PT78380B

PT78380B - Ph independent controlled release tablets

Info

Publication number: PT78380B
Application number: PT78380A
Authority: PT
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1983-04-08
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1986-08-14
Also published as: NO164958B; KR880002139B1; FI82604B; JPH0521892B2; AU570446B2; IL71458A; ES8601687A1; HU191542B; FI82604C; NO841372L; NZ207768A; IE57220B1; EP0121901A1; DK166259C; DK181084D0; DK181084A; DD222496A5; JPS6034906A; DE3469848D1; ATE32980T1

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A_s novas composições de acordo com a presente invençSo sSo comprimidos orais de libertação controla da independente do pH compreendendo uma quantidade efectiva de uma mistura íntima de dipiridamole ou de um sal de adição da mesma, pelo menos 18 equivalentes de ácido de uma substância ácida ou farmaceuticamente ácida nSo tóxica por mole de dipiridamole, e uma quantidade suficiente de um agente desintegrante para se obter pelo menos 90% de dissolução da dipiridamole na gama de pH do tracto gastrointestinal de 1 a 7.

Os exemplos dos ácidos nSo tóxicos farmaceuticamente aceitáveis para os sais de adição de ácido da dipiridamole sSo ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido azótico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido benzenosulfónico, etc.

SSo exemplos de ácidos sólidos apropriados para as composições de acordo com a presente invençSo os ácidos farmaceuticamente aceitáveis nSo tóxicos tais como ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrito, ácido succínico, ácido ascórbico e misturas dos mesmos, e sais ácidos tais como o bissulfato de sódio, bissulfato de potássio, cloridrato de betaina, sais monossódico ou monopo3

potássico do ácido tartarico ou do ácido cítrico, e misturas dos mesmos.

Os exemplos de agentes desintegrantes apropriados são amido-glicolato de sódio vendido sob o nome comercial Primojel, crospovidona vendida sob o nome comercial de Polyplasdone-XL e croscamelose vendida sob o nome AC-DI-SOL.

A quantidade do agente de desintegração é variável dependendo do agentes específico selecoionado, mas tem que ser suficiente para manter continuamente um pH ácido altamente localizado em torno do comprimido para assegurar a libertação suficiente da dipiridamole independentemente do pH do tracto gastrointestinal envolvente, mas suficientemente baixo de modo que o comprimido não se desintegre rapidamente em pequenas partículas que se tornam rapidamente neutralizadas tornando a dipiridamole insolúvel.

A quantidade de amido-glicolato de sódio que satisfaz esta exigência foi determinada como sendo cerca de 5 a 10%, mas de preferencia cerca de 7,5% em peso do comprimido. Com quantidades menores tais como 2% em peso o comprimido não liberta uma quantidade apropriada de dipiridamole porque o comprimido não se desintegra suficientemente para expor a dipiridamole ao tracto gastrointestinal. Com quantidades superiores, na ordem de 17, 2% em peso, o comprimido desintegra-se rapidamente em pequenas partículas e o pH ácido localizado em torno da dipiridamole perde-se e deste modo a dipiridamole toma-se insolúvel no tracto gastrointestinal.

Os ensaios provarem que a crospovidona pode ser usada numa relação ponderai de 10 a 12% e que a croscarmelose pode ser utilizada numa quantidade de 3 a 5% em peso do comprimido. A earacterística determinante é que o comprimido deve ser desintegrado a uma taxa controlada de modo a que pelo menos 90% em peso da dipiridamole presente no comprimido

. seja dissolvida e esteja disponível para a absorção pelo tacto * gastrointestinal de animais de sangue quente, quer no estômago

guer no intestino. P_or outras palavras, os valores de pH

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diferentes no estômago e no intestino não deverã afectar a capacidade da dipiridamol para se dissolver continuamente.

A quantidade de ácido presente em relação à dipiridamole não tem limite superior em si mesmo; é apenas limitada pelo facto de se a quantidade de ácido presente for demasiado elevada não é possível produzir uma forma oral da dipiridamole que possa ser facilmente engulida. á preferível uma relação de pelo menos 18 equivalentes de ácido do ácido presente para uma mole da dipiridamole.

0 ácido fumárico provou ser um ácido particularmente apropriado. É fisiologicamente não toxico e fácil de comprimir, e quando combinado com a dipiridamole não produz uma mistura higróscópica. A sua baixa solubilidade á essencial para a invenção; isto assegura que no trato gastrointestinal a partícula contendo a dipiridamole está sernpre rodeada por uma microsfera suficientemente ácida na qual a dipiridamole não se dissolve rapidamente, é dissolvida com segurança e completamente.

Para além dos excipientes convencionais utilizados, nomeadamente polivinilpirrolidona, óleo de ricínio hidrogenado e ácido poliacrílico, também á possivel utilizar excipientes tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, ou bidroxipropil-metilcelulose. Alem disso para se conseguir a libertação desejada as misturas constituidas por dipiridamole e substâncias ácidas podem ser granuladas com gorduras dissolvidas em dissolventes orgânicos ou com vernizes resistentes aos sucos gástricos e em seguida comprimidos em comprimidos.

0 método aperfeiçoado de acordo com a invenção para induzir actividade vasodilatadora das coronárias em animais de sangue quente, incluindo o homem, compreende

• a administração oral a animais de sangue quente de um comprimi» do oral de libertação controlada independentemente do pH,

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compreendendo uma quantidade eficaz de uma mistura intima de dipiridamole ou de um sal de adição de ácido do mesmo, pelo menos 18 equivalentes de ácido de pelo menos uma substância ácida ou farmaceuticamente ácida não tóxica por mole de dipiridamole, e uma quantidade suficiente de um agente de desintegração para permitir a dissolução pelo menos 90% da dipiridamole na gama de pH do trato gastrointestinal de 1 a 7. A dose diária corrente é de 1 a 3 mg/kg.

Nos exemplos que se seguem descrevem-se várias variantes preferidas para ilustrar a invenção. T_odavia, deve-se ter em consideração que a invenção não pretende estar limitada às variantes específicas.

Exemplo 1

Uma mistura de 0,3 kg de dipiridamole,

0, 63kg de ácido fumárico (relação ponderai de 1:2,1) 0,0702 kg de polivinilpirrolidona, 0,3738 kg de lactose e 0,108 kg de amido-glicolato de sódio (7,2 % em peso da composição total) foi granulada por via húmida em mistura com isopropanol.

0 granulado húmido foi crivado através de um crivo de 18 malhas e foi seco a cerca de 40°C. O granulado seco, conjuntamente com 0,012 kg de estearato de magnésio e 0,006 kg de siâica coloidal foram misturados num misturador, e esta mistura foi comprimida em comprimidos a 50 mg numa máquina de fabricação de comprimidos. Utilizando o método de ensaio de pás da Farmacopeia Americana (U5P) trabalhando a 50 rmp a 37°C. Os comprimidos apresentaram uma dissolução de 100% em menos de que lha níveis de pH de 1,2 (HC1 0, IN) 4,0 (tampão de acetato de Walpole modificado) 6,0 (tampão de Mcllvaine) e água, como se pode ver na figura 1. A dissolução de 100% é devida ao facto de que a relaçíão de massa própria da dipiridamole para ácido (1:2,1) e a quantidade própria de amido-glicolato de sódio (7,2% p/p) proporcionam e mantém um pH ácido altamente microambiental em torno do comprimido até que a dipiridamole se tenha libertado suficientemente.

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Exemplo 2

t^a mistura de 1, 20 kg de dipiridamole, 2,52 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,216 kg de polivinilpirrolidona, 0,466 kg de lactose e 0,360 kg de amido-glicolato de sódio (7,5 % em peso da composição total) foi granulada por via húmida com 95% de etanol e o granulado húmido foi moído num oscilador e seco a 40°C. 0 granulado seco conjun tamente com 0,0384 kg de estearato de magnésio foram moídos e misturados e a mistura foi comprimida em comprimidos a 50 mg. Como se pode ver na figura 2, os comprimidos apresentavam 100% de dissolução numa hora e a um pH de 6 devido ao facto de que a relação mássica própria da dipiridamole para ácido fumárico (1:2,1) e a quantidade própria de amido-glicolato de sódio (7,5% p/p) proporcionaram uma desintegração controlada e uma dissolução suficiente da dipiridamole.

Exemplo 3

Utilizando o processo do exemplo 2 uma mistura de 2,4 kg de dipiridamole, 1, 790 kg de ácido fumárico (1:0,75 em massa) 0,226 kg de polivinilpirrolidona, 0,346 kg de amido-glicolato de sódio (7:2% em peso da composição total) e 0, 038 kg de estearato de magnésio foi moldada em comprimidos a 50 mg que apresentavam apenas uma dissolução de 3% numa hora a um pH de 6,0 como se vê na figura 3 devido ao facto de haver uma quantidade insuficiente de ácido disponível que deste modo não cria um pH ácido microambiental suficientemente baixo.

Exemplo 4

Utilizando o processo do exemplo 2 uma mistura de 1, 2 kg de dipiridamol 2,04 kg de ácido fumárico (1:1,7 em massa) 0,168 kg de polivinilpirrolidona, 0,884 kg de lactose, 0,360 kg de amidoglicolato de sódio (7,5% em peso da composição total) 0,038 kg de estearato de magnésio foi formulada na forma de comprimidos a 50 mg que, como se

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pode ver na figura 3, apresentavam aproximadamente 70% de dissolução numa hora a um pH de 6, 0 devido a insuficiente ácido disponível, criando assim um pH demasiado elevado.

Exemplo 5

Utilizando o processo do exemplo 2 uma mistura de 0, 6 kg de dipiridamole, 1, 26 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,1404 kg de polivinilpirrolidona,

0,936 kg de lactose, 0,05 kg de amidoglicolato de sódio (2% em peso da composição total) e 0, 024 kg estearato de magnésio foi trabalhada na forma de comprimidos a 50 mg que, como se pode ver na figura 5, mostravam aproximadamente 80% de dissolução numa hora a um pH de 6,0 devido ao prolongado tempo de desintegração.

Exemplo 6

Utilizando o processo do exemplo 2 uma mistura de 1,0 kg de dipiridamole, 2,1 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,18 kg de polivinilpirrolidona, 0,688 kg (17,2 % em peso) de amidoglicolato de sódio e 0,032 kg de estearato de magnésio foi formulada em comprimidos a 50 mg que como se pode ver na figura 6, apresentam aproximadamente 86% de dissolução numa hora a um pH de 6 devido ao facto de os com primidos se desintegrarem demasiado rapidamente.

Exemplo 7

Utilizando o processo do exemplo 2 uma mistura de 0,167 kg de dipiridamole, 0,350 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,030 kg de polivinilpirrolidona, 0,065 kg de lactose, 0,050 kg de crospovidona (7,5% em peso da composição total) e 0,005 kg de esto: συ.' ·.· :;id > f/i formulada em comprimidos de 50 mg que, como se vê na figura 7, mostravam 40% de dissolução numa hora a um pH de 6,0 devido ao facto de o comprimido se desintegrar demasiado rapidamente.

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Exemplo 8

Utilizando o processo do exemplo 2 uma

mistura de 0,625 kg de dipiridamole, 1,313 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,113 kg de polivinilpirrolidona, 0,430 kg de crospovidona (17,2% em peso da composição total) e 0,02 kg de estearato de magnésio foi formulada na forma de comprimidos a 50 mg que como mostra a figura 8 apresentam 80% de dissolução numa hora a um pH de 6,0 devido ao facto de o comprimido se desintegrar demasiado rapidamente.

Exemplo 9

Utilizando o processo do exemplo 2 uma

mistura de 0,75 kg de dipiridamole, 1,575 kg de ácido fumárico (1:2,1 em massa) 0,135 kg de polivinilpirrolidona,

0,291 kg de lactose, 0, 225 kg de croscarmelose (7,5% em peso da composição total) e 0,024 kg de estearato de magnésio foi formulada na forma de comprimidos a 50 mg que como se vê na figura 9 apresentavam 75% de dissolução numa hora a um pH de 6,0 devido ao facto de os comprimidos se desintegrarem demasia do rapidamente.

P_odem ser feitas várias modificações dos

comprimidos e do processo dc acordo com a invenção sem que se afastem do espírito ou âmbito da mesma, e deve-se entender que a presente invenção é considerada como estando limitada apenas como é definida nas reivindicações anexas.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um comprimido oral de libertação controlada independente do pH, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade eficaz de uma mistura íntima de dipiridamole ou de um sal de adição de ácido do mesmo, pelo menos 18 equivalentes de ácido de pelo menos uma substância ácida ou farmaceuticamente ácida não tóxica por mole de dipiridamole, e uma quantidade suficien te de um agente de desintegração para permitir pelo menos 90% de dissolução do dipiridamole na gama de pH do trato gastrointestinal de 1 a 7.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no comprimido se incorporar como ácido o ácido fumárico.

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido corno agente de desintegração amido-glicolato de sódio.

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P_rocesso de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido 5 a 10% em peso do amidoglicolato de sódio.

- 10 5a S32E3C

Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido cerca de Ί, 5 % em peso de amido-glicolato de sódio.

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se incorporar como agente desintegrante crospovidona.

— 7â —

Processo de acordo com a reivindi cação 6 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido cerca de 10 a 12% em peso da crospovidona.

- 8â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido como agente de desintegração croscarmelose.

_ gs _

Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelo facto de se incorporar no comprimido a

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croscarmelose numa quantidade de 3 a 5 % em peso.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da Ame rica em 8 de Abril de 1983, sob o número de série 483,285.