DE3622896A1

DE3622896A1 - Verbindung von tannin und vernetztem polyvinylpyrrolidon zur behandlung von durchfallerkrankungen und wunden

Info

Publication number: DE3622896A1
Application number: DE19863622896
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Laemmerhirt; Siegfried Dr Lang; Dieter Dr Horn; Walter Ditter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-07-08
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1988-01-21

Description

Tannin (Acidum tannicum der Pharmakopoen) ist ein Gemisch von Estern der D-(+)-Glucose mit Gallussäure und Galloylgallussäure. Aufgrund der ad stringierenden Eigenschaften wird es schon lange arzneilich zur Behand lung von Durchfallerkrankungen verwendet. Reines Tannin ist auf Schleim häuten nicht gut verträglich. Es wird daher in Form von Drogen und Ver bindungen eingesetzt. Für diesen Zweck wurden Salze, z.B. mit Aluminium, hergestellt, ferner Acetylierungsprodukte, rückspaltbare Umsetzungspro dukte mit Formaldehyd und Hefe, vor allem aber mit Eiweiß. Zweck dieser Maßnahme war, die lokale Verträglichkeit des Tannins durch eine Verlang samung der Freisetzung zu verbessern.

Von den genannten Tanninverbindungen wird heute nur noch die mit Eiweiß arzneilich verwendet. Diese hat jedoch in der Praxis gewichtige Nach teile:

Während es sich bei Tannin um einen, verglichen mit anderen Naturpro dukten, gut definierten Stoff handelt, ist die Eiweißkomponente hinsicht lich der Art nicht festgelegt. Aber auch bei Verwendung einer Eiweißart können chargenweise je nach Herkunft und Gewinnung Unterschiede auf treten. Eine Standardisierung ist praktisch nicht möglich. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, daß auch die Tannin-Eiweißverbindungen unterschiedliches Verhalten hinsichtlich der Tanninfreisetzung und damit der Verträglichkeit haben. Ein weiterer Nachteil des Einsatzes von Eiweiß sind neben Problemen der gleichmäßigen Versorgung die schwierigen mikro biologischen Eigenschaften von Eiweißprodukten. Sie müssen gegen bakteri elle Zersetzung geschützt werden. Schließlich resultieren oft Schwierig keiten bei der Weiterverarbeitung zu Tabletten aus den durch die Eiweiß komponente bedingten unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften.

Es ist bekannt, daß zwischen Tannin und einer Reihe von pharmazeutischen Wirk- und Hilfsstoffen Wechselwirkungen auftreten, so z.B., daß sich mit löslichem und vernetztem Polyvinylpyrrolidon (PVP) Komplexe bilden. Diese bei der Herstellung von Arzneiformen im allgemeinen unerwünschte Affini tät von Tannin und anderen Stoffen mit Polyphenolstruktur zu Polyvinyl pyrrolidon nutzt man zur Entfernung der Gerbsäuren bei der Klärung von Getränken. Die Bindung erfolgt vorzugsweise im sauren Medium und ist im basischen Milieu wieder reversibel.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die Probleme bei der Herstellung, Verarbeitung und Anwendung der Tannin-Eiweißverbindungen zu lösen bzw. zu vermeiden.

Es wurde gefunden, daß sich die Probleme der Tannin-Eiweißverbindungen in einfacher Weise vermeiden lassen, wenn man an deren Stelle die Komplex- Verbindung von Tannin mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon einsetzt. Dieser Komplex ist im sauren Milieu des Magens stabil und spaltet im Milieu des Darms langsam Tannin ab. Diese Reaktion verläuft im Gegensatz zur Spaltung des Tannin-Eiweißkomplexes praktisch unabhängig von der zur Verfügung stehenden Enzymmenge. Unlösliches, vernetztes Polyvinylpyrroli don ist als synthetisches Produkt unbegrenzt in einer definierten quali tät verfügbar und die Substanz ist toxikologisch unbedenklich.

Die Herstellung erfolgt durch Behandeln (einfaches In-Kontakt-Bringen) von vernetztem PVP mit einer (vorzugsweise wäßrigen) Tanninlösung, wobei eine Kontaktzeit von 1 bis 60, vorzugsweise 10 bis 40 Minuten genügt, Abtrennen des Wassers bzw. Lösungsmittels, zweckmäßig durch Filtrieren, und Trocknen.

Das Herstellungsverfahren ist einfach, gut steuerbar und gestattet die Herstellung einer definierten Substanz in reproduzierbarer Qualität. Aufgrund der physikochemischen Eigenschaften kann der Komplex ohne wei tere Bearbeitung unter Zusatz üblicher Tablettenhilfsmittel direkt zu Tabletten verpreßt werden.

Der Komplex besitzt die adstringierenden, antiseptischen Eigenschaften des Tannins und die adsorbierenden des vernetzten Polyvinylpyrrolidons. Er läßt sich daher mit Vorteil auch als Streupulver oder in streichfähige Zubereitungen eingearbeitet für die Behandlung nässender, infizierter und schlecht heilender Wunden einsetzen.

Unter pharmazeutischen Präparaten im Sinne der Erfindung sind daher für die Behandlung von Durchfallerkrankungen Tabletten und Pulver zur per oralen Verabreichung, für die Wundbehandlung ebenfalls Pulver sowie streichfähige Zubereitungen, also Pasten, zu verstehen. Die Präparate können vollständig aus dem erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen, sie können aber auch übliche galenische Hilfsmittel wie Binde-, Füll-, Spreng-, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe enthalten. Bei spiele dafür sind beschrieben bei H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978, sowie in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg -New York 1967 bis 80, Band VII B. Konservierungsmittel sind nicht er forderlich.

Mit der "Verbindung von Tannin und vernetztem PVP" ist keine Verbindung im strengen chemischen Sinne gemeint, sondern eine mehr physikalische Bindung (Adsorption). Sie ist, wie bereits erwähnt, in sauerem Medium (Magen) stabil, in alkalischem (Darm) reversibel.

Das vernetzte PVP wird nach bekannten Methoden hergestellt und ist auf dem Markt als Crospovidone USP erhältlich. Diese Methoden zur Erzeugung relativ schwach quellbarer Polymerisate, auch ohne Zusatz größerer Ver netzermengen, sind in der Literatur als sogenannte Popcorn-Polymerisation (H.F. Kauffmann und J.W. Breitenbach, Angew. Makromol. Ch. 45 (1975), 167-175: N-Vinylpyrrolidon und Popcorn-Polymere; (J.W. Breitenbach und H.F. Kauffmann und G. Zwilling, Makromol. Ch. 177 (1976), 2787-2792: Acrylsäure-Popcorn-Polymere) oder im Englischen auch als Proliferous Polymerization (W. Breitenbach, Encycl. of Polymer Sci. and Technol. Vol. 11, 587-597) bekennt.

Das Mengenverhältnis von Tannin zu vernetztem PVP soll im Bereich von 1: 3 bis 1:15, vorzugsweise 1: 4 bis 1:10 liegen.

Beispiel 1 (Herstellung des Komplexes)

36 g Tannin wurden in 1,5 l demineralisiertem Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 150 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon suspendiert und 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit demineralisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 50°C getrock net. Der Komplex enthielt ca. 24% Tannin.

Beispiel 2 (Herstellung von Tabletten)

110 gTannin-Polyvinylpyrrolidon-Komplex nach Beispiel 1, 12,5 gmikrokristalline Zellulose, 1,25 gMagnesiumstearat

wurden gut gemischt und zu Tabletten von 320 mg Gewicht gepreßt.

Beispiel 3 (Herstellung eines Puders)

50 gTannin-Polyvinylpyrrolidon-Komplex nach Beispiel 1, mikronisiert,

30 gunlösliches, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikronisiert,

3 gmikrokristalline Zellulose

wurden gemischt und in Streudosen abgefüllt.

Beispiel 4 (Herstellung einer streichfähigen Zubereitung)

Aus
10 gCarboxymethylcellulose, 3 gMethylcellulose, 100 gdemineralisiertem Wasser

wurde ein Gel bereitet und

20 gTannin-Polyvinylpyrrolidon-Komplex nach Beispiel 1, mikronisiert, gleichmäßig darin dispergiert.

Claims

1. Verbindung von Tannin und vernetztem Polyvinylpyrrolidon zur Behand lung von Durchfallerkrankungen und Wunden.

2. Pulver oder Tablette zur Behandlung von Durchfallerkrankungen, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.

3. Streupulver oder Paste zur Wundbehandlung, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behand lung von Durchfallerkrankungen und von Wunden, dadurch gekennzeich net, daß man als Wirkstoff eine Verbindung aus Tannin und vernetztem Polyvinylpyrrolidon einsetzt.