CZ17802U1 - Farmaceutický prostredek pro lécbu stavu charakteristického nežádoucí absorpcí štavelanu z gastrointestinálního traktu - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek pro léčbu stavu charakteristického nežádoucí absorpcí šťavelanu z gastrointestinálního traktu

Oblast techniky

Předmětné technické řešení se týká farmaceutického prostředku pro perorální podávání pro léčbu stavu charakteristického nežádoucí absorpcí šťavelanu. Uvedeným stavem může být například tvorba ledvinových kamenů.

Dosavadní stav techniky

Nefrolitiáza nebo urolitiáza je běžná porucha, která je definována jakožto vznik kamínků uvnitř močového traktu, jako jsou ledvinové kameny. Tato porucha představuje závažný zdravotní problém. V závislosti na místních podmínkách tímto onemocněním trpí mezi 1 až 14% populace. Bylo odhadnuto, že ekonomický dopad urolitiázy ve Spojených státech činil v roce 1993 1,83 miliardy dolarů (Grase a kol., International Urology and Nephrology, 31 (5), str. 591-600 (1999)). Současná prevence/léčba urolitiázy není snadná ani účinná a používají se při ní například tablety citranu draselného.

Dominantní složkou ledvinových kamenů je šťavelan vápenatý. Množství šťavelanu vyloučeného do moči má výrazný dopad na přesycení moči šťavelanem vápenatým a tvorbu ledvinových kamenů (R. Holmes a kol., Kidney International, 59, str. 270-276 (2001)). Kromě toho je o šťavelanu vápenatém rovněž známo, že má souvislost s artritidou (Reginato AJ, Kurník BRC: „Calcium oxalate and other crystals associated with kidney disease and arthritis,“ Semin Arthritis Rheum 18:198, 1989).

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/22744 je navrženo použití alifatických polyaminů pro snížení hladin šťavelanu v trávicím traktu. Tato publikace navrhuje, aby uvedené polyaminy byly podávány perorálně, případně v přítomnosti enzymů, jako jsou oxalátdekarboxylasa nebo oxalátoxidasa, jež mohou rozkládat šťavelan. Jsou popsány různé formy perorálních dávek. Obsah této publikace je formou odkazu zahrnut v tomto textu.

V patentu Spojených států amerických číslo US 5 968 976 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/30029 jsou popsány hydráty uhličitanu lanthanitého [La₂(CO₃)3] pro léčbu hyperfosfatémie u pacientů s ledvinovým selháním, a to prostřednictvím odstranění zvýšených hladin fosforečnanů. Tato léčba je zvlášť vhodná u pacientů, kteří podstupují ledvinovou dialýzu. Uvedené sloučeniny jsou označeny za zvlášť výhodné.

Existuje poptávka po činidlech, která by vázala šťavelan a tím by inhibovala nebo bránila vzniku kamínků v ledvinách. Předmětné technické řešení naplňuje tuto poptávku použitím sloučenin prvků vzácných zemin za účelem snížení hladin šťavelanu u živočichů, včetně lidí.

Citace shora uvedených dokumentů není zamýšlena jako připuštění existence relevantního dřívějšího stavu techniky. Veškerá tvrzení týkající se dat nebo interpretace obsahů těchto dokumentů jsou založena na informacích dostupných přihlašovateli a nepředstavují jakékoli potvrzení správnosti těchto dat nebo obsahů uvedených dokumentů. Dále, obsahy všech dokumentů citovaných v celém textu této přihlášky jsou formou odkazu zahrnuty v tomto textu.

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek pro léčbu jedinců, u kterých existuje riziko vzniku ledvinových kamenů na bázi šťavelanu nebo vykazujících symptomy přítomnosti ledvinových kamenů na bázi šťavelanu, který zahrnuje případně hydratovanou netoxickou sůl prvku vzácných zemin a farmaceuticky přijatelný excipient.

Při typickém provedení předmětného technického řešení je uvedenou solí prvku vzácných zemin sloučenina obecného vzorce (1)

- 1 CZ 17802 Ul [RE] _a [X] b. cH₂O (1), kde

RE představuje kation prvku vzácných zemin;

X představuje netoxický anion;

a a b představují vhodné relativní hodnoty zvolené tak, aby došlo k vytvoření neutrální molekuly; a c má hodnotu 0 až 10.

Dále se technické řešení týká kontroly, prevence nebo léčby jedinců, u kterých existuje riziko vzniku šťavelanových depozit v ledvinách nebo kteří vykazují symptomy přítomnosti šťavelanoío vých depozit v ledvinách, tj. ledvinových kamenů, a to prostřednictvím perorální aplikace solí prvků vzácných zemin, jako jsou například soli lanthanu, s vysokou afinitou k vázání šťavelanu.

Dále se předmětné technické řešení týká inhibice tvorby ledvinových kamenů u jedince, a to pomocí aplikace účinného množství netoxické soli prvku vzácných zemin, jež může být případně hydratovaná, do gastrointestinálního traktu uvedeného jedince.

Dále se předmětné technické řešení týká modulace absorpce šťavelanu z gastrointestinálního traktu daného jedince, při které se jedinci, jenž potřebuje takovouto léčbu podává sloučenina obecného vzorce (1).

Popis obrázků na výkresech

Obrázky 1A a 1B znázorňují průběh odstraňování šťavelanu pomocí O,1M roztoků hydridů uhli20 čítánu lanthanitého, tj. pomocí tetrahydrátu uhličitanu lanthanitého (La2(CO₃)₃.4H₂O) (obr. 1 A) a pomocí pentahydrátu uhličitanu lanthanitého (La2(CO₃)₃.5H₂O) (obr. 1B) při pH 7 a při použití roztoku šťavelanu obsahujícího 0,01M šťavelanu sodného a 8,5 g/1 chloridu sodného.

Obrázek 2 znázorňuje porovnání vázání šťavelanu tetrahydrátem uhličitanu lanthanitého při pH 3 až pH 7.

Obrázky 3A a 3B znázorňují průběh kompetitivního vázání v 0,01M šťavelanovém a O,1M fosfátovém roztoku s použitím O,1M roztoku uhličitanu lanthanitého při pH 3 (obr. 3A) a pH 7 (obr. 3B).

Obrázky 4A a 4B znázorňují průběh vázání šťavelanu pomocí uhličitanu yttritého [Y₂(CO₃)₃.3H₂O] (obr. 4A) a uhličitanu čeřitého [Ce₂(CO₃)₃.XH₂O] (obr. 4B) (dodávaného spo30 lečností Aldrich) při pH 3 a pH 7.

Obrázek 5 znázorňuje průběh odstraňování šťavelanu pomocí chloridu lanthanitého při pH 7.

Obrázek 6 znázorňuje průběh odstraňování šťavelanu a fosforečnanu pomocí uhličitanu lanthanitého při změně pH v rozmezí od pH 3 do pH 7.

Předmětné technické řešení popisuje farmaceutické kompozice, při jejichž přípravě se používají případně hydratované netoxické soli prvků vzácných zemin. Uvedenými kationty prvků vzácných zemin jsou obvykle trojmocné kationty ze skupiny lanthanoidů, jako je La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y a Se, výhodně La, Y a Ce, bez omezení na tento výčet. Náboj kationtu je vyrovnán negativně nabitými protiionty nebo směsmi protiiontů vybranými ze skupiny zahrnující uhličitan, chlorid, mravenčan a octan, výhodně pak uhličitanovým aniontem. Hod40 noty dolních indexů a a b ve výše uvedeném obecném vzorci (1) jsou závislé na povaze protiiontu a jsou zvolené tak, aby byla získána neutrální sůl. Molekula může obsahovat krystalovou vodu a, pokud je tato přítomna, může být přítomno až 10 molekul krystalové vody, výhodně méně než osm, výhodněji méně než sedm.

Výhodnými solemi prvků vzácných zemin jsou soli yttria, lanthanu a ceru. Náboje těchto solí prvků vzácných zemin mohou byt vyrovnány protiionty, jako jsou octany, chloridy nebo uhličitany, přičemž nejvýhodněji jsou vyrovnány uhličitany. Rovněž výhodné jsou hydratované formy

-2CZ 17802 Ul těchto solí, zejména hydráty obsahující na mol soli méně než 7 molů krystalové vody, výhodně 3 až 5 molů krystalové vody.

Farmaceutické kompozice podle předmětného technického řešení jsou navrženy pro odstraňování šťavelanů z gastrointestinálního traktu. Aplikace těchto farmaceutických kompozic se výhodně provádí do horní části trávicího traktu, nejvhodněji perorálním podáním. Uvedené sloučeniny jsou účinné v celém rozsahu hodnot pH, na něž lze v těchto místech narazit a které se pohybují v rozmezí od pH 2 v žaludku do pH 7 v oblastech za žaludkem. Farmaceutické kompozice podle tohoto technického řešení nepodléhají rozkladu při vysokém pH, a proto není nutné přijímat zvláštní opatření, jako je vytvoření enterosolventních potahů za účelem umožnění perorálního podávání.

Předpokládá se, že stavy charakteristické ledvinovými kameny souvisejí s nepřiměřenou absorpcí šťavelanů z intestinálního traktu; přičemž se zdá, že inhibice této absorpce je vhodná pro regulaci tohoto stavu. Bez vazbu na jakoukoli teorii původci předmětného technického řešení zahrnují konkrétně ledvinové kameny mezi stavy, které jsou ovlivňovány nadměrnou absorpcí šťavelanů z gastrointestinálního traktu. Kromě toho samotná nepřiměřená absorpce šťavelanů z gastrointestinálního traktuje stavem, jenž vyžaduje léčbu. Následky takovéto nepřiměřené absorpce zahrnují symptomologii ledvinových kamenů, avšak mohou se vytvářet rovněž další depozity šťavelanů v jiných orgánech nebo mohou být škodlivé samotné hladiny šťavelanů v krevním oběhu. Proto každý jedinec, který vykazuje hladiny šťavelanů v krvi nebo séru vyšší než je normální hladina, je rovněž kandidátem pro léčbu pomocí farmaceutického prostředku podle předmětného technického řešení. Způsoby stanovení hladin šťavelanů v potravě a v krevním oběhu nebo séru jsou v dané oblasti techniky dobře známé.

Farmaceutické kompozice pro perorální podávání podle předmětného technického řešení se mohou formulovat a vyrábět pomocí metod, jez jsou v daném oboru dobře známé. Vhodné ředidla, nosiče, excipienty a další složky jsou rovněž dobře známé. Uvedenými kompozicemi mohou vhodně být dávkové formy, které slouží pro poskytnutí jediné denní dávky nebo několika dávek nižších než je celková denní dávka. Pro zjištění vhodných velikostí dávek se mohou použít běžné farmakologické metody. Vhodné prostředky pro jakýkoli způsob aplikace jsou v oboru známé a je možné je nalézt například v posledním vydání publikace Remíngton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA. Skupina vhodných forem pro perorální podávání zahrnuje pevné formy pro perorální podávání, jako jsou tablety, kapsle a dražé, a tekuté formy, jako jsou suspenze nebo sirupy. Kromě ředidel a nosičů je vhodné, aby složení perorálních přípravků zahrnovalo neaktivní složky, jako jsou zahušťovadla, složky pro vylepšení chuti a barvicí činidla. Sloučenina obsazená v dané farmaceutické kompozici může být rovněž potažena nebo upravena za účelem poskytnutí forem se zpožděným uvolňováním. Výhodně se požadovaná denní dávka podává ve formě tablety, například ve formě žvýkací tablety.

Výrazem „léčit“ se rozumí buď zlepšení stavu, který již existuje, nebo inhibice vzniku stavu nebo dalšího zhoršení stavu, jenž dosud neexistuje nebo jenž existuje ve formě, která má potenciál k progresi do méně žádoucích úrovní. Výrazy „léčit“ nebo „léčba“ tak zahrnují jak terapeutické, tak profylaktické použití.

Skupina jedinců, kteří mohou být léčeni pomocí farmaceutických prostředků podle předmětného technického řešení, zahrnuje jedince, kteří vykazují symptomologii ledvinových kamenů, jedince s potvrzenou diagnózou ledvinových kamenů a jedince, u kterých existuje podezření na toto onemocnění díky alternativním symptomům tohoto stavu. Rovněž vhodnými objekty pro léčbu pomocí farmaceutických prostředků podle tohoto technického řešení jsou ti jedinci, kteří mohou obecně profitovat z odstraňování šťavelanů ze střev, přičemž do této skupiny budou například spadat i jedinci s dietami zajišťujícími vysoký příjem šťavelanů. Dále budou z předmětného technického řešení profitovat jedinci, jejichž rodinná anamnéza indikuje riziko nepřiměřené absorpce šťavelanů ze střev. V každém případě bude ošetřující lékař v pozici, kdy na základě diagnostických nástrojů, jež jsou v daném oboru k dispozici, bude schopen identifikovat jedince, kteří budou profitovat z modulace absorpce šťavelanů z gastrointestinálního traktu.

- j CZ 17802 Ul

Farmaceutické kompozice, které se mají podávat, mohou obsahovat další aktivní složky, jako jsou alifatické polyaminy popsané, jak již bylo uvedeno výše, ve WO 99/22744 a jakákoli další léčiva, jež jsou kompatibilní se solemi prvků vzácných zemin podle tohoto technického řešení a která mohou být určena pro léčbu dalších stavů, jimiž daný jedinec trpí. Bez vazby na jakoukoli teorii se předpokládá, že sloučeniny prvků vzácných zemin podle předmětného technického řešení vytvářejí se šťavelanem obsaženým v potravě nerozpustné látky a způsobují tak vyloučení nerozpustného šťavelanu z organismu daného jedince, aniž by tomuto šťavelanu poskytly příležitost vstoupit do močového systému.

Po předcházejícím obecném popisu předmětného technického řešení bude toto snadněji pochopeno na základě následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení

Příklad 1

Test vázání šťavelanu

Za účelem testu odstranění šťavelanu ze zásobního roztoku pomocí uhličitanu lanthanitého byl vyvinut test vázání šťavelanu. Tento test byl založen na testu vázání fosforečnanu, jenž byl dříve vyvinut pro testování odstranění fosforečnanu ze zásobního roztoku pomocí uhličitanu lanthanitého (patent Spojených států amerických číslo US 5 968 976). Dále byly vytvořeny takové pufrovací podmínky, které simulovaly podmínky panující v žaludku a v tenkém střevě. Stručně lze uspořádání testu popsat tak, že 50 ml zásobního roztoku šťavelanu, který obsahoval 8,5 g/1 chloridu sodného, bylo upraveno na požadovanou hodnotu pH pomocí 5N HC1 a autotitrátoru Mettler-Toledo DL58. Byly testovány různé kombinace koncentrací šťavelanu uhličitanu lanthanitého, a to za účelem stanovení kombinace, která by maximalizovala odstraňování šťavelanu. Před přidáním požadovaného množství uhličitanu lanthanitého byly odebrány 2 ml vzorku, jenž sloužil jako vzorek v čase nula. Objem pufiru byl znovu doplněn na 50 ml přidáním 2 ml zásobního roztoku šťavelanu zpět k pufru s upraveným pH a byl přidán uhličitan lanthanitý. Byla zapnuta časomíra a během 20 minut byly v předem stanovených intervalech odebírány vzorky o objemu 2 ml, které byly přefiltrovány přes filtr v injekční stříkačce s otvory o velikosti 0,02 pm (Whatman Anotop 10 #6809 1002).

Přefiltrované vzorky byly analyzovány na obsah šťavelanu, k čemuž byla použita modifikovaná verze soupravy Oxalate Assay Kit od společnosti Sigma Diagnostics (Sigma #591-D) a kalibrační křivka šťavelanu. Modifikace uvedeného šťavelanového testu zahrnovaly testování pouze 25 μΐ vhodně zředěného přefiltrovaného vzorku místo 50 μΐ, jakož i použití pouze 5 ml činidla Oxalate Reagent A (Sigma #591-10) a pouze 50 μΐ činidla Oxalate Reagent B (Sigma #591-2). Dále, vzorky byly testovány při 590 nm v 96-jímkovém mikroplatu Falcon s použitím čítače plat Spectramax 190 od společnosti Molecular Devices.

Co se výsledků tohoto testu týče, jak je patrné z obrázku 1, bylo vázání šťavelanu nejsilnější v případě, kdy pH 50 ml šťavelanového pufru obsahujícího 0,01M šťavelanu sodného a 8,5 g/1 chloridu sodného bylo upraveno na pH 7 a uhličitan lanthanitý byl přidáván v koncentraci 0,IM (2,74 g La₂(CO₃)₃.4H₂O (obrázek 1A) nebo 2,65 g La₂(CO₃)₃.5H₂O (obrázek 1B). Za účelem maximalizace přesnosti získaných výsledků byly přefiltrované vzorky testovány při zředění 1 : 20. Z obrázků 1A a 1B je patrné, že různé hydratované formy uhličitanu lanthanitého, tetrahydrát uhličitanu lanthanitého a pentahydrát uhličitanu lanthanitého, mohou účinně vázat šťavelan při pH 7,0.

Shora popsaný způsob byl zopakován při různých pH v rozmezí od 3 do 7. Zjištěné výsledky jsou znázorněny na obrázku 2. Tyto výsledky demonstrují, že tetrahydrát uhličitanu lanthanitého je schopen vázat šťavelan v tomto rozmezí pH (tj. od 3 do 7), přičemž výhodně dochází k uvedenému vázání při pH 6 až 7.

-4CZ 17802 Ul

Příklad 2

Kompetitivní vázání šťavelanu a fosforečnanu pomocí uhličitanu lanthanitého

Po nalezení vhodné kombinace koncentrace šťavelanu a uhličitanu lanthanitého bylo rovněž zkoumáno kompetitivní vázání šťavelanu a fosforečnanu uhličitanem lanthanitým. Tento test kompetitivního vázání byl založen na testu vázání fosforečnanu, který byl dříve vyvinut pro hodnocení odstraňování fosforečnanu ze zásobního roztoku pomocí uhličitanu lanthanitého (patent Spojených států amerických číslo US 5 968 976) a rovněž na výsledcích získaných při studiích s použitím šťavelanu. Stručně lze uspořádání testu popsat tak, že byl připraven zásobní roztok obsahující 0,lM bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného, 0,01M šťavelanu sodného a 8,5 g/1 chloridu sodného. Poté bylo pH 50 ml tohoto zásobního roztoku upraveno buď na hodnotu pH 3 nebo pH 7, a to pomocí 5N HC1 a autotirátoru Mettler-Toledo DL58. Těsně před přidáním uhličitanu lanthanitého byly odebrány 2 ml vzorku, jenž sloužil jako vzorek v čase nula. Objem pufru byl znovu doplněn na 50 ml přidáním 2 ml zásobního pufrovacího roztoku šťavelanu/fosforečnanu zpět k pufru s upraveným pH a byl přidán uhličitan lanthanitý. Uhličitan lanthanitý byl přidán v takovém množství, aby jeho koncentrace v 50 ml fosforečnanového/šťavelanového pufru o pH 3 nebo pH 7 činila 0,lM. Byla zapnuta časomíra a během 20 minut byly v předem stanovených intervalech odebírány vzorky o objemu 2 ml, které byly přefiltrovány přes filtr v injekční stříkačce s otvory o velikosti 0,02 pm (Whatman Anotop 10 #6809 1002). Jak je znázorněno na obrázku 3, přefiltrované vzorky byly analyzovány za účelem stanovení množství odstraněného šťavelanu a fosforečnanu. Množství odstraněného šťavelanu bylo stanoveno tak, že každý vzorek byl zředěn v poměru 1/20 a testován pomocí modifikované verze soupravy Oxalate Assay Kit od společnosti Sigma Diagnostics (Sigma #591-D) a kalibrační křivky šťavelanu. Modifikace uvedeného šťavelanového testu zahrnovaly testování pouze 25 μΐ vhodně zředěného přefiltrovaného vzorku místo 50 μΐ, jakož i použití pouze 0,5 ml činidla Oxalate Reagent A (Sigma #591-10) a pouze 50 μΐ činidla Oxalate Reagent B (Sigma #591-2). Dále, vzorky byly testovány při 590 nm v 96-jímkovém mikroplatu Falcon s použitím čítače plat Spectramax 190 od společnosti Molecular Devices. Množství odstraněného fosforečnanu bylo stanoveno tak, že každý vzorek byl zředěn v poměru 1/500 a testován pomocí soupravy Inorganic Phosphorus Assay Kit od společnosti Sigma Diagnostics (Sigma #670-D) a kalibrační křivky anorganického fosforečnanu. Uvedený fosforečnanový test byl proveden postupem popsaným v Sigma Proceduře #670.

Obrázky 3A a 3B znázorňují výsledky testu kompetitivního vázání pro roztoky šťavelanu v porovnání s roztoky fosforečnanu. Jednou z hlavních složek potravy, která by mohla konkurovat šťavelanu, je fosforečnan. Koncentrace fosforečnanu v potravě jsou řádově 1 Okřát vyšší než hladiny šťavelanu. Příjem fosforečnanu v potravě se pohybuje mezi 800 a 1500 mg/den a přibližně 300 mg P/jídlo. Příjem šťavelanu v potravě činí přibližně 100 mg/den. Výsledky na obrázku 3 zkoumají potenciální kompetitivní účinek fosforečnanu na vázání šťavelanu pomocí uhličitanu lanthanitého. V přítomnosti 10-násobného přebytku fosforečnanu bylo prokázáno, že pentahydrát uhličitanu lanthanitého váže přednostně šťavelan před fosforečnanem při pH 7,0 (obrázek 3B), což je hodnota pH, při které bylo prokázáno, že dochází k optimálnímu vázání šťavelanu uhličitanem lanthanitým (obrázek 2). Přednostní vázání fosforečnanu bylo prokázáno při pH 3,0 (obrázek 3A). Tento výsledek proto ukazuje, že i v přítomnosti 10-násobného přebytku fosforečnanu je uhličitan lanthanitý stále schopen účinně vázat šťavelan, přičemž různé optimální hodnoty pH pro vázání fosforečnanu a šťavelanu dále dokazují, že fosforečnan nebude interferovat s vázáním šťavelanu.

Příklad 3

Vázání šťavelanu přidáním dalších sloučenin prvků vzácných zemin

Data získaná při této studii ilustrují, že další soli lanthanoidů mohou rovněž účinně vázat šťavelan.

-5CZ 17802 Ul

Uhličitan yttritý a uhličitan čeřitý byly testovány na schopnost vázat šťavelan, a to postupem popsaným v přikladu 1. Jak je znázorněno na obrázku 4, jak 0,lM uhličitan yttritý (obrázek 4A), tak 0,lM uhličitan čeřitý (obrázek 4B) byly stejně účinně jako 0,lM uhličitan lanthanitý při vázání šťavelanu při pH 7, avšak méně účinné při pH 3.

Chloridy a octany lanthanu, yttria a ceru byly rovněž testovány při pH 7 na vázání šťavelanu za podmínek testu podle příkladu 1. Uspořádání testu bylo podobné uspořádání testu popsanému v příkladu 1 s tou výjimkou, že po upravení pH roztoku šťavelanu na požadovanou hodnotu pomocí 5N HC1, byla hodnota pH udržována pomocí IN NaOH. Tento postup byl nezbytný, protože jak chloridy, tak octany po jejich přidání k roztoku výrazně snižují hodnotu pH. Jak je patrné z obrázku 5, při pH 7 váže chlorid lanthanitý šťavelan poměrně rychle.

Podobné výsledky byly získány pro chlorid čeřitý, jakož i chlorid yttritý. Octany prvků vzácných zemin byly rovněž testovány, a to jak při pH 3, tak při pH 7, avšak získané výsledky ukazují, že žádný z uvedených octanů prvků vzácných zemin neváže při uvedených pH šťavelan dostatečně dobře.

Příklad 4

Simulace změny pH v trávicím traktu

Za účelem simulace průchodu šťavelanu lanthanitého trávicím ústrojím byl navržen poslední experiment, při kterém bylo možné studovat jak odstraňování šťavelanu, tak odstraňování fosforečnanu při měnícím se pH z hodnoty pH 3 (tj. z hodnoty pH v žaludku) na hodnotu pH 7 (tj. na přibližnou hodnotu pH ve střevě). Tento experiment byl proveden za účelem ověření použitelnosti uhličitanu lanthanitého jakožto vazače šťavelanu ve střevě, kde je vysoká kompetitivní koncentrace fosforečnanu a kde rovněž dochází ke změně pH z hodnoty pH 3 v žaludku na hodnotu pH 7 v tenkém střevě. Předcházející výsledky prokázaly, že (1) k optimálnímu vázání šťavelanu docházelo při přibližně neutrálním pH, (2) uhličitan lanthanitý by mohl při pH 7 úspěšně vázat přednostně šťavelan před fosforečnanem a (3) schopnost vázat byla nižší při pH 3.

Za účelem zahájení experimentu byl 0,lM uhličitan lanthanitý přidán při pH 3 k roztoku obsahujícímu 0,lM fosforečnanu a 0,01M šťavelanu. Jak odstraňování šťavelanu, tak odstraňování fosforečnanu bylo monitorováno po dobu 10 minut. Po deseti minutách bylo pH postupně zvýšeno na pH 7. Za účelem stanovení změn v množství šťavelanu a fosforečnanu přítomného v roztoku byly při pH 4, 5, 6 a 7 odebrány vzorky. Jak je znázorněno na obrázku 6, po dosažení pH 7 byl roztok monitorován dalších deset minut. Výsledky ilustrují, že uhličitan lanthanitý je schopen úspěšně vázat šťavelan v přítomnosti přebytku fosforečnanu za pH podmínek panujících během dopravy potravy ze žaludku do tenkého střeva.

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (8)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Farmaceutický prostředek pro léčbu stavu charakteristického nežádoucí absorpci šťavelanu z gastrointestinálního traktu, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu netoxickou sůl obsahující ion kovu vzácných zemin a jeden nebo více netoxických protiiontů a farmaceuticky přijatelný excipient, přičemž uvedená sůl může být případně hydratovaná.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným stavem jsou ledvinové kameny.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným kovem vzácných zemin je yttrium, cer nebo lanthan.

   -6CZ 17802 Ul
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený protiiont je vybraný ze skupiny zahrnující octan, chlorid a uhličitan.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedeným kovem vzácných zemin je yttrium, cer nebo lanthan.

   5
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedenou solí je uhličitan lanthanitý.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou solí je sůl obecného vzorce (1) [RE] _a [X] _b. cH₂O (1), ío kde

   RE představuje trojmocný kation ze skupiny lanthanoidů zahrnující La, Ce, Pr, Nd, Srn, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y a Sc;

   X představuje negativně nabitý protiion vybraný ze souboru zahrnujícího CO₃ ²', Cl' a octan;

   15 aab jsou zvoleny tak, aby byla získána neutrální sůl; a c má hodnotu 0 až 10.
8. 8. F armaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je určený pro perorální podávání.

   20 6 výkresů

   -7CL 17802 Ul

   Obrázek 1A

   Obrázek 1B