DE3046580A1

DE3046580A1 - Harnsteinaufloesende mittel

Info

Publication number: DE3046580A1
Application number: DE19803046580
Authority: DE
Inventors: Antrag Auf Nichtnennung
Original assignee: LESKOVAR PETER DR ING
Current assignee: LESKOVAR PETER DR ING
Priority date: 1980-12-11
Filing date: 1980-12-11
Publication date: 1982-07-01

Description

llarnst;einauflösende Mittel
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Verbindungen zur chemischen Auflösung von Harnsteinen.
Das Steinleiden ist das häufigste urologische Krankheitsbild. Die Häufigkeit der Steinerkrankung wird im westeuropäischen Raum im Schnitt mit 2 - 4 % und im osteuropäischen Raum mit 1 - 3 % der Bevölkerung angegeben.
Es gibt jedoch bedenken, ob diese Statistiken tatsächlich den Tatsachen entsprechen, da es sich zum grossen Teil um reine lfrankenhausstatistiken handelt und hierdurch 3/4 der an Harnsteinen Erkrankten, die nicht in ein Krankenhaus eingeliefert werden, unberücksichtigt bleiben. Der eigentliche Prozentsatz der Steinerkrankungen der Aligemeinbevöl kerung wird um Vieles höher, ungefähr um 14 %, eingeschätzt.
Dass es sich bei dem Steinleiden keineswegs um eine zu verharmlosende Krankheit handelt, haben mehrere Untersuchungen bestätigt. So haben J.1I. Schneider und A. Hesse in "Therapiewoche 26, 5881 (1976) dargelegt, dass bei einem Drittel der stationär oder ambulant urologisch behandeLten Patienten und bei 42 der stationären Patienten das Steinleiden eine primäre Krankheit darstellt. Diese Autoren zeigten auch, dass das Steinleiden von allen urologischen Erkrankungen am häufigsten in der letzten Konsequenz eine Arbeitsunfähigkeit zur Folge hat, und zwar bei den Innern bei etwa 78 ffi und bei den Frauen in fast loo % aller Fälle.
Es ist bekannt, dass Urat- bezw. Harnsäuresteine durch orale Gabe von Medikamenten aufgelöst werden können. Da die Uratsteine aber nur lo - 15 aller Harnsteine ausmachen, sind 85 - 90 ffi aller Steine bislang oral nur mit wenig Erfolg zu behandeln. Von diesen 85 - 9o % der Harnsteine entfallen etwa 65 - 75 % auf Calcium-Oxalat-Steine, die mit Abstand häufigste Steinart und 15 - 20 % auf Phosphat-Steine.
Bisher ist es üblich, bei der chemischen Auflösung von Hirnsteinen wiederholte Spülungen tiber einen eingelegten Katheter vorzunehmen, meist mit dem Ziel, das Calciumkomplex zu binden und aus dem Stein herauszulösen oder durch AnsSirung die Phosphate in Lösung zu bringen.
Die bisher verwendeten komflexierenden Spüllösungen entbielten entweder EDTA oder Citronensäure als Wirksubstanz.
Ein fast uniösliches Problem stellen jedoch bei dieser Behandlungsweise die Infekteinschleppungsgefahr, die beachtliche Instillationsdauer und im Falle des EDTA der benötigte hohe pH-Wert der Spüllösungdar.
Wie neuere Untersuchungen gezeigt haben, sind die Steinpatienten durch ein signifikantes Defizit an Urincitrat charakterisiert. Es wird vermutet, dass bei Steinkranken nicht nur die renale Citratausscheidung, sondern auch die Ausscheidung der organischen Säuren schlechthin vermindert ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur oralen Auflösung von IIarnsteinen, insbesondere Calcium-Oxalat- und-Pbosphatsteinen zu entwickeln.
Zur lösung der Aufgabe werden unterschiedliche Wege vorgeschlagen, und zwar die Gabe von Substanzen, die im Harn den Citratspiegel erhöhen oder kompetitiv im Harn zu einem höheren Spiegel an organischen Säuren führen; eine Gabe von Verbindungen, die mit Calcium stabile Verbindungen eingehen und mit dem Calciumoxalat in einer Substitutionsreaktion reagieren; Zuführung von Verbindungen, die das exogene Oxalat im Darm binden und zur Senkung des Harnoxalats beitragen oder Zuführung von kristallisationshemmenden und/oder aggregationsinhibierenden Substanzetl, die dadurch ein Auskristallisieren der Calcium salze im IIarn mindern oder völlig verhindern.
Aus "Wissenschaftliche Informationen Fresenius, "Nephrologie" Heft 2/79, ist bereits bekannt, dass bestimmte Carbonsäuren litholytisch wirken, indem sie entweder den Citratgebalt im liarn erhöhen oder kompetitiv als Calcium komplexierende Substanzen wirksam sind. In der oben genannten Veröffentlichung werden beispielssseiseX 4 -Ketoglutarat, Succinat, L-Nalat, Oxnlacetat, Adipinat, Dibydroxyfumarat, Acetondicarbonsäure, Itaconat, Citraconat, Dihydroxymaleat, Mesoxalat, Citramalat, Mesaconat, Tricarballylat, D-Glucarat, D-Galactarat, D-Galacturonat, D-Glucuronat, Trimesinat, Hemimellitat, Tartronat, Phytat und L-Ascobat erwähnt, wobei allerdings bei den in vitro - Versuchen keine Konzentrationsangeben gemacht wurden. Es hat sich nunmehr herausgestellt, dass auch andere Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate (bei sich einstellendem pH-Wert und bei pH 6,o) litholytische Eigenschaften haben wie beispielsweise das äqui lare Gemisch 3us Uxa säure und Essigsäure, das äquimolare Gemisch aus Brenz-Traubensäure und Milchsäure, Phosphoglycerinsäure, Homocitrouensäure, Hydroxycitronensäure, Homoisocitroenesäure, Homoaconitsäure, 1,3-Dihydroxypropan-1,1,3-tricarbonsäure, Isoaconitsäure, 1-Butan- 1,2,3,4-tetracarbonsäure, Mellithsäure, Pyromcllibbsäure, Mellophansäure, Prehnitsäure, Pimelinsäure, Sebacinsäure, Azeleinsäure, Korksäure, Methantriessigsäure, Methantetraessigsäure, Methancarbonsäure, Propancarbonsäure, Butancarbonsäuren, Butencarbonsäuren, Pontancarbonsäuren, Pentencarbonsäuren, Cyclohexancarbonsäure, Cycöpbutancarbonsäure, Cycloheptancarbonsäuren, Glutarsäureimid, Isoascarbinsäure, Citronensäure-triamid, Pyrophosphocitronensäure, Tricarballylsäure -A, B-imid, Tricarballylsäure -#, ß-anhydrid, Dihydroxyweinsäure, D-Isocitronensäure, Oxaloglutarsäure, Oxaloapfelsäure, Oxalomalonsäure, trans-Fumarsäure, Furan-2,5-dicarbonsäure, Bernsteinsäure-anhydrid, Citraconsäure-anhydrid, Glutarsäure-anhydrid, 1,2-Cyclohexand iamino tetraessigsäure, Äthylenglycol -bis- (2-amino.
äthyl)- tetraessigsäure, N -Hydroxysuccinimid, 2,4-Dihydroxyglutarsäure, 2,3-Dihydroxyglutarsäure, Nitriloessigsäure, Schleimsäure, Dihydroxymaleinsäure oder L-Asparagin und L-Giutamin.
Völlig überraschend wurde festgestellt, dass aBe diese Verbindungen zwar bei verschiedenen Konzentrationen lithoJytische Eigenschaften aufweisen, dass sich aber aus tierpharmakologischen und klinischen Daten ergibt, dass bei Konzentrationen von o,o7- 3,o Gramm und insbesonderc von o,75 Gramm/kg Körpergewicht eine unerwartete Wirkungssteigerung festzustellen ist. Auch Kombinationen dieser Verbindungen weisen eine unerwartet hohe Wirksamkeit auf, als besonders günstig hat sich die Kombination von o, o7 - 3,o, insbesondere o, 75 Gramm/kg Körpergewich Tricarballylsäure mit o,o7 - 2,5, insbesondere jedoch 0,375 - o,75 Gramm/kg Körpergewicht mit einer der oben aufgeführten Carbonsäuren oder ihrer Derivate; ebenso eine Kombination dieser Carbonsäuren in den oben angegebenen engen mit o,o7 - 3,o, insbesondere jedoch o,75 Gramm/ kg Körpergewicht Malonsäure oder die Kombination mit einer Mischung aus o,l5 Gramm Nalonsäure, o,l5 Gramm TricarballyAsSure, o,15 Gramm Methylbernsteinsäure und 0,15 Gramm Methyladipinsäure erwiesen.
Um die Wirksamkeit und Verträglichkeit zu erhöhen, werden eta 15 - 60 Minuten, vorzugsweise jedoch 30 Minuten, vor der Gabe des Wirkstoffgemisches Puffergemische gegeben, beispielsweise in der Zusammensetzung 1 Gramm/ kg Körpergewicht Natriumhydrogencarbonat, o,o5 Gramm/ kg Körpergewicht Trikaliumcitrat und o,95 Gramm/kg Körpergewicht Trinatriumcitrat. Anstelle dieses Puffergemisches können auch Puffer aus Natriumsalzen und -säuren wie beispielsweise Milch-, Citronen-, Gluconsäure in Gesamtmengen von 1,5 - 2,5, insbesondere jedoch 1,8 Gramm/kg Körpergewicht zugefiihrt werden. Alternativ dazu können alle Substanzen als Gemisch aus 30 - 70 % freie Säure und 70 - 30 %, des entsprechenden Natrium- oder Natriummagnesium salzes verabreicht werden. Das günstigste Verbältnis freie Säure zum Salz beträgt etwa 40 - 50/ 50- 40 %.
Anstelle der verschiedenen freien Säuren bezw. ihrer Natrium- oder Magnesiumsalze können auch die entsprechenden Aluminium-, $Eisen-, Lanthan-, Strontium-, Mangan-oder Zinksalze verwendet werden. Durch hohe Selektivität für das Oxalat und durch hohc Stabilität des Oxalatokomplexes zeichnen sich noch die Kationen In³+ (Indium), Lu3+(Lutetium), Nd3+ (Neodym), M)5+ (Niob), Np4+ (Neptunium) und Sc 3+ (Scandium) aus.
Da das Säureanion mit Calcium stabile Verbindungen in Form von Komplex- oder Kontaktionenpaarverbindungen eingeht oder die tubuläre Citratausscheidung stimuliert, reagieren diese Salze im Harn in einer Substitutionsreaktion mit dem Calciumoxalat des Harnsteins. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise die Aluminiumsalze der Adipinsäure, Sebacinsäure, Hydroxyweisäure, Homocitronensäure, Homoisocitronensäure, Homoaconitsäure oder die entsprechenden Aluminium-, Eisen-, Lanthan-, Mangan-oder Zinksalze der Tricarballysäure, der trans-Aconitsäure oder der Malonsäure. Geeignet sind auch die entsprechenden Salze der Nitrilotriessigsäure oder der l,2-trans-Cyclobexan-diamino-tetraessigsäure Zwar war die Wirksamkeit von Aluminium-, Eisen-, Lanthan-, Mangan- und Zinkionen bereits aus der Veröffentlichung in Fortschritte der Urologie und Nephrologie, Bd. 9 (W.
Vahiensieck, lIbg.), Dri Steinkopff Verlag /Darmstadt, 1977, S.30-34, bekannt, es wurden hier aber nicht die Salze der oben beschriebenen Carbonsäuren eingesetzt und darüber hinaus scheint der Wirkungsmechanismus ein anderer zu sein Die Dosierung der Salze erfolgt in den bereits weiter oben angegebenen Mengen.
Wie die tierpharmakologischon und klinischen Teste beweisen, läßt sich auf diese Weise eine Citraterhöhung im Urin bis zum Zehnfachen über den Ausgangswert erreichen, wodurch verglichen mit dem Wert vor der Behandlung nach der Behandlung eine 7o-8o%ige Bindung der freien Calciumionen vorliegt. Dadurch ist eine wirksame Pro-oder Metaphylaxe von Steinbildungen und sogar die Auflösung bereits gebildeter Harnsteine möglich.
Die Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen kann durch organische Säuren, die durch ihre Präsena der Tubuluszelle ein Signal zur schnelleren Eliminierung geben und beim Konjugationsmechanismus der Leber aktiv beteiligt sind wie beispielsweise Glucuronat, Benzoat, Hippurat oder Phenylacetat oder durch solche Substanzen verbessert werden, die die Resorption von litholytisch wirksamen Säuren steigern bzw. die renale Eliminierung organischer Säuren stimulieren, wie beispielsweise Gal lensäuren1 Kalium-, Magnesium- oder Ammoniumbikarbonat oder Natriutncitrat bezw. -lactat.
Eine andere Möglichkeit, die Bildung von Oxalatsteinen im IIarn zu vermindern, die bei stark rezidivierenden Patienten umsammen mit dem zuerst genannten Verfahren angewendet werden kann, bestebt darin, das exogene Oxalat im Darm zu binden und damit zur Senkung des Harnoxalates und somit zur Verminderung der Steinbildungsgefahr beizutragen. IIierzu eignen sich hochwirksame pulverförmige, schwerlösliche, nicht resorbierbare Substanzen wie Strontiumsulfat oder Calciumsulfat oder erfahrungsgemäß etwas weniger wirksame, schwerlösliche pulverförmige Substanzen wie stark saure 2+ Kationenaustauscher in Ca -Form oder stark basische Anione austauscher wie sie beispielsweise unter den Handelsnamen Lewatit S 1020 und Lewatit NP 5080 (nach Umwandlung in die Ca 2+ -Form vertrieben werden oder basisches Aluminium sulfat oder schwach basische Anionenaustauscher sowie Mangandioxid, Disentrioxid, Aluminiumsesquioxid oder Zinkoxid. In-vi tro-Versurhe mit diesen Substanzen sind zwar schon in Fortschritte der Urologie und Nephrologie, Bd. 11 (. Vahleusieck, IIbg.) Dr. Steinkopff Verlag / Darmstadt, 197S, S. 302-306 beschrieben worden, bei der pharmakologischen Prüfung hat sich aber herausgestellt, dass auch bier eine deutliche Abhängigkeit von der Dosierung und ein Wirkungsoptimum in einem bestimmten Mengenbere gegeben ist. Vorzugsweise sollten täglich o,4 - 6,o g/kg Körpergewicht der Verbindungen in Form einer Suspension gegeben werden.
Zur untestützeiden Therapie können ausserdem resorptionshemmende und/oder aggregationsinhibierende Farbstoffe eingesetzt werden. Dazu eigen sich physiologisch eingesetzte Farbstoffe wie Phenol rot, Cardiogreen, Dextranblue, Evansblue oder Indigocarmin oder die in den EG-Ländern zugelassenen Nehrungsmittel- und Arzneimittelfarbstoffe wie beispielsweise Rote Beete-Saft, Kurkumin, Lactofavin, Tartrazin, Chionolingelb, Gelborange S, Echtes Karmin, Azorubin, Cochenille, Erythrosin, Patentblau V, Indigotin, Carotinoide, XanthophyWle, Betenrot, Betanin, Brillantsäuregrün BS, Brillantschwarz BN, Bixin, Norbixin, Brillantblau FCF, Braun FK oder Gelb 2G.
Die Dosierung dieser Farbstoffe erfolgt meist in Mengen von o,ol - o,lo g/kg Körpergewicht, insbesondere von o,o2 g/lcg Körpergewicht.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 Die In-vitro-Versuche mit den obengenannten Carbonsäuren wurden nach den Verfahren in Wissenschaftliche Informationen Fresenius, Nopbrologie Heft 2/79 durchgeführt. E zeigt sich, dass alle diese Verbindungen eine hohe Hemm- und Auflösungskapazität besitzen.
Beispiel. 2.
Die tierpharmakologischen Untersuchungen wurden an SPF-Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht um 200 g durchgeführt. Die Tiere erhielten Diät Sniff/Intermast sowie Wasser ad libitum. Nach siebentägiger Eingewöbnungszeit wurde der gesammelte 24 Stunden-Hern als Nullwert bestimmt. Die Testsubstanzen wurden in wechselnden Konzentrationen 3 Tage lang verabreicht und nach dieser Zeit im 24 Stunden-Harn Citrat-bzw. Säurewert bestimmt. Beispäteren Versuchen wurden gemittelte Werte aus 2-3-tägiger belastungsfreien Phase (= Leerwert) und aus 3-6-tägigen Belastungsphase (= Applikation der Testsubstanzen) gegenübergestellt.
Die Bestimmung erfolgte durch stufenweise Tritation des vorangesäuerten Harnes von pH 2,o - 7,4. Bei Verabreichung von o,75 g/kg Körpergewicht ergaben sich dabei beispielsweise Aenderungen der Säureäquivalente zwischen vor- und nach der Behandlung bei Mezhyladipinsäure von 129,4 auf 471,5 bei Malonsaure von 154,4 auf 525,2, bei Tricarballylsäure von 20G,9 auf 5o5,4, bei. einer 1:1:1 Mischung aus Malonsäure, Brenz-Traubensaure und Laktat von 141,7 auf 459,6, bei einer 1:1 Mischung aus Malonsäure und Apfelsäure von 191,2 auf 566,0 und bei einer Mischung von Malonsäure und Tricarballylsäure im Verhältnis 1:1 von 194,1 auf 857,7.
Die Citraterhöhung im Harn betrug bisdas 10-fache des Ausgangswertes (d.h. des gemittelten Wertes vor Gabe der Testsubstanzen).
Die Ca2+ - Bindungskapazität des Harns nach Applikation der Testsubstanzen war bis zu 70 - So % erhöht.
Alle diese Veränderungen im Harn behandelter Tiere wirken steinprophylaktisch und steinauflösend.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Verwendung von IIomocitronensäure, ifydroxycitronensäure, Homoisocitronensäure, ilomoaconitsäure, L,3- Dibydroxypropan- 1,1,3- tricarbonsäure, Isoaconitsäure, Mellithsäure, Pyromellithsäure, Mwllophansäure, Prehnitets re, Pirnelinsäure, Sebacinsäure, Azeleinsäure, Korksäure, Methantriessigsäure, Methantetraessigsäure, Methancarbonsäuren, Burancarbonsäuren, Butencarbonsäuren, Pentancarbonsäuren, Pentencarbonsäuren, Cyclohexancarbonsäureu, Cyclobutancarbonsäure, Cycloheptancarbousäuren, Glutarsäureimid, Isocascorbinsäure, Citronensäuretriamid, Pyrophosphocitronensäure, Tricarballylsäure -α,ß-imid, Tricarballylsäure-α, ß-anhydrid, Dihydroxywe: säure, D- Isocitronensaure,oxalogluarsäure, Oxaloapfelsäure, Oxalomalonsäure, trans-Fumarsäure, Furan-2,5 -dicarbonsäure, Bernsteinsäure-anhydrid, Citraconsäure - anbydrid, Glutarsäure -anhydrid, 1,2 -Cyclohexan diaminotetraessigsäure, .Sthylenglycol - bis r (2- aminoäthyl) - tetraessigsäure, N- IIydroxysuccinimid, 2,4 -Dihydroxyglutarsäure, 2,3- Dibydroxyglutarsäure, tri Nitriiessigsäure, Schleimsäure, L-Asparagin, L-Glutamin oder dem Magnesium-Kaliumsalz der EDTA zur Pro- bezw. Metaphylaxe von IIarnsteinen.
2.) Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in Mengen von o,o7 - 3,0 Gramm, insbesondere von o,75 Gramm/kg Körpergewicht eingesetzt werden.
3.) Verwendung von Oxalessigsäure, Brenz-Traubeusäure, MiLchsäure, äquimolaren Mischungen aus Oxalessigsäure und Essigsäure bezw. Brenz-Traubensäure und Milchsäure, Ih-Ketogluearsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Phosphoglycerinsäure, D-Apfet säure, trans-Aconitsäure, D-Isocitronensäure, Hemimellithsäure, Trimesinsaure, Adipinsäure, Tricarballylsäure, Phytinsäure, Galacturonsäure, Glucuronsäure, Galactarsäure, Glucarsäure, Itaconsäure, Dihydroxyfumarsäure, Citraconsäure, Dihydroxymaleinsäure und Citramalsäure oder entsprechendem Säure-Salzgemisch zur Pro- bezw.

Metaphylaxe von llarnsteinen in Mengen von 0,07 - 3,o Gramm, insbesondere jedoch o,75 Gramm/kg Körpergewicht.
4.) Verwendung nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge der zugeführten Säuren, genauer: des Säure/Sal zgemisches, eine Mischung aus äquivalenten Teilen verschiedener Verbindungen ist.
5.) Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass o,o7 - 3,o, insbesondere jedoch o,75 Gramm/kg Körpergewicht Tricarballylsäure oder Malonsäure zusammen mit o,o7 - 2,5, insbesondere jedoch o,375 - o,75 Gramm/ kg Körpergewicht der in Anspruch 1 oder 3 genannten Verbindungen verabreicht werden.
Qi. Verwendung nach Anspruch 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung als Mischung aus 30 - 70 %, insbesondere 40 - 50 freie Säure und 7o - 30 %, insbesondere 50 - 40 des entsprechenden Natrium- oder Magnesiumsalzes eingesetzt werden.
7.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3 in Form ihrer Aluminium-, Eisen-, Lanthan-, Strontium-, Mangan- oder Zinksalze.
8.) Verwendung von Strontiumsulfat, Calciumsulfat, stark sauren Itionenaustauschen, stark basischen Anionenaustauschen, basischem Aluminiumpbosphat, schwach basischen Anionenaustauschen, Mangandioxyd, Eisentrioxyd, Aluminiumsesquioxyd oder Zinkoxyd in Mengen von o,4 - 6 Gramm/kg Körpergewicht zur Pro- bezw. Metaphylaxe von Harnsteinen.

9,) Verwendung von physiologisch unbedenklichen Farbstoffen, insbesondere Phenol rot, Cardiogreen, Dextranblau, Evansblue, Indigocarmin, Rote Beete-Saft, Kurkumin, Lactoflavin, Tartrazin, Chinolingelb, Gelborange-S, echtem Karmin, Azorubin, Cochenille, Erythrosin, Patentblau V, Indigotin, Carotinoiden, Xanthophyllen, Betenrot, Betanin, Brilliantsäuregrün BS, Brillantschwarz BN, Bixin, Norbixin, Brillantblau FCF, Braun FK oder Gelb 2G zur Pro- bezw. Metaphylaxe von Harnsteinen in Mengen von o, o' - o,o' Gramm/kg Körpergewicht, insbesondere jedoch o,o2 Gramm/kg Körpergewicht.