DK166259B - Oral tablet til ph-uafhaengig frigivelse - Google Patents

Description

i

DK 166259 B

I USA-patent nr. 3.031.450 beskrives 2,6-bis-(di-ethanolamin)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin eller dipyridamol som koronar vasodilator, og det er blevet anvendt i forskellige farmaceutiske former i 5 mange år. Dipyridamol er imidlertid kun let vandopløselig i et surt medium, og det kan derfor kun gå i opløsning fra faste farmaceutiske former og derefter blive absorberet såfremt de farmaceutiske præparater forbliver i det sure område i et tilstrækkeligt langt 10 tidsrum. Opløseligheden og dermed også absorptionen afhænger således meget af retentionstiden og pH-værdien i maven og den øvre fordøjelseskanal. Dette resulterer i skarpe inter-individuelle og intra-individuelle fluktuationer i blodniveauerne (se tabel 3 nedenfor) 15 eftersom en patient's mobilitet, pH i patientens mave og tarmsystem og patientens fødeindtagelse har en betydelig inflydelse på absorptionen. Hos nogle patienter kan blodniveaueme endog være så lave, at de i praksis svarer til fravær af absorption.

20 Et forsøg på at løse disse problemer er be skrevet i USA-patent nr. 4 .361.54 6, i hvilket en di-pyridamolkerne og mindst et mol surt stof per mol dipyridamol overtrækkes med et semi-permeabelt diffusionsovertræk af en vanduopløselig f'ilmdanner og 25 en vandopløselig polymer og eventuelt en syre-uopløselig polymer.

I verserende USA-patentansøgning nr. 389.282 indleveret 17. juni 1982 beskrives dipyridamol-præparater indeholdende mindst 5 ækvivalenter syre 30 eller surt stof per mol dipyridamol til opnåelse af en høj grad af relativ biotilgængelighed.

USA-patent nr. 4.367.217 beskriver kugle-formige partikler af dipyridamol og mindst en syreækvivalent af en syre eller surt stof per mol di-35 pyridamol overtrukket med en dialysemembran af syre-uopløs'elige lakker, der er opløselige i tarmsaft og ikke overtrukne partikler i en kapsel.

Opfindelsen har til hensigt at angive nye pH- 2

DK 166259B

uafhængige orale tabletter til kontrolleret frigivelse, hvilke tabletter er ejendommelige ved, at de omfatter en effektiv mængde af en intim blanding af dipyridamol eller et syreadditionssalt deraf, mindst 18 syreækvivalen-5 ter af i det mindste én ikke-toxisk farmaceutisk syre eller surt stof per mol dipyridamol og 5-10 vægt% natri-umstivelsesglycolat eller 10-12 vægt% crospovidon eller 3-5 vægt% croscarmelose. Denne sammensætning muliggør i det mindste 90% opløsning af dipyridamol i pH-området 10 fra 1-7 i fordøjelseskanalen.

Denne og andre hensigter og fordele ved opfindelsen vil fremgå af den følgende detaljerede beskrivelse.

Eksempler på ikke-toxiske farmaceutiske acceptable syrer til syreadditionssaltene af dipyridamol 15 er uorganiske syrer, såsom saltsyre , hydrogenbromid-syre., svovlsyre., saltpeter syre' og phosphorsyre. , og organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, benzensulfonsyre, osv.

Eksempler på passende faste syrer til de om-20 handlende præparater er ikke-toxiske farmaceutiske acceptable syrer, såsom fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, succinsyre, ascorbinsyre samt blandinger deraf og sure salte såsom natriumhydrogensulfat. kaliumhydrogensulfat, betainhydrochlorid, mono-25 natrium- og monokaliumsalte af vinsyre eller citronsyre samt blandinger deraf.

Egnede sprængmidler er som nævnt natriumstivelses-glycolat, f.eks. solgt under navnet Primojel, crospovidon, f.eks. solgt under navnet Polyplasdon -XL og cros-30 carmelose, f.eks. solgt under navnet AC-DI-SOL. Mængden af sprængmiddel varierer afhængigt af det særlige valgte middel inden for de ovenfor anførte grænser, men skal være tilstrækkelig til kontinuerligt at opretholde et yderst lokaliseret surt pH omkring tabletten 35 for at sikre tilstrækkelig frigivelse af dipyridamol . uafhængig af pH i de gastrointestinale omgivelser, men tilstrækkelig lille således at tabletten ikke 3

DK 166259B

hurtigt desintegreres til små partikler, der hurtigt bliver neutraliseret, hvilket gør dipyridamolet uopløseligt.

Natriumstivelsesglycolat anvendes fortrinsvis i 5 en mængde på 7,5 vægt% af tabletten. Med mindre mængder såsom 2 vægt% frigiver tabletten ikke en passende mængde dipyridamol eftersom tabletten ikke desintegrerer tilstrækkeligt til at blotlægge dipyridamol for fordøjelseskanalen. Med større mængder i størrelses-10 orden 17,2 vægt% desintegrerer tabletten hurtigt til små partikler, og det lokaliserede sure pH omkring dipyridamol mistes, hvorved dipyridamol bliver uopløselig i fordøjelseskanalen.

Undersøgelser har vist at crospovidon kan an- ·· 15 vendes i et vægtforhold på 10-12%, og at croscarmelose kan anvendes i en mængde på 3-5 vægt% af tabletten.

Det kritiske træk er at tabletten bør desintegrere med en reguleret hastighed, således at mindst 90% af dipyridamolet i tabletten vil blive opløst og være til-20 gængelig for absorption i fordøjelseskanalen hos varmblodede dyr både i maven og i tarmen. Med andre ord vil de forskellige pH-værdier i maven og tarmkanalen ikke påvirke dipyridamols evne til kontinuerligt at opløse sig.

25 Mængden af tilstedeværende syre i forhold til di pyridamolet har ingen Øvre grænse i sig selv. Denne er kun begrænset af det faktum at såfremt mængden af tilstedeværende syre er for stor er det ikke muligt at fremstille en oral form for dipyridamol, der let kan siuges.

30 Der skal mindst være 18 syreækvivalenter syre til stede per mol dipyridamol.

Fumarsyre har vist sig at være en særligt egnet syre. Den er fysiologisk ikke-toxisk og let at komprimere, og kombineret med dipyridamol frembringer 35 den ikke en hydroskopisk blanding. Dens lave opløselighed 4

DK 166259B

er væsentlig for opfindelsen/ dette sikrer at de dipyridamolholdige partikler i fordøjelseskanalen altid er omgivet af tilstrækkelig sure mikrokuglerr hvori dipyridamolet, der ikke let opløses, opløses 5 sikkert og fuldstændigt.

Udover de sædvanlige anvendte excipienter, nemlig polyvinylpyrrolidon, hydrogeneret amerikansk olie og polyacrylsyre, er det også muligt at anvende excipienter såsom methylcellulose, ethylcellulose, 10 hydroxyethylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose.

For at opnå den ønskede frigivelse kan blandinger bestående af dipyridamol og sure stoffer endvidere granuleres med fedtstoffer opløst i organiske opløsningsmidler eller med lakker, der er modstands-15 dygtige overfor mavesafter,og presses til tabletter.

I de følgende eksempler beskrives adskillige foretrukne udførelsesformer for at belyse opfindelsen,

Eksempel 1 20 En blanding af 0,3 kg dipyridamol, 0,63 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1) 0,0702 kg polyvinylpyrrolidon, 0,3738 kg lactose og 0,108 kg natrium-stivelsesglycolat (7,2 vægt% af det totale præparat) vådgranuleredes i blanding med isopropanol. Det våde 25 granulat sigtedes gennem en 1,0 mm sigte og tørredes ved ca. 40°C. Det tørrede granulat, 0,012 kg magnesium-stearat og 0,006 kg colloid dampet siliciumdioxid blandedes i en blender og blandingen pressedes til 50 mg tabletter i en tabletteringsmaskine. Ved USP XX 30 skovlprøvemetoden med 50 opm ved 37°C viste tableterne 100%'s opløsning på mindre end en time ved pH-niveauer på 1,2 (O-INHCI) 4,0 (modificeret Walpole Acetate Buffer), 6,0 Mcllvaine Buf fer) og vand, som det fremgår af fig. 1. Den 100%’s opløsning skyldes det faktum,at 35 det korrekte masseforhold mellem dipyridamol og syre (1:2,1) og den korrekte mængde natriumstivelsesglycolat (7,2 vægt!) giver og opretholder yderst surt pH i

DK 166259 B

5 mikromiljøet omkring tabletten indtil dipyridamol er frigjort tilstrækkeligt.

Eksempel 2 5 En blanding af 1,20 kg dipyridamol, 2,25 kg fumarsyre(1:2,1 efter vægt) 0,216 kg polyvinylpyrrolidon, 0,466 kg lactose og 0,360 kg natriumstivelsesalvcolat (7,5 væat% af den totale sammensætning) vådqranuleredes med 95% ethanol, og det våde granulat maledes i en 10 oscillator og tørredes ved 40°C. Det tørrede granulat og 0,0384 kg magnesiumstearat maledes og blandedes, og blandingen blev komprimeret til 50 mg tabletter. Som det fremgår af figur 2, viste tableterne 100%'s opløsning på en time ved et pH på 6 på grund af det faktum,at 15 det korrekte masseforhold mellem dipyridamol og fumar-syre (1:2,1) og den korrekte mængde natriumstivelses-glycolat (7,5 vægt%) giver reguleret desintegration og tilstrækkelig opløsning af dipyridamol.

20 Eksempel 3

Ved anvendelse af proceduren fra eksempel 2 blev en blanding af 2,4 kg dipyridamol, 1,790 kg fumarsyre (1:0,75 efter vægt), 0,226 kg polyvinylpyrrolidon, 0,346 kg natriumstivelsesglycolat (7,2 vægt% 25 af den totale sammensætning) og 0,038 kg magnesiumstearat formuleret til 50 mg tabletter, der kun viste 3% opløsning på en time ved et pH på 6,0, hvilket fremgår af fig. 3 og skyldes det faktum,at der er en utilstrækkelig mængde syre til rådighed, som derned ikke 30 giver et tilstrækkeligt lavt surt pH i mikromiljøet.

Eksempel 4

Ved anvendelse af proceduren fra eksempel 2 formuleredes en blanding af 1,2 kg dipyridamol, 2,04 35 kg fumarsyre (1:1,7 efter vægt), 0,168 kg poly- vinylpyrrolidon, 0,994 kg lactose, 0,360 kg natriumstivelsesglycolat (7,5vægt% af det totale præparat)

DK 166259 B

6 og 0,038 kg magnesiumstearat til 50 mg tabletter, der ; som det fremgår af fig. 4,viste omtrent 70% opløsning på en time ved pH 6,0 på grund af utilstrækkelig syre til rådighed, hvorved der fremkommer et for højt, 5 lokalt pH.

Eksempel 5

Under anvendelse af proceduren fra eksempel 2 blev en blanding af 0,6 kg dipyridamol, 1,26 kg 10 fumarsyre (1:2,1 efter vægt). 0,1404 kg polyvinyl- pyrrolidon, 0,9036 kg lactose, 0,06 kg natriumstivelses-glycolat (2 vægt% af total præparat) og 0,024 kg magnesi-umstearat formuleret til 50 mg tabletter, der, som det fremgår af fig. 5,viste omtrent 80% opløsning på en time 15 ved pH 6,0 på grund af forlænget desintegrationstid.

Eksempel 6

Under anvendelse af proceduren fra eksempel 2 formuleredes en blanding af 1,0 kg dipyridamol, 2,1 kg 20 fumarsyre (1:2,1 efter vægt), 0,18 kg polyvinyl-pyrrolidon, 0,688 kg (17,2 vægt%) natriumstivelses-glycolat og 0,032 kg nagnesiumstearat til 50 mg tabletter, der, som det fremgår af fig. 6, viste omtrent 86% opløsning på en time ved pH 6 på grund af 25 det faktum, at tabletterne· de s integrerede for hurtigt.

Eksempel 7

Under anvendelse af proceduren fra eksempel 2 formuleredes en blanding af 0,167 kg dipyridamol, 30 0,350 kg fumarsyre (1:2,1 efter vægt), 0,030 kg polyvinylpyrrolidon, 0,065 kg lactose, 0,050 kg crospovidon (7,5 væqt% af det totale præpc.rat) og 0,005 kg magnesiumstearat til 50 mg tabletter, der, som det fremgår af fig. 7, viste en 40% opløsning på 35 en time ved pH 6,0 på grund af det faktum,at tabletten desintegrerede for hurtigt.

Claims (3)

1. Oral tablet til pH-uafhængig, reguleret frigi velse, kendetegnet ved, at den omfatter en effektiv mængde af en intim blanding af dipyridamol eller et syreadditionssalt deraf, mindst 18 syreækvivalenter af i det mindste én ikke-toxisk farmaceutisk syre eller 30 surt stof per mol dipyridamol og 5-10 vægt% natriumsti-velsesglycolat eller 10-12 vægt% crospovidon eller 3-5 vægt% croscarmelose.

2. Tablet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syren er fumarsyre.

3. Tablet ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at den indeholder ca. 7,5 vægt% natriumsti-velsesglycolat.