF PPi 낮은 용량 군, 8 마리 생쥐); 및
4) 투석 용액 중 높은 용량의 PPi(150 μM, 대략 1.10 mg PPi/kg 체중/일)로 처리된 CRF / EKO 동물 (CRF PPi 높은 용량 군, 8 마리 생쥐).
10주 연령의 생쥐에서 CRF를 유발하기 위해 2-단계 과정을 사용하였다. 요약하면, 8주 연령 시, 2-cm 측복부 절개를 통해 우측 콩판에 피질 전기지짐을 적용하고, 2주 후 유사한 절개를 통해 반대편 온콩팥절제술을 수행하였다. 다른 생쥐는 두 수술 사이 14-일의 간격을 두고 양쪽 콩팥의 피막제거와 함께 2-단계 과정의 모의 수술을 수행하였다. 콩팥절제술 2주 후에 혈액 샘플을 취하고, 이 시점에 복강-내 카테테르를 이식하였다.
20 mM을 초과하는 우레아 수준을 갖는 CRF 군의 동물(신장 손상을 확인 [정상 생쥐 혈청 우레아, 12 mM 이하])을 그 후 3 CRF 아군으로 무작위 선별하였다: 2개의 CRF 아군은 2가지 상이한 용량의 PPi로 처리하였고, (1 복강-내 주사/일, 6일 동안), 하나의 CRF 아군은 8주의 기간 동안 투석 용액만 투여받았다. 연구 종료 시, 대동맥 근과 함께 심장을 오름 대동맥으로부터 분리하였다. 대동맥 근 조직의 동결부분을 혈관 석회화의 정량을 위해 사용하고, 상기 근 부위에서의 죽상경화 병변을 평가하기 위해 사용하였다. 대동맥의 가슴 부분을 -80℃에서 보관하고, 칼슘 함량의 정량을 위해 사용하였다.
높은 LDL을 갖는 생쥐는 죽상동맥경화가 진행될 것이다. 추가의 부분적 콩팥절제술을 실시한 동물들은 콩팥 손상을 발생시킬 것이고 심장과 대동맥의 현저한 혈관 석회화를 일으켜 많은 투석 환자에서 보이는 질환을 모방하게 될 것이 예상되었다. 모든 군은 복막 투석 요법을 모방하는 방식으로, PPi의 부재 하에 (모방 및 CRF 플라시보 대조군) 또는 2가지 상이한 용량의 PPi를 함유하는 (위에 개괄한 바와 같음) 복막 투석 용액을 이용하여 처리되었다.
매일의 복막 전달에 의한 PPi 처리가 혈관 석회화("VC")에 미치는 영향을 측정하기 위해, 대동맥 총 칼슘 함량을 먼저 측정하였다. 도 2는 CRF의 발생이 모방 군에 비하여 대동맥 석회화 함량의 상당한 평균 상승(대략 65%)을 유도하였음을 보여준다. 선행 연구는 Apo-E KO 생쥐가 비-KO 바탕 긴장(background strain)에 비하여 약간 상승된 수준을 가짐을 보였다 (둘 다 CRF가 아닐 경우). 가장 높은 용량(150 μM)의 PPi로 처리한 것은 CRF의 대동맥 칼슘의 상승에 대한 효과를 완전히 차단하여, 모방 군에서의 것보다 약간 낮은 평균 값을 나타냈다. 더 낮은 PPi의 용량(30 μM)은 적당한 감소를 나타냈으므로 용량 효과가 관찰되었으나 통계적으로 유의하지는 않았다 (도 2).
다음, 폰 코사(von Kossa) 질산 은 방법을 이용하여 염색된 대동맥의 부분으로부터 반-자동화된 석회화의 측정을 위해 형태학적 이미지 가공 알고리즘이 사용된 방법을 이용하였다 (도 3A 및 3B). 이들은 컬러 사진에서 낮은 배율로 얻어졌다. 상기 방법은 2개의 이어지는 단계로 분리되었다: 1) 석회화 구조를 분리하고 조직 내 죽상경화 병변의 영역을 경계짓기 위한 분할, 및 2) 정량화. 석회화된 구조는 크기의 통계적 파라미터의 계산을 가능하게 하는 입도분석 곡선을 이용하여 병변 내부 및 외부에서 측정되었다.
상기 방법을 사용하여, 대동맥 근에서 석회화의 정량이 결정되었고, 이를 도 3A 및 3B에 나타낸다. 모방 수술 (비-CRF) 군에서 죽상경화 병변 내부에서 측정된 대동맥 근 석회화의 면적은 CRF를 받은 동물에서 크게 증가된 것으로 (대략 5배) 관찰되었다 (도 3A). 상기 석회화의 강력한 용량-의존적 차단은 PPi의 처리에 뒤따라 발생하였다. 높은 용량의 PPi를 함유하는 용액은 CRF로 인한 상승을 완전히 예방한 한편, 낮은 용량의 용액은 병변 내부 석회화의 대략 50%를 억제하였다. 주로 중앙 석회화로 생각되는 병변 외부 석회화의 검사는 CRF 군에서 크게 상승하였고, 두 PPi 용량 모두에 의해 전적으로 차단되었다. 두 처리 군 모두에서, 석회화의 평균 수준은 모방 플라시보의 아래로 감소된 것으로 나타났다. 모방 플라시보로부터의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (도 3B).
전형적인 염색의 사진을 도 4에 정성적 형태로 나타낸다. 역시, 이는 석회화를 차단하기 위한 처리의 능력 뿐만 아니라, 보다 높은 150 μM 용량은 석회화를 전적으로 차단하는 반면 보다 낮은 30 μM 농도는 적지만 현저한 석회화의 감소를 초래함을 보여준다.
혈관 석회화의 APOe-KO/CRF 생쥐 모델에서의 데이터는 150 μM의 농도는 복막 투석 용액에서 매일 투여될 경우 모든 혈관 석회화의 형성을 차단하기에 충분하였음을 나타냈다. 30 μM의 농도에서 그 효과는 감소되었으나 여전히 유의하였다. 결과적으로 상기 효능 시험으로부터의 데이터는, 30 μM 이상의 피로포스페이트의 농도가 치료 효과를 제공한 반면 30 μM 미만의 피로포스페이트 농도는 더 이상 효과적이지 않으므로, 치료적 범위의 하한은 약 30 μM이었음을 보여준다.
실시예 3
표 3의 연구 디자인에 따라 견딜 수 있는 최대 용량 연구를 수행하였다. 투여된 용액은 3:1 비(덱스트로오스:완충제)로 혼합된 덱스트로오스 농축물 또는 개질된 덱스트로오스 농축물과 완충제 농축물 또는 개질된 완충제 농축물로 이루어졌다. 농축물의 조성을 표 4-7에 나타낸다. PPi는 표 5 및 7에 나타낸 완충제 또는 개질된 완충 용액에 포함되었다. 각각의 시험 또는 대조 물품을 각 5 마리의 상이한 암컷 쥐에 연 7일 동안 1일 1회, 40 mL/kg의 부피로 일시 주사로 나비 바늘을 이용하여 복강 내 투여하였다. 마지막 투여 1일 후 부검을 수행하였다.
모든 쥐의 가로막의 조직 샘플을 정돈하고, 가공하고, 파라핀에 파묻고 절개하였다. 헤마톡실린 및 에오신 염색된 슬라이드를 준비하고 광학 현미경으로 검사하였다. 현미경 관찰은 변화의 상대적 심각성에 기초하여 주관적으로 등급화되었다: 등급 1 = 최소, 등급 2 = 약간, 등급 3 = 보통, 등급 4 = 현저. 가로막의 절개에서 치료 관련된 조직병리학적 변화는, 쥐에서 600 μM 이상의 피로포스페이트 제제로 주어진 복막 표면의 만성 염증으로 제한되었다.
표 8은 피로인산 2나트륨을 쥐에 7일 동안 복강 내 투여함에 따른 임상적 관찰을 요약한다. 600 μM 농도가 투여된 쥐에서, 가로막 염증은 약간의 등급(등급 2)으로 평가되었고, 절개의 두께의 대략 5 내지 25%를 수반하는 적당한 수의 단핵 염증 세포를 갖는, 섬유아세포가 풍부한 장막밑 면적으로 특징되었다. 900 μM 농도에서, 반응은 1마리 쥐에서 약간이었고, 5 마리 중 4마리 쥐에서 보통이었으며 절개의 두께의 50% 이하를 수반하였다. 반응은 소수의 호산구 및 비만 세포를 포함하였으나 그 외에는 600 μM에서의 반응과 정성적으로 유사하였다. 대조 및 처리된 쥐에서 가로막의 나머지 조직병리학적 관찰은 비특이적 염증 또는 대조 또는 시험 물품의 투여와 무관한 퇴행성 변화인 것으로 생각되었다.
명세
 함량
병 (A) 병 (B) 최종 용액 PPi 농도
완충제 대조 75 ml
덱스트로오스 농축물 		25 ml 완충제 농축물 0
시험 물품 1 75 ml
덱스트로오스 농축물 		25 ml 완충제 농축물 150 μM
시험 물품 2 75 ml
덱스트로오스 농축물 		25 ml 완충제 농축물 300 μM
개질된 완충제 대조 75 ml
개질된 덱스트로오스 농축물 		25 ml
개질된 완충제 농축물 		0
시험 물품 3 75 ml
개질된 덱스트로오스 농축물 		25 ml
개질된 완충제 농축물 		600 μM
시험 물품 4 75 ml
개질된 덱스트로오스 농축물 		25 ml
개질된 완충제 농축물 		900 μM
덱스트로오스 농축물
성분 MW (g/mol) 농도 (mM) 목표량 (1 L 당)
덱스트로오스, 무수 180.2 n/a 51.53 g
염화 칼슘, 2수화물 147 1.67 0.245 g
염화 마그네슘, 6수화물 203.3 0.334 0.068 g
염화 나트륨 58.44 114 6.66 g
염산, 1N n/a n/a 8.91 ml
용액 pH n/a n/a pH 2.1
탈이온수 합하여 1000 ml
n/a: 적용불가
완충제 농축물
성분 MW (g/mol) 농도 (mM) 목표량 (1 L 당) 최종 혼합 용액 중 PPi 농도 (μM)
젖산 나트륨 112.06 60 6.72 g
0
중탄산 나트륨 84.01 111 9.33 g
수산화 나트륨, 1N n/a n/a 16.1 mL
용액 pH n/a n/a pH 9.1
피로인산 2나트륨 221.94 0.60 mM 0.14 g 150
피로인산 2나트륨 221.94 1.20 mM 0.27 g 300
n/a: 적용불가
개질된 덱스트로오스 농축물
성분 MW (g/mol) 농도 (mM) 목표량 (1 L 당)
덱스트로오스, 무수 180.2 n/a 51.53 g
염화 나트륨 58.44 94.8 5.54 g
염산, 1N n/a n/a 13.3 mL
용액 pH n/a n/a pH 2.1*
탈이온수 합하여 1000 ml
n/a: 적용불가
* 필요하다면 추가의 HCl로 pH를 조절
개질된 완충제 농축물
성분 MW (g/mol) 농도 (mM) 목표량 (1 L 당) 최종 혼합 용액 중 PPi 농도 (μM)
젖산 나트륨 112.06 60 6.72 g
0
중탄산 나트륨 84.01 111 9.33 g
수산화 나트륨, 1N n/a n/a 41.67 mL
용액 pH n/a n/a pH 9.1*
피로인산 2나트륨 221.94 2.40 mM 0.54 g 600
피로인산 2나트륨 221.94 3.60 mM 0.82 g 900
n/a: 적용불가
* 필요하다면 추가의 NaOH로 pH를 조절
쥐에게 피로인산 2나트륨을 7일 동안 복강 내 투여 후 임상적 관찰
용량 (μM) 0 150 300 600 900
관찰 1마리에서 아급성 염증이 약간 확산됨

1마리에서 다초점 근섬유 퇴행

1마리에서 붉은 막창자 		조직병리학적 관찰 없음

가시적 병변 없음		 1마리에서 최소의 근섬유 퇴행 확산

가시적 병변 없음		 모든 5마리 동물에서 복막의 만성 염증이 약간 확산됨

가시적 병변 없음		 모든 5마리 동물에서 복막의 만성 염증이 보통으로 확산됨

5마리 중 4마리 동물이 가로막 위에 창백한 영역을 가짐
결론
피로인산 2나트륨을 150, 300, 600 또는 900 μM의 농도로 함유하는 복막 투석 용액을 40 mL/kg/일의 양으로 연 7일 동안 쥐에게 복강 내 투여하는 것은 600 μM 이상의 피로포스페이트 농도에서 가로막의 복막 표면에 만성 염증을 일으켰다. 본 연구의 조건 하에, 피로인산 2나트륨을 함유하는 복막 투석 용액을 연 7일 동안 복강 내 투여하는 경우 효과가 관찰되지 않는 수준은 40 mL/kg/일에서 300 μM였다.
전신 독성에 대한 다른 이들의 선행 연구는 밀리몰 범위에 넉넉히 이르는 용량이 안전할 것으로 나타냈다. 선행 연구는 이를 IV 투여에 대하여 확인하였으나, 복막 투석에 의해 투여할 경우, 만성적으로 주입될 때 훨씬 더 낮은 용량(600 μM)이 염증에 의한 복막 내 자극을 일으킬 수 있음이 놀랍게도 발견되어, 600 μM의 농도에서 추가의 한계를 나타냈다. 300 μM 피로포스페이트에서 독성 효과가 관찰되지 않는 것과 600 μM 피로포스페이트에서 독성 효과가 관찰된 것에 기초하여, 본 발명자들은 치료적 범위의 상한이 약 400 μM 피로포스페이트인 것으로 결론지었다.
본원에 기재된 현재의 바람직한 실시양태에 다양한 변화 및 수정이 당업자에게 분명할 것임이 이해되어야 한다. 그러한 변화 및 수정은 본 발명의 주제의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 그의 의도된 장점을 경감시키지 않고 이루어질 수 있다. 그러므로 그러한 변화 및 수정도 첨부된 청구항에 포함되도록 의도된다.

Claims (21)

  1. 30 μM 내지 150 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하고, 복막 투석 요법 도중의 환자에게 투여되는, 환자에 있어서 혈관 석회화의 진행을 예방 또는 경감시키기 위한 복막 투석 용액.
  2. 제1항에 있어서, 복막 투석 용액이 농축물의 형태인 것인, 복막 투석 용액.
  3. 제1항에 있어서, 피로포스페이트가 피로인산, 피로포스페이트의 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  4. 제1항에 있어서, 피로포스페이트가 피로인산 4나트륨인 것인, 복막 투석 용액.
  5. 제1항에 있어서, 삼투제, 완충제, 전해질 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 투석 성분을 더 포함하는, 복막 투석 용액.
  6. 제5항에 있어서, 삼투제가 글루코스, 글루코스 중합체, 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  7. 제5항에 있어서, 완충제가 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스, 아미노산, 펩티드, 크렙스 회로의 중간체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  8. 제1항에 있어서, 복막 투석 요법이 자동화된 복막 투석, 지속 외래 복막 투석 및 지속 유동 복막 투석으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  9. 30 μM 내지 150 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 복막 투석 용액.
  10. 제9항에 있어서, 복막 투석 용액이 농축물의 형태인 것인, 복막 투석 용액.
  11. 제9항에 있어서, 피로포스페이트가 피로인산, 피로포스페이트의 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  12. 제9항에 있어서, 피로포스페이트가 피로인산 4나트륨인 것인, 복막 투석 용액.
  13. 제9항에 있어서, 삼투제, 완충제, 전해질 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 투석 성분을 더 포함하는, 복막 투석 용액.
  14. 제13항에 있어서, 삼투제가 글루코스, 글루코스 중합체, 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  15. 제13항에 있어서, 완충제가 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스, 아미노산, 펩티드, 크렙스 회로의 중간체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 복막 투석 용액.
  16. 제9항에 있어서, 별도로 수납된 적어도 2개의 투석 부분을 포함하고, 피로포스페이트가 적어도 하나의 투석 부분과 함께 존재하고 상기 투석 부분과 함께 멸균되는 것인, 복막 투석 용액.
  17. 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말 중 적어도 하나를 포함하는 제1 부분; 및
    복막 투석 용액을 포함하는 제2 부분을 포함하고, 상기 제1 부분과 제2 부분의 조합이 30 μM 내지 150 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 혼합 용액을 형성하는, 다중-부분 복막 투석 제품.
  18. 제17항에 있어서, 복막 투석 용액이 삼투제, 완충제, 전해질 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 투석 성분을 포함하는, 다중-부분 복막 투석 제품.
  19. 제18항에 있어서, 삼투제가 글루코스, 글루코스 중합체, 글루코스 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노 당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 다중-부분 복막 투석 제품.
  20. 제18항에 있어서, 완충제가 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스, 아미노산, 펩티드, 크렙스 회로의 중간체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 다중-부분 복막 투석 제품.
  21. 피로포스페이트 농축 용액 또는 피로포스페이트 분말 중 적어도 하나를 포함하는 제1 부분; 및
    복막 투석 용액을 포함하는 제2 부분을 포함하고, 상기 제1 부분이 제2 부분과 별도의 용기에 보관되며, 상기 제1 부분과 제2 부분의 조합이 30 μM 내지 150 μM 범위의 치료적 유효량의 피로포스페이트를 포함하는 혼합 용액을 형성할 수 있는, 다중-부분 복막 투석 제품.
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