HU191542B - Process for production of pastiles containing dipyridamel independent from ph with regulated output of the active substance - Google Patents

Description

SZABÁLYOZOTT HATÓANYAGLEADÁSÚ TABLETTÁK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány pH-tól független, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták előállítására vonatkozik, amelyek dipiridamolt vagy sóját tartalmazzák sav és nátrium-glikolén-glikolát lebomlását elősegítő szer keverékével együtt, amely a gyomor-bél rendszer 1-7 pH-értékénél legalább 90 %-ban oldódik.

191 542

A találmány tárgya eljárás pH-tól független, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták előállítására.

A 3 031 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2,6-bisz(dietanoI-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint, azaz a dipiridamolt coronaria vasodilatatorként ismerteti, melyet különböző gyógyszerformákban évek óta alkalmaznak. A dipiridamol azonban csak savas közegben oldódik jól vízben, ezért a szilárd gyógyszerforma csak akkor oldódik, illetve szívódik fel, ha a gyógyszerkészítmények elég hosszú ideig maradnak savas közegben. Tehát az oldékonyság, és ezáltal a felszívódás is nagymértékben függ a gyomor, illetve a felső béltraktus pH-értékétől és a retenciós időtől, azaz attól, mennyi ideig tartózkodik ezeken a helyeken a gyógyszer. Ez a vérszint egyének közötti és egyénen belüli nagy ingadozásait okozza — lásd a későbbiekben a 3. táblázatot —, mivel a beteg mozgékonysága, gyomrának és bélrendszerének pH-ja, a beteg táplálékfelvétele jelentősen befolyásolja a felszívódást. Néhány betegnél a vérszintek annyira alacsonyak lehetnek, hogy gyakorlatilag nincs felszívódás.

E problémák megoldására tett kísérletet ismertet a 4 361 546 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyben egy dipiridamol mag és dipiridamol mólonként legalább egy mólnyi mennyiségű savas anyag vízben oldhatatlan filmképzőből, vízben oldódó polimerből és - tetszés szerint - savban oldhatatlan polimerből álló félig áteresztő diffúziós réteggel van bevonva.

Az 1982. június 17-én bejelentett, 389 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés olyan dipiridamol készítményeket ismertet, melyek dipiridamol mólonként legalább 5 egyenérték savat vagy savas anyagot tartalmaznak, magas relatív biológiai hozzáférhetőség létrehozása érdekében.

A 4 367 217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kapszulában lévő szferoid alakú részecskéket, a savnak vagy savas anyagnak dipiridamol mólként legalább egy, bélnedvekben oldódó, savban oldhatatlan lakkból álló dialízis-membránnal bevont egyenértéknyi mennyiségét, valamint be nem vont részecskéket ismertet.

A találmány tárgya eljárás új, pH-tól független, szabályozott hatóanyag-Iéadású tabletták előállítására, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddíciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és 5—10 tömeg% nátrium-glikolén-glikolátnak bensőséges keverékét tartalmazzák, annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1-7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen.

A találmány szerint előállított készítmények pHtól független, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddíciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és 5-10 tomeg% nátrium-glikogén-glikolátnak (kereskedelmi neve Primojel) hatékony mennyiségű bensőséges keverékét tartalmazzák, annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1—7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen.

A dipiridamol savaddíciós sóinak létrehozásához szükséges, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savakra példaként említhetjük a szervetlen savak közül a sósavat, a hidrogénbromidot, a kénsavat, a salétromsavat, a foszforsavat; továbbá szerves savakat, például az ecetsavat, a propionsavat, az oxálsavat, a benzol-szulfonsavat és más savakat.

Példaként a találmány szerinti készítményhez szükséges, megfelelő szilárd savakra a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savakat említhetjük, amilyen például a fumársav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav, a borostyánkősav, az aszkorbinsav és ezek keverékei, továbbá savanyú sók, mint például a nátrium-hidrogén-szulfát, a kálium-hidrogén-szulfát, a betain-hidroklorid, a borkősav és a citromsav nátriumot és káliumot tartalmazó sói és ezek keverékei.

A nátrium-glikogén-glikolát mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy folyamatosan jól lokalizált savas pH-t hozzon létre a tabletta körül, hogy - függetlenül a gyomor-bél rendszeri környezet pH-jától — létrejöhessen a dipiridamol megfelelő hatóanyag-leadása, ugyanakkor eléggé alacsony legyen ahhoz, hogy a tabletta ne essen szét azonnal kis részecskékre, melyek gyorsan közömbössé válnak, és ezáltal a dipiridamolt oldhatatlanná teszik.

A nátrium-glikogén-glikolát azon mennyisége, mely megfelel ennek a követelménynek, 5—10 tömeg% között van, előnyösen a tabletta tömegének

7,5 %-a. Kisebb mennyiségeknél, például 2 tömeg%-nál a tablettából nem szabadul fel megfelelő mennyiségű dipiridamol, mivel a tabletta nem bomlik szét eléggé ahhoz, hogy dipiridamolt juttasson a gyomor-bél rendszerbe. Nagyobb mennyiségek, például 17,2 tömeg% esetén a tabletta gyorsan kis részecskékre esik szét, a dipiridamol körüli helyi savas pH megszűnik, és ezáltal a dipiridamol a gyomor-bél rendszerben oldhatatlanná válik.

A tabletta kritikus tulajdonsága, hogy szabályozott mértékben bornoljon szét úgy, hogy a tablettában lévő dipiridamolnak legalább 90 %-a oldódjék fel és váljék felszívódásra alkalmassá a melegvérű állatok gyomor-bél rendszeréből, tehát a gyomorból és a vékonybélből. Más szóval, a gyomor és a béltraktus különböző pH-értékei ne befolyásolják a dipiridamol folyamatos feloldódását.

Az alkalmazott sav arányának a dipiridamolhoz képest önmagában nincs felső határa, csak az a tény korlátozza, hog túl nagy savmennyiség esetén nem lehetséges könnyen lenyelhető dipiridamol tablettákat előállítani. Az előnyös arány legalább 18 savegyenértéknyi savmennyiség 1 mól dipiridamolra számítva.

Különösen megfelelő savnak bizonyult a fumársav. Fiziológiásán nem toxikus, könnyen préselhető, és dipiridamollal kombinálva nem alkot higroszkópos keveréket. Alacsony oldékonysága igen fontos a találmány szempontjából, mert ez teszi lehetővé, hogy a gastrointestinalis rendszerben a dipiridamol-2191 542 tartalmú részecskéket mindig eléggé savas mikrokörnyezet vegye körül, melyben a lassan oldódó dipiridamol biztonságosan és teljesen feloldódik.

Az általában használt kötőanyagokon kívül — amilyen a poli(vinil-pirrolidon), a hidrogénezett ricinusolaj és a poliakrilsav — lehetséges olyan kötőanyagok alkalmazása is, mint a metil-cellulóz, az etil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Továbbá, a kívánt hatóanyag-leadás elérése érdekében a dipiridamolból és savas anyagokból álló keverékek gyomornedvnek ellenálló, szerves oldószerben oldott zsírokkal vagy lakkokkal granulálhatok, majd tablettákká préselhetők.

A találmány szerinti készítmény alkalmas coronaria vasodilatator aktivitás elérésére melegvérű állatokban és emberben oly módon, hogy szájon át adagolunk a melegvérű állatoknak pH-tól független, szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddíciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészeti sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és elegendő menynyiségű nátrium-glikogén-glikolát lebomlását elősegítő szemek hatékony mennyiségű, bensőséges keverékét tartalmazzák annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1-7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen. A szokásos napi adag 1-3 mg testsúlykilogrammonként.

A találmányt a továbbiakban a példák révén ismertetjük részletesebben. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem szorítkozik kizárólag a példákra.

1. példa

0,3 kg dipiridamolt, 0,63 kg fumársavat - 1:2,1 súlyarányban — 0,0702 kg poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,3738 kg tejcukrot és 0,108 kg nátrium-glíkogén-glikolátot — utóbbit az egész készítmény 7,2 súlyszázalékának megfelelő mennyiségben - izopropanollal keverve nedvesen granuláltuk. A nedves granulátumot 18-as lyuknagyságú szitán szitálva körülbelül 40 °C-on szárítottuk. A száraz granulátumot, 0,012 kg magnézium-sztearátot és 0,006 kg kolloidális, párologtatott szilikon-dioxidot keverőedényben összekevertünk, majd tablettázógép segítségével a keverékből 50 mg-os tablettákat sajtoltunk. Az USP XX-as keveréses tesztmódszer segítségével 50-es fordulatszámon, 37 °C-on a tabletták egy óránál rövidebb idő alatt 100 %-osan feloldódtak

1,2-es pH-η — 0,1 n sósav —, 4,0 pH-η — módosított Walpole acetát puffer -, 6,0-es pH-η - Mcllvaine puffer -4 és vízben, amint az az 1. ábrán látható. A 100 %-os oldódás annak tulajdonítható, hogy a dipiridamol és a sav megfelelő tömegaránya -1:2,1-, valamint a nátrium-glikogén-glikolát megfelelő mennyisége — 7,2 súly% — magas mikrokörnyezeti savas pH-t hoz létre és tart fenn a tabletta körül mindaddig, amíg a dipiridamol elegendő mennyiségben fel nem szabadul.

2. példa

1,20 kg dipiridamol, 2,52 kg fumársav - 1:2,1 súlyarányban —, 0,216 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,466 kg tejcukor és 0,360 kg nátrium-glikogén-glikolát - utóbbi az egész készítmény 7,5 súlyszázalékának megfelelő mennyiségben - keverékét 95 %-os etanollal nedvesen granuláltuk, majd a nedves granulátumot rezgőmalomban őröltük és 40 °C-on szárítottuk. A száraz granulátumot és 0,0384 kg magnézium-sztearátot porítottuk és öszszekevertük, majd a keverékből 50 mg-os tablettákat sajtoltunk. Amint az a 2. ábrán látható, a tabletták 1 órán belül 100 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, mivel a dipiridamol és a fumársav megfelelő tömegaránya — 1:2,1 -, valamint a nátrium-glikogén-glikolát megfelelő mennyisége — 7,5 súlyszázalék - biztosítja a dipiridamol szabályozott szétesését és elegendő mértékű oldódását.

3. példa

A 2. példában ismertetett eljárással 2,4 kg dipiridamol, 1,790 kg fumársav - 1:0,75 súlyarányban -, 0,266 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,346 kg nátrium-glikogén-glikolát — utóbbi az egész készítmény 7,2 súly%-ának megfelelő mennyiségben keverékét állítottuk elő, és 0,038 kg magnézium-sztearáttal 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek 1 órán belül csak 3 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en - amint az a 3. ábrán látható -, mivel a hozzáférhető savmennyiség nem volt elegendő, és ezáltal nem hozott létre eléggé alacsony mikrokörnyezeti savas pH-t.

4. példa

A 2. példában ismertetett eljárással 1,2 kg dipiridamol, 2,04 kg fumársav - 1:1,7 súlyarányban —, 0,168 kg poli(vinil-pirrolidon), G,994 kg tejcukor, 0,360 kg nátrium-glikogén-glikolát - utóbbi az egész készítmény 7,5 súly%-ának megfelelő mennyiségben és 0,038 kg magnézium-sztearát keverékéből 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek - amint az a 4. ábrán látható - 1 órán belül körülbelül 70 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, mivel a nem elegendő hozzáférhető savmennyiség túlságosan magas helyi pH-t alakított ki.

5. példa

A 2. példában ismertetett eljárással 0,6 kg dipiridamol, 1,26 kg fumársav- 1:2,1 súlyarányban—, 0,1404 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,9036 kg tejcukor, 0,06 kg nátrium-glikogén-glikolát — utóbbi az egész készítmény 2 súly%-ának megfelelő mennyiségben - és 0,024 kg magnézium-sztearát keverékéből 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek — amint az az 5. ábrán látható - 1 órán belül körülbelül 80 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, a meghoszszabbodott lebomlási idő miatt.

191 542

6. példa

A 2. példában ismertetett eljárással 1,0 kg dipiridamol, 2,1 kg fumársav - 1:2,1 súlyarányban -, 0,18 kg poli(vinil-pirrolidon), 0,688 kg - 17,2 súlyszázalék - nátrium-glikogén-glikolát és 0,032 kg magnézium-sztearát keverékéből 50 mg-os tablettákat készítettünk, melyek — amint az a 6. ábrán látható — 1 órán belül körülbelül 86 %-os oldódást mutattak pH 6,0-en, am: annak tulajdonítható, hogy a tabletták gyorsan estek szét.

Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás hatóanyagként 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint - a továbbiakban dipiridamolt - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, pH-tóí független, szabályozott hatóanyag-leadású, a gyomor-bél rendszer 1 és 7 közötti pH-értékeinél egy óra alatt legalább 90 %-os oldódású tabletta elő5 állítására, azzal jellemezve, hogy egy mólegyenérték dipiridamolra vagy savaddíciós sójára vonatkoztatva legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségét és a tabletta tömegére 10 vonatkoztatva 5-10 tömeg% nátrium-glikogénglikolát lebomlását elősegítő szert a hatóanyaggal, adott esetben szokásos gyógyszerészeti segédanyagok jelenlétében bensőségesen összekeverünk, és tablettává feldolgozzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lebomlást elősegítő szerként 7-8 tömeg% nátrium-glikogén-glikolátot alkalmazunk.

6 db ábra

-4191 542

NSZO₄: A 61 K 31/505;

A 61 K 47/00 o

lábra

II

-5191 542

NSZO₄: A 61 K 31/505;

A 61 K 47/00

2. ábra m

o m

n o

m in rs o