CN113304132A - 一种治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预防和治疗肾透析患者微炎症及心脑血管疾病专用的透析液。它包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，内含浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂。特别是公开了一种含有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（或乳酸盐）透析液，使用此透析液透析，能有效地降低血液中的炎症因子（CRP、TNF‑a等）和低密度脂蛋白（LDL、ox‑LDL、Ox‑LDL‑C等）以及尿酸（Ua）的含量，消除“微炎症”，避免形成血栓、动脉粥样硬化等，能够使肾透析患者的微炎症、心脑血管疾病和高尿酸血症，在透析治疗过程中同时得到预防和治疗。

Description

一种治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液
技术领域
本发明属于医疗器械领域，涉及一种预防和治疗肾透析患者微炎症及心脑血管疾病专用的透析液。尤其涉及一种含有三羟甲基氨基甲烷盐的预防和治疗肾透析患者微炎症及心脑血管疾病的专用透析液。
背景技术
用于医学上的透析分为两类：血液透析、腹膜透析。
透析液是血液透析或腹膜透析时，与血液在透析膜两侧通过弥散进行溶质交换需借助的液体。透析液中含有K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Cl-、HCO3-和乳酸或醋酸等。透析液具有一定的渗透压，供直肠、腹腔或体外透析用。
透析液应用于肾病或尿毒症慢性并发症的预防和治疗。
据统计，目前很多的肾透析患者最终并不是死于肾病，而是死于心脑血管疾病！我国约有51%的透析患者死于心脑血管疾病！心血管疾病是肾透析患者首位死亡原因,其中动脉粥样硬化所致的缺血性心血管疾病又位居其首。这一现象必须引起肾透析医患人员的高度重视！
肾透析患者的动脉粥样硬化问题是亟待攻破的世界性难题！
目前研究提示动脉粥样硬化也是一种炎症反应。在腹膜透析患者中，慢性微炎症状态与心血管疾病密切相关。
微炎症状态是指患者没有全身或局部急性的临床感染征象，但存在持续低水平的炎症状态，表现为炎症因子的轻度升高，可预示未来心血管事件的发生，具有持续及相对隐匿性的特点，其实质是免疫性炎症。肾透析患者的动脉粥样硬化主要是由微炎症引起，所以解决肾透析患者的“微炎症”是治疗的关键问题。
微炎症标志物包括：急性时相蛋白C反应蛋白、前炎症细胞因子白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子-a等。
近年来国内外的研究表明，动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，而“C反应蛋白”——由肝脏产生的急性期反应物，不仅是心血管疾病的直接致病因素，而且与动脉粥样硬化发生、演变和进展有关。
越来越多的新证据表明，C反应蛋白在血管损伤过程中起着直接作用，不仅具有调节单核细胞聚集作用，而且还可刺激组织因子生成，激活补体，从而启动血凝过程，这可以解释C反应蛋白在冠心病中的重要作用。
反应蛋白实际上是与动脉粥样硬化发生、演变和进展有关的促炎症因子，很可能是动脉粥样硬化形成的罪魁祸首。
炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-α) 也参与了动脉粥样硬化形成发生发展过程。
抗炎是治疗动脉粥样硬化最有前途的措施，这来源于大量试验，具有临床应用价值。
总之：现有资料表明动脉粥样硬化和心脑血管疾病与血液中的1、C反应蛋白（CRP）；2、肿瘤坏死因子TNF-α；3、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；4、甘油三酯（TG）；5、总胆固醇（TC）等升高有关。
研发出一种具有缓解“微炎症”预防动脉粥样硬化心脑血管疾病的透析液是世界医药科学需要解决的重大科技问题。
三羟甲基氨基甲烷：
CAS号：77-86-1，分子式：C4H11NO3；分子量：121.135。
三羟甲基氨基甲烷是一个具有较强碱性的有机碱。
理化性质：有刺激性，氨丁三醇分子中有一个氨基为非钠的氨基缓冲碱。水溶液PH值在10.5左右。
用途：目前“三羟甲基氨基甲烷”的药物用途用来治疗血液、细胞酸中毒，其“药物作用机理”已经研究明确：是利用三羟甲基氨基甲烷分子中氨基的碱性性能，能与血液中的H+反应，中和血液的酸性物质，治疗血液、细胞酸中毒。
“作用机理”反应方程式为：
C4H11NO3·H2O＋H+＝C4H11NO3H+＋H2O
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐：
CAS号：1185-53-1，分子式：C4H12NO3Cl，分子量156.589。
三羟甲基氨基甲烷盐酸盐是一个具有弱酸性的有机盐。是一种实验室中常用的化学试剂。
理化性质：水溶液PH值为4.2-4.9,没有碱性，不能中和溶液中的H+，碱化尿液或血液。
用途：有机合成中间体。
“三羟甲基氨基甲烷（碱）”和“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐”是“酸”“碱”性质截然相反的两个化合物。一个是碱，一个是盐；一个是碱性的化合物，一个是偏酸性化合物。
二者不是同一个化合物，就如同“氨水”和“氯化铵”不是同一个化合物一样，是两个独立的化合物。
专利CN105640985A《腹膜透析液（乳酸）（低钙）药物组合物》其中涉及到用三羟甲基氨基甲烷调节透析液PH值到7.3—7.7。
此专利在透析液中加入三羟甲基氨基甲烷的目的是：解决透析液PH值≤7与血液PH值相差较大对腹膜造成损伤的问题。
此专利中三羟甲基氨基甲烷的作用是：调透析液PH值到7.3—7.7。
此专利解决的实际具体问题是：调高腹膜透析液的PH值的问题。解决透析液PH值≤7与血液PH值相差较大对腹膜造成损伤的问题。
此专利的技术方案是：利用三羟甲基氨基甲烷（C4H11NO3）这一有机碱的碱性，调透析液PH值到7.3—7.7。
其技术效果是：透析液PH值调到7.3—7.7，解决了透析液对腹膜纤维化增厚的影响问题。
此专利是为了调透析液PH值到7.3—7.7，透析液中加入三羟甲基氨基甲烷（C4H11NO3）是利用三羟甲基氨基甲烷分子上的氨基的碱性能与透析液中H+发生酸碱中和反应，来中和血液、细胞液或其他药用溶液的酸性，调高透析液的PH值的用途。即在此专利技术中，三羟甲基氨基甲烷仅仅作为调透析液PH值的PH调解剂。
三羟甲基氨基甲烷与盐酸发生酸碱中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的反应方程式：C4H11NO3+HCl=C4H11NO3H+Cl-
三羟甲基氨基甲烷调透析液PH值的“活性基团”是三羟甲基氨基甲烷分子中“氨基”，若“氨基”的碱性被H+中和，就失去了与透析液中的H+反应的功能。
即“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐”分子中“氨基”的碱性已经被H+中和，失去了再与H+反应中和透析液的酸性物质的功能。即“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐”没有调高透析液的PH值的功能。
所以没有人会试图用“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐”加入到透析液中，改进专利CN105640985A所述的《腹膜透析液（乳酸）（低钙）药物组合物》透析液，提高其解决了透析液对腹膜纤维化增厚的影响的药效问题。
此专利没有涉及透析液对肾透析患者心脑血管疾病的预防和治疗。
此专利更没有涉及含有“三羟甲基氨基甲烷盐”的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病的专用透析液。
“三羟甲基氨基甲烷盐酸盐”是一种实验室中常用的、已知的化学试剂。常作为化学反应的试剂使用。它是否可以作为治疗人体其他某种疾病的用途，是未知的，是需要进行科学试验去发现。
目前还没有人发现三羟甲基氨基甲烷盐酸盐这个化合物能够治疗肾透析患者的心脑血管疾病的功能用途。
即，目前还没有三羟甲基氨基甲烷或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物，在制备预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液中的应用。
目前为止还没有一种含有“三羟甲基氨基甲烷或其药学上可接受的盐”的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病的专用透析液。
除非能研究发现三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物具有意想不到的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病的新性能。
发明内容
本发明公开了一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液。尤其涉及一种含有三羟甲基氨基甲烷盐的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病的专用透析液。
专利CN105640985A《腹膜透析液（乳酸）（低钙）药物组合物》涉及的透析液的用途是：用于预防透析患者降腹膜纤维化的用途。
本发明涉及的透析液的用途是：用于预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病的用途。
本专利并不是试图改进专利CN105640985A所述的《腹膜透析液（乳酸）（低钙）药物组合物》透析液，以求提高其解决了透析液对腹膜纤维化增厚的影响的药效问题。
本专利发明的透析液和专利CN105640985A所涉及的透析液，组分不同、功能不同、用途不同，是两种互不相关的透析液。
本发明所公开的是一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液。
本发明的目的是解决肾透析患者的动脉粥样硬化心脑血管疾病问题。
本发明要“解决的实际具体技术问题”是：肾透析患者在透析治疗过程中容易发生“微炎症”问题和动脉粥样硬化心脑血管疾病的问题。
更具体的问题包括：解决有心脑血管疾病的肾透析患者在透析治疗过程中，出现的下列问题：
1、血液中的炎症细胞因子（1）C反应蛋白（CRP）；（2）肿瘤坏死因子TNF-α等炎症因子引起的“微炎症”
2、血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等沉积在血管内壁，形成血栓，引起动脉粥样硬化及心脑血管疾病的问题。
、血液中尿素、尿酸高的问题。
三、本发明的“技术方案”是：制备一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液。尤其制备一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐透析液，预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病。
四、本发明的“技术效果”是：能够使肾透析患者的心脑血管疾病，在透析治疗过程中同时得到预防和治疗。
本发明所公开的一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，内含浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂。
本发明的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，内含浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
本发明的预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷乳酸盐透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，内含浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷乳酸盐。
本发明的透析液中可接受的渗透剂包括但不限于：葡萄糖、麦芽糖、氨基酸、多聚糖、多肽中的一种或几种。
本发明的透析液中可接受的电解质包括但不限于：氯化钠、氯化钙、氯化镁中的一种或几种。
本发明的透析液中可接受的缓冲盐包括但不限于：乳酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、乙酸盐中的一种或几种。
本发明其制备方法是：
1、把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—8.0制成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的水溶液，然后再加入透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐配制成透析液，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（C4H12NO3Cl）。
也可以是把三羟甲基氨基甲烷（C4H11NO3）溶于水后加入盐酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（C4H12NO3Cl），使PH值5.0—8.0，制成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的水溶液，然后再加入透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐配制成透析液，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（C4H12NO3Cl）。
、还可以把三羟甲基氨基甲烷盐酸盐直接加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（C4H12NO3Cl），再加氢氧化钠调整成品透析液PH值5.0—8.0。
也可以把三羟甲基氨基甲烷（C4H11NO3）直接加入到正配制的透析液中，再加入盐酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（C4H12NO3Cl），再调整成品透析液PH值5.0—8.0。
以上操作后使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐酸盐浓度为0—20%。
、把三羟甲基氨基甲烷乳酸盐溶于水后加入氢氧化钠调整PH值5.0—8.0制成三羟甲基氨基甲烷乳酸盐的水溶液，然后再加入透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐配制成透析液，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷乳酸盐。
也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入乳酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷乳酸盐，调整PH值5.0—8.0，制成三羟甲基氨基甲烷乳酸盐的水溶液，然后再加入透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐配制成透析液，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷乳酸盐。
、还可以把三羟甲基氨基甲烷乳酸盐直接加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷乳酸盐，再加氢氧化钠调整成品透析液PH值5.0—8.0。
也可以把三羟甲基氨基甲烷直接加入到正配制的透析液中，再加入乳酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷乳酸盐，再调整成品透析液PH值5.0—8.0。
以上操作后使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷乳酸盐浓度为0—20%。
同理，以上1—4制备方法中的盐酸和乳酸，也可以用其他透析液中可接受的有机酸（如乙酸），或无机酸代替。
另外，还可以把本发明的产品做成一种血液透析或腹膜透析用的透析粉，内含包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有三羟甲基氨基甲烷或其药学上可接受的盐或脂。
制备成药后，进入人体后作用机理包括：
1、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐分子可能通过氢键直接作用于血液中的细胞因子、脂蛋白、酶蛋白等，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），减少LDL-C沉积在血管内壁，避免形成血栓。
、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐分子能够降低血液中的炎症细胞因子（1）C反应蛋白（CRP）；（2）肿瘤坏死因子TNF-α；减轻或消除血液或血管壁上的“微炎症”。
本发明的一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液。尤其一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐透析液的适应症是：肾透析患者的心脑血管疾病。
适用范围：有心脑血管疾病或动脉粥样硬化或血液微炎症的透析患者。
本发明应用范围广且安全性高，具有良好的社会和经济效益。
本发明的核心内容总结为：
1、一种血液透析或腹膜透析的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂。
、一种血液透析或腹膜透析的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，透析液中同时含有三羟甲基氨基甲烷和无机酸或有机酸，在透析液中的无机酸或有机酸和三羟甲基氨基甲烷反应生成三羟甲基氨基甲烷盐。
、一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
、一种血液透析或腹膜透析的透析粉，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有三羟甲基氨基甲烷或其药学上可接受的盐或脂，或含有它们中任何一种的药物组合物。
、如上述1所述的三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐的酸根包括但不限于：盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、赖氨酸、抗坏血酸、马来酸、丁二磺酸、乳酸等能与三羟甲基氨基甲烷成盐或氢键结合的化合物。
、如上述1、2所述的透析液，其特征在于含有三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂的浓度为0.01—20%。
、如上述1、2、3所述的透析液其特征在于其制备方法：
（1）把三羟甲基氨基甲烷盐溶于水后，加入碱调整PH值5.0—8.0制成三羟甲基氨基甲烷盐的水溶液，然后加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐。
（2）也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入无机酸或有机酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐，调整PH值5.0—8.0，制成三羟甲基氨基甲烷盐的水溶液，然后加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐。
（3）还可以把三羟甲基氨基甲烷盐直接加入到正配制的透析液中，再加碱调整成品透析液PH值5.0—8.0。使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐。
（4）也可以把三羟甲基氨基甲烷直接加入到正配制的透析液中，再加入无机酸或有机酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐，再调整成品透析液PH值5.0—8.0。
以上操作后使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐浓度为0.01—20%。
、如上述1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的心脑血管、动脉粥样硬化及相关疾病的用途。
、如上述1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的“微炎症”及相关疾病的用途。
、如上述1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的高尿酸及相关疾病的用途。
具体实施方式
实施例一
本发明的一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐透析液的制备方法，包括以下步骤：
①按照处方：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐60g/L、Na+130mmol/L、Ca2+1.2mmol/L、Mg2+0.25mmol/L、乳酸根离子40mmol/L、葡萄糖4.25%W/V。依次称取原料三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖。
②将三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶于水，用2M氢氧化钠溶液调节PH6.8，制备成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液。
③将氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖混合，添加注射用水使其溶解，用乳酸调PH6.8，得混合液。
将三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液和混合液混合定容，微孔滤膜过滤，湿热灭菌，得成品预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐腹膜透析液。即得“试验用透析液1”
实施例二
本发明的一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐透析液的制备方法，包括以下步骤：
①按照处方：三羟甲基氨基甲烷42.5 g/L、Na+130mmol/L、Ca2+1.2mmol/L、Mg2+0.25mmol/L、乳酸根离子40mmol/L、葡萄糖4.25%W/V。依次称取原料三羟甲基氨基甲烷、氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖；
②将三羟甲基氨基甲烷溶于水，用6M盐酸溶液中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，调节PH6.8，制备成三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液。
③将氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖混合，添加注射用水使其溶解，用乳酸调PH6.8，得混合液。
将三羟甲基氨基甲烷盐酸盐水溶液和混合液混合定容，微孔滤膜过滤，湿热灭菌，得成品预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐腹膜透析液。即得成品透析液
实施例三
对照用透析液的制备方法，包括以下步骤：
①按照处方：三羟甲基氨基甲烷乳酸盐60g/L、 Na+130mmol/L、Ca2+1.2mmol/L、Mg2+0.25mmol/L、乳酸根离子40mmol/L、葡萄糖4.25%W/V。依次称取：原料三羟甲基氨基甲烷、氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖。
②把三羟甲基氨基甲烷加水溶解，再加入乳酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷乳酸盐，并调PH值到6.8。得三羟甲基氨基甲烷乳酸盐水溶液。
③将氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖混合，添加注射用水使其溶解，用乳酸调PH6.8，得混合液。
将三羟甲基氨基甲烷乳酸盐水溶液和混合液，混合定容，微孔滤膜过滤，湿热灭菌，即得“预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷乳酸盐腹膜透析液”
实施例四
对照用透析液的制备方法，包括以下步骤：
①按照处方： Na+130mmol/L、Ca2+1.2mmol/L、Mg2+0.25mmol/L、乳酸根离子40mmol/L、葡萄糖4.25%W/V。依次称取：原料氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖。
②将氯化钠、二水氯化钙、六水合氯化镁、乳酸钠、葡萄糖混合，添加注射用水使其溶解，用乳酸调PH6.8，得混合液。
将混合定容，微孔滤膜过滤，湿热灭菌，即得“试验用对照透析液”
实施例五
药效试验：
第一步：兔动脉粥样硬化模型的制备
选择健康的新西兰白兔36只，雌雄各半，体重约1.2—2Kg。随机选择12只作为正常组，每日给予普通饲料，自由饮水；其余24只用作制备模型组：每日给予配制的造模饲料（基础饲料+2%猪油+1%胆固醇）自由饮水，喂养12周。于12周时兔空腹状态经耳静脉抽血取15ml，分离血清，使用全自动生化分析仪对正常组和模型组兔血清进行检测：1、C反应蛋白（CRP）；2、肿瘤坏死因子TNF-α；3、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；4、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；5、甘油三酯（TG）；6、总胆固醇（TC）检测操作按试剂盒说明书进行，所有指标检测两次取平均值。
动脉粥样硬化造模12周后，生化检测结果，（表1）
Figure DEST_PATH_IMAGE001
血液中有关动脉粥样硬化的生化指标明显升高。
第二步：制备有动脉粥样硬化的尿毒症模型
将第一步制备的动脉粥样硬化模型兔均做5/6肾切除尿毒症模型。将模型兔麻醉，固定，左侧腹切开，剥离肾囊部，游离左肾，切除左肾上下各1/3。用青霉素抗感染3天；1周后结扎并切除右肾，用青霉素抗感染3天；3周后，检测肾功能，确诊为尿毒症，则尿毒症造模成功。（期间模型组每日继续给予配制的造模饲料（基础饲料+2%猪油+1%胆固醇）自由饮水。）
第三步：腹膜透析治疗
将第二步尿毒症模型组麻醉，于腹腔中置入腹透管，手术后一周至伤口愈合后，随机分为两组，对照组和治疗组，每组12只。对照组每日进行1次腹透治疗，注入40ml/kg.实施例四制备的“对照用透析液”。治疗组每日进行1次腹透治疗，注入40ml/kg.实施例一制备的“试验用透析液1”。于透析240分钟时结束。连续腹膜透析治疗5周，于末次透析结束后，收集血液和透析液流出样本。（期间，对照组和治疗组每日继续给予配制的造模饲料（基础饲料+2%猪油+1%胆固醇）自由饮水）。
腹膜透析治疗5周后，试验结束，称量正常组、对照组、治疗组试验兔体重，并解剖，取心脏，称重；分离兔主动脉，取主动脉弓，用硫酸盐缓冲液漂洗后，用石蜡包埋、切片。
第四步：试验结果检测分析：
1、对兔心脏的影响
称量每只兔的体重和心脏重量，计算心脏与体重之比。
、血脂及炎症因子的测定
使用全自动生化分析仪对正常组、对照组、试验组兔血清进行检测：1、C反应蛋白（CRP）；2、肿瘤坏死因子(TNF-α)；3、尿酸（Ua）；4、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；5、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；6、甘油三酯（TG）；7、总胆固醇（TC）检测操作按试剂盒说明书进行，所有指标检测两次取平均值。
、免疫组化法检测主动脉TLR4的表达与病理形态学改变观察
取上述石蜡切片行SABC法免疫组织化学染色，DAB显色。以棕黄色颗粒状产物为阳性标记。在镜下(x200)随机取3～5个视野(均包含整个内膜)，结果利用Image-Pro Plus6.0软件对阳性标志物的累积吸光度值进行定量分析，并分别对各组主动脉弓切片的内膜厚度、中膜厚度、内膜／中膜厚度比进行测量分析。
试验结果：
1、对兔心脏的影响，心脏与体重之比（表2）
组别 心脏/体重之比(g/Kg)
正常 2.96±0.11
对照组 3.80±0.41
治疗组 3.39±0.16
2、对兔血清血脂和炎症因子水平的影响，（表3）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
结果表明使用“预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐腹膜透析液”，在透析的同时，能够使血液中的炎症因子、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸等显著下降，能够很好地治疗“微炎症”、动脉粥样硬化、高尿酸、心脑血管疾病等。
、病理形态学改变观察结果
在正常组动脉中细胞之间结合紧密、内膜完好，在对照组中可以看出内膜的光滑完整程度受到严重损害：内皮下的平滑肌细胞形成大量泡沫细胞，内皮表面形成大量的斑块；治疗组组内膜相比对照组较轻：内皮下的平滑肌细胞形成少量泡沫细胞，内皮表面可见少量斑块形成。
从以上试验可以说明本发明的一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐透析液能够在透析的同时，有效预防和治疗肾透析患者的动脉粥样硬化及心脑血管疾病。
以上实施例，本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请标的实施例或所述实施例的应用或用途。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附上述及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种血液透析或腹膜透析的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂。
2.一种血液透析或腹膜透析的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，透析液中同时含有三羟甲基氨基甲烷和无机酸或有机酸，在透析液中的无机酸或有机酸和三羟甲基氨基甲烷反应生成三羟甲基氨基甲烷盐。
3.一种预防和治疗肾透析患者心脑血管疾病专用的透析液，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有浓度为0.01—20%的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
4.一种血液透析或腹膜透析的透析粉，包括血液透析液或腹膜透析液中可接受的渗透剂、电解质与缓冲盐，其特征在于，其中含有三羟甲基氨基甲烷或其药学上可接受的盐或脂，或含有它们中任何一种的药物组合物。
5.如权利要求1所述的三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐的酸根包括但不限于：盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、赖氨酸、抗坏血酸、马来酸、丁二磺酸、乳酸等能与三羟甲基氨基甲烷成盐或氢键结合的化合物。
6.如权利要求1、2所述的透析液，其特征在于含有三羟甲基氨基甲烷的药学上可接受的盐或脂的浓度为0.01—20%。
7.如权利要求1、2、3所述的透析液其特征在于其制备方法：
（1）把三羟甲基氨基甲烷盐溶于水后，加入碱调整PH值5.0—8.0制成三羟甲基氨基甲烷盐的水溶液，然后加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐；（2）也可以是把三羟甲基氨基甲烷溶于水后加入无机酸或有机酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐，调整PH值5.0—8.0，制成三羟甲基氨基甲烷盐的水溶液，然后加入到正配制的透析液中，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐；（3）还可以把三羟甲基氨基甲烷盐直接加入到正配制的透析液中，再加碱调整成品透析液PH值5.0—8.0，使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐；（4）也可以把三羟甲基氨基甲烷直接加入到正配制的透析液中，再加入无机酸或有机酸发生中和反应生成三羟甲基氨基甲烷盐，再调整成品透析液PH值5.0—8.0；以上操作后使成品透析液中含有三羟甲基氨基甲烷盐浓度为0.01—20%。
8.如权利要求1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的心脑血管、动脉粥样硬化及相关疾病的用途。
9.如权利要求1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的“微炎症”及相关疾病的用途。
10.如权利要求1—4任一所述的透析液或透析粉，其特征在于其具有预防和治疗透析患者的高尿酸及相关疾病的用途。
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