DE60003188T2 - Paracetamol und drotaverin enthaltende zusammensetzung - Google Patents
Paracetamol und drotaverin enthaltende zusammensetzung Download PDFInfo
- Publication number
- DE60003188T2 DE60003188T2 DE60003188T DE60003188T DE60003188T2 DE 60003188 T2 DE60003188 T2 DE 60003188T2 DE 60003188 T DE60003188 T DE 60003188T DE 60003188 T DE60003188 T DE 60003188T DE 60003188 T2 DE60003188 T2 DE 60003188T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- paracetamol
- composition according
- acid
- homogenized
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 title description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 18
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 12
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 abstract description 7
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 29
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 18
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 18
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940068529 drotaverine hcl Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- GWEJBCQISYBHHZ-UHFFFAOYSA-N (6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-(3,4-diethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(=O)C1=NCCC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 GWEJBCQISYBHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUDVKWQBVIKBG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methyl]-6,7-diethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CC1=[NH+]C=CC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 UPUDVKWQBVIKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neuartige schmerzstillende/fiebersenkende Zusammensetzung in Tablettenform, welche als Wirkstoff Paracetamol und Drotaverinhydrochlorid oder Paracetamol, Drotaverinhydrochlorid und Codein in Kombination enthält. Die neuartige Kombination kann oral angewandt werden, ist auch im physikalisch-chemischen Sinn stabil und wird rasch absorbiert. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der neuartigen Zusammensetzung.
- Es ist bekannt, dass eine Reihe von pharmazeutischen Präparaten mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und deren Kombinationen zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, welche von Schmerzen verschiedenen Ursprungs, z.B. Kopfschmerzen, oder Fieberzuständen begleitet werden (beispielsweise werden Paracetamol, Novaminophenazon, Phenazon, Acetylsalicylsäure und deren Kombinationen, nämlich Paracetamol + Codein, Paracetamol + Koffein oder Novaminophenazon + Koffein, zur Reduzierung von Fieber und/oder Schmerzen eingesetzt). Die Kombinationen ermöglichen eine Verringerung der Dosierungen der einzelnen Wirkstoffe, wodurch deren schädliche Nebenwirkungen in Grenzen gehalten werden, und mildern in kurzer Zeit wirksam die Schmerzen.
- Einer der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Paracetamol (p-Acetylaminophenol), welches eine starke fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung aufweist.
- Der andere Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Drotaverin-HCl, eine Verbindung, die ein Isochinolinskelett (3,4-Dihydroperparin-HCl-Salz) enthält, und zwar das Ausgangsmolekül von Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapest, welches in der Therapie unter dem Handelsnamen NO-SPA als krampflösendes Mittel eingesetzt wird. Es wird allein oder in Kombination mit einem schmerzstillenden Mittel (z.B. Novaminophenazon) eingesetzt.
- Ein bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendeter zusätzlicher Wirkstoff ist Codein, der 3-Methylether von Morphin. Es wird oral gut aufgenommen, eignet sich zur Beendigung mittelstarker Schmerzen und ist ein häufiger Bestandteil nicht narkotischer Schmerzmittel.
- Die chemische Stabilität der einzelnen, bei der erfindungsgemäßen Kombination verwendeten Wirkstoffe ist unterschiedlich.
- Gemäß den Literaturdaten ist Paracetamol mit starken Säuren nicht kompatibel, da saure Bedingungen seine Hydrolyse erleichtern, was zur Produktion eines toxischen Nebenprodukts, des p-Aminophenols, führt.
- Zahlreiche Zusammensetzungen, die neben Paracetamol Koffein, einen säurebindenden Hilfsstoff bzw. säurebindende Hilfsstoffe, Zitronensäure und Ascorbinsäure (Vitamin C) enthalten, wurden entwickelt, um die Nebenwirkung von Paracetamol zu reduzieren. Bei diesen Zusammensetzungen besteht die vorteilhafte Eigenschaft von Paracetamol im Vergleich zu Aspirin dann, dass es die Schleimhaut des Magens nicht schädigt.
- Die Mischung aus Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Koffein wird weithin zur Schmerzlinderung eingesetzt. Bei obiger Zusammensetzung wird Polyvinylbutyrat zur Sicherstellung der chemischen Stabilität von Acetylsalicylsäure und Hydroxypropylcellulose zwecks Erleichterung der Auflösung eingesetzt.
- Im neutralen und basischen Medium oxidiert das Drotaverin-HCl durch einen oxidativen Abbaumechanismus zu Drotaveraldin, während es bei Lichteinwirkung zu Perparin und schließlich durch Dehydrierung des Moleküls zu Perparaldin zerfällt (
1 ). Beide Arten des Zerfalls können durch Anwendung eines Antioxidationsmittels oder eines sauren Hilfsstoffs gehemmt werden. - Bei den Verträglichkeitsuntersuchungen fanden wir heraus, dass die chemische Stabilität von festen pharmazeutischen Präparaten, die Drotaverinhydrochlorid enthalten, von den Tablettiervehikeln, dem Feuchtigkeitsgehalt der Körnchen und Tabletten und weiters den pH-Bedingungen der Formel wesentlich beeinflusst wurde.
- Wir untersuchten die Wechselwirkung zwischen Drotaverin-HCl und zahlreichen Tablettiervehikeln und fanden heraus, dass der Zerfall von Drotaverin-HCl durch Magnesiumstearat, dem bei der Tablettierung weitgehend verwendeten Gleitvehikel, das in alkalischer Weise hydrolysiert, beträchtlich gesteigert wird.
- Codeinphosphat weist bei oralen, festen pharmazeutischen Präparaten keinen signifikanten Zerfall auf. Gemäß den Literaturdaten ist Codeinphosphat zur Umesterung in der Lage, wenn es im festen Zustand mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure oder den am häufigsten verwendeten Gleitstoffen, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, umgesetzt wird (J. of Pharm. Sci. Band 76, Nr. 1, Jänner, 1987).
- Eine Patentschrift von Mallinckrodt Inc. (
EP 0 040 472 A2 ) beschreibt die Herstellung einer Kombination, die 300-650 mg Paracetamol und 15-60 mg Codeinphosphat enthält. Bei der Herstellung wurde als Fertigungstechnologie Sprühtrocknung angewandt, und als Vehikel wurden 1,5% bis 25% vorbehandelte Stärke eingesetzt. Paracetamol (100 – 600 mg) und Codeinphosphat (5 – 60 mg) werden vorzugsweise auch bei Muskelentspannungszusammensetzungen verwendet. - Die
US 5073379 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, die Wirkstoffe wie Paracetamol und Drotaverin enthalten. - Das Ziel unserer Erfindung bestand in der Herstellung oraler pharmazeutischer Zusammensetzungen von passender chemischer Stabilität, welche Paracetamol und Drotaverin-HCl oder Paracetamol, Drotaverin-HCl und Codeinphosphat enthalten. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält häufig verwendete Füllstoffe und Vehikel, z.B. Lactose, Manitol, Sorbit, Gleitstoffe, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, weiters auflösungsfördernde Substanzen, z.B. Poly(vinylpolypyrrolidon), Stärke, Cellulose und Pigmente, z.B. Eisen(III)-Oxide, oder organische Farbstoffe. Die Menge an Zerfallsprodukten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist sogar nach längerer Lagerung gering.
- Wir fanden heraus, dass stabile pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden können, indem neben Paracetamol und Drotaverin-HCl häufig verwendete saccharidartige Füllstoffe und als Stabilisierungsmittel eine organische Säure eingesetzt wird. Die obige Aussage trifft sogar dann zu, wenn auch die Außen- oder Innenphase der Zusammensetzung einen weiteren Wirkstoff, z.B. Codeinphosphat, enthält, und als Gleitstoff Magnesiumstearat oder eine andere Verbindung bzw. andere Verbindungen, welche die Stabilität der Wirkstoffe beeinflusst bzw. beeinflussen, verwendet werden.
- Überdies fanden wir heraus, dass eine chemisch stabile orale Zusammensetzung, welche zu Tabletten gepresst oder in Kapseln gefüllt werden kann, erhältlich ist, indem die Wirkstoffe Paracetamol und Drotaverin-HCl separat mit den üblicherweise verwendeten saccharidartigen Füllstoffen granuliert werden, wobei Poly(vinylpyrrolidon) als Vehikel verwendet wird, und danach die beiden Sorten von Körnchen mit auflösungsfördernden Substanzen und Gleitstoffen homogenisiert werden.
- Gemäß unseren Erfahrungen können Zusammensetzungen von passender Stabilität auch erhalten werden, indem die beiden Sorten von Körnchen, die Paracetamol und Drotaverin-HCl enthalten, zu Schichttabletten gepresst werden.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform unserer Erfindung können über die üblicherweise verwendeten Pigmente, z.B. Eisen(III)-Oxiden, hinaus als Füllstoffe unbehandelte und vorbehandelte Stärke und mikrokristalline Cellulose, als Vehikel Stärke und Poly(vinylpyrrolidon), als auflösungsfördernde Substanz Poly(vinylpolypyrrolidon), als Gleitstoffe Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure, Talk, als Stabilisierungsmittel pharmazeutisch akzeptable organische Säuren, z.B. Zitronensäure, Maleinsäure oder Weinsäure, gegebenenfalls Ascorbinsäure, eingesetzt werden. Die zusätzlichen Hilfsstoffe, die verwendet werden können, sind in der ungarischen Pharmakopöe oder in der europäischen Pharmakopöe aufgelistet.
- Die bevorzugte Ausführungsform unserer Erfindung ist eine Zusammensetzung in Form von Tabletten oder in Kapseln zu füllenden Granulaten, die Paracetamol, Drotaverinhydrochlorid, gegebenenfalls Codeinphosphat und Stärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und ein Stabilisierungsmittel enthält.
- Der vermutete Stabilisierungsmechanismus der erfindungsgemäß verwendeten organischen Säuren könnte wie folgt erklärt werden: in Gegenwart von Feuchtigkeit ermöglichen das Magnesiumstearat und die Saccharide durch ihre Protonen-bindende Eigenschaft die Hydrolyse des Drotaverinhydrochloridsalzes, welche Hydrolyse durch die als Protonendonatoren fungierenden organischen Säuren verzögert wird. Die Feuchtigkeit kann aus der Luft und/oder der Granulierflüssigkeit und weiters den Hilfsprodukten stammen.
- Als Stabilisierungsmittel können derartige organische Säuren in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Drotaverin-HCl und Paracetamol in Kombination enthalten, eingesetzt werden, deren Säuredissoziationskonstanten (K) in einer Größenordnung von 10–3 bis 10–12, vorzugsweise unter 10–4, liegen und die gleichzeitig einen oxidationshemmenden Charakter aufweisen.
- Ein weiterer Gegenstand unserer Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der obenstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, gemäß welchem Paracetamol, Drotaverin-HCl und die als Stabilisierungsmittel eingesetzte organische Säure zusammen mit dem Füllstoff bzw. den Füllstoffen homogenisiert werden, wonach die in Kapseln zu füllenden und/oder zu Tabletten zu pressenden Granulate durch Feuchtgranulierung hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten sind sowohl in physikalischer als auch in chemischer Hinsicht stabil. Auch unter den Bedingungen von Kurzzeit- und Langzeit-Stabilitätsuntersuchungen bewahren sie ihre Stabilität für lange Zeit.
- Wie führten die folgenden Untersuchungen durch, um die Haltbarkeit von erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen, welche ein Stabilisierungsmittel enthalten, mit jener von Zusammensetzungen ohne Stabilisierungsmittel zu vergleichen.
- a) Fremdstoffuntersuchungen mittels Spektrophotometrie (p-Aminophenol) und Hochleistungsflüssigchromatogaphie (Zerfallsprodukte von Drotaverin-HCl): Während der Untersuchungen wurden die quantitative Veränderung der charakteristischen Zerfallsprodukte der Präparate, nämlich jener von p-Aminophenol, das Hauptzerfallsprodukt von Paracetamol und die Zerfallsprodukte von Drotaverin-HCl beobachtet.
- b) Von den Untersuchungen an pharmazeutischen Formulierungen wurde zuerst die Auflösung der Tabletten gemäß den pharmakopöischen Anforderungen studiert.
- c) Von den physikalischen Eigenschaften untersuchten wir an erster Stelle das äußere Erscheinungsbild der Tabletten. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, dass die chemische Stabilität jener Präparate, die Zitronensäure oder Ascorbinsäure enthalten, ausreichend ist.
-
- Weitere Details der Erfindung werden durch die Beispiele dargestellt, ohne dass der Umfang der Erfindung auf diese beschränkt wäre. Die in diesen Beispielen verwendeten Wirkstoffe und Hilfsprodukte und anderen Zusätze waren von pharmakopöischer Qualität oder für die pharmazeutische Verwendung geeignet.
- Beispiel 1
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 190 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose und 130 g Poly(vinylpyrrolidon) werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 30 g Magnesiumstearat hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 2
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 190 g Maisstärke, 480 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose und 130 g Polyvinylpyrrolidon werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 bis 10 Minuten lang homogenisiert, danach werden 50 g Magnesiumstearat hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 3
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 130 g Maisstärke, 390 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose und 130 g Polyvinylpyrrolidon werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 200 g gehärtetes Pflanzenöl hinzugefügt, und es wird weitere 10 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 4
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 160 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose, 30 g gelbes Eisenoxid und 130 g Polyvinylpyrrolidon werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 30 g Magnesiumstearat hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 5
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 214 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Polyvinylpyrrolidon (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 10 g Magnesiumstearat und 50 g Stearinsäure hinzugefügt, und es wird weitere 4-5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 6
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 214 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke und 500 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungs homogenisator homogenisiert. 20 g Polyvinylpyrrolidon (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 10 g Magnesiumstearat und 50 g Stearinsäure hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 7
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 217,5 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke und 100 g Ascorbinsäure werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) und 2,5 g Ariavit Sunset Yellow-Farbstoff werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose und 130 g Polyvinylpyrrolidon werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 50 g Stearinsäure hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 8
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 214 g Maisstärke, 500 g vorbehandelte Maisstärke, 100 g Zitronensäure und 6 g Kaliumsorbat werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 80 g Codeinphosphat, 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 10 g Magnesiumstearat und 50 g Stearinsäure hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
- Beispiel 9
- 5000 g Paracetamol, 400 g Drotaverinhydrochlorid, 80 g Codeinphosphat, 164 g Maisstärke, 4700 g vorbehandelte Maisstärke, 100 g Zitronensäure und 6 g Kaliumsorbat werden 5 Minuten lang in einem Hochleistungshomogenisator homogenisiert. 20 g Poly(vinylpyrrolidon) (PVP K25) werden in etwa 1300 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die homogenisierte Pulvermischung wird etwa 5 Minuten lang granuliert, wobei die PVP K25-Lösung langsam hinzugefügt wird. Das Feuchtgranulat wird (bei etwa 30°C) getrocknet, bis sein Feuchtigkeitsgehalt zumindest 2% erreicht. 150 g Talk, 200 g mikrokristalline Cellulose werden dem trockenen Granulat hinzugefügt, dieses wird etwa 5 Minuten lang homogenisiert, danach werden 50 g Stearinsäure hinzugefügt, und es wird weitere 5 Minuten lang homogenisiert. Das homogenisierte Granulat wird verdichtet.
Claims (10)
- Stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe Paracetamol und Drotaverinhydrochlorid in Mischung mit einer oder mehreren organischen Säuren oder Kaliumsorbat als Stabilisierungsmittel, einem oder mehreren üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem zusätzlichen Wirkstoff umfasst.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.), die als zusätzlichen Wirkstoff Codeinphosphat enthält.
- Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1.) und 2.), die als organische Säure eine organische Säure mit einer Dissoziationskonstante (K) von 10–3-10–12 enthält.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 3.), die als organische Säure Ascorbinsäure oder Zitronensäure enthält.
- Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1.) und 2.), die als Füllmittel und auflösungsförderndes Vehikel Stärke und als Gleitsubstanzen Stearinsäure, deren Salze oder Ester oder gehärtete Pflanzenöle enthält.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.), die als Wirkstoffe Paracetamol und Drotaverinhydrochlorid, als Stabilisierungsmittel Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Kaliumsorbat, als Füllmittel und auflösungsförderndes Vehikel Stärke, als Gleitstoff Magnesiumstearat, Stearinsäure, gehärtetes Pflanzenöl oder Talk, als Farbvehikel Eisen(III)-Oxid oder Ariavit Sunset Yellow enthält.
- Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1.) und 2.), die als Wirkstoffe Paracetamol, Drotaverinhydrochlorid und Codeinphosphat, als Stabilisierungsmittel Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Kaliumsorbat, als Füllmittel und auflösungsförderndes Vehikel Stärke, als Gleitstoff Magnesiumstearat, Stearinsäure, gehärtetes Pflanzenöl oder Talk, als Farbvehikel Eisen(III)-Oxid oder Ariavit Sunset Yellow und Poly(vinylpyrrolidon) enthält.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.), dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Granulaten vorliegt, welche in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden können.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.), dadurch gekennzeichnet, dass eine Feuchtgranulierung angewandt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 9.), dadurch gekennzeichnet, dass Paracetamol, Drotaverinhydrochlorid, Stärke, vorbehandelte Stärke, die organische Säure als Stabilisierungsmittel und das Polyvinylpyrrolidon in trockener Form vermischt werden, die Mischung daraufhin feucht granuliert, getrocknet, gesichtet, mit dem Gleitstoff und der auflösungsfördernden Substanz vermischt und danach zu Tabletten gepresst wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902559A HU225779B1 (en) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it |
| HU9902559 | 1999-07-28 | ||
| PCT/HU2000/000086 WO2001007024A2 (en) | 1999-07-28 | 2000-07-28 | Paracetamol and drotaverine containing composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60003188D1 DE60003188D1 (de) | 2003-07-10 |
| DE60003188T2 true DE60003188T2 (de) | 2004-07-01 |
Family
ID=90014235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60003188T Expired - Lifetime DE60003188T2 (de) | 1999-07-28 | 2000-07-28 | Paracetamol und drotaverin enthaltende zusammensetzung |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1200088B1 (de) |
| AT (1) | ATE241983T1 (de) |
| AU (1) | AU6308800A (de) |
| BG (1) | BG65553B1 (de) |
| DE (1) | DE60003188T2 (de) |
| DK (1) | DK1200088T3 (de) |
| EA (1) | EA003779B1 (de) |
| EE (1) | EE04952B1 (de) |
| ES (1) | ES2197107T3 (de) |
| GE (1) | GEP20053581B (de) |
| HR (1) | HRP20020071B1 (de) |
| HU (1) | HU225779B1 (de) |
| ME (2) | MEP18508A (de) |
| PL (1) | PL197749B1 (de) |
| PT (1) | PT1200088E (de) |
| RS (1) | RS50074B (de) |
| SI (1) | SI1200088T1 (de) |
| UA (1) | UA72535C2 (de) |
| WO (1) | WO2001007024A2 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232018C2 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-07-10 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Спазмолитическое лекарственное средство |
| RU2252024C2 (ru) * | 2003-04-22 | 2005-05-20 | Гаврилов Андрей Станиславович | Способ получения спазмолитического лекарственного средства |
| UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| RU2704613C2 (ru) * | 2014-11-11 | 2019-10-30 | Д-Р Редди'С Лабораторис Лимитед | Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз обезболивающего и антиспазматического агентов |
| EP3520781A1 (de) * | 2018-02-05 | 2019-08-07 | Adamed sp. z o.o. | Pharmazeutische zusammensetzung, umfassend metamizol, drotaverin und koffein |
| KR20220151678A (ko) * | 2020-03-09 | 2022-11-15 | 수쉬마 폴 베를리아 | 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제 |
| CN115397411A (zh) * | 2020-04-23 | 2022-11-25 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 药物组合及其用途 |
| BG113694A (bg) | 2023-04-26 | 2024-10-31 | "Адифарм" Еад | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3830353A1 (de) * | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| US5348745A (en) * | 1989-05-09 | 1994-09-20 | Miles Inc. | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
-
1999
- 1999-07-28 HU HU9902559A patent/HU225779B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-28 GE GE4754A patent/GEP20053581B/en unknown
- 2000-07-28 AU AU63088/00A patent/AU6308800A/en not_active Abandoned
- 2000-07-28 AT AT00949829T patent/ATE241983T1/de active
- 2000-07-28 ME MEP-185/08A patent/MEP18508A/xx unknown
- 2000-07-28 SI SI200030163T patent/SI1200088T1/xx unknown
- 2000-07-28 UA UA2002021475A patent/UA72535C2/uk unknown
- 2000-07-28 RS YUP-61/02A patent/RS50074B/sr unknown
- 2000-07-28 EE EEP200200042A patent/EE04952B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 ME MEP-2008-185A patent/ME00088B/me unknown
- 2000-07-28 EA EA200200211A patent/EA003779B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 PT PT00949829T patent/PT1200088E/pt unknown
- 2000-07-28 WO PCT/HU2000/000086 patent/WO2001007024A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-28 DE DE60003188T patent/DE60003188T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-28 ES ES00949829T patent/ES2197107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-28 DK DK00949829T patent/DK1200088T3/da active
- 2000-07-28 HR HR20020071A patent/HRP20020071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 EP EP00949829A patent/EP1200088B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-28 PL PL353209A patent/PL197749B1/pl unknown
-
2002
- 2002-01-30 BG BG106368A patent/BG65553B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20053581B (en) | 2005-07-25 |
| HU225779B1 (en) | 2007-08-28 |
| DE60003188D1 (de) | 2003-07-10 |
| ME00088B (me) | 2010-10-10 |
| EP1200088A2 (de) | 2002-05-02 |
| HRP20020071B1 (hr) | 2011-01-31 |
| HRP20020071A2 (en) | 2003-12-31 |
| EE04952B1 (et) | 2008-02-15 |
| HUP9902559A3 (en) | 2003-05-28 |
| EA200200211A1 (ru) | 2002-08-29 |
| HUP9902559D0 (en) | 1999-10-28 |
| RS50074B (sr) | 2009-01-22 |
| HUP9902559A2 (hu) | 2002-04-29 |
| SI1200088T1 (en) | 2003-12-31 |
| ES2197107T3 (es) | 2004-01-01 |
| UA72535C2 (en) | 2005-03-15 |
| BG65553B1 (bg) | 2008-12-30 |
| EA003779B1 (ru) | 2003-08-28 |
| AU6308800A (en) | 2001-02-13 |
| DK1200088T3 (da) | 2003-09-22 |
| EP1200088B1 (de) | 2003-06-04 |
| ATE241983T1 (de) | 2003-06-15 |
| WO2001007024A3 (en) | 2001-03-29 |
| WO2001007024A2 (en) | 2001-02-01 |
| BG106368A (en) | 2002-08-30 |
| MEP18508A (en) | 2010-06-10 |
| PT1200088E (pt) | 2003-10-31 |
| YU6102A (sh) | 2005-03-15 |
| EE200200042A (et) | 2003-04-15 |
| PL197749B1 (pl) | 2008-04-30 |
| PL353209A1 (en) | 2003-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2845326C2 (de) | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung | |
| DE69232837T3 (de) | Oxycodonhaltiges Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
| DE69431247T2 (de) | Oxybutyninformulierungen mit gesteuerter freisetzung | |
| DE69802543T3 (de) | Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit | |
| DE3750145T2 (de) | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. | |
| DE60020501T2 (de) | Trimetazidinhaltige Matrixtablette zur verlängerten Wirkstofffreisetzung nach oraler Gabe | |
| EP2477660B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit den wirkstoffen metformin und sitagliptin oder vildagliptin | |
| DE2530563A1 (de) | Arzneimittelformulierungen mit geringem missbrauchpotential | |
| DE69218557T2 (de) | Stabile Zusammensetzung die ein Enalapril-Salz enthält, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69814850T2 (de) | Paracetamol enthaltende schlickbare tablette | |
| EP1928459A2 (de) | Tablettenförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel | |
| EP0240484A1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE60003188T2 (de) | Paracetamol und drotaverin enthaltende zusammensetzung | |
| DE60225686T2 (de) | Paracetamol enthaltende tablette | |
| DE69618586T2 (de) | Tiagabinhydrochlorid enthaltendes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE69433012T2 (de) | Verfahren zur herstellung von oralen dosierungsformulierungen enthaltend diclofenac | |
| EP0146863A2 (de) | Orale retardierte Acetylsalicylsäureformulierungen | |
| DE2446058A1 (de) | Galenische zubereitung fuer die allopurinol-dauertherapie | |
| DE19813661A1 (de) | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron | |
| DE69330392T2 (de) | Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel | |
| AT401469B (de) | Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE1492045A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden therapeutisch aktiven Praeparationen mit langer Wirkungsdauer | |
| DD222496A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tabletten mit ph-unabhaengiger gesteuerter freigabe | |
| DE3622896A1 (de) | Verbindung von tannin und vernetztem polyvinylpyrrolidon zur behandlung von durchfallerkrankungen und wunden | |
| DE69103724T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung zur oralen verabreichung sowie deren herstellungsverfahren. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8332 | No legal effect for de | ||
| 8370 | Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: CHINOIN PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL WORKS PRIV, HU |