DE2655331A1 - Zubereitungsformen von 3-n-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: ^{H0E 76/F 295}

Datum: 6. Dezember 1976 Dr.D/K

Zubereitungsformen von B-N-Pyrrolidino-'l-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft eine Zubereitungsform von 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamy!-benzoesäure

COOH

(Piretanid), welche zur Langzeitbehandlung, insbesondere zur Hypertoniebehandlung, geeignet ist.

Mit Depot-Arzneiformen soll ein konstanter Blutspiegel über längere Zeit aufrecht erhalten werden, um eine gleichmäßige Wirkung zu erzielen. Gleichzeitig kann damit u. U. die Verträglichkeit verbessert werden. Sie haben insbesondere dann eine Berechtigung, wenn eine Therapie über längere Zeit verläuft.

Die Behandlung mit Saluretica, allein oder in Kombination mit weiteren Arzneistoffen wie z.B. Reserpin oder o(-Methyl~ dopa, erfolgt oft über viele Monate, wie beispielsweise der Hypertonie. Deshalb kann es wünschenswert sein, durch

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eine entsprechende Depot-Zubereitung den Wirkungsverlauf in der Weise zu beeinflussen, daß eine Diurese gleichmäßig über mehrere Stunden verteilt verläuft.

Es wurde nun gefunden, daß man den Wirkungsverlauf des Saluretikums Piretanid durch gezielte Retardierung so steuern kann, daß die Diurese langsam an- und abflutet und über mehrere Stunden gleichmäßig verteilt verläuft.

Es gibt eine Vielzahl von galenischen Methoden, die Freigabe eines Wirkstoffes und damit seine Resorption zu verzögern. Gebräuchlich sind die Einbettungen in lipophile Substanzen oder hydrophile Quellstoffe oder die Einarbeitung in eine Matrix synthetischer polymerer Stoffe. Für die Verbesserung der Verträglichkeit und zur Erzielung einer länger anhaltenden gleichmäßigen Wirkung sind besonders solche perorale Depotarzneiformen bevorzugt, in denen einzeln umhüllte oder überzogene Wirkstoffkristalle oder wirkstoffhaltige Partikel, wie Granulatkörner und Pellets dem Organismus zur Verfügung gestellt werden. Als Überzugsmaterialien finden z.B. Fette, Wachse, Harze, Cellulosederivate, polymere {Meth)acrylsäureabkömmlinge und Mischpolymerisate mit Maleinsäureanhydrid Verwendung. Sie werden in Lösung direkt aufgegossen, aufgesprüht oder in der Wirbelschicht aufgetragen. Die Verteilung des Wirkstoffes auf viele .Depotträger führt zu einem ausgeglichenen Wirkungsverlauf.

Für die sofortige Resorption wird eine nicht umhüllte Initialdosis als notwendig erachtet.

Die In-vitro-Freigabe solcher Retardpräparate liegt nach etwa einer Stunde im sauren Medium bei pH 1,2 bei Werten von über 15 %, nach einer weiteren Stunde bei pH 5,5 bei Werten über 30 bis 40 % des Wirkstoffes mit einer zeitlichen Zunahme oft bis zu 8 oder mehr Stunden.

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— ζ —

Im Gegensatz dazu setzt eine rasch zerfallende Tablette den Wirkstoff praktisch vollständig innerhalb einer Stunde frei und es kommt innerhalb der ersten Stunde vorübergehend zu einer starken Diurese.

Überraschenderweise läßt sich die Piretanid-Wirkung in Zubereitungen, welchez.B. für die Hypertoniebehandlung geeignet sind, in gewünschter Weise steuern, indem man den Wirkstoff in eine Zubereitungsform bringt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die in-vitro-Wirkstoff-Freigabe in der Durchflußzelle nach Dibbern (vgl. Pharmazeutische Zeitung Bd. 116 (1971) S. 1848-1853) nach 75 Minuten in einer Pufferlösung von pH 1,2 nicht mehr als 5 % und nach weiteren 60 Minuten bei pH 5,5 nicht mehr als 25 % der eingesetzten Wirkstoffmenge beträgt.

Besonders geeignet sind Zubereitungen, aus denen in 75 Minuten 2 bis 5 % und in 135 Minuten 9 bis 20 % Wirkstoff freigesetzt wird.

Mit diesem in vitro beobachteten Freigabeprofil wird in vivo eine milde, über mehrere Stunden anhaltende Diurese erzielt, so daß Zubereitungen, die in vitro den Wirkstoff in der genannten Weise freisetzen, ins besondere für die Hypertoniebehandlung geeignet sind.

Den Verlauf der in-vitro-Freisetzung von Piretanid aus der erfindungsgemäßen Piretanid-Retardform gemäß Beispiel 1 gemessen in der Durchflußzelle nach Dibbern, zeigt Kurve 3 der Abbildung, wobei der geringe Anstieg der Kurve, d.h. die geringe Freigabe in den ersten 135 Minuten für die Arzneiform charakteristisch ist und die langanhaltende Diurese in vivo bedingt, wie nicht zu erwarten war.

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In-vitro-Freigabe nach Dibbern:

nach 75 Minuten pH 1,2 4 % nach 135 Minuten pH 5,5 9 %

Anschließend erfolgt, wie der Verlauf der Kurve zeigt, eine rasche, unspezifische Freigabe des Arzneistoffs, bewirkt durch die gute Löslichkeit der Filmbildner bei pH 7,5, wobei der Wirkstoff nach insgesamt 4 Stunden quantitativ freigesetzt ist. Aus diesem Grund ist auch der Verlauf der Kurve 2, welche die Freigabe aus einer üblichen Retard-Zubereitung darstellt, im alkalischen pH-Bereich nicht wesentlich unterschieden vom Verlauf der Kurve 3.

Kurve 2 der Abbildung gibt den Freigabe-Verlauf wieder aus einer üblichen Retard-Zubereitung der Zusammensetzung:

Neutralpellets 742,35 mg

Polyvinylpyrrolidon 14,85 mg

Piretanid 14,85 mg

Talkum . 207,85 mg

Schellack 6,47 mg

Stearinsäure . 13,14 mg

Aluminiumhydroxidgel 0,49 mg

1000,00 mg

In-vitro-Freigabe nach Dibbern:

nach 75 Minuten pH 1,2 11 % nach 135 Minuten pH 5,5 27 %

In den ersten 135 Minuten ist die Freigaberate deutlich größer als bei der erfindungsgemäßen Zubereitung, Mit diesen oder auch höheren in-vitro-Werten bewirken derartige Retardzubereitungen nicht den erhofften Effekt einer gleichmäßig, über Stunden anhaltende Diurese. Es treten vielmehr kurzdauernd relativ starke Diurese-Effekte auf.

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Ergänzend ist in Kurve 1 die in-vitro-Verfügbarkeit aus einer piretanidhaltigen Tablette folgender Zusammensetzung angegeben.

Piretanid 3,00 mg

Milchzucker 50,00 rag

Maisstärke 24,00 mg

Hydroxyäthylcellulose 1,50 mg

Magnesiumstearat 0,25 mg

Talkum 1,25 mg

80,00 mg

Entscheidend für die Eignung einer Piretanid-Retardform zur Langzeitbehandlung ist ihre Freigabecharakteristik, durch die die Zubereitung dieser Anmeldung von üblichen Retardzubereitungen abgegrenzt ist.

Gegenstand der Anmeldung sind also Piretanid-Zubereitungen mit definierter, in den ersten 135 Minuten geringer In-vitro-Freigabe, gemessen in der Durchflußzelle nach Dibbern.- ,

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser piretanidhaltigen Zubereitungen mit gezielter Steuerung der Freigabe.

Derartige Zubereitungen erhält man dadurch, daß Wirkstoffteilchen oder wirkstoffhaltige Partikel mit einem schon im schwach sauren Medium sich auflösenden Überzug versehen werden.

Bevorzugt dienen Neutralpellets von möglichst einheitlicher Korngröße zur Aufnahme des Wirkstoffes, um eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung und eine ausgeglichene Wirkstoff-Freigabe zu gewährleisten. Dazu werden inerte Pellets, deren Durchmesser sich von 0,6 mm bis 1,0 mm erstrecken können, im Dragierkessel

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mit einer alkoholischen Haftlösung befeuchtet. Sie enthält PoIyvinyl-pyrrolidon; es eignen sich auch andere synthetische Polymere als Bindemittel. Auf die befeuchteten Pellets wird der Wirkstoff aufgetragen. Eewährt hat sich eine Mischung mit Talkum. Dieser Vorgang der Beschichtung wird so oft wiederholt, bis der gesamte Wirkstoff aufgetragen ist.

Auf die getrockneten, wirkstof fhaltigen Pellets wird der die charakteristische Freigabe bewirkende überzug durch kontinuierliches Aufsprühen einer Lösung aufgetragen. Als Lösungsmittel werden niedrig siedende organische Flüssigkeiten, wie z.B. Alkohole, Ester, Ketone und Wasser eingesetzt, als sich im schwach sauren Medium auflösende Filmbildner Zelluloseverbindungen, Gemische aus Schellack und Stearinsäure sowie Poly(meth)acrylsäurederivate. In der Regel enthalten die Filmlösungen Weichmacher und weitere Hilfsstoffe.

Um das erwünschte Freigabeprofil und die entsprechende Retardwirkung zu erreichen, werden z.B. bei Verwendung eines Gemisches aus Schellack und Stearinsäure etwa 5 %, bei den genannten Acrylharzen ca. 12 % Filrahülle aufgebracht, bezogen auf das Eigengewicht der Neutralpellets mit einem Korngrößenbereich 0,7 - 0,85 mm.

Üblicherweise werden die mit Wirkstoff beschichteten und mit einem Retardlack versehenen Pellets zu größeren Dosiereinheiten zusammengefaßt. Es ist bemerkenswert, daß keine Initialdosis und keine Vermischung mit Partikeln verschiedener Überzugsstärke notwendig sind. Durch die vorteilhafte quantitative Freisetzung ist nicht mit einem Wirkstoffverlust und einer Beeinträchtigung der Verfügbarkeit zu rechnen.

Die folgenden Beispiele sollen den Herstellungsgang noch einmal erläutern, ohne ihn damit einschränken zu wollen.

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Beispiel 1

1. Neutralpellets 0,7 bis 0,85 mm 728,08 mg

2. Polyvinylpyrrolidon K 25 14,56 mg

3. Piretanid 14,56 mg

4. Talkum 203,87 mg

5. Schellack 12,68 mg

6. Stearinsäure 25,76 mg

7. Aluminiumhydroxidgel 0,49 mg

In einem Dragierkessel wird (1) mit einer alkoholischen Lösung von (2) befeuchtet und eine Mischung aus (3) und (4) eingestreut. Die beschichteten Pellets werden mit einem überzug aus (5) und (6) versehen und mit (7) bestäubt.

Etwa 310 mg Retard-Pellets, entsprechend einem Gehalt von 4,5 mg Piretanid, werden in Steckkapseln abgefüllt.

In-vitro~Freigabe in der Durchflußzelle nach Dibbern:

nach 75 Minuten pH 1,2 4 % nach 135 Minuten pH 5,5 9 %

Beispiel 2

1. Neutralpellets 0,7 bis 0,85 mm 688,99 mg

2. Polyvinylpyrrolidon K 25 13,78 mg

3. Piretanid 13,78 mg

4. Talkum 192,92 mg

5. Acrylharz 81,85 mg

6. Glycerintriacetat 8,19 mg

7. Aluminiumhydroxidgel 0,49 mg

(1) wird im Dragierkessel nach Befeuchten mit (2) mit einer Mischung aus (3) und (4) beschichtet. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden mit einem Überzug aus (5) und (6) versehen und mit (7) bestäubt.

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Etwa 325 mg Retard-Pellets, entsprechend einem Gehalt von 4,5 mg Piretanid werden in Steckkapseln abgefüllt.

In-vitro-Freigabe in der Durchflußzelle nach Dibbern:

nach 75 Minuten pH 1,2 2 % nach 135 Minuten pH 5,5 17 %

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   . Zubereitungsforitien von 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure mit gezielter Freigabeverzögerung, dadurch gekennzeichnet, daß die In-vitro-Wirkstoff-Freigabe in der Druchflußzelle nach Dibbern nach 75 Minuten in einer Pufferlösung von pH 1,2 nicht mehr als 5 % und nach weiteren 60 Minuten in einer Pufferlösung von pH 5,5 nicht mehr als 25 % des Wirkstoffgehaltes beträgt.
2. 2. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1, bestehend aus wirkstof fhaltigen Teilchen, die mit einem sich im schwach sauren Medium auflösenden überzug versehen sind.
3. 3. Zubereitungsformen gemäß Ansprüchen 1 und 2, enthaltend Neutralpellets mit einem Korndurchmesser von 0,6 mm 1,0 mm, die mit dem Wirkstoff beschichtet sind.
4. 4. Zubereitungsformen gemäß Ansprüchen 1 bis 3, deren resorptionsverzögernder, sich im schwach sauren Medium auflösender Überzug aus Schellack und Stearinsäure, Poly(meth)acrylsäurederivaten oder Zelluloseverbindungen besteht.
5. 5. Zubereitungsformen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, bestehend aus wirkstoffhaltigen, mit einem Retardlack versehenen Pellets, die zu größeren Dosiereinheiten zusammengefaßt werden.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet',-, daß wirkstoff haltige Partikel mit im schwach sauren Medium sich auflösenden Überzügen versehen werden, die zu der charakteristischen Freigabe des Wirkstoffs führen.

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   ORIGINAL INSPECTED
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet daß der Überzug aus Schellack-Stearinsäure, Poly(meth)acrylsäurederivate oder Zelluloseverbindungen besteht.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungsformen gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf Neutralpellets mit einem Korndurchmesser von 0,6 mm -1,0 mm der Wirkstoff durch Einstreuen einer Mischung mit einem Füllstoff aufgetragen wird und die so erhaltenen Teilchen mit einem im schwach sauren Medium löslichen Überzug versehen werden.
9. 9. Verwendung von Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung der Hypertonie.

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