JPS6034906A - ジピリダモール経口錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジェタノ−ルまたはその酸付加塩、ジビリダモ
ール１モル当り少なくとも１Ｂ酸当量の少なくとも１種
の薬学的に許容されうる酸または酸物質、および１〜７
の胃腸ＰＨ範囲でジピリダモールの少なくとも９０％を
溶解させるに十分な量の崩壊剤の均質な混合物の有効量
を含むＰＨ独立性で制御放出性の経口錠剤に関する。

米国特許第３．０６１．４５０号は２．６−ビス−（ジ
ェタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノ〜ピリミド
［５，４−４″ｌピリミジンまたはジピリダモールを冠
状血管拡張剤として開示しており、長年、多くの製薬会
社で使用されている。しかしながら、ジピリダモールは
酸性媒η中でだけ容易に水に溶解し、従って医薬製剤が
十分に長時間酸性領域にとどまっている場合にだけ、固
彫調剤形から溶液の形になり、吸収可能になる。丁なわ
ち、溶解性および吸収が胃および胴上部器管内のＰＨお
よび滞在時間に大きく依存する。患者の運動性、患者の
胃および腸のＰＨおよび患者の食事が吸収に著しく影響
を与えるので、これは血中濃度に対し相互−独立性およ
び内部−独立性変動をもたらす（後記第６表か照）。幾
人かの患者では、血中濃度が実除に吸収蓋が全く見られ
ないほど低いことさえある。

これらの問題を解消するための１つの提案が米国特許第
４，３６１，５４６号に記載されており、この特許では
ジピリダモールおよびジピリダモール１モル当り少なく
とも１モルの酸物質よりなる芯を水不溶性フィルム形成
剤および水溶性重合体並びに場合により酸不溶性重合体
の半浸透性拡散コーティングで被覆している。

１９８２年６月１７日付で出願された審査中の米国特許
出願５ｅｒｉａｌ　４３８９．２８２は高度の相対的生
物利用性を得るために、ジビリダモール１モル当り少な
くとも５当量の酸または酸物質を含有するジビリダモー
ル組成物を記載している。

米国特許第４．３６７．２１７号は腸液に可溶性の酸不
溶性ラッカーの透析膜で被覆されているジピリダモール
およびジビリダモール１モル当り少なくとも１酸当量の
酸または酸物質の球形粒および被覆されていない粒をカ
プセル内に含む製剤を記載している。

本発明の目的はジピリダモールまたはその酸付加塩、ジ
ｆ　リグモール１モル当り少な（とも１Ｂ酸当量の少な
くとも１種の非毒性で薬学的に許容されうる酸または酸
物質、および１〜７０胃腸ｐＨ範囲でジピリダモールの
少なくとも９０％を溶解させるに十分な量の崩壊剤の均
質な混合物の有効量を含む新規なＰＨ独立性で制御放出
性の経口錠剤を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は瀉血動物で冠状血管拡張作用
す誹発させる改善された方法を提供することにある。

これらのおよびその他の目的を以下の詳細な説明から明
白にする。

本発明の新規な組成物はジピリダモールまたはその酸付
加塩、ジピリダモール１モル当り少な（とも１８酸当量
の少なくとも１１ｍの非毒性で薬学的に許容されうる酸
または酸物質、および１〜７の胃腸ＰＨ範囲でジピリダ
モールの少なくとも９０％を溶解させるに十分な量の崩
壊剤を含む緊密混合物の有効量な含むＰＨ独立性で制御
放出性の経口錠剤である。

ジピリダモールの酸付加塩のための非毒性で薬学的に許
容されうる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
およびリン酸のような無機酸および酢酸、プロピオン酸
、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸があ
る。

本発明の組成物に適する酸の例にば、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸、コノ−り酸、アスコルビン酸
およびその混合物のような非毒性で薬学的に許容されう
る酸および重硫酸す）　ＩＪウム、重硫酸カリウム、ベ
タイン塩酸塩、酒石ｅｉたはクエン酸のモノナトリウム
およびモノカリウム塩およびその混合物のような酸塩が
ある。

適当な崩壊剤の例には、Ｐｒｉｍｏｊｅｌの商品名で販
売されているナトリウム　デンプン　グリコレート、Ｐ
ｏ１ｙｐｌａｅｃｌｏｎ−ＸＬの商品名で販売されてい
るクロスポビドンおよびＡＣ−ＤＩ−８ＱＬの商品名で
販売されているクロスカルメロースがある。

崩壊剤の量は選ばれた特定の成分によって変わるが、胃
胴周辺のＰＨに関係なく、ジｔリダモールを十分に確実
に放出させるために、錠剤のまわりに極めて局限された
域に酸性ＰＨが連続的に保持されるに十分な世であるが
、錠剤を急速な中和によりジピリダモールが不溶性にな
る小粒子に急速に崩壊させないに十分に低い量であるべ
きである。

コレラの要件に適合するナトリウム　デンプングリコレ
ートの量は錠剤の約５〜１０重量％、好ましくは約７．
５Ｍｌ１ｃ％であることが見い出された。

２重量％のようなさらに低い軸の場合には、錠剤は十分
に崩壊してジピリタ゛モールを胃腸管に露呈しないこと
から、適量のジピリダモールを放出しない。１７．２重
量％程度のさらに高い量の場合には、錠剤が小粒に急速
に崩壊し、局限された域の酸ＰＨの周囲のジピリダモー
ルが失なわれ、ジビリダモールが冑腸管で不溶性になる
。

実験により、クロスポビドンは錠剤の１０〜１２重景％
の重音比で使用でき、そしてクロスカルメロースは錠剤
の６〜５重量％の量で使用できることが証明された。錠
剤が錠剤中のジヒリダモールの少なくとも９０％が溶解
し、温血動物の冑腸管により胃および腸の両方で吸収に
利用できるような制御された速度で崩壊すべきことは臨
界要件である。換言丁れば、胃および腸管の異なる…は
ジピリダモールの連続溶解可能性に影響を与えない。

ジビリダモールと組合せて存在する酸の量はそれ自体の
上限はない；存在する酸の量が多丁ぎると容易にのみ込
むことができるジピリダモールの経口投与形を生成でき
ないことだけにより制限されるだけである。ジピリダモ
ール１モル当り少なくとも１８酸当量の割合の酸の存在
が好ましい。

フマル酸は特に好適な酸であることが証明された。この
酸は生理学的に非毒性であり、容易に圧縮でき、そして
ジｇ　ＩＪダモールと組合せた場合に、吸湿性混合物を
生成しない。

その低い溶解度は本発明にとって必須であり、これは胃
暢管内でジピリダモール含有粒が、容易に溶解しないジ
ビリダモールがそこで安全に、完全に溶解するに十分に
酸性の微小球により常にとり囲まれていることを確実に
する。

慣用の賦形剤、すなわちポリビニルピロリドン、水素添
加されたヒマン油およびポリアクリル酸に加工て、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの
ような賦形剤を使用することもできろ。さらにまた、望
ましい放出性を得るために、ジピリダモールおよび酸性
物質よりなる混合物は有機済剤に俗解した脂肪で、また
は前液に対し耐性のラッカーで顆粒化し、次いで錠剤に
圧縮１ろこともできる。

ヒトを含む温血動物に冠状血管拡張作用を誘発させる本
発明の改善された方法は、ジピリダモールまたはその酸
付加塩、ジピリダモール１モル当り少なくとも１８酸当
量の少なくとも１種の非毒性で薬学的に許容されうる酸
または酸物質および１〜７の胃腸ＰＨ範囲でジピリ汐゛
モールの少なくとも９０％を溶解させるに十分な量の崩
壊剤の均質な混合物を含むＰＨ独立性、制御放出性経口
錠剤を温血動物に経口投与することを包含する。一般的
一日薬用邦は１〜３■／ｋｇである。

次側には、本発明を説明するための若干の好適態様を示
す。しかしながら、本発明をこれらの特別の態様に制限
しようとするものではないものと理解されるべきである
。

例１ ジピリダモール０．３ゆ、フマル酸０．６３ｋｇ（１：
２．１０モル比）、ポリビニルピロリドン０．０７０２
ゆ、乳糖０．６７６８に９／およびナトリウム　デンプ
ン　グリコレート０．１０８ｋｌ？（組成物全量の７．
２重量％）の混合物をイソゾロパノールと混合して顆粒
を形成する。湿った顆粒を１８メツシユ篩に通して篩分
けし、次いで約４０°Ｃで乾燥させる。この乾燥した顆
粒、ステアリン酸マグネシウム０．０１２ｋｇおよびコ
ロイド状ヒユームド二酸化シリコン０．００６ｋｇをミ
キサーで混和し、混合物を錠剤成形機で５０ｍ９錠剤に
圧縮する。

ＵＳＰ　ＸＸパドル試験法を使用し、３７°Ｃおよび５
　Ｑ　ｒｐｍで操作して、この錠剤は第１図から見るこ
とができるように、１．’、’２　、、（０，１Ｎ　Ｈ
Ｃ，１，）、４．０〔変性　ワルボール　アセテート緩
衝剤（ＭＯｄｉｆｉｅｄＷａｌｐｏｌｅ　Ａｃｅｔａｔ
ｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　）　］　、および６．０〔マツキル
パイン（Ｍｃ工１ｖａｉｎｅ　）緩衝剤〕および水のＰ
１ルベルで１時間より短い時間で１００％溶解を示す。

この１００％溶解はジビリダモール対酸の適当なｐ量比
（１：　２．１　）および適量（７，２重量／市量％）
のす）　ＩＪウム　デンプン　グリコレートが、ピリダ
モールが十分に放出されるまで、錠剤をとり囲む超微小
環境酸性Ｐ１］を提供し、保持てるという事実によるも
のである。

例２ ジピリダモール１．２０°ゆ、フマル酸２．５２ｋｇ（
質量ニより１：２．１）、ポリビニルピロリドン０．２
１６ｋｐ、乳糖０．４６６ｋｙおよびナトリウムデンプ
ン　グリコレート０．３６０　ｋ＆　（組成物全量の７
．５重量％）の混合物を９５％エタノールで湿式顆粒化
し、湿った顆粒を発振器で粉砕し、次いで４０℃で乾燥
させる。この乾燥した顆粒およびステアリン酸マグネシ
ウム０．０３８４ｋｌ？を粉砕混和し、混合物を５０■
錠剤に圧縮する。第２図から見ることができるように、
この錠剤はジビリダモール対フマル酸の適当な質量比（
１：　２．１　）および適量のナトリウム　デンプン　
グリコレート（７，５重量／重貴％）が制御された崩壊
およυてジビリダモールの十分な溶解を提供するという
事実により、ｐＨ６で１時間で１００％溶解を示す。

例６ 例２の方法を使用して、ジピリダモール２．４ｋｌ？、
フマル酸１．７９０ｋ１７（質量比１：０．７５）、ボ
１ノビニルピロリドン０．２２６ｋｇ、ナトリウム　デ
ンプン　〃゛リコレート０．３４６ｋｆ？組成物全量の
７．２重量％）およびステアリン酸マグネシウム０．０
３８ｋｇの混合物から５０■錠剤を形成する。

錠剤は利用できる酸の量が不十分であって、十分に低い
微小環境酸性ＰＨを提供しない事実から、第３図に見ら
れるように、ｐＨ６−０で１時間に３％溶解を示すだけ
である。

例４ 例２の方法な使用して、ジピリダモール１．２ゆ、フマ
ル酸２．０４ゆ（質量比１：１．７）、ポリビニルピロ
リドン０．１６８ｋｌ１７、乳糖０．９９４ゆ、ナトリ
ウム　デンプン　グリコレート０．３６０ｋｇ（組成物
全量の７．５重量％）およびステアリン酸マグネシウム
０．０３８Ｘ７の混合物から５０■錠剤を形成する。こ
の錠剤は第４図から見ることができるように、利用でき
る酸が不十分であって、高てぎる局限−を付与すること
から、ＰＨ６，０で１時間に約８０％溶解を示す。

例５ 例２の方法を使用して、ジピリタ゛モール０．６　ｋＩ
７、フマル酸１．２６ｋｌｉ＋（質量比１：２．１）、
ポリビニルピロリドン０．１４０４ｋｇ、乳糖０．９０
３６ｋｌ？、ナトリウム　デンプン　グリコレート（組
成物全量の２重量％）およびステアリン酸マ〃゛ネシウ
ム０．０２４ｋ１７の混合物から５０ｍ２錠剤を形成す
る。

この錠剤は第５図から見ることができるように、延長さ
れた崩壊時間から、ｐＨ６，０で１時間に約８０％溶解
を示す。

例６ 例２の方法を使用して、ジピリダモー／ｌ／１．０　ｋ
ｌ？、フマル酸２．１ｋｌ？（質量比１：２．１）、ポ
リぎニルピロリドンｏ、ｉｓｂ、ナトリウム　デンプン
　グリコレート０．６８８ゆ（１７，２重量％）および
ステアリン酸マ〃゛ネシウム０．０３２に９の混合物か
ら５０ｍ９錠剤を形成する。この錠剤は第６図から見る
ことができるように、錠剤崩壊が早過ぎるために、ｐＨ
６で１時間に約８６％溶解な示す。

例７ 例２の方法を使用して、ジピリダモール０．１６７に＆
、フマル酸０．３５　ｏｌｖ　（ｆｆ、を比１　：　２
．１　）−ポリビニルピロリドン０．０３０ゆ、乳糖０
．０６５ゆ、クロスボビＶン０．０５０ｋ１組成物全量
の７．５重量％）およびステアリン酸マグネシウム０．
００５に９の混合物から５０■錠剤を形成する。この錠
剤は第７図から見ることができるように、錠剤崩壊が早
過ぎることから、ＰＨ６，０で１時間に４０％溶解を示
１−０ 例８ 例２の方法を使用して、ジビリダモール０．６２５ｋｌ
？、フマル酸１．３１３ｋｇ（質量比１：２．１）、ポ
リビニルピロ１ノドン０．１１３ｋｌ？、クロスポビド
ン０．４３０Ｘ／（組成物全量の１７．２重量％）およ
びステアリン酸マグネシウム０．０２１＃から５０ｍ９
錠剤を形成でる。この錠剤は第８図に示されているよう
に、錠剤崩壊が早過ぎることから、ｐＨ６，０で１時間
に８０％溶解を示す。

例９ 例２の方法を使用して、ジピリダモール０．７５に？、
フマル酸１．５７５ゆ（質量比１：２．１）、ポリビニ
ルピロリドン０．１３５　ｋｇ、乳糖０．２９１　ｋｌ
？、クロスカルメロース０．２２５ｋｌ１７（組成物全
量の７．５算量％）およびステアリン酸マグネシウム０
．０２４１の混合物から５０■錠剤を形成する。この錠
剤は錠剤崩壊が早過ぎることからｐＨ６，０で１時間で
７５％溶解を示す。

本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明
の錠剤および方法の各種変更を実施でき、本発明は特許
請求の範囲に規定されている条件だけにより制限される
ものと理解丁べきである。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第９図はそれぞれ例１〜例９で得られた錠剤の
ベルサンチンｐ！（ｌ８形錠剤の溶解プロフィールを示
すものである。 第１図：　ジピリダモール対フマル酸の１　：　２．１
比およびナトリウム　デンプン　グリ コレート７．５重量／重量％を含有するペルサンチンＰ
Ｈ工芯形錠剤のｐＨ１，２，４，０，６，０および水に
おける溶解プロフィール（ベルサンチンＰＨ工５０■芯
形錠剤） 第２図：　ジビリダモール対フマル酸の１：２．１比お
よびナトリウム　デンプン　ゲリ コレート７．５重量／重量％を含有するベルサンチンＰ
Ｈ工芯形錠剤のｐＨ６，０における溶解プロフィール（
ベルサンチ ｙｐＨ工５０ｍｇ芯形錠剤、　ｐＨ６，３マツキルパイ
ン標準緩衝剤） 第６図：　ジビリダモール対フマル酸の１　：　０．７
５比およびナトリウム　デンプン　グリ コレート７．５重惜／重量％を含有するペルサンチンｐ
ｌ（ｌ８形錠剤のＰＩ（６，０における溶解プロフィー
ル（−！！ルサンチンＰＨ工５０即芯形錠剤、ＰＩ］６
．０マツキルパイン標準緩衝剤） 第４図：　ジ２リダモール対フマル酸１　：　１．７比
およびナトリウム　デンプン　グリコ レート７．５１討／乃量％を含有するベルサンチンＰＨ
工芯形錠剤のＰＨ６，０における溶解プロフィール（ベ
ルサンチン ａＨ工５０　ｍ９芯形錠剤、ｐＨ６，０−ｒ　ツキルバ
イン標準緩衝剤） 第５図：　ジピリダモール対フマル酸１　：　２．１比
およびナトリウム　デンプン　グリコ レート２重部″／重址％を含有するペルサンチンＰＨ工
芯形錠剤のＰＨ６，０における溶解プロフィール（ベル
サンチンＰＨ工５０ｍ９芯形錠剤、ｐＨ６，０マツキル
パイン標進緩衝剤） 第６図：　ジピリダモール対フマル酸の１　：　２．１
比およびナトリウム　デンプン　グリ コレート１５重散／１址％を含有する ベルサン千ンーエ芯形錠剤のｐＨ６，０における溶解プ
ロフィール（ベルサンチ ンＰＨ工５０＋１１４？芯形錠剤、マツキルパイン緩衝
剤ｐＨ６，０） 第７図：　ジピリダモール対フマル酸の１：２．１比お
よびクロスポビドン７．５重量／重量％な含有するペル
サンチンＰＨ工芯形錠剤のｐＨ６，０における溶解プロ
フィール（ベルサンチンーエ５　Ｄ　ｍ９芯形錠剤、ｐ
Ｈ６，０マツキルパイン標準緩衝剤）第８図：　ジピリ
ダモール対フマル酸の１　：　２．１比およびクロスポ
ビドン１７．２重量／重量％を含有するペルサンチンＰ
Ｈ工芯形錠剤のｐＨ６，［ｌにおける溶解プロフィール
（ベルサンチンｐＨＩ　５０　ｒｎ９芯形錠剤、ｐＨ６
，０マツキルバイン棹準緩衝剤）第９図：　ジピリダモ
ール対フマル酸の１　：　２．１比およびクロスカルメ
ロース７．５重量／重搬％を含有するベルサンチン、Ｈ
ｌ芯形錠剤のｐＨ６，０における溶解プロフィール（ベ
ルサンチンＰＨ工５０■芯形錠剤、ｐＨ６−０マツキル
パイン標準緩衝剤） 代理人　浅　村　皓 手続補正書（方式） 昭和Ｊ／年♂月ジを日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和ｄ年特許願第　２ρ２ｄ　号 ２、発明の名称 ゾＣリタ゛尼−］し黍ｔｎ／Ａヅノ祈月３、補正をする
者 事件との関係　特ご１出願人 住　所 ４、代理人 昭和す７年７月４日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象　′−−〜 図面の浄ツ　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ジビリダモールまたはその酸付加塩、ジビリダモ
   ール１モル当り少なくとも１８酸当量の少な−ルの少な
   くとも９０％を溶解させるに十分な量の崩壊剤の力負な
   混合物の有効量からなる…独立性で制御放出性の経口錠
   剤。 （２１酸がフマル酸である特許請求の範囲第１項の錠剤
   。 （３）崩壊剤がナトリウム　デンプン　グリコレートで
   ある特許請求の範囲第１項の錠剤。 （４）　ナトリウム　デンプン　グリコレートを約５〜
   １０重音％含有する特許請求の範囲第６項の錠剤。 （５）　ナトリウム　デンプン　グリコレートな約（６
   ）崩壊剤がクロスポビドンである特許請求の範囲第１項
   の錠剤。 （７）クロスポビドンを約１０〜１２％含有する特許請
   求の範囲第６項の錠剤。 （８）　崩壊剤がクロスカルメロースである特許請求の
   範囲第１項の錠剤。 （９）　クロスカルメロースを６〜５重量％含有する特
   許請求の範囲第８項の錠剤。 ａＯ）瀉血動物に冠状血管拡張作用を誘発させる方法で
   あって、瀉血動物にジ２リダモールまたはその酸付加塩
   、ジピリダモール１モル当り少なくとも１８酸当量の少
   なくとも、１　ｆｔ＋の非毒性で薬学溶解させるに十分
   な量の崩壊剤の緊密な混合物の有効量を含むＰＨ独立性
   で制御放出性の経口錠剤の冠状血管拡張有効形を経口投
   与することからなる方法。 （１１１酸がフマル酸である特許請求の範囲第１０項の
   力生− ０ｚ　崩壊剤がナトリウム　デンプン　グリコシドであ
   る特許請求の範囲第１１項の方法。 ０３）　錠剤がナトリウム　デンプン　グリコシドを５
   〜１０重量％含有する特許請求の範囲第１２項の方法。 （１４１錠剤がナトリウム　デンプン　グリコレートを
   約７．５重量％含有する特許請求の範囲第１１項の方法
   。 ０！５１　崩壊剤がクロスポビドンである特許請求の範
   囲第１０項の方法。 （１６）錠剤がクロスポビドンを約１０〜１２重量％含
   有する特許請求の範囲第１５項の方法。 αη　崩壊剤ｈ１クロスカルメロースである特許請求の
   範囲第１０項の方法。 叫　錠剤・がクロスカルメロースを６〜５重量％含有す
   る特許請求の範囲第１７項の方法。