DD222496A5 - Verfahren zur herstellung von tabletten mit ph-unabhaengiger gesteuerter freigabe - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von p H-unabhaengig gesteuert freisetzenden oralen Tabletten. Ziel der Erfindung ist die Verbesserung des Loeslichkeits/Absorptionsverhaltens von Dipyridamol. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung des neuen Verfahrens mit p H-unabhaengig gesteuerter Freigabe des Wirkstoffes aus oralen Tabletten. Erfindungsgemaess formuliert man eine wirksame Menge eines innigen Gemisches von Dipyridamol oder eines seiner Saeureadditionssalze, wenigstens 18 Saeureaequivalente von zumindest einer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Saeure oder sauren Substanz pro Mol Dipyridamol und eine ausreichende Menge eines Loesungsvermittlers, um wenigstens eine 90%ige Aufloesung von Dipyridamol im gastrointestinalen p H-Bereich von 1 bis 7 zu ermoeglichen, zu Tabletten.

Description

Berlin, den 12.9.1984

AP A 61 K/26i 735/4 63 736/12

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit pH-unabhängig gesteuerter Freigabe

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung einer pH-unabhängig gesteuerten freigebenden oralen Tablette.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der US-PS 3 031 450 wird 2_i6-bis-{Diethanolamino)-4,8r dipiperidin-pyrimido£5,4-dj~pyrimidin oder Dipyridamol als koronarer Vasodilator beschrieben und ist in verschiedenen pharmazeutischen Formen seit vielen üahren eingesetzt worden« Allerdings ist Dipyridamol nur in saurem Medium leicht wasserlöslich, wodurch es nur aus festen pharmazeutischen Formen in Lösung gehen konnte und dann absorbiert wurde* wenn die pharmazeutische Zusammensetzung für einen ausreichend langen Zeitraum im sauren Bereich blieb. Somit hängen Löslichkeit und daher auch die Absorption ira großen Maße von der Retentionszeit und dem pH-Wert im Magen und oberen Darmtrakt ab. Dies führt zu scharfen Wechseln des Blutspiegels bei den einzelnen Individuen und innerhalb eines Individuums (siehe Tabelle 3 unten), da die Beweglichkeit eines Patienten, der pH-Wert im Magen und Darm des Patienten sowie die vom Patienten aufgenommene Nahrung beträchtlichen Einfluß auf die Absorption haben. Bei einigen Patienten können die Blutspiegel so niedrig liegen,, daß praktisch keine Absorption erfolgt.

Ein Versuch zur Lösung dieser Probleme ist in der US-PS -

4 361 546 beschrieben, wo ein Kern aus Dipyridamol und wenigstens ein Mol einer sauren Substanz pro Mol Dipyridamol mit einem halbdurchlässigen Diffusionsüberzug eines wasserunlöslichen Filmbildners und einem wasserlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einem säureunlöslichen Polymeren überzogen ist, "

' ' ι

In der US-Anmeldung Ser»-Nr« 389 282 vom 17« 6# 1982 wird eine Dipyridamolzusaramensetzung beschrieben, die wenigstens

5 Äquivalente einer Säure oder sauren Substanz pro Mol Dipyridamol enthält, um einen hohen Grad an relativer Biover,-' fügbarkeit zu gewährleisten»

In der US-PS 4 367 217 werden späroide Dipyridamol-Teilchen beschrieben und wenigstens ein Säureäquivalent einer Säure oder einer sauren Substanz pro Mol Dipyridamol, überzogen mit einer Dialysemembran von säureunlöslichen Lacken» die in Darmsäften löslich sind sowie nicht überzogene Teilchen in einer Kapsel.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, die Nachteile der bekannten Lösungen zu vermeiden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit pH-unabhängiger Freigabe des Wirkstoffes zu entwickeln.

Erfindungsgemäß enthalten die neuen pH-unabhängig gesteuert freigebenden oralen Tabletten eine wirksame Menge eines innigen Gemisches von Dipyridamol oder eines seiner Säureadditionssalze, wenigstens 18 Säureäquivalente von zumindest einer nichttoxischen, pharmazeutischen Säure oder Säuresubstanz pro Mol Dipyridamol und eine ausreichende Menge eines Lösungsvermittlers, um wenigstens eine 90%ige Auflösung von Dipyridamol im gastrointestinalen pH-Bereich von 1 bis 7 zu erreichen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in einem verbesserten Verfahren zum Hervorrufen einer koronaren, gefäß-• erweiternden Wirksamkeit in warmblütigen Lebewesen. .

Diese und andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.

Die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind pH-unabhängig gesteuert freisetzende orale Tabletten, die eine wirksame Menge eines innigen Gemisches von Dipyridamol oder eines seiner Säureadditionssalze mit zumindest 18 Säureäquivalenten von wenigstens einer nichttoxischen pharmazeutischen Säure oder einer Säuresubstanz pro Mol Dipyridamol und einer ausreichenden Menge eines den Zerfall bewirkenden Mittels (Lösungsvermittler)enthält, um wenigstens eine 90%ige Auflösung des Dipypidamols im gastrointestinalen pH-Bereich "von 1 bis 7 zu ermöglichen.

_

Beispiele für nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säuren für die Säureadditionssalze des Dipyridamols sind anor-

- 3a - - . . '

ganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Benzolsulfonsäure usvv»

Beispiele für geeignete feste Säuren für Zusammensetzungen sind nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Ascorbinsäure und deren Geinische sowie Säuresalze wie Natriumbisulfar, Kaliumbisulfat, Betainhydrochlorid, Mononatrium- und Monokaliumsalze der Wein- oder Zitronensäure, und de.re_;n._: Gemische» ' . ; ." ·

Beispiele für geeignete Lösungsvermittler sind Watrium-Stärkeglykolate (Handelsname Primojel), Crospovidon (Handelsname Polyplasdon-XL) und Croscarmelose-Nat riurn (Handelsname AC-DI-SOL), Die Menge an Lösungsvermittler hängt von dem speziellen ausgewählten Mittel ab, muß jedoch ausreichend sein, kontinuierlich einen stark örtlich konzentrierten sauren pH-Wert kontinuierlich rund um die Tablette aufrechtzuerhalten, um eine ausreichende Freisetzung von Dipyridämol ungeachtet des pH-Wertes der gastrointestinalen Umgebung zu gewährleisten, jedoch niedrig genug, die Tablette nicht rapide in kleine Teilchen zerfallen zu lassen, die dann schnell neutralisiert werden und damit das Dipyridämol unlöslich werden lassen.

Die Menge an Natriüm-Stärkeglykolat, die diesen Erfordernissen entspricht, liegt bei etwa 5 bis 10' Masse-%, vorzugsweise 7,5 Masse-%, der Tablette, Bei niedrigen Mengen von

- 3b -

etwa 2 Masse->o setzt die Tablette keine angemessene Menge Dipyridamol frei, da die Tablette nicht"im ausreichenden Maße zerfällt, um Dipyridamol in den Gastrointestinaltrakt einzubringen. Bei höheren

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Mengen bis 17,2 Masse. ^ch zerfällt die Tablette sehr schnell-, in kl eile Teilchen und der örtlich saure pH rund um das Dipyridamol geht verloren, wodurch das Dipyridamol im gastrointestinalen Trakt unlöslich'-wird»

Versuche haben ergeben, daß Crospovidon in einem Masseverhältnis von 10 bis 12 % eingesetzt werden kann und daß, Croscarmelos in einer Menge, von 3 bis 5 Massel der Tablette eingesetzt wird.. Das kritische ler!anal besteht darin, daß die Tablette in einer gesteuerten Rate zerfällt, so daß wenigstens 90 ^ch des Dipyridamol s in der Tablette gelöst ist und für die Absorption durch den gastrointestinalen Tjpakt warmblütiger Lebewesen sowohl im Magen als auch im Darm zur Verfügung steht. Mit anderen Worten beeinträchtigen die unterschiedlichen pH-Werte des Magens und des Darmtraktes nicht die Fähigkeit des Dipyridamols,, sich kontinuierlich zu lösen<>

Die Menge an Säure, die in Bezug auf-Dipyridamol vorhanden ist, hat an sich keine obere Grenze; sie ist nur durch die Tatsache begrenzt, daß die-Menge an Vorhandener Säure zu groß ist. Ss , ist nicht möglich, ene orale Form von Dipyridamol·,herzustellen, die leicht geschluckt werden kann» Bin·Verhältnis von wenigstens 18 Säureäquivalenten an vorhandener Säure pro ein· Mol Dipyridamol wird bevorzugt.

.Fumarsäure hat sich als insbesonders geeignete Säure erwiesen» Sie ist physiologisch unbedenklich, leicht zu komprimieren, und wenn sie mit Dipyridamol kombiniert wird, ergibt es kein hygroskopisches Gemi-sch. Ihre geringe Löslichkeit ist wesentlich für die Erfindung, wodurch gesichert wird, daß im gastrointestinalen Trakt das Dipyridamol enthalende Teilchen stets durch eine ausreichend saure Mikrosphäre umgeben sind, in der das Dipyridamol, das sich nicht schnell löst, sicher und vollständig gelöst wird.

Zusätzlich zu den üblich verwendeten Bestandteilen, insbesondere Polyvinylpyrrolidon^ hydriertes Caäoröl und ,

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Polyacrylsäure, ist es auch möglich, Bestandteile wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder. Hydroxypropy!methylcellulose einzusetzen. Weiterhin können zur Erreichung einer gewünschten Freisetzung die Gemische, die aus Dipyridamol und sauren Substanzen bestehen, mit in organischen lösungsmitteln gelösten Fetten oder mit gegen Magensäfte resist ent en Lacken granuliert und"dann zu Tabletten verpreßt werden.

Das verbesserte erfindungsgemäße Verfahren zur Herbeiführung einer koronaren vasodilatatorischen Wirksamkeit bei warmblütigen Lebewesen, einschließlich des Menschen, besteht in deroralen Verabreichung einer pH—unabhängigen, gesteuert freisetzenden oralen Tablette, die eine effektive Menge eines innigen Gemisches von Dipyridamol oder eines Säureadditions— salzes davon, wenigstens 10 Säureäquivalenten von zumindest einer nichttoxischen, pharmazeutischen Säure oder Säuresubstanz pro Mol Dipyridamol und einer ausreichenden Menge eines Lösungsvermittlers enthält, die eine Mindestauflösung an Dipyridamol. im gast#rointestinalen pH—Bereich von 1 bis 7 ermöglicht» Die übliche tägliche Dosis beträgt 1 bis 3 mg/kg.

In den folgenden Beispielen sind verschiedene bevorzugte J.usführungsformen beschrieben, die die Erfindung erläutern sollen. Sie. stellen jedoch keine Beschränkung auf die speziellen Ausfuhr ung sf ormen dar.

Beispiel 1

"Ein Gemisch von 0,3 .kg Dipyridamol, 0,6.3 kg Fumarsäure (Massenverhältnis von 1 : 2,1),. 0,.0702 kg Polyvinylpyrrolidon, 0_r3738 kg Lactose und 0,108 kg Hatrium-Stärkeglykolat (7,2. Massel der Gesamtzusammensetzung) wurde feucht im Gemisch mit Isopropanol granuliert. Das feuchte Granulat wurde durch " ein 18-Mesh-Sieb gesiebt, und bei etwa 40° G getrocknet.

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Bas trockene Granulat wurde in einem Mischer mit 0,01,2 kg Magnesiumstearat und 0,006 kg kolloidal geräuchert em Siliziumdioxid vermischt und das Gemisch zu 50 mg 'Tabletten in. einer Tablettiermaschine'komprimiert. Unter Verwendung des . USP XX RührtestVerfahrens bei 50 U/min und 3.7°' C zeigten die Tabletten eine 100 #ige Auflösung in weniger als einer Stunde, bei pH-Spiegeln von 1,2 (0,1IT HCL), 4*0 (modifizierter Walpde-Acetatpuffer), 6,0 (McIlvaine-Puffer) und Wasser, wie dies aus Fig. 1 hervorgeht. Die 100 $dge Auflösung ergibt sich daraus, daß das gute Kassenverhältnis von Dipyridainol zu Säure (1 : 2,1) und die entsprechende Menge an Natrium-Stärkeglykolat (7,2$ Masse/Masse) eingehalten worden ist sowie durch Aufrechterhaltung eines hohen pH in der Hikroumgebung rund um die Tablette bis-zur zufriedenstellenden Freisetzung des^! Dipyridamols. - . .

Beispiel. 2 . . . . , . .' ^: -

Ein Gemisch von 1,20 kg Dipyridamol, 2,52 kg fumarsäure (1:2,1 Massenverhältnis), 0,216 kg Polyvinylpyrrolidon, 0,466. kg Lactose und 0,360 kg Natrium—Stärkeglykolat (7,5 Masse <fo der Gesamtzusammensetzung) wurde feucht mit 95 tigern Ethanol granuliert und das feuchte Granulat in einer Schwingmühle gemahlen und bei 40° C getrocknet. ~ Das getrocknete Granulat und 0,0384 kg Magnesiumstearat wurden gemahlen und vermischt und das Gemisch zu 50 mg Tabletten verpr.eßt» Wie aus Pig. 2 hervorgeht, zeigten die Tabletten 100 Auflösung in einer Stunde bei einem pH von 6, da das richtige Massenverhältnis von Dipyridamol zu Fumarsäure (1:2,1) ein— . gehalten wurde, und die richtige Menge ITatrium-Stärkeglykolat 7,5 % Masse/Masse eine gesteuerte Lösungsvermittlung'und ausreichende Auflösung des. Dipyridamols ermöglichte*

Beispiel 3 Unter Beibehaltung der "Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde

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ein Gemisch von 2,4 leg Dipyridamol, 1,790 kg Fumarsäure (1:0,75 Massenverhältnis), 0,226 kg Polyvinylpyrrolidon, 0,346 kg Hatrium-Stärkeglykolat (7,2 °h Masse fo der Gesamtzu-, , sammensetzung) und 0,038 kg Magnesiumstearat zu 50 mg Tabletten verpreßt, die eine 3 #ige Auflösung in einer Stunde "bei einem' pH-Wert von 6,0 zeigten, wie aus Pig. 3 hervorgeht. Ursache ist eine nicht ausreichende Menge an verfügbarer Säure, wodurch kein genügend niedriger pH-Wert als Mikroumgetiung· vorhanden war. ^v ,. '

Beispiel 4, ^:

Beibehaltung der Jerf ahrensweise von Beispiel 2 wurde ein Gemisch aus 1,2 kg Dipyridamol, 2,04 kg Fumarsäure (1:1,7 Ilassenverhältnis), 0,168 kg Polyvinylpyrrolidon, 0,994 kg Lactose 0,360 kg Matrium-Stärkeglykolat (7,5 Massel der Gesamtzusammensetzung) und 0,038 kg Magnesiumstearat zu 50 mg Tabletten,formuliert· Diese wiesen gemäß Fig. 4 eine Auflösung von annähernd 70 % pro Stunde bei pH 6,0 auf, was auf nicht ausreichend verfügbare Säure zurückzuführen war, wodurch der lokale pH zu hoch war.

Beispiel 5 .

Unter Beibehaltung der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde ein Gemisch von 0,6 kg Dipyridamol 1,26 kg Fumarsäure (1:2,1 Massenverhältnis), 0,1404 kg Polyvinylpyrrolidon, 0,9036 kg Lactose, 0,06 kg Ifatrium-Stärkeglykolat (2 Hasse?» der Gesamtzusammensetzung) und 0,024 kg Magnesiumstearat zu 50 mg Tabletten formuliert. Wie aus Fig. 5 zu entnehmendst, ergab sich eine annähernd 80 #ige Auflösung in einer Stunde bei einem pH von 6,0 durch die verlängerte Zerfallszeit.

Beispiel' 6 . .

Unter Beibehaltung der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde ein Gemisch von 1,0 kg Dipyridamol, 2,1 leg Fumarsäure (Massen-

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verhältnis 1 : 2,1), O,i8'kg Polyvinylpyrrolidon, 0,688 kg (17,2 Massel) Natrium-Stärkeglykolat und O,.O32 kg Magnesiumst ear at zu 50 mg Tabletten formuliert» iVie aus Pig» 6 hervorgeht, ergab sich eine annähernd 86 #ige Auflösung in einer Stunde bei einem pH von 6, da die Tablette zu schnell zerfiel· . . " ^:

Beispiel 7 . ... . < . . .

Unter Beibehaltung der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde ein Gemisch von 0,167.kg Dipyridamol, 0,350 !Fumarsäure (Hassenverhältnis 1:2,1), 0,030.kg Polyvinylpyrrolidon, 0,065 kg Lactose, 0,050 kg Crospovidon (7,5 Massel der GesamtzusamTaensetzung) und 0,005 kg Magnesiumstearat zu 50 rag Tabletten formuliert» .Wie' aus Pig» 7 zu entnehmen i-st, ergab sich eine 40.5öige Auflösung in einer Stunde bei einem pH von 6,0, da die Tablette, zu schnell zerfiel, . . . '

Beispiel 8 . ' . -

Unter Beibehaltujlg der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde. ein Gemisch von 0,625 kg üipyridamol, 1,313 kg Fumarsäure '

(t:.2,1 Massenverhältnis) 0,113 kg- Polyvinylpyrrolidon, 0,430 kg Grospovidon (17,2 Masse'/S der Gesamtzusammensetzung) und O,.O2 kg Magnesiumstearat zu 50 mg Tabletten formuliert..Hie aus S¹Xg* 8 zu entnehmen ist, ergab sich eine 80.^ige Auflösung in einer •.Stunde bei einem pH von 6,0, da die Tablette zu schnell zerfiel.

Beispiel 9 .

Unte-r Beibehaltung der Verfahrensweise von Beispiel 2 wurde ein Gemisch vonO,75 kg Dipyridamol, 1,575 'kg-Fumarsäure '(Massenverhältnis 1 : 2,1), 0,135 kg Polyvinylpyrrolidon,0,291 kg Lactose, 0,225 kg Groscarmelose (7,5 Massel der Gesamtzusammen-

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setzung) und 0,024 kg Magnesiumstearat zu 50 mg. Tabletten formuliert. Tiie aus 5¹Ig. 9 zu entnehmen ist, ergab sich¹ eine Auflösung von 75 # in einer Stunde bei pH 6,0, da die Tablette zu ,schnell zerfiel,, * . .

Bs sind verschiedene Abwandlungen von den erfindungsgemäßen Tabletten und dem Verfahren.denkbar, ohne *e& dabei vom Erfindung sgedankeη oder vom.Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Die Erfindung ist daher nur' auf den Gegenstand der Ansprüche beschränkt anzusehen.

Claims (9)

- 10 Erfindungsanspruch . -

1, Verfahren zur Herstellung einer pH-unabhängig gesteuerten freigebenden oralen Tablette, gekennzeichnet dadurch, daß man eine wirksame Menge eines innigen Geraisches von Dipyridatnol oder eines seiner Säureadditionssalze, wenigstens 18 Säureäquivalente von zumindest einer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säure oder sauren Substanz pro Mol Dipyridamol Und eine ausreichende Menge eines Lösungsvermittlers, um wenigstens eine 90%ige Auflösung von Dipyridaraol im gastrointestinalen pH-Bereich von 1 bis 7 zu ermöglichen» zu Tabletten formuliert,

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Fumarsäure als Säure verwendet»

3_# Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Natriuffl-Stärkeglykolat als den Lösungsvermittler verwendet. "'"...I'

4, Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 5 bis 10 Masse-% Natrium-Stärkeglykolat verwendet.

5» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 7,5 Masse-% Natrium-Stärkeglykolai: verwendet.

6· Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß man Crospovidon als den Lösungsvermittler verwendet.

7, Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man 10 bis 12 Masse-% Crospovidon verwendet.

- 11, -

8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Croscarmelose-Natrium als den Lösungsvermittler verwendet.

9# Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 3 bis 5 Masse-5o Croscarmelose-Natriura ver.vendet.

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